Sabatolimab

近年来，针对高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的新药研发遭遇了前所未有的挑战。尽管早期临床试验中多种联合治疗方案展现出令人鼓舞的疗效，但这些希望最终都在随机三期临床试验中破灭。这一现象引发了医学界的深刻反思：为什么HR-MDS的药物开发如此艰难？我们又该如何突破这一困局？ 当前困境：从希望到失望的循环 目前，除了异基因造血干细胞移植外，HR-MDS的标准治疗仍然是低甲基化药物（HMA）单药治疗，包括阿扎胞苷、地西他滨等。尽管医学界进行了大量基于HMA的联合用药尝试，包括与eprenetapopt、magrolimab、pevonedistat、sabatolimab、tambarotene和venetoclax等药物的联合使用，但无一能够在三期临床试验中证明其优于HMA单药治疗。 这一现状与急性髓系白血病（AML）领域形成了鲜明对比。自2017年以来，AML已有12种新药获得批准，而HR-MDS领域在过去15年间仅有一款新药（口服地西他滨/cedazuridine）获批，且其获批依据仅仅是药代动力学等效性，而非疗效优势。 问题根源：多维度的复杂性 HR-MDS药物开发困境的背后，是疾病本身的多维度复杂性。首先，MDS患者在临床和分子水平上具有高度异质性，传统的风险分层虽然能够区分预后不同的患者，却无法识别具有共同疾病生物学特征的患者群体。其次，HR-MDS并非简单的"原始细胞较少的AML"，其病理生理学同时涉及增殖增加和骨髓衰竭特征，这使得单纯针对白血病原始细胞的治疗策略往往效果有限。 特别值得关注的是TP53突变MDS的特殊性。虽然TP53突变仅存在于5-10%的原发性MDS中，但在近期的HR-MDS临床试验中，这类患者的比例却高达19-26%。TP53突变MDS具有独特的疾病生物学行为和极差的预后，即使在异基因移植后，长期生存率也低于20%。将这类"特殊"患者与普通HR-MDS患者混在一起进行临床试验，无疑会影响结果的解读。 破局之道：五个关键转变 基于对失败试验的深入分析，研究者提出了五个关键转变，这些转变可能为未来的HR-MDS药物开发指明方向： 1.从风险分层到生物学分类的转变未来的临床试验设计应当基于疾病生物学特征而非单纯的风险状态。例如，针对特定WHO分类（如伴纤维化的MDS、低增生性MDS）或特定分子亚型（如IDH1/2突变）的患者群体设计试验，可能更有可能获得成功。 2.精准区分疾病实体TP53失活的MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）应当被视为独立的疾病实体。理想情况下，这些患者应在专门的临床试验中接受治疗。如果必须纳入一般的HR-MDS试验，则应进行分层分析，并在样本量计算中充分考虑这些亚组的影响。 3.重视安全性信号的早期识别早期临床试验中观察到的过度毒性和过早停药信号不应被忽视。这些在经验丰富的学术中心"可控"的问题，在更大范围的三期临床试验中可能被放大，最终影响疗效的评估。 4.采用更合理的疗效评估标准长期使用的IWG 2006疗效标准存在明显局限性，既可能高估（如将无充分计数恢复的骨髓完全缓解计入总缓解率）也可能低估（过于严格的完全缓解标准）治疗获益。新发布的IWG 2023标准通过引入更贴近临床实践的评价指标，有望更准确地捕捉治疗的真正价值。 5.建立数据共享机制阴性试验结果的及时、完整公布，尤其是患者个体水平数据的共享，对于从失败中学习至关重要。这需要产业界、研究机构和监管部门的共同努力，建立有效的数据共享机制。 未来展望：在挑战中前行 尽管面临重重挑战，但HR-MDS领域并非没有希望。对疾病生物学理解的不断深入，模型系统的持续优化，以及创新治疗概念的涌现，都为未来的突破奠定了基础。关键在于，我们需要从过去的失败中汲取教训，以更科学、更精细化的方式设计临床试验。 HR-MDS药物开发的困境反映了精准医疗时代的一个核心挑战：在面对高度异质性的疾病时，"一刀切"的治疗策略必然面临失败。只有深入理解疾病的分子本质，在此基础上精准识别可能获益的患者群体，才能在肿瘤药物开发的艰难道路上走得更远。 医学进步从来都不是一帆风顺的。每一次失败都蕴含着宝贵的经验，而这些经验终将引领我们走向成功。对于HR-MDS患者和致力于这一领域的研究者而言，现在的困境或许只是黎明前的黑暗。各试验项目关键数据摘要 1. Venetoclax +阿扎胞苷(VERONA试验) ·III期结果(VERONA): 失败。中位OS无显著差异（联合组22.18个月vs 单药组21.68个月），风险比0.908，p=0.38。 ·前期Ib期结果: 曾报告了有希望的中位OS（26个月）和高ORR（80%），但III期未转化为生存优势。 2. Magrolimab +阿扎胞苷(ENHANCE试验) ·III期结果(ENHANCE): 失败。中位OS反而更差（联合组15.9个月vs 单药组18.6个月），风险比1.209。安全性问题突出。 ·前期Ib期结果: 曾报告高ORR（突变型68%，野生型79%），但III期试验中毒性（如贫血）导致停药和死亡事件增加，可能抵消了疗效。 3. Sabatolimab +阿扎胞苷(STIMULUS-MDS2试验) ·III期结果(STIMULUS-MDS2): 失败。中位OS无显著优势（联合组22.3个月vs 单药组18.8个月），p=0.0825。 ·前期II期结果(STIMULUS-MDS1): 曾显示出CR+OS的积极信号，但未在更大规模的III期试验中得到证实。 4. Pevonedistat +阿扎胞苷(PANTHER试验) ·III期结果(PANTHER): 失败。中位OS无显著差异（联合组21.8个月vs 单药组19.0个月），风险比0.802，p=0.324。 ·前期II期结果: 曾报告较高的ORR（71%）和CR率（40%），但未能转化为生存获益。 5. Eprenetapopt +阿扎胞苷 ·III期结果: 失败。虽然专注于TP53突变患者，但CR率（35% vs 22%）和生存期未达到预设的显著获益标准。 ·前期I/II期结果: 在TP53突变患者中报告了高ORR（79%）和50%的CR率，但III期试验未能重复此成功。 6. Tambarotene +阿扎胞苷(SELECT-MDS-1试验) ·III期结果(SELECT-MDS-1): 失败。EFS（无事件生存期）未显示出显著改善。 ·前期试验: 数据有限，但III期结果未达终点。 参考文献： Blood. 2025 Nov 1:blood.2025029727 【免责声明】 本公众号发布的文章（包括文字、图片、数据等）仅为科普目的，旨在传递疾病相关知识，不构成任何形式的医疗建议、诊断或治疗方案。内容可能涉及医学研究的阶段性成果，不代表最新临床指南或共识。 个体病情存在差异，文中信息不可替代专业医师的面诊意见。如有健康问题，请务必前往正规医疗机构就诊，并遵循医生的个性化指导。