Rigosertib Sodium

（来源：ACROBiosystems官方）近年来，免疫检查点抑制剂显著改善了黑色素瘤患者的临床预后。以PD-1、PD-L1和CTLA-4 为靶点的免疫治疗已成为晚期黑色素瘤的重要治疗策略。然而，免疫治疗的疗效仍存在明显异质性。在临床研究中，约40%–55%的黑色素瘤患者对PD-1抑制剂缺乏初始应答，而在获得初始缓解的患者中，约25%–30%会在治疗过程中出现获得性耐药。当免疫治疗失效后，可选择的后续治疗方案相对有限。因此，解析免疫治疗耐药机制并寻找新的干预策略，已成为当前肿瘤免疫研究的重要方向。近期发表在Nature Communications的一项研究提出，通过联合抑制RAS/MEK/PI3K信号通路并激活CD40，可以显著增强抗肿瘤免疫反应并克服部分黑色素瘤免疫耐药。这一策略的关键调控对象是一类具有免疫抑制功能的B细胞亚群—B 调节细胞（B regulatory cells，Bregs）。CD40：被广泛关注的免疫调节靶点CD40是TNF受体家族成员之一，广泛表达于树突状细胞、B 细胞以及部分肿瘤细胞表面。当CD40与其配体CD40L结合后，可促进树突状细胞成熟、增强抗原呈递能力，并进一步促进CD8⁺ T细胞活化。基于这一机制，CD40激动剂（agonist CD40，aCD40）被认为具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力，并被探索用于与免疫检查点抑制剂联合治疗。然而，在针对PD-1耐药黑色素瘤患者的临床研究中，aCD40联合PD-1抑制剂的客观缓解率约为15%。这一结果提示，单纯增强CD40信号并不足以完全克服免疫治疗耐药，提示其下游可能存在负向调控机制。Bregs：免疫抑制的重要来源研究人员发现：CD40激活能够诱导一种具有免疫抑制功能的B细胞亚群（Bregs）。与传统B细胞主要参与抗体产生和体液免疫不同，Bregs主要通过分泌免疫调节因子来调控免疫反应。在肿瘤微环境中，Bregs可分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，从而抑制CD8⁺ T细胞和NK细胞活性，并促进免疫耐受。在本研究中，研究人员对PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者样本进行单细胞RNA测序分析，发现约12%被鉴定为CD11b⁺ Bregs。免疫荧光进一步证实，在PD-1耐药患者的肿瘤组织中检测到CD11b⁺CD20⁺ Bregs。比较免疫治疗反应人群后发现，在治疗应答患者中，该细胞群体比例明显下降，而在治疗无效患者中变化较小，提示 CD11b⁺ Bregs 可能参与免疫治疗耐药过程。黑色素瘤肿瘤微环境中存在免疫抑制性 CD11b⁺ Bregs，并与免疫治疗应答相关在功能层面，体外共培养实验显示， CD11b⁺ Bregs可显著抑制CD8⁺ T细胞增殖，T细胞增殖显著下降，并降低FN-γ分泌。此外，T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤能力也明显降低。在黑色素瘤小鼠模型中给予CD40激动剂治疗后，肿瘤组织中CD11b⁺ Bregs 的比例显著增加。进一步支持CD40激活在增强免疫反应的同时，可能诱导免疫抑制细胞扩增。CD40激活可诱导 CD11b⁺ Bregs 扩增并抑制 CD8⁺ T细胞功能RAS信号通路的关键作用对CD11b⁺ Bregs进行转录组分析发现，RAS-MAPK相关信号在该细胞群中显著活化。通路富集分析显示，RAS/PI3K/AKT及MEK-ERK通路在Bregs中明显富集，提示其可能参与维持Bregs的免疫抑制功能。为验证这一机制，研究人员分别使用rigosertib（RAS/PI3K/AKT抑制剂）及trametinib（MEK1/2抑制剂）进行干预。结果显示，抑制RAS/MEK信号可显著降低Bregs比例，并减少IL-10表达水平。联合治疗显著抑制肿瘤生长基于上述发现，研究团队提出一种新的治疗策略：RAS/MEK通路抑制剂联合CD40激动剂。在NRAS突变黑色素瘤小鼠模型（1014 模型）中，单独使用CD40激动剂仅能部分抑制肿瘤生长，而联合 RAS/MEK 通路抑制剂后，肿瘤生长受到明显抑制。在部分实验动物中甚至观察到接近完全的肿瘤回缩，整体抗肿瘤效果明显优于单药治疗。从免疫机制到免疫激活进一步机制研究表明，该联合策略能够重塑肿瘤免疫微环境。首先，RAS/MEK/PI3K通路抑制剂可显著减少肿瘤组织中CD11b⁺ Bregs的比例。同时，这些抑制剂还能够上调肿瘤细胞表面CD40的表达水平。在联合治疗后，肿瘤组织CD8⁺细胞浸润显著增加，同时IFN-γ和Granzyme B等细胞毒性分子的表达水平明显上升。此外，肿瘤相关巨噬细胞的表型也发生变化：M2型免疫抑制巨噬细胞减少，而M1型促炎巨噬细胞比例增加。综合来看，该研究表明RAS/MEK/PI3K通路抑制联合CD40激活能够同时降低免疫抑制细胞并增强效应 T 细胞反应，从而增强抗肿瘤免疫效应。总结该研究系统揭示了B调节细胞在黑色素瘤免疫治疗耐药中的作用机制。研究表明，CD40激活在增强免疫反应的同时，可诱导CD11b⁺ Bregs扩增，从而形成免疫抑制性反馈调控。进一步机制研究发现，Bregs的维持依赖于RAS/PI3K/AKT及MEK-ERK信号通路活化。基于这一发现，联合抑制RAS/MEK通路并激活CD40的策略，在动物模型中显著降低Bregs水平，并增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。整体来看，该研究提示，靶向免疫抑制性B细胞可能成为克服免疫治疗耐药的重要方向。同时，这一联合策略也为免疫治疗与信号通路靶向治疗的协同设计提供了新的思路。未来仍需进一步评估其在不同肿瘤类型及临床人群中的疗效与安全性。为支持CD40相关药物研发，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列相关产品，包括高质量CD40靶点蛋白及CD40报告基因细胞株。这一系列产品可满足从免疫、抗体筛选和表征、细胞功能验证、信号通路研究到后期的生产质控全流程，协助加速多种疾病药物的研发。产品列表验证数据CD40高纯度（＞95%）经SEC-MALS验证CD40与CD40 Ligand的结合活性经ELISA验证CD40与CD40 Ligand的结合活性经BLI验证CD40与CD40 Ligand的结合活性经FACS验证FACS analysis shows that Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag, premium grade can bind to 293T-CD40 cells surface CD40. The concentration of Human CD40 Ligand is 0.3 μg/mL (Routinely tested).参考文献Yan, C., Luo, W., Yang, J. et al. RAS/MEK/PI3K pathway inhibition augments response to CD40 agonism by targeting CD11b+ Bregs thereby overcoming melanoma PD1-resistance. Nat Commun 17, 162 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67315-1

近年来，针对黑色素瘤的免疫检查点阻断疗法（ICB）取得了显著进展，尤其是靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG3等关键免疫调节分子的策略，有效帮助部分患者增强机体抗肿瘤免疫应答和改善临床预后。 然而，临床分析数据显示，仍有许多晚期黑色素瘤患者会对ICB产生耐药性。而一旦耐药，后续可供选择的治疗手段便十分有限。为了进一步帮助患者延长生命，美国范德比尔特大学的研究团队在《自然-通讯》上发表的论文提出了一种新的治疗策略——该策略通过三种药物的联合使用，重塑肿瘤的微环境，将其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。这有望使耐药肿瘤重新对免疫疗法敏感。 目前，ICB的作用机制是解除T细胞的分子“刹车”，让其重新攻击癌细胞。但在转移性黑色素瘤中，尤其是那些形成免疫抑制微环境的肿瘤，ICB常常难以有效发挥作用。有研究曾尝试使用CD40激动剂来重新激活免疫细胞，但该策略会意外地诱导一类特殊的免疫抑制细胞扩增，这类细胞会削弱T细胞对肿瘤的攻击，使治疗效果大打折扣。 而新研究提出的三联方案，则是在CD40激动剂的基础上，添加了低剂量的MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）和多激酶抑制剂瑞戈塞替（rigosertib）。添加的两种药物恰好能有效阻断CD40激动剂诱导的抑制性细胞的产生，从而保留其激活免疫的正面效应。 图片来源：123RF 在黑色素瘤小鼠模型中，这种三联疗法不仅成功抑制了肿瘤的生长，更重要的是，它恢复了耐药肿瘤对抗PD-1免疫疗法的敏感性。机制研究表明，联合用药通过抑制RAS/PI3K/AKT和MEK信号通路，阻断了免疫抑制性B细胞的扩增，从而促进了CD8+ T细胞介导的肿瘤杀伤作用。 这项研究的另一个重要意义在于其临床转化潜力。研究中使用的三种药物已经分别进入临床试验阶段或者获批用于其他适应症。这意味着，与需要从头研发的策略相比，该联合疗法的临床验证过程有望大大缩短。研究者表示，这项工作为那些对现有免疫治疗不再响应的患者，提供了一条增强抗肿瘤免疫的新路径。 参考资料： [1] Chi Yan et al, RAS/MEK/PI3K pathway inhibition augments response to CD40 agonism by targeting CD11b+ Bregs thereby overcoming melanoma PD1-resistance, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-025-67315-1 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~