Erythromycin

研究背景       免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已成为癌症治疗的革命性手段，但大多数患者因疗效不足、原发性或获得性耐药以及免疫相关毒性而无法获益。肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞和调节性T细胞的积累是ICB耐药的关键机制，而外周免疫系统（尤其是脾脏）在产生新的抗肿瘤反应中发挥关键作用——脾脏在肿瘤进展过程中会发生髓外造血，成为免疫抑制性髓系细胞（尤其是MDSCs）的主要储存库，这些细胞抑制T细胞活化并促进肿瘤进展。然而，由于生物制剂被单核吞噬细胞系统快速清除，靶向脾脏PD1/PDL1轴的治疗一直受到阻碍。因此，亟需开发能够将检查点抑制剂特异性递送至免疫器官以增强疗效并减少不良反应的新策略。 研究内容       西湖大学高晓飞、浙江省人民医院杨柳、浙江大学梁廷波、冯宇雄团队开发了一种红细胞-抗PD1抗体偶联物（αPD1-Ery），通过化学交联剂将FDA批准的抗PD1抗体（帕博利珠单抗）共价连接到天然红细胞膜蛋白上。该偶联物优先蓄积于脾脏，通过激活脾脏免疫、减少免疫抑制性髓系细胞（MDSCs）来重编程肿瘤微环境，在多种抗PD1耐药的同基因小鼠肿瘤模型中显示出显著抗肿瘤活性。在此基础上，研究者开展了一项首次人体I期临床试验（NCT06026605），评估αPD1-Ery单药治疗在既往抗PD1/PDL1治疗耐药的晚期实体瘤患者中的安全性与疗效，结果显示良好的安全性特征和令人鼓舞的临床活性（客观缓解率42.9%，疾病控制率78.6%），并证实其可快速减少循环MDSCs、扩增效应T细胞。该工作以“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”为题，发表在Nature Cancer期刊上。 文章亮点 创新的药物递送策略：利用红细胞独特的生物学特性（无细胞核、高生物相容性、大表面积体积比）作为细胞药物递送系统，实现抗PD1抗体的脾脏靶向递送，区别于传统抗体的全身分布模式。 独特的抗肿瘤机制：αPD1-Ery通过脾脏靶向激活系统免疫，减少MDSCs并扩增效应T细胞，与游离抗PD1抗体在肿瘤局部的作用机制形成互补，在脾脏切除后抗肿瘤活性完全消失，证明其脾脏依赖性。 克服ICB耐药：在KP肺癌和pB3乳腺癌两种抗PD1耐药模型中，αPD1-Ery均显示出显著抗肿瘤效果，且与游离抗PD1抗体联用可产生协同效应，为耐药患者提供新治疗选择。 优异的临床转化前景：I期临床试验显示良好的安全性（无剂量限制性毒性、无>3级治疗相关不良事件）和显著疗效（1例完全缓解、5例部分缓解），中位无进展生存期达5.5个月。 明确的药效学生物标志物：临床响应者外周血PMN-MDSCs显著减少、效应CD8+T细胞扩增，为预测疗效提供潜在标志物。 优化的抗体工程：采用IgG4亚型降低Fc受体亲和力，减少吞噬清除，延长脾脏滞留时间（约50%偶联物在输注后7天仍可检测到）。 图1：αPD1-Ery的制备表征显示100%偶联效率且保留红细胞完整性和功能，体内生物分布证实其优先蓄积于脾脏并持续存在7-10天，抗肿瘤活性依赖于脾脏功能（脾切除后失效）。 图2：通过质谱流式细胞术和单细胞RNA测序，αPD1-mEry治疗显著减少脾脏MDSCs（PMN-MDSCs和M-MDSCs各减少50%）、扩增效应CD8+T细胞并促进其增殖，同时减少肿瘤内MDSCs并增加T细胞浸润。 图3：在抗PD1耐药的KP肺癌和pB3乳腺癌模型中，αPD1-mEry显著抑制肿瘤生长（分别减少>80%和>50%），减少脾脏、外周血和肿瘤中的MDSCs，增加效应CD8+T细胞，与游离抗PD1联用可产生完全缓解。 图4：αPD1-mEry与脾脏T细胞和髓系细胞共定位，体外共培养实验证实其通过激活CD8+T细胞促进MDSCs凋亡，过继转移MDSCs可完全消除αPD1-mEry的抗肿瘤效果，证明MDSCs减少是其关键机制。 图5：I期临床试验（NCT06026605）的CONSORT流程图、患者基线特征、治疗响应（1例CR、5例PR、6例SD）和生存曲线（中位PFS 5.5个月），显示αPD1-hEry在抗PD1/PDL1耐药患者中的临床活性。 图6：代表性CT影像展示5例获得缓解患者的肿瘤缩小情况，包括1例食管癌完全缓解（P3，持续>6个月）和4例部分缓解（食管癌、直肠癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌）。 图7：临床患者外周血免疫分析显示，响应者PMN-MDSCs在治疗后72小时内开始下降（周期1结束时减少28-70%），效应CD8+T细胞快速扩增并持续升高，单细胞测序证实MDSC特征基因表达的减少。 总结与展望       作者成功开发了一种创新的红细胞-抗PD1抗体偶联物（αPD1-Ery），通过靶向脾脏免疫微环境为克服免疫检查点阻断耐药提供了全新策略。该偶联物利用红细胞天然的脾脏归巢特性，将抗PD1抗体精准递送至脾脏，在减少免疫抑制性髓系细胞（MDSCs）的同时激活效应T细胞，进而重编程肿瘤微环境，实现系统抗肿瘤免疫激活。临床前研究在多种抗PD1耐药模型中验证了显著疗效，而首次人体I期试验进一步证实其在既往治疗失败的晚期实体瘤患者中具有良好的安全性（无剂量限制性毒性）和令人鼓舞的临床活性（客观缓解率42.9%，疾病控制率78.6%），且外周血MDSCs的动态变化与疗效密切相关。展望未来，αPD1-Ery的脾脏靶向策略为免疫治疗药物开发开辟了新方向。后续研究需在更大样本量的随机对照试验中验证其疗效，并深入探索PMN-MDSCs作为预测性生物标志物的价值。此外，该红细胞偶联平台具有广泛的拓展潜力，可与其他免疫检查点抑制剂、化疗药物或靶向药物联用，或应用于自身免疫病、感染性疾病等需要免疫调节的领域。随着红细胞工程技术的进一步优化，这类细胞药物递送系统有望成为精准免疫治疗的重要范式。 原文信息 Nie, X., Liu, Y., Yao, X. et al. Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial. Nat. Cancer, (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01125-2

点击蓝字 关注我们 都说治病要“对症下药”，可肿瘤治疗里，不少抗癌药却在“隔山打牛”：静脉注射药物如“天女散花”撒遍全身，但是真正能抵达病灶发挥作用的剂量少之又少；更为棘手的是，超90%的晚期实体瘤患者会对经典的PD1/PDL1免疫治疗产生耐药，陷入“无药可施”的绝境。 西湖大学未来产业研究中心高晓飞课题组，从人体最普通的一管血里找到了破局的钥匙，联合浙江省人民医院杨柳、浙江大学梁廷波/冯宇雄课题组，让红细胞化身精准的抗癌“快递员”，研发出全球首个红细胞-抗体偶联药物αPD1-Ery。2026年2月20日，相关成果以“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”为题发表于Nature Cancer，这款以红细胞为载体的新药，在对传统免疫治疗耐药的晚期实体瘤患者身上，不仅安全性良好，还实现了肿瘤完全缓解， 为克服免疫治疗耐药提供了新的研究思路与治疗路径。 瞄准脾脏解决耐药，红细胞上场 全球每年新发癌症病例超过2000万例，其中实体瘤约占90%。以PD1/PDL1抑制剂为代表的免疫检查点疗法已成为多种实体瘤的一线治疗方案。这是一种通过药物阻断肿瘤细胞与免疫细胞间 PD1和PDL1结合的疗法，目的是打破肿瘤的免疫伪装，让人体自身免疫细胞能识别并攻击肿瘤细胞。 PD1/PDL1抑制剂曾是肿瘤免疫治疗的 “一把好手”，可为何多数患者最终还是会产生耐药？ 问题往往不只是药物“失效”，而是战场上的免疫“士兵”已经所剩无几。当肿瘤微环境中的T细胞数量减少、功能衰竭，即便解除抑制信号，也难以持续形成有效的抗肿瘤反应。 真正的关键在于——如何从肿瘤外部重新调动新的免疫力量进入战场。 研究发现，想让免疫系统一直有效对抗肿瘤，就得靠脾脏、淋巴结这些免疫器官不断产生新的、专门对付肿瘤的T细胞；这些新T细胞跑到肿瘤部位，替换掉内部受限的T细胞，就能让免疫系统重新攻击肿瘤。 脾脏，人体最大的外周免疫器官，富含约全身三分之一的免疫细胞，包括抗原呈递细胞和多种淋巴细胞，是系统性免疫应答中免疫细胞的重要“军火库”。然而，在肿瘤长期进展的过程中，这座“军火库”也会被悄悄改变——肿瘤会让脾脏里长出大量免疫抑制性髓系细胞，这些细胞就像“拦路虎”，不仅在脾脏里抑制了抗肿瘤T细胞的活性，还会跑到肿瘤部位，让肿瘤周边的免疫环境变成“一潭死水”。 在这一过程中，PD1/PDL1信号通路在脾脏免疫抑制环境的建立与维持中发挥关键作用，如果能专门对准脾脏里的这套机制进行调控，就有希望把抗癌的免疫细胞重新调动激活起来。可脾脏有天然的生物屏障，传统的抗体药物想进去难，进去后想停留更难，如何在脾脏内形成持续而稳定的免疫调控效应呢？ 红细胞上场。 我们身体里最多的细胞是红细胞，约占成年人全身细胞总数的70%。在中学生物课上，我们都学过，它的本职工作是运输氧气，却不了解，这颗小小的红色细胞，竟是天生的药物递送好苗子。 红细胞没细胞核，经过改造也不会发生畸变，安全性极高，身体对它的相容性特别高，细胞膜又有韧性，能长期存在在血管里但不会轻易引发免疫排斥。它在人体循环系统中的“服役期”约为120天，随后便在脾脏和肝脏中被自然清除。 更关键的是，它的体内运行轨迹与免疫系统高度重合——会定期“归巢”到脾脏。归巢，这个形容鸟儿再远也会飞回自己的巢穴的词语，用在此处再合适不过，这是红细胞天生的“本能”。 经过人体血管里循环，红细胞平均每20分钟就会穿过脾脏这个人体免疫“大本营”，而脾脏里藏着全身三分之一的免疫细胞，正是调控抗肿瘤免疫的核心阵地。 高晓飞团队一眼看中了红细胞的这些优势，他们设想，既然传统药物是“天女散花”式递送，那么，红细胞能不能成为“专属快递员”，把抗癌药物稳稳装在它身上，借着它“归巢”脾脏的特性，让药物精准送到免疫核心部位？ 利用红细胞实现精准药物递送 14例耐药患者试药初见疗效 基于对红细胞生物学特性及脾脏免疫功能的长期研究，团队研发出一种温和的红细胞共价偶联技术，就像给红细胞系上“快递包裹”，把抗PD1抗体稳稳连在红细胞膜蛋白上，成功做出了红细胞–PD1抗体偶联药物，命名为αPD1-Ery。 图1 αPD1-Ery体内分布与PD1抗体显著不同，在脾脏中富集并驻留 这款药跟着红细胞进入人体后，能顺利突破脾脏的生物屏障，在脾脏里富集、停留，而且游离的抗体不到5%，既减少了药物对全身的副作用，又能精准调控脾脏的免疫环境。它一边激活和增加脾脏里的效应性CD8⁺T 细胞，让这些免疫“战士”奔赴肿瘤病灶，一边清除脾脏里的免疫抑制性髓系细胞，切断肿瘤的“帮凶”。 原本被“困住”的免疫大军，就这样被成功唤醒，从系统层面缓解了肿瘤的免疫抑制。 而后的小鼠实验也证实了这一点，这款药对耐药肿瘤的抑制效果特别明显，且在切除脾脏后，药效大打折扣，说明了药效依赖于脾脏介导的免疫调控反应。 图2 αPD1-Ery有效抑制对PD1治疗耐药肿瘤的生长 从动物模型到真正走向患者，这项研究完成了一次关键跨越。动物实验为这一策略奠定了机制基础，但真正检验疗法价值的，始终是人体临床。 在前期研究基础上，团队将αPD1-Ery推进至首个人体临床试验。该研究专门针对既往对PD1/PDL1治疗耐药的晚期实体瘤患者，共纳入14例，覆盖11种不同肿瘤类型，系统评估其安全性与初步疗效。 图3 αPD1-Ery单药治疗在对PD1抗体耐药的末线泛实体瘤患者中展现了优异疗效 效果怎么样？ 临床结果显示，这款药物在既往抗PD1/PDL1治疗耐药的晚期实体瘤患者中具有良好的安全性和明确的疗效信号—— 安全性表现优异 这款药物展现出极佳的安全性，治疗全程未出现任何3级以上的治疗相关不良反应，为患者带来了安心的治疗体验，无严重副作用的顾虑。 治疗成效显著 整体疾病控制率达78.6%、客观缓解率42.9%；尤其在食管癌患者的临床治疗中，疗效表现尤为突出，客观缓解率达到100%，其中1例患者实现肿瘤完全缓解，2例患者达到肿瘤部分缓解，在人体上验证了对耐药实体瘤的明确治疗效果。 生存获益可观 在临床中，接受治疗的患者中位无进展生存期达5.5个月，中位总生存期更是提升至18.8个月，切实为这些原本几乎无药可治的晚期患者，争取到了更长、更宝贵的生存时间。 更贴心的是，这款药的治疗方式特别接地气，无需住院。高晓飞介绍，患者只需抽约100毫升血液，在5-6个小时内把红细胞改造成载药的“快递员”，再回输到患者体内就行，不少患者都是坐公交来、坐公交走，大大降低了治疗的繁琐程度。 图4 αPD1-Ery机制示意图 这份成果的背后，是高晓飞团队数年如一日的探索和坚持。 作为最早加入西湖大学的一批科学家之一，高晓飞组建了细胞药物与递送技术实验室，长期专注于细胞治疗与递送技术的原始创新与临床转化。为了更好实现在红细胞药物与递送技术的研发应用及项目的孵化，2020年，高晓飞创办了西湖生物医药，成为西湖大学首个自主科技成果产业转化项目。 从发现红细胞的药物载体潜能，到反复攻克药物偶联的核心技术，再到联合多家医院推进临床研究，高晓飞团队一步步把红细胞递送药物的初期想法，变成了实实在在的临床成果。 如今，团队的红细胞药物制备工艺也迎来了升级，从最初的纯人工操作，变成了自动化生产，1到2个人操作5到6小时，就能同时完成多份药物的制备，这也为后续药物的规模化生产打下了坚实的基础。 而且这颗小小的红细胞，潜能远不止于抗癌，基于它的天然靶向递送能力，团队还已经开始探索将其用于痛风、心血管疾病等领域，让这颗从一管血里走出的 “快递员”，为更多疾病的治疗带来新可能。 西湖大学高晓飞教授、浙江省人民医院杨柳教授，以及浙江大学梁廷波教授和冯宇雄教授为本文共同通讯作者。西湖大学/复旦大学联合培养聂小千博士、西湖大学刘悦华博士和姚星云博士为本文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等重点项目的支持。 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：西湖大学WestlakeUniversity 原标题：西湖大学高晓飞团队研发首个红细胞偶联药物 耐药肿瘤患者见成效 编辑：Lagertha 审核：素问