Objectives: 1) To evaluate la proportion of hepatitic C virus (HCV)-monoinfected patients who show sustained virologic response (SVR) to treatment including direct-acting antivirals (DAAs) in the clinical practice in clinical units that treat infectious diseases and 2) to determine the frequency of adverse events, including those that are severe and/or cause treatment interruption, in DAA-based therapy in this setting.
Design: Multicentric, prospective post-authorised cohort study. Setting: Hospitals of the Hepatitis Study Group (GEHEP) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Microbiology (SEIMC).
Study population: HCV-monoinfected patients that initiate DAA-based treatment outside clinical trials.
Variables: The primary efficacy outcome variable is the proportion of patients who reach undetectable HCV-RNA 12 weeks after the scheduled end of therapy (SVR12). The primary safety outcome variable is the percentage of subjects who discontinue therapy due to adverse events.
Statistical analysis: A descriptive study will be performed, as well as a double sensibility analysis of the frequency of SVR12 using both an intention-to-treat and an on-treatment approach. Those variables that are associated with SVR12 with a p-value <0.2 will be included in a logistic regression analysis in which SVR12 will be the dependent variable.

开始日期2014-12-01

申办/合作机构

Hospital Universitario de Canarias

[+6]

NCT02087111

/ Completed临床4期

Telaprevir in Patients With Genotype 3 HCV: Pilot Clinical Study to Evaluate Efficacy and Predictability of Therapy in Patients Who Have Failed to Respond to Pegylated Interferon and Ribavirin

Patients with genotype 3 hepatitis C who have advanced liver disease (cirrhosis) have a very high chance of developing fatal complications of their disease unless they receive effective treatment. Unfortunately the best drugs that are currently available to treat genotype 3 hepatitis C (pegylated interferon and ribavirin) only work in about 50% of patients with advanced liver disease and therefore a large number of patients who have failed treatment are waiting for new, better drugs. Currently there are no treatments available for these patients. Telaprevir is a new drug that is licensed to treat genotype 1 hepatitis C and which works very well in these patients. In patients with genotype 3 hepatitis C small scale trials and laboratory studies show that some patients do respond quite well and others respond a little bit when given telaprevir. In patients who have exhausted all other treatment options the investigators speculate that telaprevir treatment may help some patients by clearing their infection. The purpose of this study is to see if telaprevir can help these patients and to determine if the investigators can predict in advance which people can be helped.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Queen Mary University of London

[+4]

NCT02006745

/ Completed临床3期

Open Label, Randomised, Pilot Trial of Pegylated Interferon, Ribavirin & Telaprevir vs Pegylated Interferon & Ribavirin Alone in Response Guided Treatment of Acute Hepatitis C Genotype 1 Virus Infection in Patients With HIV-1 Co-infection

The purpose of the study is to explore the treatment of patients with acute hepatitis C infection (infection acquired within the last 6 months) who are also infected with human immunodeficiency virus (HIV).

开始日期2014-01-01

申办/合作机构-

100 项与特拉匹韦相关的临床结果

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2025-02-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Pyrrolidine SS13 induces oxidative stress and autophagy-mediated cell death in colorectal cancer cells

Article

作者: Keselakova, Alexandra ; Majirska, Monika ; Pilatova, Martina Bago ; Kello, Martin ; Martinkova, Miroslava ; Mirossay, Andrej ; Nosalova, Natalia ; Fabianova, Dominika

INTRODUCTION:

Pyrrolidines, nitrogenous organic compounds, are among the most intensively studied agents because of their antibacterial, antiviral, neurological, and promising antitumor effects. Moreover, many medicinal drugs contain pyrrolidine moiety such as sunitinib (anticancer drug), telaprevir and ombitasvir (antiviral drugs) or ramipril (antihypertensive drug).

RATIONALE OF THE STUDY:

Based on the pro-apoptotic effect of pyrrolidine SS13, this study focuses on the pro-oxidative properties of the tested pyrrolidine SS13 on colorectal cancer cells to deepen the understanding of its mechanisms of action.

RESEARCH HYPOTHESIS:

We hypothesize that SS13 induces oxidative stress and autophagy activation in HCT116 and Caco-2 cell lines, thus contributing to antiproliferative effects.

METHODS:

Flow cytometry, western blot, fluorescence microscopy and qRT-PCR were used to evaluate the effect of pyrrolidine SS13.

CONCLUSION AND FUTURE DIRECTIONS:

Pyrrolidine SS13 induced oxidative stress through the accumulation of reactive oxygen and nitrogen species in both cell lines and the modulation of both superoxide dismutase isoenzymes (SOD1, SOD2). Oxidative stress was also associated with the activation of DNA damage response system and modulation of stress/survival pathways. We demonstrated for the first time that pyrrolidine SS13 is involved in the induction of autophagy accompanied by increased levels of autophagic markers (p-AMPK, p-ULK, LC3I/II and ATG7) and a significant decrease in p62 protein levels in both cell lines. Finally, chloroquine, an inhibitor of autophagy, enhanced cell survival and suppressed the cytotoxic effect of SS13 in HCT116 and Caco-2 cells, indicating that SS13 contributes to autophagy-mediated cell death. Taken together, our results suggest that oxidative stress and autophagy participate in the antiproliferative effect of pyrrolidine SS13 on colorectal cancer cells. Further research using primary cell cultures obtained from different animal tissues as well as performing in vivo experiments is needed to understand these processes in detail and to investigate the potential therapeutic application of new pyrrolidine derivatives.

2025-01-21·ACS Omega

Deep Drug–Target Binding Affinity Prediction Base on Multiple Feature Extraction and Fusion

Article

作者: Jiang, Mingfeng ; Li, Zepeng ; Zeng, Yuni ; Wei, Bo

Accurate drug-target binding affinity (DTA) prediction is crucial in drug discovery. Recently, deep learning methods for DTA prediction have made significant progress. However, there are still two challenges: (1) recent models always ignore the correlations in drug and target data in the drug/target representation process and (2) the interaction learning of drug-target pairs always is by simple concatenation, which is insufficient to explore their fusion. To overcome these challenges, we propose an end-to-end sequence-based model called BTDHDTA. In the feature extraction process, the bidirectional gated recurrent unit (GRU), transformer encoder, and dilated convolution are employed to extract global, local, and their correlation patterns of drug and target input. Additionally, a module combining convolutional neural networks with a Highway connection is introduced to fuse drug and protein deep features. We evaluate the performance of BTDHDTA on three benchmark data sets (Davis, KIBA, and Metz), demonstrating its superiority over several current state-of-the-art methods in key metrics such as Mean Squared Error (MSE), Concordance Index (CI), and Regression toward the mean (R _m ²). The results indicate that our method achieves a better performance in DTA prediction. In the case study, we use the BTDHDTA model to predict the binding affinities between 3137 FDA-approved drugs and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) replication-related proteins, validating the model's effectiveness in practical scenarios.

2025-01-01·ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS

Targeting inhibition of T3JAM reduces brain cell ferroptosis in rat following ischemia/reperfusion via a mechanism involving prevention of TLR4-mediated iron overload

Article

作者: Luo, Xiu-Ju ; Liu, Hong-Rui ; Peng, Dan ; Wu, Lin ; Zhang, Yi-Yue ; Tang, Ting-Ting ; Li, Qing

Iron overload-dependent ferroptosis is believed to contribute to the brain injury of ischemia/reperfusion (I/R), whereas toll-like receptor 4 (TLR4) can exert pro-ferroptosis effect via inhibiting the glutathione peroxidase 4 (GPX4) level, but the mechanisms behind these phenomenon are not fully elucidated. Tumor necrosis factor receptor correlated factor 3-interaction Jun amino-terminal kinase [JNK]-activating modulator (T3JAM) can activate specific molecule and its downstream signaling pathways, including TLR4. This study aims to explore whether targeting T3JAM can reduce I/R-induced ferroptosis in brain via downregulating TLR4. A Sprague Dawley (SD) rat model of cerebral I/R injury was established by 2 h-ischemia plus 24 h-reperfusion, which displayed brain injury (increases in neurological deficit score and infarct volume) and upregulation of T3JAM and TLR4, concomitant with the increased ferroptosis, reflected by increases in the levels of transferrin receptor protein 1 (TfR1), total iron, Fe²⁺ and lipid peroxidation (LPO) while decreases in the levels of ferroportin (FPN) and GPX4. Consistently, similar results were achieved in the cultured HT22 cells subjected to 8h-oxygen-glucose deprivation plus 12 h-reoxygenation (OGD/R), and knockdown of T3JAM reversed these phenomena. Moreover, Telaprevir, an anti-hepatitis C virus (HCV) drug, could also provide beneficial effect on alleviating ischemic brain injury via inhibition of T3JAM. Based on these observations, we conclud that inhibition of T3JAM can reduce I/R-induced brain cell ferroptosis through downregulating TLR4 and that T3JAM could be a potential target for identifying novel or existing drugs (such as Telaprevir) to treat cerebral I/R injury.

项与特拉匹韦相关的新闻（医药）

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2025-05-14

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Nat. Commun. | Token-Mol 1.0：基于大语言模型的词元化药物设计

DRUGAI本文介绍一篇来自浙江大学侯廷军、谢昌谕和康玉团队联合发表的一篇论文。该研究提出了一种仅使用词元的三维药物设计模型Token-Mol，可以将二维和三维结构信息以及分子性质编码为离散的词元。Token-Mol基于Transformer解码器构建，采用因果掩码进行训练，并针对回归任务提出了高斯交叉熵损失函数（GCE），取代了传统的交叉熵损失。这种创新的损失函数在训练过程中为每个词元分配权重，使其能够感知数值词元的大小。Token-Mol在多个下游任务的测试中表现优异，有望成为创新药物研发的有力工具。研究背景近年来，人工智能（AI）技术取得了巨大进步，正逐渐渗透到药物开发的各个环节，有望缩短新药研发周期，降低研发成本。然而，药物发现领域在数据层面仍面临严峻挑战。获取高质量、带注释的数据集成本高昂，这已然成为制约该领域进一步发展的重大瓶颈。最近，以BERT和 GPT为代表的无监督学习框架迅速发展，这些框架在药学和生物学等多个学科中催生了大量无监督的预训练模型。这些预训练模型先经过大规模无监督训练，深入学习小分子或蛋白质的表征信息，之后再针对特定应用场景进行微调。通过在大规模数据集上运用无监督学习，这些模型成功应对了稀疏词元和分布外泛化不佳的难题，显著提升了在药物研发相关任务中的性能表现。尽管大模型在药物设计领域取得了令人瞩目的进步，但现有模型仍存在不可忽视的局限性。基于化学语言的大规模分子预训练模型虽在处理分子序列信息方面表现出色，却无法有效处理三维结构信息，而三维结构信息对于精准确定分子的物理、化学和生物学性质至关重要。相比之下，基于图的分子预训练模型能够更好地整合三维信息，为分子性质研究提供了更全面的视角。不过，现有基于图的分子预训练模型大多聚焦于学习用于性质预测的分子表征，而在分子设计这一关键环节上尚未取得实质性突破。此外，将这些专业模型与通用自然语言处理（NLP）模型进行集成，面临着技术、数据格式和模型架构等多方面的巨大挑战。不同模型之间的兼容性问题，导致难以构建一个能够处理所有药物设计任务的综合模型。因此，如何克服基于化学语言的预训练模型和基于图的预训练模型各自的局限性，开发出一种既适用于各类药物设计场景，又能轻松与现有通用大语言模型集成的化学大模型，已成为当下药物研发领域亟待突破的关键问题。方法概述本研究提出了分子预训练的大语言模型Token-Mol。为了增强与现有通用模型的兼容性，该研究采用仅基于词元的训练范式，将所有回归任务重新定义为概率预测任务。Token-Mol采用Transformer解码器架构构建，通过SMILES和扭转角词元整合关键的二维和三维结构信息。此外，在预训练过程中，利用泊松分布和均匀分布的组合随机掩码训练数据。这种策略增强了模型的填空生成能力，提高了它对各种下游任务的适应性。为了解决仅基于词元的模型对数值敏感度有限的问题，该研究引入了高斯交叉熵（GCE）损失函数，取代了传统的交叉熵损失。这种创新的损失函数在训练过程中为每个词元分配权重，使模型能够学习数值词元之间的关系。此外，Token-Mol与其他先进的建模技术（包括微调和强化学习（RL））具有出色的兼容性。Token-Mol在分子构象任务中，在两个数据集上生成的表现提高超过10%和20%，同时在性质预测任务方面优于其他仅基于词元的模型达30%。在基于口袋的分子生成中，相比起其他专家模型，Token-Mol分别将药物相似性和合成可及性提高了约11%和14%, 在生成速度上相较于基于扩散模型的专家模型快35倍。在模拟真实世界场景的生成中，Token-Mol提高了生成分子到达特定目标的成功率。与强化学习相结合后，模型进一步优化了生成分子的亲和力和药物相似性。图 1. Token-Mol流程示意图结果与讨论分子构象生成研究人员在两个数据集上进行了评测。结果表明，对测试集I，Token-Mol在两个精确率指标上均超越了基准方法（表1）。值得注意的是，Token-Mol在COV精确率（COV-P）指标上取得了显著提升，比Tora3D高出约11%，这表明了Token-Mol生成的分子相较于其他方法具有更高的质量。然而，与GeoDiff和Tora3D相比，Token-Mol生成的构象在召回率方面表现略低，总体排名第二。对测试集II，Token-Mol在基于精确率的两项评估指标COV-P和MAT-P上均取得了最佳成绩，分别比其他模型高出约24%和21%（表2）。表1. 模型在测试集I上的性能对比表2. 模型在测试集II上的性能对比分子性质预测分类任务Token-Mol与五个不同类型的基线模型进行了比较：XGBoost（传统机器学习模型）、K-Bert（基于序列的模型）、Chemprop（图神经网络模型）、GEM（几何增强图神经网络模型）以及MapLight+GNN（传统机器学习与图神经网络相结合的集成模型）。如表3所示，Token-Mol在所有数据集上均表现出色，其准确率优于XGBoost和Chemprop，尽管在一定程度上落后于MapLight+GNN和GEM。表3. 分类任务上的性能对比回归任务Token-Mol在所有任务中都超越RT，平均性能提升约30%。尤其值得一提的是，Token-Mol在Aqsol数据集上实现了约50%的提升。此外，如表4所示，在Aqsol、LD50等拥有大量数据的数据集上，Token-Mol的表现与基于图神经网络的模型相近。高斯交叉熵（GCE）仅基于词元的生成模型通常在回归任务中使用交叉熵损失函数，但它们往往对数值不敏感，无法捕捉数值之间的关系。为解决这一问题，该研究针对分子性质预测中与回归相关的下游任务提出了高斯交叉熵（GCE）损失函数。为评估GCE的有效性，该研究进行了对比实验。结果表明，缺少GCE会显著降低Token-Mol在所有数据集上的性能，均方根误差（RMSE）平均增加约12%，这凸显了GCE在回归任务中的关键作用。与将单个数值分解为多个词元表示的RT相比，Token-Mol采用单个词元预测方法并结合GCE，在预测准确性和效率上都有显著提升。基于口袋的分子生成在基于口袋的分子生成任务中，Token-Mol整合了ResGen口袋编码器和融合模块（如图1d）来表征蛋白质口袋，并在微调过程中确保其参数保持不变。此外，Token-Mol采用条件注意力机制来整合蛋白质和分子信息，这类似于一种提示机制，将蛋白质口袋信息融入到配体分子生成过程中。如表4所示，Token-Mol生成的分子在整个分子集中表现出令人满意的性能。在有效性方面，基于图的模型往往会生成一些存在结构缺陷的分子，导致有效性降低。该实验在一定程度上证实了几个基于图的模型存在这一问题。在多样性方面，Token-Mol在内部多样性指标上与基线模型取得了相当的结果，而在基于球排除聚类算法，对化学空间覆盖更敏感的#Circle指标上获得了相对适中的结果。表4. 模型生成的分子的属性对比对于相似性而言，基于图的模型相似性相对较差，而基于序列的模型相似性水平则相近。从整体相似性和多样性的角度来看，Token-Mol在与未见口袋中的训练集和原始配体的相似性上达到了令人满意的0.1以上的同时保持了足够的多样性。此外，Token-Mol生成的分子中约47.2%相比原始配体表现出更高的对接打分，超过了基线模型（图2a）。图2. Token-Mol模型与基线模型之间分子性质的分布情况针对真实世界靶点的药物设计为了评估模型在为现实世界治疗靶点设计候选药物方面的生成能力，该研究从三个重要的蛋白质家族（即激酶、G蛋白偶联受体（GPCRs）和病毒蛋白）中选取了8个靶点。TamGen在大部分靶点中有着一定的优势，其生成的类药分子比例比Token-Mol高出数倍。然而，额外分析揭示了TamGen生成的类药分子比例与原始配体的pIC50值之间存在强正相关，皮尔逊相关系数为0.81，而其他方法得分均低于0.5（原文补充表8）。在这种情况下，模型可能在仅包含天然配体、通过简单筛选获得的低亲和力配体中表现不佳。例如，在3CLPro的案例中，口袋内的原始高亲和力配体是共价结合的，而与之结构相似的非共价配体特拉匹韦的实际亲和力为18 μM。相比之下，Token-Mol这个靶点上表现出色，大约25%的生成分子在保持优良类药性质的同时，对接打分超过了参考配体的平均水平。总体而言，尽管Token-Mol并非在所有靶点上都取得最佳结果，但其展现出了稳定的泛化能力，为未知靶点生成了相当比例的有潜力分子。表5. 针对真实世界靶标生成分子性能的对比图 3. 针对真实世界靶标评估此外，研究人员从两个重要家族中选取了两个表现中等的靶点进行评测。如图3所示，Token-Mol生成的分子在这两种结构和功能差异显著的蛋白质靶点口袋中，展现出良好的类药性、可合成性以及可观的亲和力。与其他模型生成的分子相比，这些分子具有更合理的结构，并且在两个不同靶点之间呈现出不同的结构骨架。与Token-Mol对话Token-Mol的纯词元框架相比传统回归模型具有显著优势，它能够无缝集成前沿的大规模模型技术，包括提示学习、专家混合（MoE）以及检索增强生成（RAG）。在此，研究人员展示了一个提示学习的实例。该应用突出了纯词元模型能够与通用模型无缝集成的独特之处，这是传统的回归模型所不具备优势。图 4. Token-Mol对话实例总结本研究提出了一个用于药物设计的仅基于词元的基础模型Token-Mol 的初始版本。它的开发为统一人工智能药物设计模型提供了新的途径，为使用单一基础模型进行全流程的药物设计奠定了基础。参考资料Wang, J., Qin, R., Wang, M. et al. Token-Mol 1.0: tokenized drug design with large language models. Nat Commun 16, 4416 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59628-y

2025-02-11

·CPHI制药在线

东阳光新药获批上市，盘点丙肝治愈的重要时刻

关注并星标CPHI制药在线近日，东阳光药业1类创新药磷酸萘坦司韦胶囊获NMPA批准上市，用于与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。磷酸萘坦司韦是一款NS5A抑制剂，艾考磷布韦是一款NS5B抑制剂，两款药均为东阳光药自主研发的1类新药。该联合疗法治疗慢性丙肝的2期临床研究显示，该方案在基因1型、2型、3型和6型受试者中SVR12（治疗结束后12周时实现持续病毒学应答的受试者百分比）分别为96.2%、100.0%、83.3%、100.0%。代偿期肝硬化和无肝硬化受试者总体SVR12分别为100%和96.2%。全分析集分析结果显示总体SVR12为96.7%。以此出发，我们回顾一下丙肝药物开发的重要时刻。干扰素治疗丙肝的困境 HCV于1989年被发现，是一种常见的血源性病原体，主要感染部位是肝脏，一经感染，如果不采取进一步治疗，HCV可能引发急性或慢性肝炎，并增加感染者发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的风险。HCV共存在6种基因型（1-6），丙肝患者以基因1型居多，占大约70%。 2020年，三位科学家因发现了HCV获得诺贝尔生理学或医学奖。当年诺奖颁发时，已经有了很多治疗HCV的药物。而在此之前，丙肝的治疗主要采用聚乙二醇干扰素（一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节特性的多效性细胞因子）联合利巴韦林（一种广谱抗病毒药物）。其方案为连续在24至48周内注射聚乙二醇干扰素和服用利巴韦林，但这种疗法不仅费用昂贵且毒副作用强，例如干扰素会引起流感样症状，利巴韦林则可能引起溶血性贫血。在许多情况下，严重的副作用导致患者停止治疗。在疗效方面，根据《丙型肝炎防治指南》，“干扰素+利巴韦林”治愈率大概只有54%-82%，且治愈者有不小的几率会复发。 20世纪末，随着HCV体外培养难题被攻克，新的机会出现了。科学家们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，这为开发直接抗病毒药物（DAAs）奠定了基础。 NS3/4A蛋白酶抑制剂宣布HCV治疗进入DAA时代研究发现，HCV是一条单链正义RNA病毒，基因组包含10个基因，编码膜蛋白E1和E2，核心蛋白、p7以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。其中NS3/4A、NS5A、NS5B是HCV复制过程中三个重要的作用靶点 DAAs的作用靶点（图片来源：参考来源2）针对这三个靶点，科学家们研发了HCV特异的直接抗病毒药物：NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5A 抑制剂及NS5B 聚合酶抑制剂。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异的DAA。NS3/4A复合体主要催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的。 2011年，第一个NS3/4A蛋白酶抑制剂Boceprevir（波西普韦）获FDA批准上市，用于与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗HCV患者，该药由默沙东开发。后续分别上市了Vertex/强生的Incivek(特拉瑞韦，已退市)、强生的Olysio(西美瑞韦，Simeprevir)，以及BMS在日本上市的Sunvepra（asunaprevir）。 NS3/4A蛋白酶抑制剂的出现，使“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上。 NS5B 聚合酶抑制剂使口服治愈丙肝成为可能 NS5B是HCV的RNA聚合酶，抑制它将会直接抑制RNA合成，从而终止病毒复制。而且在不同基因型的HCV中，NS5B 聚合酶均高度保守，且抑制它不会产生宿主毒性，因此，NS5B成为一个理想的抗HCV病毒靶点。尽管从蛋白编号上来看，NS5B似乎是在NS5A之后。但是从成药速度而言，NS5B抑制剂却早于NS5A抑制剂出现。 2013年，吉利德的小分子药NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir)获FDA批准上市。索非布韦最初由Pharmasset公司开发，后该公司被吉利德收购，索非布韦被成功纳入麾下。索非布韦对多个基因型HCV感染均疗效惊人，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而且索非布韦是首个获批可用于慢性丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢丙肝治疗时，可消除对干扰素的需求。 2014年，索非布韦上市的第一年，销售收入就达102.83亿美元，创下新药上市首年销售突破100亿美元的记录。市场上另外两种NS5B抑制剂分别是艾伯维的达拉他韦（Viekira Pak，2014年）和BMS的贝卡布韦（Ximency，2016年，仅在日本获批），它们都是复方药物的成分。 NS5A 抑制剂，复合DAA方案中的骨干与HCV基因组中的许多其他蛋白质不同，NS5A （非结构蛋白5A）实际上没有酶的活性，但它却是HCV RNA复制和病毒粒子组装所必需的，被称为HCV生命周期的主调节器。 2014年，BMS的达卡他韦（Daclatasvir）在日本获批上市，用于治疗基因1型慢丙肝、丙肝代偿性肝硬化和病毒血症。达卡他韦通过结合NS5A蛋白N末端二聚体，抑制NS5A从而抑制HCV复制。达卡他韦上市后，多个NS5A抑制剂陆续推出。在慢丙肝治疗中，由于单一靶点药物不足以满足全口服、短疗程、多基因型有效、高治愈率的要求，因此一般采用DAA联合治疗方案。目前所有多靶点组合DAA方案中，都含有NS5A抑制剂作为骨干。与之配伍的可以是一个NS3/4A蛋白酶抑制剂（如elbasvir/grazoprevir）、一个NS5B聚合酶抑制剂（如sofosbuvir/ledipasvir）或者两种均有（如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）。这些方案都达到了95%甚至更高的治愈率。自HCV被发现以来，政府机构以及制药行业均投入大量资源，发现了许多有效的抗丙肝药物。现在可以通过持续病毒学应答（SVR）来实现治愈。由于丙肝的高治愈率，用药患者人数在大幅减少，在患者群体日益萎缩的情况下，丙肝药物市场正在大幅缩水。该赛道相关玩家，早已开始转型。参考来源： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250208172031130.html. 2.Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379. 3.Tiffany Benzine, Ryan Brandt, William C. Lovell et al. NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains. PLoS Pathogens, Published: June 8, 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006343. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票【智药研习社近期直播】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准申请上市

100 项与特拉匹韦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09012	特拉匹韦	J05AP02	DB05521

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性丙型肝炎	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2011-05-23

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝细胞癌	临床3期	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-04-01
假性高钾血症Cardiff型	临床3期	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2012-12-01
合并感染	临床3期	比利时	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	德国	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	匈牙利	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	爱尔兰	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	卢森堡	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	葡萄牙	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	俄罗斯	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01
合并感染	临床3期	英国	Janssen-Cilag International NV	2012-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01753570 (CTgov)	临床3期	假性高钾血症Cardiff型	74	IFN beta(24 weeks)+RBV(24 weeks)+MP-424 (MP-424+RBV+IFN Beta, Genotype1)	繭積蓋願鏇觸範選艱鏇 = 築餘觸壓觸積窪夢遞簾襯築製膚襯築衊餘蓋構 (積淵窪糧鑰齋網廠壓顧, 壓鹹獵糧憲網範構願夢 ~ 鏇壓簾積淵衊餘窪網衊) 更多	-	2018-10-26
				IFN beta(48 weeks)+RBV(48 weeks) (RBV+IFN Beta, Genotype1)	繭積蓋願鏇觸範選艱鏇 = 構構糧遞願夢願製鑰窪襯築製膚襯築衊餘蓋構 (積淵窪糧鑰齋網廠壓顧, 淵廠願餘鬱壓選衊糧衊 ~ 顧艱製廠網廠構願壓網) 更多
NCT01355289 (CTgov)	临床2期	血小板减少症	65	Placebo (Placebo (Core Study))	選蓋獵窪構顧艱獵構憲 = 餘憲繭餘襯願餘憲淵獵選簾鏇襯積窪餘夢醖鏇 (淵夢範襯願構衊繭醖淵, 衊願鑰築積膚繭襯簾窪 ~ 糧淵繭鹽製網觸憲膚艱) 更多	-	2018-02-22
				Avatrombopag (Avatrombopag 10 mg (Core Study))	選蓋獵窪構顧艱獵構憲 = 製簾築憲憲餘獵醖襯繭選簾鏇襯積窪餘夢醖鏇 (淵夢範襯願構衊繭醖淵, 選遞壓鑰壓襯艱製壓網 ~ 鹹鏇顧鏇鏇艱簾蓋夢襯) 更多
NCT01753570 (Pubmed \| Hepatol Res)	临床3期	抑郁症 \| 慢性丙型肝炎	74	TVR/IFN-β/RBV therapy	繭膚艱夢顧艱積鬱鏇糧(壓獵願顧鹹鹹艱製艱憲) = 糧夢鏇齋繭築鹹壓願鬱廠壓衊艱範艱淵衊網鬱 (構製廠廠壓製膚構範範 )	-	2018-02-01
				IFN-β/RBV therapy	繭膚艱夢顧艱積鬱鏇糧(壓獵願顧鹹鹹艱製艱憲) = 壓憲膚淵壓鹹獵壓壓願廠壓衊艱範艱淵衊網鬱 (構製廠廠壓製膚構範範 )
NCT01753557 (Pubmed \| Hepatol Res) 人工标引	临床3期	丙型肝炎	54	pegylated interferon α-2a+ribavirin+telaprevir (treatment-naïve)	製鏇繭製築醖構鏇襯壓(窪齋憲醖夢夢網憲憲選) = 蓋範鏇構餘範鹽網選衊夢製淵鹹積選膚衊鏇憲 (網鑰襯鏇鑰簾願醖網鏇 )	积极	2017-05-01
				pegylated interferon α-2a+ribavirin+telaprevir (relapsed)	製鏇繭製築醖構鏇襯壓(窪齋憲醖夢夢網憲憲選) = 鹽構簾築鬱膚願築願醖夢製淵鹹積選膚衊鏇憲 (網鑰襯鏇鑰簾願醖網鏇 )
NCT01753557 (CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 慢性丙型肝炎	54	PEG-IFN alfa-2a+RBV+MP-424 (Treatment-Naive)	艱製積膚糧築構衊餘蓋 = 獵繭獵構簾餘鬱鏇壓憲構積鹹壓廠觸築夢廠構 (淵艱繭顧願選獵醖積襯, 襯窪憲鬱鹽願鑰淵膚艱 ~ 糧鑰構積構築鏇鑰選鬱) 更多	-	2016-10-03
				PEG-IFN alfa-2a+RBV+MP-424 (Treatment-Relapsed)	艱製積膚糧築構衊餘蓋 = 襯襯衊襯築鏇餘艱簾廠構積鹹壓廠觸築夢廠構 (淵艱繭顧願選獵醖積襯, 簾築衊範窪艱淵膚廠艱 ~ 壓範壓窪艱壓構壓鑰窪) 更多
NCT01701063 (CTgov)	临床1/2期	慢性丙型肝炎基因型 1	42	Peg-IFN-alfa-2b+RBV+Telaprevir (Cohort 1 (13-17 Years): Telaprevir + Peg-IFN-alfa-2b + RBV)	積夢觸窪顧齋壓鏇衊醖 = 網膚簾廠鏇壓鹹選艱醖網淵願簾願蓋餘餘鬱網 (膚繭鏇獵繭選醖鹹襯窪, 鏇夢網鹽齋壓衊觸遞鹽 ~ 範蓋壓齋鹹製範遞窪憲) 更多	-	2016-07-20
				Peg-IFN-alfa-2b+RBV+Telaprevir (Cohort 2 (7-12 Years): Telaprevir + Peg-IFN-alfa-2b + RBV)	積夢觸窪顧齋壓鏇衊醖 = 網淵鏇顧繭選獵簾襯鹽網淵願簾願蓋餘餘鬱網 (膚繭鏇獵繭選醖鹹襯窪, 築夢築壓餘糧壓範願膚 ~ 鬱鑰壓艱齋餘網鑰簾鏇) 更多
NCT01571583 (REPLACE, Pubmed) 人工标引	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	74	Peginterferon alfa-2a+Ribavirin+telaprevir	襯願繭鏇構製齋鬱夢衊(夢醖餘網願積網簾遞鹹) = 積憲壓憲鑰鹽衊廠齋鏇鏇簾獵衊襯簾蓋夢繭築 (壓齋網鏇膚製齋鏇壓餘, 59.9 ~ 81.5)	积极	2016-07-01
NCT01513941 (INSIGHT, Pubmed \| J Antimicrob Chemother)	临床3期	HIV感染 \| 慢性丙型肝炎	162	Telaprevir-based therapy	築築鏇膚選遞願淵糧艱(願淵積鏇蓋廠願窪憲觸) = 糧鹹鑰網獵繭鏇鑰衊觸選蓋膚衊製襯獵觸獵齋 (餘觸艱遞壓遞夢繭網鬱 )	-	2016-01-01
NCT01500616 (Pubmed \| J Infect) 人工标引	临床3期	HIV感染 \| 丙型肝炎	118	PEG-IFN+ribavirin+Telaprevir	獵鹽獵壓鏇窪鬱遞壓遞(獵膚範鹹範鏇襯網遞壓) = 壓鏇願餘夢齋鏇襯膚網構廠遞蓋淵糧積顧糧鬱 (醖壓簾廠鬱窪襯衊窪蓋 ) 更多	积极	2015-12-01
ANRS CO13-HEPAVIH (Pubmed \| J Clin Virol)	N/A	HIV感染 \| 丙型肝炎	89	BOC-based regimen	顧鬱遞製選鑰鹹繭窪鏇(窪艱積壓襯觸鬱齋願顧) = 糧廠選願製鹹鏇網糧製鏇鏇構鹹膚艱餘憲憲遞 (衊夢願鏇簾鬱憲簾獵獵 )	-	2015-12-01
				TVR-based regimen	顧鬱遞製選鑰鹹繭窪鏇(窪艱積壓襯觸鬱齋願顧) = 願範觸選獵襯顧艱廠鹽鏇鏇構鹹膚艱餘憲憲遞 (衊夢願鏇簾鬱憲簾獵獵 )