Selexipag

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 本土资本市场的持续低迷有目共睹。对于“烧钱”的创新药企，没有外部输血，几乎可以说没有未来。于是，作为Plan B的公司并购也越加受到关注。 在药物研发领域，商业交易与科学突破同样重要。从肿瘤免疫疗法“基石”地位的PD-1抑制剂代表Keytruda，到抗炎领域的长年畅销单品Enbrel，如果没有并购，许多药物可能就不会有今天这般成绩。 事实上，许多MNC正是基于一系列并购发展起来的。2023年，制药行业共诞生38起并购事件。辉瑞、BMS、艾伯维、阿斯利康等巨头，要么单笔巨额交易，要么凭借多次出手，撑起了很大一部分并购份额。并且，这个势头延续到了今年——上半年，已有20余家Biotech被买下。 同写意T20大会期间，有投资者把并购的触发点总结为五项：做大做强、消灭对手、获得销售渠道、拓展新业务以及应对专利悬崖。而放进国内IPO、融资、商业化等语境，Biotech“何以解忧，唯有并购”的论断昭然若揭。 “不是每一家Biotech都能成长为Pharma。”发言者总结说。但是，当我们把希望押注在买方上，同样要看到，不是每一笔被买下的资产都能善终。 并购就像一场充满风险的概率游戏。SVB Leerink的分析师发现，总体而言，交易额为10亿至50亿美元的并购成功率最高，而那些规模较大的买卖成功率较低。 这显然是一个十分粗糙的答案。药物开发的风险，并不会因为交易市场的关注降低。当交易涉及处于研究阶段的资产，加之监管环节的挑战，预测背后的可能性便更为复杂。尽管如此，概括某种类型的失败，还是有条件和必要的。 过去十年中，制药行业在并购上花费了数千亿美元，失败的不在少数。下文将选取四个案例进行回顾。 简言之，它们表明了并购交易的四种惨淡收场——无论是布局全新市场的缺乏经验，还是加强原有业务部门的过于自信；可以发生在商业化阶段的式微，抑或完全因为“贪吃”造成的“消化不良”——而避开这些坑至关重要，买卖双方，都是如此。 1 梦碎CGT，赛诺菲关闭Kiadis 2021年4月，赛诺菲以3.08亿欧元（3.57亿美元）完成收购Kiadis。但仅仅过了三年，二者的关系就走到尽头。 关闭Kiadis的消息，是随着SAR445419（K-NK004）信息更新悄然放出的。作为赛诺菲从Kiadis获得的一种NK细胞疗法，SAR445419拟用于治疗复发/难治性急性髓系白血病。4月，美国临床试验数据库显示，该药的I期临床由于撤资Kiadis而终止。 成立于1997年的荷兰制药商Kiadis，最早在2020年被赛诺菲相中。彼时，赛诺菲选择9.86亿美元引进Kiadis处于临床前阶段的K-NK004，不久后就宣布买下Kiadis。 3.57亿美元的公司并购，一度成为赛诺菲大张旗鼓地进军CGT赛道的最大动作。赛诺菲曾预计，Kiadis的NK细胞技术平台将“广泛应用于治疗液体和实体肿瘤，并与赛诺菲新兴的免疫肿瘤学产品线产生协同效应”。 言犹在耳，终抵不过现实难堪。这家研发效率平常的MNC，似乎仍在创新困境里挣扎。赛诺菲CEO Paul Hudson在2019年提出“Play to Win”战略，以集中资源推进原研药和疫苗的开发，陆续开展了30多项业务投资与管线交易。然而，蓝图并未如期打开。 2023年10月，赛诺菲发布第三季度财报，宣布下调2024年利润预期，并且再度重提“Play to Win”的改革。为此，该公司推出管线优先级调整和成本削减计划，还释放分拆消费者保健业务的信号。 从某种程度说，Kiadis的“消失”不过延续了赛诺菲“开源节流”的基调，但对于赛诺菲的CGT愿景探索，或许只是新阶段的开始。 实际上，赛诺菲并无多少CGT的基因，Kiadis同样是NK细胞疗法的“拿来主义”者——2019年，Kiadis在T细胞开发领域受挫，于是才收购CytoSen Therapeutic实现换道。眼下看来，赛诺菲的“接盘”倒有饥不择食的意味。 赛诺菲在回应媒体时暗示，关闭Kiadis是无奈之举。一方面，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到其预期的成功。他们曾全力寻找买家，不过似乎没人接手。 4月之于赛诺菲，负面消息远不止这些。在CGT领域，该公司还确认将出售与Amunix Pharmaceuticals相关的一个场地和资产。同样在2021年，赛诺菲以高达10亿美元预付款收购Amunix。 尚不清楚赛诺菲决策失误的余波有多广。如果顺着时间线梳理，Kiadis、Amunix之后，2022年，它还分别和Scribe Therapeutics、Innate Pharma达成新合作，开发NK细胞疗法、NK细胞接合器。赛诺菲与Innate的交易规模，已超14亿美元。 2 强生百亿“补强”，困在Actelion 谈到强生，人们首先想到的会是“免疫”或“肿瘤”巨头。但直到今天，这家MNC仍坚持将“肺动脉高压”（PAH）作为自己的六大业务板块之一来强调。 PAH产品线的建立得益于收购Actelion。2016年底，强生与这家瑞士制药公司接触。尽管一度传出因为价格过高强生退出收购Actelion的谈判，媒体随后又爆料，二者仍考虑交易可能，包括收购后再将Actelion拆分。 经过数周努力，2017年，强生击败竞争对手赛诺菲，最终以300亿美元的价格收购Actelion，创下了该公司史上最大规模交易的记录。  当时，强生的想法是将一个新的治疗领域——PAH——纳入自己的业务组合。然而，事情并没有按计划顺利进行，这笔交易很快给强生带来接二连三的麻烦。 2017年1月，Opsumit在艾森曼格综合征（一种导致PAH的心脏病）患者中进行的III期试验失败。2023年9月，经过独立数据监测委员会的中期分析与判断，强生叫停了Opsumit在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者中进行的另一项III期试验。 作为Actelion旗下第二大创收来源，2013年就已登陆欧美市场的Opsumit，似乎没有多少想象空间了。2023年，加上另一款大单品Uptravi和其他资产，强生PAH业务板块销售额同比增长11.6%，绝对值却也没有突破40亿美元，甚至不及公司整体营收（852亿美元）的零头。 除了PAH产品组合，强生通过这笔巨额补强收购，还获得两项后期管线。其中，在300亿美元交易完成前的一周，2018年4月，抗生素cadazolid治疗艰难梭菌相关腹泻的前景就已成败局。目前强生95项在研管线中，已没有cadazolid的身影。 另一项资产ponesimod表现稍好，它在2021年以Ponvory商品名获得批准，用于治疗复发型多发性硬化症患者。不过2023年12月，Vanda收购了该药物在美国和加拿大的权利。 SVB Leerink分析师发布的报告，将强生收购Actelion评价为一项非常糟糕的生物制药收购案例。报告认为，这笔交易不会在强生的整个生命周期内创造价值；相反，它实际上会减损约150亿美元的价值。 强生仍未对自己的PAH版图失去信心。可是，屈指可数的几项商业化产品再开发，似乎不太能为这家MNC撑起门面。 3 先行者的乏力：吉利德与Kite 在一众跨国药企中，资产并购之于吉利德，可谓是驾轻就熟。事实上，考虑这家公司成立以来的动作，将之称为“买来的巨头”也不为过。 吉利德名声大噪的抗病毒领域，1999年开始，它通过一连串交易引进底层技术和资产，经过系统性的“加法”，迅速推出颇具规模效益的产品，奠定了其霸主地位。可惜的是，这种经验没办法在抗肿瘤方面得到很好复制。 2017年，吉利德相中了尚在突破前夜的CAR-T治疗赛道。于是，该巨头打破了一度中止的交易记录，斥资119亿美元收购手握准上市产品的Kite。 虽然略微落后于诺华的竞品Kymriah，Kite开发的Yescarta却是最先突破10亿美元年销售大关、目前仍是唯一一款跨入“重磅炸弹”行列的CAR-T产品。2月，吉利德披露的财报显示，2023年Yescarta的销售额同比增长29%，达到15亿美元。然而，业界对于吉利德花费上百亿美元收购Kite的买卖仍有异议。 例如SVB Leerink的分析师，就认为这是最糟糕的并购之一——Yescarta的早期销售额增势表现平平。2018年，它只卖出2.64亿美元。而吉利德对Yescarta的预期峰值是20亿美元。 Yescarta已经没办法和Kymriah二分天下了。2021年之后，更多CAR-T赛道的玩家获得商业化突破。其中，传奇生物联合强生开发的Carvykti当属黑马。同样是首个完整的商业化年度，Carvykti卖出5亿美元，同比增长273%。此前，Carvykti的预期销售额峰值也更高，达到50亿美元。 值得注意，5亿美元似乎只是产能的天花板，而非Carvykti的。2023年3月，传奇生物与强生暂停推进Carvykti在英国上市时，市场就猜测跟供应受限有关。随后，两家公司跟诺华签订CMO协议，并且在一年后，CMO合作延长至2029年。 与之形成对比，2023年11月，吉利德宣布Kite裁员7%。彼时，因为CAR-T治疗的继发性癌症风险，FDA对美国市场获批的全部CAR-T产品进行审查，并得出有必要打上“黑框警告”的结论。 除了Yescarta，Kite还给吉利德带来Tecartus，但后者2023年的销售额在6款CAR-T产品中接近垫底。 扩展适应症，进入实体瘤，是吉利德在这一赛道继续向前快跑的关键。只不过当下看来，各家也都朝着相似的目标努力，而到此阶段，光砸钱不够，或许更需要科学技术上的沉淀。 4 巨头拜耳，难以“消化”孟山都 拜耳的困境由来已久。简言之，在今天以“纯生物制药”为潮流的行业，它的布局显得格格不入。 多元化是这家德国巨头的执念。进入21世纪，拜耳对自身业务进行重整，剥离了盈利不佳的材料科学等业务，制药、作物科学、消费者健康大体成型。而在营收上，是作物科学，而非制药部门长期保持领先。 2016年，拜耳原CEO Marijn Dekkers宣布离任，相关职务由Werner Baumann接手。正是后者，力排众议推动拜耳于2018年以630亿美元完成对孟山都的收购，一举成为农业领域的大厂。 “对孟山都的收购使两项表现强劲而高度互补的业务合二为一：拜耳的创新化学与生物作物保护产品组合，以及孟山都在种子和性状领域的专业知识。”Baumann曾如是展望。但随后的现实，显然站在曾经的反对者一边。 这项收购计划公布前，拜耳股东提出异议，担心公司业务转型风险，以及令前几年并购积攒的债务与整合压力再大幅增加。最终，抽象的设想以源源不断的诉讼呈现。 去年11月，美国地方法院裁定，因为孟山都开发的除草剂Roundup致癌问题，拜耳需向4名被告赔偿15.6亿美元。该消息连同拜耳另一项重要的在研新药临床失败一起，将它的股价带回到2009年的水平，有史以来的单日最大跌幅，造成约76亿欧元的市值蒸发。 一个月之后，孟山都又被要求向7名受害者支付8.57亿美元。2024年4月，法官将这一数字削减近一半，裁定该公司只需支付4.38亿美元。 WSJ评价，收购孟山都是一个非常错误的决定。自那以来，拜耳已支付超过100亿美元来解决与Roundup相关的索赔，还预留60多亿美元用于未来的法律费用——根据监管文件，仍有数以万计的索赔案悬而未决。 现任CEO Bill Anderson，正着手对拜耳进行改革。他考虑过将公司一拆为三，但后来又排出一步到位的打算。尽管没有具体时间表，最先被分拆的对象，基本落在作物科学和消费者健康两个部门间。 改革的另一个方面是裁员。2024年第一季度，拜耳共裁撤1500个岗位，其中约三分之二是管理者。对于深陷泥沼的拜耳来说，想要赢得外界的信任仍需努力。今年上半年，它的股价下跌超过20%。 参考资料： 1.Troublesome acquisitions: when biotech M&A goes wrong；Labiotech 2.Here are the best and worst pharma deals of the decade, from Merck's acquisition of a blockbuster cancer drug to J&J's $30 billion busted Actelion takeover；Business Insider 3.J&J dumps high-dose Opsumit trial upon failure in rare type of pulmonary hypertension；Fierce Pharma 4.回旋镖刺中自己！260亿并购“惨案”让吉利德一年“白干”？；E药经理人 5.传奇生物CAR-T再度牵手诺华扩产，后者为何愿为竞争对手做嫁衣？；经济观察网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

1 整体表现 JNJ在持续两年多不温不火的业绩之后，医药部分的季度收入首次有了比较可观的增长、到了145亿，但市值依然回不到4,000亿大关，与GLP-1双雄LLY和NOVO的距离仍在越拉越大。 扣除新冠影响的收入增长为7.2%，经调整的EPS增长为10.2%，在MNC里面应该属于中规中矩的表现。 2 已上市产品 自免板块稍稍止住了前两个季度的颓势：Ustekinumab单季度再创新高，LTM累计已达到$11b，不过随着生物类似药马上进入欧洲、明年进入美国，这个巨大专利悬崖仍无法回避；Guselkumab也维持在高位水平，LTM累计$3.5b，后续公司也很明显投入了相当多的资源来尝试拿它填补Ustekinumab身后的空位；Infliximab和Golimumab两个则确实彻底失去增长动力了。 肿瘤板块仍然在高歌猛进：Daratumumab上市已近十年，甚至还能维持着二阶导增速，LTM累计已达到$10.6b；Apalutamide也仍在持续爬坡中，LTM累计也超过$2.7b；Cilta-cel在此前连续三个季度近乎完全滞涨之后，终于有了环比增长、单季度达到$186m，看来产能瓶颈应开始缓解；Teclistamab双抗的爬坡也并不理想，单季度环比也已停滞；Ibrutinib则持续被AZ和百济侵蚀。 心血管板块里，Rivaroxaban在达峰后的衰退通道中略有反弹，但Macitentan和Selexipag两个PAH产品爬坡势头略有迟缓，单季度迟迟突破不了$1b大关，似乎想要配得上当初$30b收购Actelion的价格仍有很大距离。 传染病板块已接近归零的新冠疫苗突然又有了一些销量，Darunavir和Rilpivirine则已疲态尽显。 精神板块虽然Paliperidone早已失去增长，但Esketamine爬坡还是相当有盼头、LTM累计已接近$900m。 3 在研管线 在自免板块大哥IL12p40单抗Ustekinumab面临专利悬崖压力的当口，公司果断将IL23p19单抗Guselkumab推到前线顶住压力，除了主打注射和皮下双剂型以外，近期连续公布针对CD维持治疗的三期临床GALAXI 2&3研究结果在内镜终点上与Ustekinumab相比展现出显著优势、针对UC维持治疗的三期临床QUASAR研究结果也都达到各临床终点，此外已向美欧监管部门提交治疗CD的上市申请。 自免板块另一个被公司寄予厚望的便是FcRn单抗Nipocalimab，在被argenx的FIC药物Efgartigimod压制了至少三年多之后，近期公布了Nipocalimab在治疗重症肌无力的三期临床Vivacity-MG3研究中达到长期有效性终点，并且公司在这款药物上寄托着$5b以上的期望值。 大概也是感到仅靠手头这几杆枪仍旧撑不住自免的危局，这个季度连续出手收购基于成熟靶点的双抗资产，包括从Numab以$1.25b收购将进入二期的IL4Rα/IL31双抗NM26，以及以$850m收购Proteologix获得将进入一期的IL13/TSLP双抗PX128和尚在临床前的IL13/IL22双抗PX130。 肿瘤板块比较有趣的进展是膀胱内给药系统，TAR-200（吉西他滨）针对85例BCG不响应的高风险NMIBC患者达到82.8%的CR且DOR超过一年比例为74.6%，TAR-210（厄达替尼）针对21例BCG不响应的高风险NMIBC患者一年无复发生存率达到90%、针对31例中风险NMIBC患者达到90%的CR。 当然近期最有想象空间的大事件，就属传奇生物的收购传闻，潜在收购方（也应该是最顺理成章的人选）便是JNJ本尊。 除此以外，值得关注的进展还包括：Carvykti获得欧盟批准治疗2-4L MM，EGFR/cMET双抗Amivantamab获得欧盟批准治疗1L EGFR exon20突变NSCLC，两款CD3双抗Teclistamab和Talquetamab分别公布了治疗末线MM的长期有效性数据，OX2R拮抗剂Seltorexant公布了伴随失眠症状的重度抑郁症的三期临床MDD3001研究结果。 4 番外：中国市场 在业绩电话会上，有提问者突然问到对于中国市场的看法（当然主要是针对器械业务），公司对集采和医疗反腐给出了积极的态度，表示要顶着价格和地缘政治压力继续深耕中国市场，可以说是MNC中不算常见的明确表态。 JNJ凭借肿瘤和自免两大板块多年来的强势表现，一直是MNC中业绩成长较为稳定的一家。从近几个季度来看，自免板块正处在新老支柱品种的交接棒环节、公司也大手笔引入早期双抗品种来稳住阵脚，肿瘤板块在MM适应症的霸主地位仍能维持、特别是Cilta-cel在产能缓解后重拾爬坡增速且传奇也有了被收购传闻，这两个板块依然将是未来多年公司价值的基石。