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药物转运体是一类不可或缺的膜蛋白，通过ATP水解或离子/浓度梯度驱动的机制，介导药物、内源性生物活性分子及外源性毒素的跨膜转运。其对药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程的调控作用，直接影响药物的临床安全性和治疗效果。基于序列同源性及转运机制差异，转运体通常可分为2个家族：ATP结合盒转运体家族（ABC）和溶质载体转运家族（SLC）。 在药物研发过程中，全面分析ADME特性是确保药物安全有效的重要前提。转运体基因中的单核苷酸多态性（SNP）等遗传变异，会导致转运蛋白表达水平或功能发生变化，进而影响药物的药动学参数。因此，深入研究药物转运体多态性对实现精准医疗具有重要意义。本文系统综述了与药物处置相关的重要转运体多态性研究进展，重点聚焦ABC家族中的乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白1（MDR1）以及SLC家族中的有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阴离子转运体（OAT）、有机阳离子转运体（OCT）、多药及毒性化合物外排转运体（MATE）。 1 ABC ABC是一类具有广泛底物特异性的跨膜转运体，广泛存在于人体内各类细胞和组织中，在维持机体脂质稳态、介导内源性代谢产物与外源性化合物的跨膜转运中发挥关键作用。目前，人类基因组共发现48种ABC转运体基因，其中44种编码膜转运体，分属A、B、C、D、G共5个亚族[1]。这些膜转运体中，部分与药物处置及转运体功能障碍相关疾病的通路密切关联，常作为药物研发的潜在靶点。其中，BCRP和MDR1因分布在影响药物分布和代谢的组织器官，与药物ADME过程密切关联；二者存在多种SNPs，部分变异可能导致药物处置及临床药效的个体差异。 1.1 BCRP BCRP是人类重要的外排转运体之一，在肝脏、肾脏、肺、大脑、胎盘、睾丸和小肠中均有广泛表达，可利用ATP水解产生的能量将药物和内源性分子排出细胞[2]。BCRP具有高度的基因多态性，人类基因组中已鉴定出800多个SNPs，其中Q141K（421C＞A）和V12M（34G＞A）最为常见，这两种突变由Honjo等[3]于2002年通过对90个不同种族来源的DNA样本测序发现，在人群中的突变频率分别为15%和12%[4-5]。 1.1.1 Q141K（421C＞A） 临床研究显示，Q141K（421C＞A）突变可使尿酸转运率较野生型BCRP降低53%（P＜0.001），与高血清尿酸水平及痛风风险增加相关，白人中至少10%的痛风病例可归因于这一致病变异[6]。该突变还会延长痛风治疗药物别嘌呤醇的体内半衰期，缩小其分布容积，进而影响临床治疗[7]。 格列本脲常用于治疗II型糖尿病和妊娠期糖尿病，胎盘中的BCRP可减少胎儿对该药的暴露；但体外实验证明，Q141K（421C＞A）突变会显著升高格列本脲的转运常数（Kt）和最大转运速率（Vmax），可能削弱胎盘的屏障作用，增加胎儿的药物暴露量[8]。 此外，该突变还可会使呋喃妥因、舒尼替尼、磺胺吡啶等药物的血药浓度升高，以及阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等药物的药时曲线下面积（AUC）增大[9-10]。 1.1.2 V12M（34G＞A） 在515名接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，携带V12M（34G＞A）突变的患者发生皮肤毒性的风险显著增加[11]。另一项针对148名接受新辅助蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的研究显示，该突变与患者总生存期（OS）显著相关，携带AA基因型者的OS为166个月，而GG基因型携带者为127个月[12]，这可能与V12M突变导致BCRP外排功能下降，细胞内药物浓度升高有关。 1.2 MDR1 MDR1在胃肠道上皮细胞、肝窦状隙胆管膜、肾近端小管细胞以及血脑屏障内皮细胞中高表达，通过主动外排机制调控外源性物质（如化疗药物）的跨膜转运，显著影响药物生物利用度及组织分布。MDR1多种SNPs已被证实可影响药物ADME过程，其中，I1145I（3435C＞T）、S893A/T（2677G＞T/A）、G412G（1236C＞T）等受到较多关注。 1.2.1 I1145I（3435C＞T） 3435C＞T是位于26号外显子的无意义突变，虽不改变目标蛋白的氨基酸序列，但可影响蛋白质的翻译速率、折叠以及活性，进而改变MDR1底物的药动学特征[13]，该SNP由Hoffmeyer等[14]在德国高加索人群中首次发现。 在肾脏移植患者中，携带3435C＞T的患者接受他克莫司治疗后，急性排异风险更低，这可能与突变改变他克莫司的药动学行为有关[12]，有文献报道，3435C＞T可使他克莫司的血药峰浓度（Cmax）升高[15]。针对抗癫痫药物的体外研究显示，3435C＞T对卡马西平的耐药性更高，能显著增强细胞对其的外排能力；而对苯巴比妥则相反，会降低细胞的外排能力[16]。 在II型糖尿病治疗中，携带3435C＞T患者使用达格列净时，药物的Cmax、0至无穷大时间的药时曲线下面积（AUC0～∞）和0～1 h药时曲线下面积（AUC0～1）均更高[17]。在俄罗斯人群中，3435C＞T型患者对牛皮癣治疗药物环孢素表现出负应答[18]，推测与该突变降低环孢素外排，导致血液中药物浓度下降有关。此外，3435C＞T还会影响地高辛AUC值（使其升高）[14]及氟伐他汀的Cmax（使其升高）[19]等。 1.2.2 S893A/T（2677G＞T/A） S893A/T（2677G＞T/A）突变可导致阿托伐他汀在细胞毒实验中的半数抑制浓度（IC50）显著降低，推测该突变可能与阿托伐他汀引起的肝损伤有关[20]。在我国维吾尔族儿童癫痫患者中，携带该突变者体内左乙拉西坦浓度升高，可能对治疗效果产生影响[21]。 1.2.3 G412G（1236C＞T） 1236C＞T是位于12号外显子的无意义突变，因稀有密码子的使用而影响蛋白折叠[22]。在LLC-PK1细胞转运罗丹明的实验中，1236C＞T可显著抑制转运能力[23]。在儿童扁桃体切除手术中，采用丙泊酚-瑞芬太尼麻醉时，携带1236C＞T的患者可能因药物清除速率受影响而术后清醒较晚[24]。在丙肝治疗中，携带该突变的患者血浆中特拉匹韦含量高于野生型患者[25]。此外，在亚洲慢性髓系白血病患者中，1236C＞T与伊马替尼耐药相关，可能导致临床药效不佳[26]，推测与该突变使伊马替尼血药浓度下降有关。 2 SLC 2.1 OATP 人类OATP家族由11个成员组成，根据氨基酸同源性可分为OATP1～OATP6共6个亚族。该家族转运系统具有广泛的底物特异性，可介导类固醇激素、甲状腺素、他汀类降脂药、抗生素、抗病毒药物以及抗肿瘤药物等内源性物质和外源性药物的跨膜转运[27]。在肝脏药物代谢环节中，OATP1B1和OATP1B3作为典型的摄入型转运体发挥关键作用。二者特异性分布于肝窦内皮细胞的基底膜侧，通过主动摄取机制将门静脉循环中的药物底物转运至肝细胞内进行生物转化[28]，其功能状态直接影响药物的消除率和系统暴露量。这种与药物处置的密切关联，使OATP成为药物相互作用研究和剂量优化的重要靶点。 2.1.1 OATP1B1 2000年，Tamai等[29]发现了OATP1B1的2个SNP：V174A（521T＞C）和N130D（388A＞G），这2个SNP是OATP1B1中已识别的近50个非同义突变中研究最为广泛的2种。 （1）V174A（521T＞C）：该突变可使OATP1B1在S659和S663位点的磷酸化修饰水平显著升高，且这2个位点的磷酸化与K650位点的赖氨酸乙酰化呈现协同增强趋势，导致转运功能较野生型下降[30]。其对药物的影响包括：增加辛伐他汀和洛伐他汀服用者发生肌病或横纹肌溶解症的风险[31]，据推测可能与血浆AUC上升有关；使甲氨蝶呤使用者的肝毒性风险增至野生型患者的1.9倍[32]，这可能与药物清除能力下降有关；在成人肾移植患者中，与他克莫司联用时，会显著降低霉酚酸（MPA）的6～12 h药时曲线下面积（AUC6～12）[33]；此外，还可导致瑞格列奈的AUC升高[34]，伊立替康血浆暴露量增加[35]等。 （2）N130D（388A＞G）：绝对蛋白质定量结果显示，GG基因型的蛋白水平显著高于AA基因型[36]。该突变可增强OATP1B1转运体活性，导致他汀类药物血浆浓度降低[37]。具体表现包括：在埃及高胆固醇血症患者中，携带该突变者使用阿托伐他汀治疗后的三酰甘油水平存在性别差异[38]；健康志愿者注射洛伐他汀后，该突变会使洛伐他汀酸的血浆AUC降低[39]。 2.1.2 OATP1B3 OATP1B3中，S112A（334T＞G）和M233I（699G＞A）2种突变在不同种族的人群中广泛存在，可改变转运功能并影响部分药物的药动学特征。2004年，Letschert等[40]已对这2个突变进行了体外实验分析。 （1）M233I（699G＞A）：在HEK293T的体外实验中，与野生型相比，该突变会降低格列本脲和格列吡嗪的Vmax和清除率（CL）[41]。 （2）S112A（334T＞G）与M233I（699G＞A）的联合影响：在肺移植后接受霉酚酸治疗的患者中，携带这2种突变者的1年及3年生存率低于野生型患者，且非最小急性排斥反应风险增加[42]，推测与体内霉酚酸有效浓度降低有关；在接受他克莫司治疗的肾移植患者中，携带这2种突变纯合型的患者，其血中他克莫司浓度高于中位数的风险是野生型或杂合型患者的14.3倍[43]。 2.2 OAT OAT可介导低相对分子质量有机阴离子、中性化合物及部分有机阳离子的跨膜转运，系统进化分析显示，OAT在人类与啮齿类动物间呈现高度保守性。不同亚型的OAT分布具有特异性：OAT1在哺乳动物组织中呈高度局限化分布，几乎仅存在于肾脏近端小管基底外侧膜；而OAT3则具有更广泛的表达，除了肾脏外，还见于脉络丛、脑毛细血管内皮细胞和视网膜中。 2.2.1 OAT1 Bleasby等[44]在2005年对非洲、亚洲、高加索等人种的基因测序中发现，OAT1存在20个SNP，其中R50H（149G＞A）和K525I为非同义突变；动力学研究发现，R50H可降低核苷膦酸酯类似物阿德福韦、西多福韦和替诺福韦米氏常数（Km）。Fujita等[45]在276个不同种族的样本中发现OAT1的12个SNP，其中，R454Q（1360G＞A）对底物对氨基马尿酸、赭曲霉毒素A和甲氨蝶呤无转运功能，而R50H（149G＞A）和R293W（877C＞T）对上述底物的转运功能正常。 2.2.2 OAT3 2006年，Erdman等[46]对来自非裔、欧洲裔、亚裔、西班牙裔等270人的OAT3的序列分析发现，3种突变频率较高（均超1%）：V281A（842T＞C）、I305F（913A＞T）和V448I（1342G＞A）。其中，V281A在非裔中频率达6%，I305F在亚裔中频率可达到3.5%；体外实验显示，R149S（445C＞T）、Q239Stop、I260R（779T＞G）可导致OAT3功能完全丧失，R277W（829C＞T）和I305F（913A＞T）则会导致转运能力下降。2013年，Yee等[47]的体外实验证实，与野生型相比，I305F（913A＞T）对头孢噻肟的转运能力、Vmax均降低；其体内实验也证实，该突变会导致头孢噻肟的肾脏CL下降。 2.3 OCT OCT属于SLC22家族，其亚型OCT1、OCT2、OCT3在人体组织中分布具有特异性：OCT1主要表达于肠上皮细胞和肝细胞的基底外侧膜上，OCT2表达于肾脏近端肾小管细胞的基底外侧膜[48]，OCT3则在肝脏、大脑、心脏、胎盘等组织广泛分布。该家族成员的SNPs可显著改变二甲双胍、拉米夫定及铂类化疗药物等底物的药动学行为，通过调控药物ADME影响临床疗效及安全性。 2.3.1 OCT1 2002年，Kerb等[49]对57名高加索人OCT1的突变筛查，共鉴定出了25个突变。其中，国际转运体联盟建议在药物基因组学研究中应着重关注以下5个SNP：R61C（181C＞T）、C88R（262T＞C）、G401S（1201G＞A）、M420del和G465R（1393G＞C）。 R61C（181C＞T）可降低对1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）、三乙胺离子（EA+）、吗啡、二甲双胍、托烷司琼、去甲基曲马多、去溴苯福林、酪胺、野百合碱等底物的摄取能力，其余4种SNP对上述底物的摄取能力也有相似的降低作用[50]。Tzvetko等[51]的研究进一步证实，M420del可显著降低吗啡的摄入量；R61C（181C＞T）、G401S（1201G＞A）、M420del/G465R（1393G＞C）和C88R（262T＞C）还可显著降低曲坦类药物摄取。 2.3.2 OCT2 2002年，Leabmann等[52]对高加索人、非裔美国人、亚裔美国人、墨西哥裔美国人及太平洋岛民等群体的基因分析发现，OCT2基因存在28种遗传变异。其中，非同义突变S270A（808T＞G）可降低OCT2对某些底物的转运能力。具体表现为：在戒烟治疗中，携带该突变的患者接受尼古丁替代疗法或伐尼克兰治疗时疗效更优，推测与转运能力降低导致的血浆药物有效浓度上升有关[53]；在亚洲人群非小细胞肺癌患者中，该突变与铂类化疗后的肝毒性和血液毒性相关，可能因转运能力下降使血浆药物浓度升高所致[54]。 2.4 MATE MATE主要分布于肾近端小管细胞的刷状缘膜系统，通过主动外排机制介导底物跨膜转运，参与多种抗菌药物及抗肿瘤药物的肾小管分泌过程。其外排功能可显著降低细胞内药物浓度，是病原菌获得性耐药及肿瘤细胞化疗抵抗的重要机制。基于基因同源性差异，MATE可分为MATE1和MATE2-K2个亚型。 目前，MATE1和MATE2-K中已经分别鉴定出900多种SNP。2009年，Ha Choi等[55]和Becker等[56]分别对MATE1的非编码突变rs2252281和rs2289669进行了分析和鉴定。研究显示，MATE1的rs2252281和rs2289669与二甲双胍治疗后显著的降糖效应呈正相关，而MATE2-K的相关变异则可能削弱二甲双胍的降糖效果[57]。此外，在亚洲人群非小细胞肺癌患者中，MATE1的rs2289669还被发现与铂类化疗后的血液毒性相关[58]。 3 结语与展望 药物转运体作为关键的膜蛋白，在药物处置过程中发挥着不可或缺的作用。BCRP、MDR1、OATP、OAT等转运体中存在大量SNP，这些SNP对药动学、药效学、不良反应以及药物耐受性等方面产生了显著影响。同时，转运体的多态性不仅影响药物的药动学，还可能影响药物疗效和不良反应的发生。此外，转运体的多态性在个体化用药中也具有重要意义，通过了解患者的转运体基因型，可以预测药物在体内的转运和代谢情况，从而指导临床用药，提高药物的疗效和安全性。 综上所述，药物转运体的多态性对药物处置具有重要影响，是药物研发和个体化用药中的重要考虑因素。未来研究应进一步探索药物转运体多态性对多种疾病和药物的全面影响，结合高通量基因组学技术，建立大规模、多种族的遗传学数据库。同时，加强转运体多态性与临床药效和毒性间关系的系统研究，为精准医疗的发展奠定基础。 来 源：田冠芳，陈玥雯，杨紫薇，王晓良，王 泽．药物转运体多态性对药物处置和个体化治疗的影响 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(10): 3027-3033.

氘代药物的发展现状与优势分析 来源 《中国药学杂志》2025年 作者 周晓力，倪雪，许卉，尹利辉 中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室； 烟台大学药学院 摘要 氘代药物是将药物分子中特定位置的氢原子换为氘原子的新兴药物。利用C—D较C—H键更高的稳定性，显著改善药物的代谢特性、药效及安全性。氘动力学同位素效应（DKIE）使得氘代药物在药代动力学、毒性代谢产物调控、药物间相互作用抑制以及手性结构稳定性等方面展现出独特优势。本文系统总结了5种已上市和2种处于上市申请中的氘代药物，分析其结构的改造策略与药理优势；同时全面梳理了全球24个处于临床试验阶段的氘代药物，涵盖抗肿瘤、抗病毒、精神类疾病以及消化性疾病等多个领域的疾病治疗。通过比较原型药物和氘代药物在结构特征、药效和安全性等方面的差异，系统总结氘代药物的研发进展。旨在为氘代药物的开发提供全面的视角，启发该类创新药的研发思路。 关键词 氘代药物；氘动力同位素效应；药物代谢；药动学 _ 正文 _ 氘代药物通过将药物分子中特定位置上的氢原子换成氘原子而形成的新兴药物，使其较原型药物具有更高的稳定性和更低的毒性。研究表明，氘在人体中的毒性是极低，在人的体液中含有高达23%的重水（D2O）时，短期内未见毒副作用。 氘动力学同位素效应（deuterium kinetic isotope effect，DKIE）是由于氘（D）的原子质量是氢（1H）的2倍，相比于C—H键，C—D键的振动频率更低，基态能量更低，导致在代谢过程中键断裂所需活化能更高，从而降低反应速率。因此，氘代修饰可以改变药物在体内的代谢速度、代谢位置甚至代谢途径。氘代的初衷是为了提高化合物的代谢稳定性，后续研究发现，DKIE还能优化氘代药物的药动学特性，包括减少毒性代谢产物，增加活性代谢物，稳定手性结构，延长半衰期，降低给药频率，抑制药物间的相互作用等优点。 随着氘代技术的快速发展，氘代药物的研发日益受到医药行业的重视。多家以氘代药物为核心的新药开发公司相继涌现，如奥斯派克斯（Auspex）与康赛特（Concert）公司都是通过研发氘代药物起家的小型生物制药公司。全球首个氘代药物氘丁苯那嗪（Deutetrabenazine，DBTZ，商品名：安泰坦），即是Auspex公司被梯瓦（Teva）公司收购后共同研发的。此外，辉瑞、强生、诺华、默克、阿斯利康、罗氏、礼来及百时美施贵宝等跨国制药公司也开始布局氘代药物研发。目前已有多个氘代药物成功上市，并有20多个候选药物进入临床试验阶段。 本文对已上市和正在临床阶段的氘代药物进行系统综述，对比分析了原型药物和氘代药物在结构、药效、安全性等方面的差异，并对近年来处于研发阶段的氘代药物进行了全面的总结和展望。 1 氘代药物的研发进展 1.1 已上市的氘代药物 近年来，氘代药物的快速发展，氘代已成为药物开发的重要策略之一。继全球首个氘代药物氘丁苯那嗪（2）成功上市以来，已有多个氘代药物相继获批，包括甲磺酸多纳非尼（Donafenib，商品名：泽普生，4）、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116，商品名：民得维，7）、氘可来昔替尼（Deucravacitinib，商品名：颂狄多，9）、氘代芦可替尼（Deuruxolitinib，商品名：Leqselv，11）。目前还有2个氘代药物正处于申请上市阶段，分别为氘恩扎鲁胺（Deutenzalutamide、HC-1119，13）和氘替卡托（Deutivacaftor，15），如图1所示。 2017年，氘代丁苯那嗪（2）以6、9、12mg规格的片剂上市，并于2020年在我国获批。其原型药物丁苯那嗪（Tetrabenazine，TBZ，1）早在2008年就获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于亨廷顿病相关舞蹈症（Huntington's disease，HD）的治疗。HD是一种严重神经退行性疾病，主要由第四号染色体上CAG三核苷酸重复序列过度扩张(重复可达37次)引起，临床上主要表现为进展性痴呆、运动神经元受损和舞蹈样不自主运动。丁苯那嗪和氘丁苯那嗪均为囊泡单胺转运蛋白2（vesicular monoamine tansporter2, VMAT2）抑制剂，其作用机制是通过调节纹状体中多巴胺、5-羟色胺和肾上腺素等神经递质的含量，抑制酪氨酸羟化酶和VMAT2的表达，调控酪氨酸羟化酶和突触囊泡转运以降低多巴胺的合成和释放，从而减轻HD患者的舞蹈症症状。氘丁苯那嗪是将丁苯那嗪9号和10号位的两个甲氧基替换为2个三氘代甲氧基。因C—D键的氧化代谢速率约为C—H键的10%，导致活性代谢物的降解速度减慢，清除率明显减少，药物的半衰期从原形药物的2~8h延长至9~10h，从而显著减少给药频次和剂量，提升患者依从性。研究显示，氘丁苯那嗪的耐受性明显优于丁苯那嗪，其引起的中度至重度不良事件和神经精神不良事件（包括躁动、静坐不能、抑郁、嗜睡、失眠和帕金森症等）的风险显著低于丁苯那嗪。基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的安全性分析表明，氘代修饰优化了药动学参数，在减少了给药剂量和频次的同时，不良反应风险信号较原型药物丁苯那嗪相比有所下降。 甲苯磺酸多纳非尼（4）是由泽璟制药（Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals）自主研发的的1类创新药，于2021年通过优先审评在我国获批上市，用于治疗晚期（无法手术或转移性）肝细胞癌，规格为0.1g的片剂，并于2022年8月扩展适应证至进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。其发挥抗肿瘤机制为：①直接抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，从而阻断Raf/MEK/ERK信号（丝/苏氨酸蛋白激酶，丝裂原活化蛋白激酶，细胞外信号调节激酶）传递途径；②间接抑制血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），阻断肿瘤血管形成。其原型药物索拉非尼（Sorafenib，3）是晚期肝癌的一种极好的治疗方法，但其潜在的不良反应限制了其广泛应用。作为索拉非尼的氘代衍生物，多纳非尼通过将吡啶酰甲胺替换为吡啶酰三氘代甲胺改善了药物代谢特性。多纳非尼的药代动力学研究表明，因其不易被肝药酶所代谢、血浆暴露量较高、药物达峰时间更快、半衰期更长、毒性代谢产物减少，从而具有更强的抗肿瘤活性。多纳非尼的抗肿瘤作用机制和索拉非尼基本一致，在体外抑制肿瘤细胞增殖活性与索拉非尼相类似。一项临床Ⅰ期研究表明，多纳非尼和索拉非尼的半衰期相似，但多次给药后，多纳非尼的AUC0-12h略高于相同剂量的索拉非尼。一项关于多纳非尼的临床研究表明，多纳非尼组与索拉非尼组相比，多纳非尼组患者药物相关3级以上不良事件发生率明显降低（38%vs50%，P=0.0018）。在具有良好的疗效和安全性的前提下，体内抗肿瘤活性明显优于索拉非尼，索拉非尼在全球患者的中位总生存期（mOS）为10.7~14.7个月，在中国或亚洲患者中为6.5~11.4个月。在Ⅲ期临床试验中，多纳非尼mOS（12.1个月）显著长于索拉非尼（10.3个月）。 氢溴酸氘瑞米德韦（7）是一种广谱病毒复制抑制剂，规格为0.1g的片剂，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司联合研发，用于治疗成年人新型冠状病毒感染。该药于2021年在乌兹别克斯坦首次获批，2023年在中国上市。其原型药物瑞德西韦（Remdesivir，6）因近乎完全的首过效应，导致其口服制剂的生物利用度差，仅能通过静脉注射给药，临床使用不便，患者依从性低；瑞德西韦还具有肝靶向会导致肝毒性，导致转氨酶升高。GS-441524（5）是瑞德西韦和VV116的母体结构，也是瑞德西韦的代谢形式，表现出与瑞德西韦相似甚至更强的治疗新冠病毒感染的能力。Xie等通过前药的设计思路，合成GS-441524的类似物，以提高口服利用度。VV116则是通过酯前药策略以及异丁酸酯前药修饰核糖的羟基的两种思路合成的GS441524类似物。GS-441524的EC50为0.59μmol·L-1，经改造后的VV116的EC50值为0.39μmol·L-1，明显优于GS-441524。帕克洛维是由辉瑞于2021年上市，用于治疗新型冠状病毒感染（Corona Virus Disease2019，COVID-19），2022年国家药品监督管理局（NMPA）应急特别批准的进口注册，用于COVID-19的临床治疗。氢溴酸氘瑞米德韦与帕克洛维（Paxlovid，8）药效相似，但与帕克洛维不同，氢溴酸氘瑞米德韦能降低主要代谢途径，且不抑制主要药物转运蛋白，这在一定程度上增加半衰期，减少了给药频率。 氘可来昔替尼（9）是由美国百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb Co. ）研发的全球首个酪氨酸激酶-2（TYK-2）变构抑制剂，其6mg规格片剂于2022年获FDA批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。该药随后在日本、加拿大和澳大利亚获批，上市并于2023年3月和10月在欧盟与中国获批。银屑病作为全球高发的慢性炎症性皮肤病，以持续性免疫异常激活导致的角质形成细胞过度增殖与分化障碍为特征，可发生于任何年龄段，对社会公共卫生体系及患者生活质量构成显著负担。TYK-2是Janus激酶（JAK）家族的一员，通过调节Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路参与Ⅰ型干扰素、IL-12和IL-23等细胞因子介导，在内源性免疫细胞的分化和免疫反应中发挥不可或缺的作用。氘可来昔替尼对TYK2的选择性远高于JAK1/2/3，心血管事件或静脉血栓栓塞不良反应发生概率低，安全性更高耐受性良好。临床前实验表明，该药激酶的选择性极高，同时降低了基因KCNH2（hERG）的抑制（IC50>100μmol·L-1），且具有出色的代谢稳定性和细胞渗透性、较高的全身暴露水平和生物利用度。药动学及安全性研究表明，氘可来昔替尼对于中度至重度斑块型银屑病治疗具有良好的耐受性和安全性，在症状改善与生活质量指标方上表现出显著临床获益。其适应证可扩展至银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等疾病。 氘代芦可替尼（11）是由印度太阳制药公司（Sun Pharmaceutical Industries Ltd. ）研发的新型JAK1/JAK2抑制剂，其8mg规格的口服片剂于2024年7月获FDA批准用于治疗中重度斑秃在美国上市。其原型药物芦可替尼（Ruxolitinib，又名鲁索利替尼、鲁索替尼，10），也是一款口服JAK1/2抑制剂，FDA批准用于治疗骨髓纤维化，并证明也可诱导头发再生，但其不良反应较大，且可生长头发的持续时间较短，作为芦可替尼的氘代衍生物，氘代芦可替尼在诱导头发再生方面有突出的疗效，并可延长头发生长的持续时间。虽然在治疗斑秃相关的JAK抑制剂都具有一定的不良反应，包括痤疮、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染等，但氘代芦可替尼的不良反应较其他口服JAK抑制剂小，在1.5h内可达到血浆浓度峰值，口服吸收好，生物利用度高达到90%。 除已上市品种外，氘恩扎鲁胺和氘替卡托正处在申请上市的阶段。 成都海创药业开发的氘恩扎鲁胺（13）（40mg胶囊剂）作为恩扎鲁胺（商品名：安可坦，Xtandi，12）的氘代升级版正在申请上市用于治疗前列腺癌氘代药物，恩扎鲁胺是广泛用于治疗非转移性去势耐药前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）的第二代AR抑制剂。氘恩扎鲁胺的III期临床研究表明其给药后，细胞内代谢明显减慢，血浆浓度明显升高，脑暴露减少；给药剂量较恩扎鲁胺显著减少，从而降低副作用发生的风险。并且在Ⅰ期试验中就已发现，与恩扎鲁胺相比，氘恩扎鲁胺的脑暴露减少，降低癫痫及其他中枢神经系统(CNS)相关副作用发生的风险。 氘替卡托（15）是作用于治疗囊性纤维化（CF）的新一代vanza三联疗法（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三联疗法）的组成药物，其原型药物是Trikafta三联疗法（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）中的ivacaftor（14）。已在3项Ⅲ期临床试验中获得积极结果，改善了Trikafta三联疗法的药动学（PK）特征，从而提高了疗效。Deutivacaftor在临床实验中代号为VX-561（Vertex公司收购之前称为CTP-656），该药单独研究适应证为银屑病及囊性纤维化还处在临床Ⅲ期。 1.2 临床发展阶段的氘代药物 在美国、中国、欧盟临床药物试验等数据库中，使用关键词“deuterium”“deu”“deuterated”“deuteration”“氘”“氘代”检索后，进行汇总统计。此外，在PubMed和SciFinder数据库上对相关已发表的临床试验结果进行了检索。截至2024年底，全球正在进行临床试验的氘代药物共有24个，其中处于临床III期的药物有6个，处于临床Ⅱ期的有12个，处于临床Ⅰ期的有6个。氘代药物的治疗领域十分广泛，涉及肿瘤性疾病、病毒感染、精神类疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病以及罕见病的治疗，具体情况如表1所示，其中奥卡替尼、CTP-730、CYB004、氘代帽柱木碱（Deuterated Mitragynine）尚未披露具体结构，其他临床阶段的氘代药物结构如图2所示。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 氘代药物的优势 上文已系统总结了上市和临床阶段的氘代药物，不仅验证了氘代技术在药物开发中的可行性，也展示了其氘代改造在新药研发中的潜力。通过精准选择药物分子氘代位点，该技术主要从4个方面起到“减毒增效”的作用：调控药物药代动力学特征，延长半衰期；改善代谢途径，减少毒副作用或增加活性代谢物；抑制药物间的相互作用，通过稳定分子结构降低酶促反应；以及维持立体化学稳定性，抑制手性药物异构体转化。下面将结合典型示例，从这4个方面进行深入探讨。 2.1 改善药代动力学特征 氘代药物因DKIE，其C—D键的裂解速率不足C—H键的十分之一。因此这种分子层面的化学修饰可能深刻改变了药物的代谢。例如，在药物代谢过程中，Ⅰ期氧化中C—D氧化裂解的速率较慢（如果C—D是代谢位点的一部分）会影响氧化速率常数，随后也会影响Ⅱ期偶联的速率。同时DKIE还会影响氘代分子与代谢酶的相互作用，尤其是细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450)催化的代谢反应，从而减缓氘代分子的代谢过程。此外，氘代药物也会影响其他酶催化的氧化反应，如单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、多巴胺β羟化酶（dopamineβ-Hydroxylase，DBH）、醛氧化酶、氨基脲敏感性胺氧化酶和赖氨酰氧化酶等。因此，氘代改造后药物的系统暴露性（Systemic Exposure，用AUC表示）和血浆峰浓度（Cmax）增加，半衰期（t1/2）延长，清除率（clearance）降低，药物作用时间延长，从而减少了给药次数，大大提高了患者的依从性。因独特的药代动力学特征，该类改造药物最多，例如已上市的氘丁苯那嗪（2）、HC-1119（13）、氘替卡托（15）；临床阶段的VX-561（15）、VX-984（17）、CTP-499（29）以及尚在研究阶段的SD-1077（34）、氘代西地那非（35）、氘代罗非昔布（36）等。 氘丁苯那嗪（2）的体外试验结果显示：其与丁苯那嗪具有高度相似的VMAT2亲和力特征，氘代并未改变原研药物药理作用。但通过将丁苯那嗪的—OCH3基团转变为—OCD3后，由于—OCD3键断裂所需活化能较-OCH3强8倍，氘丁苯那嗪表现出更强的代谢稳定性，这种结构修饰降低了CYP2D6对α-HTBZ和β-HTBZ的代谢分解，从而减少了低活性的O-去甲基化代谢物的形成，使活性代谢物半衰期加倍。FDA的动物药理学数据显示，（氘）丁苯那嗪苯基环中的两个甲氧基（—OCH3）基团是主要代谢位点。在第1阶段代谢中，这些基团被去甲基化为酚类（—OH）基团；在第2阶段，这些儿茶酚/苯酚代谢物通过葡萄糖醛酸结合从体循环中清除。在氘代丁苯那嗪中的—OCD3基团能够抵抗代谢转化为相应的苯酚，如图3所示。因此，相较于丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪可以在较低的剂量给下，实现活性代谢物α和β-HTBZ的全身暴露时间增加，展现出显著的剂量优势。 Vertex公司专注于氘代药物研发，其开发的氘代候选药物VX-561和VX-984均进入临床试验阶段。VX-561（d9-ivacaftor，15）用于治疗囊性纤维化，其原型药物为Ivacaftor（14）。Ivacaftor的氘代衍生物包括d9-ivacaftor（15）和d18-ivacaftor（33）。两者的药理活性在不同的物种中存在差异：在大鼠中d18-ivacaftor的体内药物暴露量高于d9-ivacaftor，而在狗中则相反。人体实验表明，d9-ivacaftor的药物暴露量高于d18-ivacaftor。VX-561的首次人体试验结果显示，健康受试者口服25 mg Ivacaftor和VX-561，VX-561的AUC、Cmax、t1/2均呈增加趋势。氘代未改变化合物的内在药理活性，但是通过减缓CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反应降低代谢速度，延长其体内存留时间。体外和体内的研究均表明，氘代类似物的代谢降低，从而增加药物的体循环暴露量。与ivacaftor相比，VX-561的原形药物与代谢产物（M1和M6，M表示药动学研究中药物代谢物的名称代号）的暴露量比值增加至约3倍，进一步验证了氘代修饰对PK特征的影响。VX-984（17）是一种DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂，通过抑制DNA-PK发挥抗肿瘤作用，I期试验中成功治疗了复发性或转移性子宫内膜癌。氘代修饰可有效减少醛氧化酶（aldehyde oxidase，AO）介导的代谢，降低肾清除率，从而提高Cmax和t1/2，而达峰时间（tmax）不受影响。 氘代芦可替尼（11）是Concert公司（现已被印度太阳制药公司收购）最新上市的氘代药物，相对于其原型药物芦可替尼（10），它可以避免通环戊基环相关的广泛氧化代谢，从而延长了药物的半衰期，增强了治疗效果。另一款进入临床Ⅱ期的氘代药物CTP-499（29），主要用于治疗糖尿病导致的慢性肾脏疾病，并具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理活性。其活性代谢产物为1-[(S)-5-羟基己基]-3, 7-二甲基黄嘌呤（1-[(S)-5-hydroxylhexyl]-3, 7-dimethylxanthine，HDX），CTP-499是根据HDX进行氘代优化。临床前及临床数据表明，相较于原型药物己酮可可碱，CTP-499的系统暴露水平显著提高，半衰期延长，药效增强，同时给药次数减少。 除已进入临床阶段的氘代药物外，部分尚在研究中氘代候选物虽未进入临床试验阶段，但在改善药代动力学方面展现出潜在优势，如SD-1077（34）、氘代西地那非（35）、氘代罗非昔布（36）。 SD-1077（34）为左旋多巴的氘代衍生物，左旋多巴为拟多巴胺类抗帕金森病药，在脑内经芳香族L-氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺发挥药效，随后经MAO和DBH代谢为3, 4-二羟基苯乙酸和去甲肾上腺素。SD-1077通过在α-和β-碳原子位点的氘代修饰，降低MAO和DBH对多巴胺的代谢速度，减少无活性代谢产物的形成，如图6所示。安全性研究表明，SD-1077的耐受性与左旋多巴相当，同时还减少运动障碍等不良反应，进一步优化帕金森疾病的治疗。 氘代西地那非（d5-sildenafil，35）通过对氨基甲基（N-CH3）进行氘代修饰，降低了全身清除率，N-CD3的生物半衰期延长，从而增强了药效。相较于西地那非，d5-sildenafil对磷酸二酯酶5的选择性高于磷酸二酯酶6，使其半衰期更长，提高药效，减少给药频次。 氘代罗非昔布（d5-Rofecoxib，36）是罗非昔布的氘代衍生物，通过抑制炎症部位的COX-2同工酶发挥抗炎作用。由于氘代药物的DKIE，芳香环的氘化显著提高了Cmax。动物实验表明，氘代罗非昔布的血浆峰浓度增加到原药的1.6倍，但两者的生物半衰期相近（氘代药物4.29h，原药4.18h）。 2.2 减少毒副代谢物或增加活性代谢物 这类氘代药物的优势在于调控药物体内代谢过程，通过降低毒性代谢产物的生成来减少不良反应，例如已上市药物多纳非尼（4）、临床Ⅲ期的AVP-786（27）。 多纳非尼（4）是我国首个自主研发并成功上市的氘代药物，作为索拉菲尼（3）的氘代衍生物，其氘代位点涉及了氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多个代谢途径。与原型药物索拉菲尼相比，多纳非尼的代谢产物分布明显不同。FDA公开数据显示（图7），多纳非尼的毒性代谢产物M3水平降低，且未在粪便中检测到可损伤肠细胞并引发腹泻的M6代谢物，此外，其葡萄糖醛酸结合物M7和M8的比例也低于索拉非尼。这种代谢途径的优化使得多纳非尼在降低毒性的同时，展现出更强的抗肿瘤活性。 AVP-786（27）是d6-右美沙芬与超低剂量奎尼丁的固定剂量组合，目前正在进行治疗阿尔茨海默病痴呆相关的激越III期临床试验，该适应证目前尚无经FDA批准疗法，存在显著的临床需求缺口。其原型药物Nuedexta也是一个组合药，2011年获FDA批准上市，用于治疗假性延髓情绪（pseudobulbar affect，PBA）的特效药。其中右美沙芬作为主要活性成分，在CYP2D6酶的作用下，会迅速发生O-去甲基化反应生成毒性代谢物；而奎尼丁通过抑制CYP2D6来阻断上述的代谢途径从而减少有害代谢物的生成。然而，Nuedexta需要高剂量的奎尼丁才能有效抑制代谢，从而引起由于奎尼剂量过高而产生的毒副作用。AVP-786通过氘代修饰提高了代谢稳定性，只需低剂量的奎尼丁量就能达到活性物质的等效血浆暴露量，并发挥相同效果的抑制作用，极大的减少了毒副代谢物的生成和不良反应，具有良好的临床意义。 2.3 抑制药物间的相互作用 这类药物改造的优势在于通过氘代修饰抑制药-药间的相互作用，从而在联合用药时增强协同效应并提高疗效，代表药物如CTP-347（氘代帕罗西，26）。 帕罗西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂，用于治疗重度抑郁症、强迫症、恐慌、社交焦虑、一般焦虑和创伤后应激障碍。其代谢过程中会和CYP2D6作用形成高活性卡宾（又称碳烯，R2C，指碳原子上只有两个价键连有基团，还剩两个未成键电子的高活性中间体），后者不可逆的抑制CYP2D6活性，显著增加经该酶代谢药物的血药浓度，导致严重的药物间相互作用。CTP-347（氘代帕罗西汀，26）作为帕罗西汀的氘代衍生物，在保留原有药理活性（5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制）的同时通过亚甲二氧基团的氘代修饰有效阻断了CYP2D6介导的氧化代谢。Ⅰ期研究显示，CTP-347使CYP2D6失活减少，代谢稳定性提高。这种特性在联合用药时尤为重要，例如，当患乳腺癌患者同时服用的他莫昔芬和帕罗西汀时，会显著缩短患乳腺癌患者的生命周期，而CTP-347可避免这种相互作用，从而更好的发挥治疗效果。 2.4 抑制手性药物异构体转化 氘代修饰还可以用于稳定立体构型，抑制对映异构体/非对映异构体对的相互转化。从而延长活性异构体的血浆半衰期，可以提高疗效和/或避免不良副作用，如临床Ⅱ期的PXL065（32）和尚在研究阶段的氘代特拉匹韦（41）。 氘代吡格列酮（PXL-065，32）的原型药物吡格列酮是R-和S-异构体的混合物，两者在体外和体内可以相互转化。其中R-吡格列酮在治疗肾上腺脊髓神经病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中发挥降低肝甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇等作用，而S-吡格列酮则与体重增加等副作用相关。PXL-065通过氘代修饰使其保持R构型，目前处于临床Ⅱ期。PXL065在体内达到相同R-异构体暴露量时，用药剂量仅为吡格列酮的一半，显著减少了在体内的异构体转化，从而在NASH治疗中保留了保肝作用（降低肝脏甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇、脂肪变性、炎症、肝细胞增大和纤维化等），同时显著降低了PPARγ激活带来的体质量增加和水肿等不良反应。 特拉匹韦（Telaprevir，41）在体内易通过烯醇式互变为R-非对映异构体，后者是血浆中的主要循环代谢物。适当的氘代改造可以减慢了烯醇式结构转化的速度，从而减缓了转化为R非对映异构体的速度（图8）。氘代特拉匹韦（41）在狗、大鼠和人体的血浆中的消旋化速度较特拉匹韦降低了75%~85%，大鼠实验中口服10mg·kg-1时，药效较特拉匹韦提升13%。 3 总结 氘代作为一种改善药物特性的有效工具，已引起医药界的广泛关注，多家以氘代化作为核心技术的公司已成立，全球前十的跨国药企也开始应用氘代技术来研发新药。自2017年氘代丁苯那嗪上市以来，已有5种氘代新药成功上市，并有2种氘代药物处于申请上市的阶段。本文通过系统分析已上市及临床阶段的氘代药物，总结了氘代策略的4个优势。 氘代药物出现在治疗不同疾病的药物研发领域，如在抗肿瘤药物研发中，氘代化作为一种逐渐成熟的药物研发思路，越来越受到业界的重视，具有广阔前景。尤其是我国苏州泽璟制药公司自主研发上市的第一个氘代药物多纳非尼，即是此类药物的代表，该公司正在积极开发杰克替尼、奥卡替尼及其他氘代化合物。在抗心血管药物研发中，虽暂未有氘代药物上市，但已有很多课题组对已上市药物进行氘代改造研究，如氘代氯吡格雷、氘代阿托伐他汀钙等。目前氘代药物主要集中在抗肿瘤、抗病毒和治疗精神类疾病领域。该类药物往往保留了完整的生物化学活性和选择性，同时显示出与全氢化合物不同的药代动力学（PK）特性，通过氘动力同位素效应（DKIE）改善药物的代谢稳定性、延长半衰期、减少毒副作用等。因此在需长期用药的慢性疾病的治疗中有更加明显的优势，未来可能进一步探索其在心血管疾病、代谢性疾病等更多慢性疾病领域的应用。 尽管氘在生物体中的暴露的系统毒性很低，人类可以耐受体液中高浓度的氘而无明显的不良反应，且氘代在化学修饰中展现出特有的优势。但氘代药物的生物效应并非总是可预测的，多数氘代改造在动物实验及临床试验中表现不佳。例如将吗啡氘代试图解决其酶促氧化，但其有效生物活性却显著降低，类似失败的案例还有抗惊厥药物地西泮的氘代。d9-美沙酮的小鼠实验显示，其静脉注射后的脑/血浆比值低于未氘代美沙酮，这表明引入了9个氘原子降低了分子疏水性从而减少氘代分子穿过血脑屏障的能力。此外，氘对药物分子的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）参数的影响有时会超出了代谢范畴。虽然氘与氢之间的疏水性差异可以忽略不计，但多个氘原子的累加效应有时可能会导致其在血浆蛋白结合（例如d9-咖啡因）、吸收的程度和/或速率以及P-糖蛋白外排方面出现显著差异，所有这些效应目前仍在探索之中，需要未来进一步研究。 氘代药物作为一种新兴的药物改造策略，具有显著的药理学优势和广阔的应用前景。但其开发过程中仍面临诸多技术和经济挑战。这要求在药物设计和临床试验中需要进行细致的评估。未来研究可聚焦氘代位点的优化，通过对药物代谢途径的研究，预测最佳可能氘代位点进行，结合代谢组学与计算化学，优化氘代策略，并通过药物分子中不同位点的氘代进行系统药理学研究，以增大药物的疗效并减少不良反应。未来，随着氘代技术的不断进步和更多临床数据的积累，氘代药物有望在多个疾病治疗领域取得突破性进展。同时，氘代药物的开发应注重成本控制和安全性评估，以确保其在临床中的广泛应用和患者的长期受益。 参考文献 详见《中国药学杂志》2025年 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容 封面图片来源于：https://pixabay.com/zh/