Ocrelizumab

关注肾脏 关注我们 【前言】原发性膜性肾病（PMN）是成人中最常见的与肾病综合征相关的原发性肾小球疾病。持续性肾病综合征与致残性和危及生命的并发症相关，并是终末期肾脏病（ESRD）的主要危险因素。数十年来，治疗一直基于糖皮质激素和非特异性免疫抑制药物，如烷化剂和钙调磷酸酶抑制剂，这些药物与严重的全身性和肾脏毒性相关。在原创新药I型抗-CD20单抗——利妥昔单抗对8例膜性肾病（MN）伴持续性肾病综合征患者显示出抗蛋白尿作用的开创性报告之后，尽管接受了优化的支持治疗，但针对PLA2R及其它肾小球抗原的自身免疫反应是MN的关键致病机制这一证据，推动了多项观察性研究和随机试验。这些研究证实了利妥昔单抗在此背景下的肾脏保护作用及其良好的安全性特征。因此，目前推荐利妥昔单抗用于治疗具有中度或高度肾功能进行性丧失风险PMN的一线治疗，但约20%~40%的PMN患者对利妥昔单抗治疗抵抗。近年来逐渐探索II型抗-CD20单抗——奥妥珠(β)单抗在利妥昔单抗抵抗的PMN人群或初诊人群中的疗效，取得了令人鼓舞的结果，有望促进奥妥珠(β)单抗成为PMN的新一线治疗。 Part 1｜抗-CD20单抗作用机制 抗-CD20单抗治疗MN的原理 在肾小球毛细血管袢的上皮下沉积IgG，是对致病性肾小球自身抗原（如PLA2R或THSD7A）的反应，这是MN的典型特征。肾活检标本中B细胞的存在（提示B淋巴细胞参与该疾病的发病机制），证实了应用B细胞耗竭单抗治疗此适应症的合理性。 B细胞是一类具有独特功能特征、处于不同成熟阶段的混合细胞群。它们起源于骨髓中的造血干细胞前体，依次发育为pro-B细胞、pre-B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞。未成熟B细胞在进入过渡性B细胞池之前会经历克隆性清除或免疫球蛋白基因片段的重排。在脾脏中，过渡性B细胞依赖B细胞活化因子（BAFF）存活并分化为成熟B细胞。成熟的B细胞被外来抗原激活，并进入生发中心反应，以产生同种型转换的记忆B细胞和浆细胞（见图1）。 图1. 关于PMN中肾脏损伤机制以及生物制剂针对B细胞和浆细胞在B细胞发育各阶段及补体系统中已确立和潜在作用的示意图。注：AP，旁路途径；APRIL，增殖诱导配体；BAFF， B细胞活化因子；BAFF-R， B细胞活化因子受体；BCMA ，B细胞成熟抗原；CP，经典途径；GC，生发中心；HSC，造血干细胞；LP，凝集素途径；MAC，膜攻击复合物；TACI，跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子‌；TNF-F，肿瘤坏死因子家族。 B淋巴细胞抗原CD20是一种细胞表面抗原，存在于pre-B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞上，但不存在于最早的B细胞前体和浆细胞上（见图2）。CD20似乎作为一种B细胞钙离子通道亚基发挥作用，并调节细胞周期进程。 图2. B细胞成熟的不同阶段。这些B细胞表面受体在B细胞成熟的不同阶段表达。CD19是泛B细胞表面标志物，当B细胞成熟为浆母细胞和浆细胞时，CD20的表达会丢失，而CD38则被这些细胞高度表达。 抗-CD20单抗作用机制 抗-CD20单抗的三种主要功能活性已被描述：凋亡、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。抗-CD20单抗能够有效诱导依赖肌动蛋白的溶酶体细胞死亡。这种细胞死亡并非典型的凋亡，它不依赖于BCL-2过表达和caspase激活，且与凋亡的标志性特征DNA片段化无关。ADCC 活性通过抗 -CD20 单抗的 Fc 区域与 FcγRIIIa 的相互作用介导。FcγRIIIa 表达于多种免疫效应细胞，尤其是自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞。FcγRIIIa 通过与靶细胞上的 CD20 结合而交联，刺激效应细胞释放裂解酶，从而诱导靶 CD20 阳性细胞死亡。CDC是抗-CD20单抗的另一种功能活性。补体成分C1q与结合到B细胞表面CD20后的抗-CD20单抗Fc区相互作用，激活经典补体级联反应，膜攻击复合物（MACs）插入细胞膜，导致细胞裂解。 Part 2｜抗-CD20单抗分型 I型和II型单抗耗竭B细胞机制 通过体外实验，已表明结合模式决定了两种主要的、截然不同的抗-CD20单抗效应功能类型，即I型和II型。I型抗体，如利妥昔单抗（Rituximab）、奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）和奥法木单抗（Ofatumumab），与II型抗体（如Obinutuzumab，奥妥珠单抗）不同，其特征在于结合后能够促使CD20在质膜内的脂筏中发生易位。I型抗体的另一个特征是，与II型相比，B细胞表面可容纳的I型抗体数量大约是II型的两倍。与CD20结合后，I型抗体形成“种子”复合物，从而招募更多的IgG或CD20分子，进而促进补体的有效激活并发挥强大的补体依赖性细胞毒性作用（CDC）。II型抗-CD20单抗在不可溶脂筏中结合时不会引发CD20聚集，并导致“终末”复合物，从而阻止额外抗体和补体成分的募集，表现出对C1q的结合能力降低和相对较低的CDC活性。与I型抗体相比，II型抗体在诱导强烈的同型黏附和非凋亡性溶酶体形式的细胞死亡方面更有效。因此，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗作为一种II型抗体（不会将CD20转运至脂筏中，且仅容纳一半的结合位点），表现出相对较低的CDC活性，但在诱导细胞凋亡方面更为有效。 I型和II型单抗耐药易感性 除了细胞死亡模式的差异外，这些亚型对单抗耐药机制也表现出不同的易感性。I型和II型抗体在与B细胞上表达的FcγRIIb相互作用后被内化的能力存在差异。I型CD20抗体与B细胞上的CD20结合，其构象允许同时与同一细胞上的FcγRIIb结合，从而导致交联、FcγRIIb共激活以及结合后CD20的共内化。相反，II型CD20抗体的结合构象不同，可能会阻止其与FcγRIIb同时顺式结合，从而防止FcγRIIb的交联以及CD20的共内吞。Beers及其同事证实，与I型抗体相比，II型抗体在从人CD20转基因小鼠中清除B细胞方面的效力提高了5倍。他们将这种性能差异的很大一部分归因于B细胞通过I型抗体介导的CD20调节和内化，导致巨噬细胞募集减少和CD20/单抗复合物降解，从而缩短了单抗的半衰期。奥妥珠单抗作为一种II型抗体，可阻止抗体复合物的内化。这可能解释了PMN中临床缓解的有希望的结果。另一方面，奥法木单抗可直接与CD20的小细胞外环和大细胞外环结合。CD20小环中的表位不被利妥昔单抗或其它抗CD20单抗结合，对这一表位的识别似乎与更有效的C1q捕获和CDC效力密切相关（见图3）。 图3. 不同抗-CD20单抗（利妥昔单抗、奥妥珠单抗和奥法木单抗）中特异性靶标结合位点。 Part 3｜奥妥珠治疗PMN 奥妥珠单抗是一种糖工程改造的II型抗-CD20单克隆IgG1抗体，与I型抗-CD20抗体相比，它与增强的ADCC、吞噬作用、直接B细胞死亡以及对CDC的依赖降低相关——这些特性导致更显著且持久的B细胞耗竭。奥妥珠单抗已获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和狼疮性肾炎，并在近期的3期临床试验中被评估用于系统性红斑狼疮和儿童特发性肾病综合征的治疗，主要分析显示其具有显著的治疗效果。 2026年06月，MAJESTY研究结果在新英格兰杂志上公布。MAJESTY试验是一项3期、多中心（11个国家49家中心）、开放标签、随机、活性对照试验，旨在评估奥妥珠单抗与他克莫司相比，在PMN患者中的有效性和安全性。 研究人群 年龄在18~75岁之间的患者，若符合以下条件，则有资格纳入试验：经活检证实为PMN；尿蛋白-肌酐比值（UPCR，蛋白和肌酐以克为单位）至少持续3个月≥5.0，或尽管接受了最佳支持治疗，24小时UPCR至少持续6个月≥4.0；估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 40 ml/min/1.73m2，或内生肌酐清除率≥40 ml/min/1.73m2。若患者在筛选时正在接受钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺或其它任何生物制剂治疗，或在过去6个月内曾接受此类药物治疗，或在过去9个月内曾接受B细胞耗竭剂（利妥昔单抗或奥妥珠单抗）治疗，则排除。 随机和给药方案 患者以1:1的比例随机分配，接受静脉注射奥妥珠单抗或口服他克莫司。奥妥珠单抗于第1天以及第2、24和26周通过静脉输注给药，每次剂量为1000mg。他克莫司初始剂量为0.05mg/kg/d，口服给药，通过调整剂量以维持5~7ng/ml的目标谷浓度直至第52周，然后在8周内逐渐减量。随机化按地理区域（美国、加拿大和欧洲 vs 世界其它地区）以及抗PLA2R抗体水平（≥175 U/ml vs <175 U/ml）进行分层。 符合挽救治疗标准的患者将接受奥妥珠单抗挽救治疗，包括那些在第24周或第52周未出现预设24小时UPCR下降的患者，以及在第52周开放标签治疗期间复发的患者。使用奥妥珠单抗是为了维持组间比较的完整性、最大限度减少潜在偏倚，并确保患者接受标准化的挽救治疗。 研究终点 主要终点是第104周时的完全缓解。完全缓解定义为24小时UPCR ≤0.3，且eGFR稳定（使用慢性肾脏病流行病学协作方程计算的eGFR≥基线值的85%）。 关键次要疗效终点按以下分层顺序进行测试：第104周时的完全缓解或部分缓解（统称为总体缓解，其中部分缓解定义为基线24小时UPCR较基线降低≥50%，且24小时UPCR≤3.5但>0.3，同时eGFR稳定；第76周时的完全缓解；从第76周开始，eGFR较基线持续降低至少30%（通过时间至事件分析评估，“持续”定义为至少间隔4周获得的两个连续eGFR值）；完全缓解的持续时间；以及患者报告结果测量信息系统（PROMIS）疲劳T评分从基线到第104周的变化。PROMIS疲劳T分范围为29.4~83.2，分数越高表示疲劳程度越严重。 此外，还包括一些次要和探索性终点，这些终点未对I型错误进行控制。这些终点包括：完全缓解或部分缓解后至第104周的复发情况（定义为24小时UPCR再次超过3.5，对于部分缓解患者，需较最低值增加至少50%），通过时间至事件分析进行评估；第52周、第76周和第104周的蛋白尿缓解情况（定义为24小时UPCR≤0.3）；至第104周的抗PLA2R抗体水平（采用EUROIMMUN检测法评估）；以及总体人群、基线抗PLA2R抗体水平较高（≥175 U/ml）患者和基线抗PLA2R抗体水平较低（<175 U/ml）患者中至第104周的免疫学缓解情况（定义为抗PLA2R抗体状态从基线阳性转为阴性）。还对第52周的完全缓解和eGFR随时间的变化进行了评估。 安全终点包括不良事件、严重不良事件和特殊关注的不良事件。 研究结果 共筛选了271名患者，其中142名患者被随机分配接受奥妥珠单抗（72名患者）或他克莫司（70名患者）。1名患者未接受奥妥珠单抗治疗。 在奥妥珠单抗组71名患者中，26名（37%）在第104周达到完全缓解；在他克莫司组70名患者中，4名（6%）达到完全缓解（见图4）。在治疗策略政策下进行的补充分析中，无论是否发生中度事件，所有数据均被使用，结果显示治疗效果一致；奥妥珠单抗组和他克莫司组患者分别有44%和14%达到完全缓解（调整差异为30%；95%置信区间为15-45；P<0.001）。奥妥珠单抗的益处似乎在所有预设亚组中均保持一致，包括那些被认为治疗失败风险较高的人群（基线抗PLA2R抗体水平≥175 U/ml；基线24小时UPCR≥8.0）。 图4. 第52周、第76周和第104周实现完全缓解。 在第104周时，奥妥珠单抗组患者完全或部分缓解（即总体缓解）的比例显著高于他克莫司组（51% vs. 13%；校正差异为38%；95%置信区间为24-52；P<0.001）。同样，在第76周时，奥妥珠单抗组患者完全缓解的比例也显著高于他克莫司组（36% vs. 9%；校正差异为27%；95%置信区间为13-40；P<0.001）。在51例奥妥珠单抗组患者中，有3例（6%）和31例他克莫司组患者中2例（6%）从第76周开始eGFR较基线持续下降≥30%。两项试验组均无法评估持续eGFR下降≥30%的中位时间（风险比1.10；95%置信区间0.18-6.61；P=0.91）。该分析未显示显著的治疗效果；因此，层级结构中后续的终点指标未正式进行显著性检验。奥妥珠单抗组（38例患者）完全缓解的中位持续时间为104.9周，他克莫司组（7例患者）为55.3周（风险比0.62；95%置信区间0.23-1.70）。从基线到第104周，PROMIS疲劳T评分经调整后的均值（±标准误）变化为：奥妥珠单抗组-1.4±0.9，他克莫司组1.7±0.9（调整后差异-3.1；95%置信区间-5.5-至-0.6）。 截至第104周，在奥妥珠单抗组52例患者中，6例（12%）在完全或部分缓解后出现复发；在他克莫司组36例患者中，21例（58%）出现复发。奥妥珠单抗组的中位复发时间无法评估，他克莫司组为87.7周（风险比0.11；95%置信区间0.04-0.31）（见图5）。在104周时，奥妥珠单抗组和他克莫司组患者中分别有49%和6%的蛋白尿得到缓解（调整差异为43%；95%置信区间为28-55）。与他克莫司组相比，奥妥珠单抗组患者的抗PLA2R抗体水平平均下降幅度更大。 图5. 第104周完全或部分缓解后的复发。 在探索性分析中，基线时抗PLA2R抗体水平较高的患者中，奥妥珠单抗组和他克莫司组分别有69%和13%的患者在第104周达到免疫学缓解，40%和0%的患者分别达到完全缓解；基线时抗PLA2R抗体水平较低的患者也观察到类似趋势，即使用奥妥珠单抗治疗的患者其免疫学缓解和完全缓解的比例更高。第104周时完全缓解在第24周具有免疫学缓解的患者中似乎更为常见，而非第24周无免疫学缓解的患者。平均eGFR在接受奥妥珠单抗治疗时似乎保持稳定；而他克莫司与从基线开始的eGFR短暂降低相关，这一发现与其已知的血流动力学效应一致。 奥妥珠单抗治疗导致CD19+ B细胞迅速减少。所有接受评估的患者在第4周时，其水平均＜10个细胞/ul的阈值。至第24周，奥妥珠单抗组中80%的患者仍保持水平低于阈值。在6个月时给予第二次奥妥珠单抗疗程后，至第52周，94%的患者水平仍低于阈值。至第104周，86%的患者不再出现CD19+ B细胞减少。 安全性 开放标签治疗期间，两试验组的不良事件发生率相似。奥妥珠单抗组报告了16例（22%）3级或以上不良事件，他克莫司组报告了13例（19%）。奥妥珠单抗组和他克莫司组的感染率分别为61例/100患者年和57例/100患者年；严重感染分别为3例/100患者年和4例/100患者年；严重不良事件分别为每11例/100患者年和14例/100患者年。两项试验组中最常见的感染为COVID-19（占15%）、上呼吸道感染（占12%）和流感（占6%），两组的感染分布情况相似。奥妥珠单抗相关的特殊关注不良事件包括27例（38%）输液相关反应、3例（4%）治疗相关中性粒细胞减少症以及3例（4%）3级或以上感染。因不良事件导致奥妥珠单抗停药的患者为2例（3%），导致他克莫司停药的患者为6例（9%）。开放标签治疗期间未发生死亡。然而，在接受奥妥珠单抗挽救治疗期间，有2名患者（每组试验各1名）死亡。死亡原因分别为COVID-19和心脏骤停；研究者认为这些死亡与试验药物无关。 研究结论 奥妥珠单抗在诱导PMN患者完全缓解方面优于他克莫司。 Part 4｜奥妥珠β治疗PMN 奥妥珠单抗β和奥妥珠单抗具有相同的氨基酸序列，但表现出不同的糖基化谱。奥妥珠单抗β是通过敲除中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的GDP-岩藻糖转运蛋白（GFT），实现了完全的核心去岩藻糖化（岩藻糖<0.1%）且不含双侧N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）。相反，奥妥珠单抗是在过表达β-1,4-N-乙酰葡糖胺转移酶III（GnT-III）和α-甘露糖苷酶II（α-ManII）的CHO细胞中生产的，导致约50%的岩藻糖含量和>80%的双侧GlcNAc占位率。这些不同的糖工程策略导致了截然不同的功能结果：去岩藻糖化的奥妥珠单抗β显示出改善的FcγRIIIA结合能力和ADCC效力，而带有双侧GlcNAc修饰的奥妥珠单抗则表现出更高的糖异构体异质性和降低的热稳定性。两种抗体在FcRn结合、甘露糖化、唾液酸化和小鼠药效学方面表现相当，在血液、淋巴结和脾脏中均能介导B细胞的完全清除。在再次接触抗原后，奥妥珠单抗β抑制了特异性抗体滴度，表明记忆B细胞被根除，并可能有效预防自身免疫复发。 2026年06月，奥妥珠单抗β在国内获批MN治疗适应症。本次获批主要基于BeGain研究结果。BeGain试验是由国内32家中心参与的随机、活性对照的3期临床研究。 研究人群 关键纳入标准：18-80周岁，病理诊断为PMN，24小时尿蛋白＞3.5g，eGFR≥40mL/min/1.73m2。关键排除标准：入组前应用泼尼松>20 mg/天（如≤20 mg/天需入组后8周内减停），入组前1个月内接受过吗替麦考酚酯、他克莫司，筛选前3个月内接受过烷化剂治疗； 筛选前9个月内接受过任何B细胞清除的药物（筛选期B细胞计数高于正常值下限者除外）。 随机和给药方案 患者以1:1的比例随机分配，接受静脉注射奥妥珠单抗β或口服环孢素。奥妥珠单抗β分别于第1、3、25、27、53周的第1天通过静脉输注给药，每次剂量为1000mg。环孢素初始剂量为3.5mg/kg/d或根据受试者情况酌情调整，口服给药，通过调整剂量以维持125~175ng/ml的目标谷浓度直至第52周，然后在8周内逐渐减停。随机化按抗PLA2R抗体水平（＜50RU/ml vs 50~200 RU/ml vs ＞200 RU/ml）进行分层。 在24周和52周进行疗效评价，若环孢素组治疗失败患者可转为奥妥珠单抗β治疗。 研究终点 主要研究终点是76周的完全缓解(基于UPCR) 。关键次要研究终点是52周的完全缓解(基于UPCR)。次要研究终点是24周、52周、76周、104周的总体缓解（包括完全缓解和部分缓解）；24周、104周的完全缓解；免疫缓解率；至治疗失败时间;至缓解时间；安全性 ；药代动力学、药效动力学、免疫原性特征。 首次给药后24周的24小时尿蛋白较基线下降≥25%，52周24小时尿蛋白＜3.5g且较基线下降≥50%者，继续治疗；随访期每8周进行24小时尿蛋白检测和肾脏缓解评估。治疗失败的定义：1、24周或24周后，尿蛋白下降<25%，经研究者综合判断为治疗失败；2、52周或52周后，未达到部分缓解或完全缓解，经研究者综合判断为治疗失败；3、研究期间病情加重，受试者血白蛋白较基线下降且<25g/L(14天内连续检测2次)，经研究者综合判断为治疗失败；4、研究期间肾脏复发(获得部分或完全缓解后，24小时尿蛋白定量>3.5g)，经研究者综合判断为治疗失败；5、研究期间因疾病活动或不良事件需更换针对pMN的免疫抑制治疗。肾脏总缓解：定义为完全缓解+部分缓解；其中完全缓解定义为UPCR＜0.3，eGFR较基线下降＜15%；部分缓解为UPCR＞0.3或＜3.5且较基线下降≥50%，且eGFR较基线下降＜15%。 研究结果 主要研究终点显示， 奥妥珠单抗β组76周完全缓解率显著优于环孢素组 (49.4% vs 3.9%，P＜0.0001)（见图6）。奥妥珠单抗β组104周完全缓解率进一步提高至57.1%。奥妥珠单抗β总体缓解自24周显著优效于环孢素，完全肾脏缓解自52周显著优效于环孢素，且肾脏缓解可持续和缓解程度加深。 图6. 第52、76、104周完全缓解和总缓解。 抗PLA2R抗体阳性受试者中，奥妥珠单抗β免疫学缓解率及免疫学完全缓解率52周达到峰值约90%，显著优效于环孢素（见图7）。 图7. 免疫学缓解率和免疫学完全缓解率。 奥妥珠单抗β组、环孢素组中位至免疫学缓解时间分别为1.2月 vs. 3.0月（HR=3.02，P＜0.0001）。奥妥珠单抗β组、环孢素组中位至肾脏缓解时间分别为3.8月 vs. 4.7月（HR=1.89，P＜0.0001）。奥妥珠单抗β组可更快速地达到免疫学缓解及肾脏缓解，实现快速地缓解蛋白尿、水肿等临床症状。奥妥珠单抗β组、环孢素组中位至治疗失败时间分别为未达到 vs. 11.14月（HR=0.03，P＜0.0001）。奥妥珠单抗β组较环孢素组降低了97%的治疗失败风险。奥妥珠单抗β组、环孢素组52周治疗结束时缓解的患者中位至治疗失败时间均尚未达到（HR=0.00，P＜0.0001）。52周治疗结束时缓解的患者在之后的随访中奥妥珠单抗β组较环孢素组降低了100%的复发风险。 奥妥珠单抗β在延缓肾功能恶化进展、保护肾功能方面比环孢素更具优势。eGFR较基线变化：奥妥珠单抗β组从第2周GFR出现上升趋势 (肾功能好转)，而环孢素组出现下降趋势；104周eGFR变化均值分别为： 3.8 vs. -6.9 mL/min/1.73m2 （P=0.003）。104周eGFR斜率：奥妥珠单抗β组和环孢素的分别为0.648 vs. -2.998 mL/min/1.73m2/年（P=0.0067），奥妥珠单抗β组显著保护肾功能（见图8）。 图8. 104周eGFR斜率变化。 安全性 两组总体安全相似。奥妥珠单抗β组常见不良反应均为预期的安全性事件，大多数为1~2级。未发现新的安全信号。 研究结论 奥妥珠单抗β在诱导PMN患者完全缓解方面优于环孢素。 Part 5｜奥妥珠治疗RTX抵抗PMN 严重的不可逆性肾脏结构损伤或大量蛋白尿可能导致药物经尿液流失增加和药物暴露有限，这可能是利妥昔单抗（RTX）治疗失败的原因。然而，对治疗的主要生物学抵抗通常通过CD20-利妥昔单抗复合物的细胞内化和降解介导，伴随细胞毒性受损和循环自身抗体的持续存在；这表明尽管接受了利妥昔单抗治疗，自身免疫活动仍在持续。反复使用利妥昔单抗治疗复发性肾病综合征发作可能导致针对该嵌合药物小鼠部分的抗体产生。这些抗体可能引发严重的急性或延迟过敏反应，和/或对药物产生中和作用，从而导致利妥昔单抗耐药。 奥妥珠单抗通过与利妥昔单抗不同的取向和更大的表位结合CD20。这会阻止B细胞导致CD20-抗体复合物内化的防御机制。此外，由于其糖基部分发生了修饰，它对FcγRIIIa具有更高的亲和力，这转化为更强的效应细胞募集能力、增强的ADCC以及更大的直接细胞毒性，并且相比利妥昔单抗，对CDC的依赖更小。此外，它还会诱导直接的溶酶体介导细胞死亡，并通过BAFF-非依赖性途径清除记忆B细胞。这些记忆B细胞通常对利妥昔单抗的作用具有抵抗力，而这种抵抗力是通过升高的BAFF支持维持的。此外，与利妥昔单抗不同，奥妥珠单抗似乎能有效清除次级淋巴器官中的B细胞。最后，由于其人性化结构，它不会与之前形成的抗利妥昔单抗抗体发生交叉反应。 2025年12月，Trillini M等报道了一项奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗的PMN的前瞻性、单臂、单中心、开放标签试验结果。 研究人群 对利妥昔单抗抵抗和/或不耐受的成人患者，经活检证实（在6个月内）的PMN，eGFR或内生肌酐清除率≥30 ml/min/1.73 m²，并且尽管接受了最大耐受剂量的血管紧张素系统抑制剂优化保守治疗至少6个月，仍存在持续的肾病范围蛋白尿（连续三次测量中尿蛋白排泄量中位数>3.5 g/24小时）。 根据协议标准，利妥昔单抗抵抗定义为：在PLA2R相关疾病患者中，未能达到完全缓解（尿蛋白排泄<0.3g/d [尿蛋白-肌酐比值(UPCR)<300mg/g]）或部分缓解（尿蛋白排泄<3.5g/d 或UPCR<3500mg/g 且较基线值降低≥50%），同时持续低白蛋白血症（血清白蛋白浓度<3.5g/dl），且未能从循环中完全清除抗PLA2R抗体。利妥昔单抗不耐受定义为：既往出现任何急性Ⅲ级或Ⅳ级超敏反应（需高级医疗干预）或延迟性血清病综合征，根据临床判断，在患者再次暴露时被认为存在潜在风险。 给药方案 患者第一次使用奥妥珠单抗时，先给予100mg缓慢静滴观察有无输液反应，次日给予900mg静滴。首次给药后的第2、4周时，分别给予1000mg静滴。 研究终点 主要终点是奥妥珠单抗给药后12个月的完全或部分缓解情况。此外，该研究还评估了上述事件的发生率，直至最后一名纳入患者完成12个月随访。 次要终点包括初始完全或部分缓解后的复发率，以及24小时蛋白尿（连续3次24小时尿液收集的平均值）的时间依赖性变化、直接测量的GFR（采用碘海醇血浆清除技术测定）、白蛋白和IgG的分数清除率、晨尿和24小时尿白蛋白-肌酐比值（ACR）及UPCR、抗PLA2R滴度（针对与PLA2R相关的疾病患者）、血清白蛋白、血脂及其它反映肾病严重程度的标志物、作为连续变量考虑的白细胞亚群，以及严重和非严重不良事件。使用SF-12量表评估患者与健康相关的生活质量，以计算患者的心理和生理成分总分。对于PLA2R相关疾病患者，使用临床级检测方法（抗PLA2R IgG酶联免疫吸附测定）测得血清抗PLA2R水平降至<2.0 RU/ml时，视为免疫学缓解。B细胞耗竭与重建基于计划就诊或检查时的总B细胞计数进行计算。 研究结果 共有20名患者参与该项研究。所有患者均完成了所有计划的评估，直至最后一名纳入患者完成计划的12个月随访（研究结束），并在12个月随访时可用于最终分析（队列A）。该队列中10名患者的一个亚组拥有最多24个月随访的全部数据，可用于额外分析（队列B）。 在12个月的随访中，16名患者达到了复合终点，其中4名处于完全缓解状态。当所有结局数据纳入所有入组患者直至最后一次可用随访（研究结束）时，在中位数（四分位数间距）为9（6–12）个月的随访期间，17例患者进展至复合终点，5例患者达到完全缓解（见图9）。事件发生率与最后一次利妥昔单抗给药和首次奥妥珠单抗输注之间的时间间隔无关。 图9. 奥妥珠单抗给药后肾病综合征的缓解。整个研究组在整个研究期间达到肾病综合征完全或部分缓解这一主要复合终点概率（粗虚线）以及将完全缓解视为单一终点的概率（细虚线）的Kaplan-Meier曲线。 血压、心率、体重和体重指数在两个队列中均无显著变化。队列A在12个月时，心理成分总结显著改善，但身体成分总结未改善。 在队列A中，所有患者的24小时尿蛋白定量（中位数[四分位数间距]）从基线时的5.7（4.7–8.1）g/24小时逐渐降低至1.3（0.5–2.7）g/24小时（P<0.0001；见图10a），同时血清白蛋白和血清总蛋白水平分别从2.9±0.6 g/dl和5.2±0.9 g/dl逐渐升高至3.9±0.3 g/dl和6.1±0.4 g/dl（两者均P<0.0001；分别见图10c和图10e）。24小时蛋白尿的减少伴随着24小时和晨尿ACR及PCR的一致性下降。蛋白尿逐渐减少，血清白蛋白水平逐渐升高，即使在未能达到完全或部分缓解的3例患者中也是如此。在队列A中观察到的变化在整个24个月的队列B随访期间得以维持（见图10b、d和f）。 图10. 奥妥珠单抗给药后蛋白尿、血清白蛋白和总蛋白的变化。24小时尿蛋白排泄量在队列A的20例患者中，奥妥珠单抗给药后至12个月随访期间呈进行性且显著下降，在队列B的10例患者中，该下降趋势持续至24个月随访（分别对应a和b）。中位值在6个月时已降至3.5g/24小时的阈值以下。数据以中位数（四分位数范围Q1–Q3）表示。Wilcoxon符号秩检验：# P < 0.05，## P < 0.01 和 ### P < 0.001 与基线相比。血清白蛋白和总蛋白水平在奥妥珠单抗给药后从第1个月至第12个月（队列A，c和e）以及从第1个月至第24个月（队列B，d和f）均呈显著性和进行性升高。数据以均值±标准误表示。配对t检验：*P < 0.01，**P < 0.01 和 ***P < 0.001 与基线相比。GLMM，广义线性混合模型；LMM，线性混合模型。 在两组中，测量的GFR随时间变化不大（见图11a和b）。白蛋白和IgG的分数清除率在队列A显著降低（两者均P<0.0001，见图11c和e），且这些降低在队列B持续至24个月随访时仍保持（两者均P<0.01，见图11d和f）。 图11. 奥妥珠单抗给药后测定的GFR、白蛋白和IgG分数清除率的变化。两队列（a和b）的GFR相对稳定，而白蛋白和IgG的分数清除率在队列A（c和e）12个月的随访期间显著且逐渐下降。这些变化在队列B（d和f）的24个月随访中持续存在。数据以测量的GFR的均值±标准误（SEM）和分数清除率的中位数（Q1–Q3）表示。Wilcoxon符号秩检验：#P<0.05，##P<0.01和###P<0.001与基线相比。GLMM，广义线性混合模型；frac. Clear，分数清除率；LMM，线性混合模型。 血脂异常、低钙血症和低γ球蛋白血症显著改善。12个月时，总B细胞和循环抗PLA2R抗体已被清除。10例完成24个月随访的患者队列中观察到类似结果。然而，总B细胞重新出现在外周血中，但抗PLA2R抗体、蛋白尿或复发均未增加。 安全性 未出现机会性感染。唯一记录的严重不良事件为一名颈动脉疾病患者在完成研究后发生的非治疗相关、非致命性缺血性中风，伴有短暂半身瘫痪。总体而言，共有13起与治疗相关的非严重不良事件。其中8起（皮肤或面部皮疹、寒战、鼻炎或支气管痉挛）发生在输液期间，在短暂中断输液后已完全恢复。延迟性可逆输注后事件包括2例患者的肌肉疼痛；骨关节疼痛、乏力和血清D-二聚体升高，各发生在不同患者中。此外，在19名患者中发生了131起与治疗无关的非严重不良事件。大多数事件为轻度或中度（1级或2级），并在随访期间完全缓解。未出现奥妥珠单抗给药方案的偏离。 研究结论 奥妥珠单抗治疗在PMN伴利妥昔单抗抵抗的肾病综合征患者中具有极高的有效性和安全性，可在该人群中实现持续缓解。 综上所述，奥妥珠单抗和奥妥珠单抗β治疗PMN的疗效优于他克莫司和环孢素，即使在利妥昔单抗抵抗的患者中也显示出明显疗效，未来有望成为PMN的新一线治疗。 参考文献： 1.Giri K, et al. Is Obinutuzumab the Answer to Primary Membranous Nephropathy Resistant to Rituximab? Kidney Int Rep. 2026 Mar 4;11(4):106416. 2.Trillini M, et al. Prospective Cohort Study of Obinutuzumab in Rituximab-Resistant Primary Membranous Nephropathy. Kidney Int Rep. 2025 Dec 18;11(3):103728. 3.Deng L, et al. Update on the Application of Monoclonal Antibody Therapy in Primary Membranous Nephropathy. Drugs. 2023 Apr;83(6):507-530. 4.Basu B, et al. New and Old Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for Nephrotic Syndrome. Where We Are? Front Immunol. 2022 Feb 11;13:805697. 5.Fervenza FC, et al. Obinutuzumab or Tacrolimus in Primary Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2026 Jun 5. 6.Shuang Q, et al. Impact of afucosylation strategy on antibody function: a comparative study of glycoengineered anti-CD20 antibodies Obinutuzumab and Obinutuzumab beta. MAbs. 2026 Dec;18(1):2657099. 更多肾脏科普资讯请关注肾科周大夫微信公众号，长按二维码即可关注。 文中部分图片源自参考文献，图片版权属原作者；感谢阅读和点亮❤️，欢迎转发朋友圈，转载本文请注明作者和转载自肾科周大夫。