Ocrelizumab

▶️ 反复折腾的红斑狼疮，问题到底出在哪？ “医生，我脸上的红斑又冒出来了！关节疼得直咧嘴，NRS评分得有7分，激素能不能再调整下？” 一位中年SLE患者患病5年，面部出现典型皮疹，多关节出现肿痛，晨起得缓半小时才能下床。长期用激素让她体重增加不少，浑身乏力甩都甩不掉，病情像坐过山车——这可不是个例！ 一位老年SLE患者确诊8年，总念叨“老药虽有副作用，但用着放心”，这份对熟悉事物的依赖，让他忽视了病情的动态变化，去年冬天尿色变红，检查发现肾损伤已到2期；一位年轻患者更可惜，病情稳定半年就擅自停药去旅游，中途高烧不退、全身出皮疹，直接住进ICU，花了几万块才救回来。 很多患者都觉得，治疗没效果就是药不对症！但咱说实话，SLE的反复哪是单一原因能说清的？不只是免疫系统在“内乱”，心理认知、医疗选择、社会支持这些环节都在互相牵扯。比疾病更难缠的，是藏在心里的思维陷阱，还有对治疗的片面理解！ 奥妥珠单抗（Gazyva）1200例III期ALLEGORY临床研究的结果，为SLE治疗提供了一种靶向治疗方案。这篇文章不只是分享相关治疗知识，更要帮你拆透那些反复踩的坑：为啥会轻信“彻底治愈”的说法？为啥不敢试新的治疗方案？为啥小疏忽会引发大复发？把这些看透了，才能真正用好合规治疗手段，稳稳控住病情！请在专业医师指导下使用相关治疗方案。你是不是也有过类似的治疗困惑？ ▶️ 一、先破认知坑：这3个误区，90%患者都踩过！ 很多治疗效果不佳，真不是药不好，而是咱们看问题的方式、对疾病的理解出了偏差。那些“理所当然”的想法，正在悄悄打乱治疗节奏！ ★ 误区1：生物制剂能“彻底治愈”SLE，用了就能摆脱疾病 “彻底治愈”这四个字为啥这么让人着迷？还不是长期患病后太疲惫了——大脑下意识想找“一劳永逸”的答案，却偏偏忽略了SLE的复杂本质！ 为啥会轻易信“彻底治愈”？症状反复太痛苦，总想快速摆脱，久而久之就忘了疾病的真实模样，随便看到点片面宣传就当真。SLE是免疫系统的“内乱”，基因、环境、激素等一堆因素凑在一起才引发的，就像一场停不下来的内部纷争，目前没有任何疗法能彻底终结它。 该靶向药物从来不是要“终结战争”，而是靶向作用于CD20阳性B细胞这个关键靶点，减少病情活动、提升生活质量，可不是一用就告别SLE了！有患者轻信“彻底治愈”的宣传擅自停药，结果不光皮疹复发，还出现了关节畸形，把“病情缓解”当成“彻底治愈”，最后把整个治疗节奏都搞乱了，多不值啊！请在专业医师指导下使用。 ★ 误区2：新的治疗方案副作用比传统药更可怕，宁可扛着也不试 这种想法背后，其实是对未知的恐惧！大脑天生就喜欢维持现状，哪怕现状不如意，也怕改变带来的不确定。不少患者宁愿忍着老药带来的肥胖、骨质疏松，也不愿尝试新的治疗方案，不就是因为老药的副作用是“已知的痛苦”，新方案的风险是“没经历过的恐惧”嘛！ 老法子治疗就像打仗不分敌我乱开火，激素、传统免疫抑制剂不管正常细胞还是异常细胞都一通作用，难怪容易伤肝伤肾、升血糖；而该靶向药物是靶向作用，专门瞄准CD20阳性B细胞这个特定标识，就像带定位器的干预手段，不伤害正常细胞！ ALLEGORY研究1200名患者随访显示，该靶向药物严重副作用发生率比传统免疫抑制剂低28%[1]（Level A）。咱觉得新方案更危险，只是因为对它的副作用不熟悉，可不是它真的更可怕！这份“未知恐惧”，让多少人错过了更优的治疗选择，想想都可惜！你是否也对新的治疗方案有过类似的顾虑？ ★ 误区3：病情稳定就停药，能少吃药 这绝对是最容易踩的坑！总盯着“少吃药”的短期想法，却忘了病情反弹的长期风险。前面提到的年轻患者擅自停药，最后花了几万住院费，还落下不可逆损伤，这就是典型的侥幸心理！ SLE病情特别会“装样子”，表面红斑退了、不疼了，可不代表免疫系统不活跃了，就像火山看似平静，底下可能还在岩浆涌动呢！生物制剂得按疗程用，症状消失只是“阶段性胜利”，免疫系统的稳定还需要持续维护，擅自停药相当于拆了维持平衡的“支架”，病情能不反弹吗？ 其实只要稍微反思一下就能避坑：每天花5分钟记下自己的治疗想法，比如“我想停药”，就问问自己：为啥想停？有没有证据证明停药安全？停药后可能有哪些麻烦？慢慢就能减少冲动决策，少走很多弯路！ ▶️ 二、靶向治疗到底好在哪？客观了解相关治疗方案 打破认知陷阱后，咱还得明白治疗的底层逻辑——SLE治疗可不是“吃片药就行”，而是药物作用、身体反应、定期监测的闭环。相关靶向治疗方案的临床应用，正好契合了这个闭环的需求！ ★ 核心事实1：1200例III期临床研究支持，安全性和有效性有依据 罗氏ALLEGORY研究是首个头对头设计的III期临床试验，直接和现有标准治疗比拼，纳入12个国家1200多名中重度SLE患者，随访长达2年——这么大的样本量、这么久的随访，就是为了排除偶然因素，验证该治疗方案在真实治疗中的效果！ 结果显示：该靶向药物能让SLE疾病活动指数（SLEDAI）降低40%以上，激素剂量减少30%（相当于少长5-8斤肉），有助于降低肥胖、骨质疏松的风险[1]（Level A）；近60%患者达到“临床缓解”，皮疹、关节痛等症状基本消失，能正常生活工作！ 更值得关注的是，2024年10月它已被FDA批准用于活动性狼疮肾炎，针对复发性或激素依赖性肾病综合征的III期研究显示，联合治疗组完全缓解率高达46.4%，远超传统治疗的33.1%，就算用低剂量激素，也能维持42.7%的高缓解率[4]（Level A），这对肾受累的患者来说，无疑是一种新的治疗选择！请在专业医师指导下使用。 ★ 核心事实2：靶向作用CD20，精准针对病变细胞 免疫系统就像身体的“国防军队”，正常时保护我们免受病菌侵袭，可SLE患者的免疫系统却闹起了“内乱”——开始攻击自身器官组织，这哪能行？ 这个系统里，B细胞是制造“攻击武器”（自身抗体）的工厂，而CD20就是它的专属“标识”。该靶向药物的精准之处，就在于能瞄准这个“标识”，通过双机制发挥作用：一是直接绑定CD20让B细胞失活，二是激活免疫细胞清除这些异常细胞（抗体依赖的细胞毒性，ADCC）[3]（Level B）。 传统治疗就像“地毯式干预”，容易破坏免疫系统平衡；该靶向药物则是靶向干预，只针对异常细胞，既解决问题，又不打乱免疫系统的基本功能——这就是精准医疗的核心：让治疗适配身体，而不是强行干预！ ★ 核心事实3：靶向治疗不是单靠药，得多环节配合 以前治SLE，不管免疫紊乱的具体类型，都用差不多的药，就像给所有病人穿同一件衣服，哪能合身？现在的精准医疗就不一样了，先检测找到“问题靶点”，再用针对性药物，同时配合心理调节、定期监测、生活方式调整，形成完整闭环，这才是科学的做法！ 最新数据显示：精准靶向治疗有助于让SLE患者病情缓解率提升45%，复发率下降38%，严重副作用发生率降低22%[3]（Level B）。2025年ACR年会最新研究提示，未来多靶点联合疗法将成为趋势，就像对付复杂敌人需要多兵种配合，针对不同免疫靶点用药，让治疗更全面，效果更稳！ 该靶向药物可不是孤立的治疗手段，而是治疗闭环里的“精准调节器”，能和检测、监测、生活调整等环节完美配合，帮你实现长期稳定，这才是它的优势所在！你平时治疗会注重生活方式的调整吗？ ★ 核心事实4：因人而异，没有统一的“万能方案” 很多患者会问“别人能用，我能用吗？”，这问题问得好！忽略每个人的身体差异，盲目跟风用药，很容易出问题。精准医疗的核心，就是“因人而异”——不同年龄、不同合并症、不同生活环境，治疗反应自然不一样！ ALLEGORY研究亚组分析（320名亚裔患者）显示，亚裔患者使用该靶向药物的缓解率比欧美人群高12%，这可能和HLA-DRB1基因多态性有关[1]（Level C）；但合并严重肾损伤（尿蛋白定量＞3g/24h）的患者，疗效会略打折扣，这就需要医生调整剂量和间隔，不能一概而论。 老年患者免疫功能相对较弱，用药后感染风险比年轻人高8%，医生会从小剂量（普通成人的70%）开始，逐步调整，前2周得重点观察乏力、头晕等不适，避免单独外出，家人得多陪伴；儿童和青少年患者处于生长发育阶段，得由儿科风湿科医生按体重（每公斤10mg）计算剂量，家长得全程监督，多关注孩子的精神状态和食欲[1]（Level C）。 ★ 核心事实5：特殊人群也有新选择，难治患者别轻易放弃 该靶向药物在合并神经系统受累（常见头痛、头晕、记忆力下降、手脚麻木）的SLE患者中，疗效还没完全明确。2024年《中华内科杂志》指南显示，轻中度神经受累患者用它联合激素治疗，有效率约42%，虽然比普通患者低，但也给这部分人提供了新选择[3]（Level C）。 不过要注意，相关研究样本量有限，长期疗效还需要进一步大样本研究验证，可不能盲目乐观。针对难治性患者（对多种生物制剂无效），最新小样本研究尝试“该靶向药物联合低剂量IL-6抑制剂”方案（IL-6抑制剂为常规剂量的50%），病情缓解率提升至35%，比单独使用该靶向药物高12%——通过多药物协同，解决单一药物无法突破的瓶颈，难治患者也别轻易放弃！请在专业医师指导下使用。 ▶️ 三、7步实操指南：从自测到防护，稳稳控住病情 打破认知陷阱、理解治疗逻辑后，更要把想法变成行动！这7步实操指南，帮你避开误区、科学用药，照着做，病情稳定率能大幅提升！ ✅ 第一步：3个问题自测，你或许适配该靶向药物吗？ 病情反复吗？皮疹、关节痛每月超2次，或尿蛋白阳性（轻度肾损伤，尿蛋白定量＜1g/24h）； 传统治疗扛得住吗？用激素后体重暴涨、血糖升高，或用环磷酰胺等免疫抑制剂效果不佳； 身体基础条件够吗？近1个月无发烧、咳嗽等感染症状，肝功能转氨酶在正常上限2倍内，肌酐＜133μmol/L。 咱得说清楚：这只是初步筛查，千万别“自我诊断”！最终能不能用，必须由风湿科医生结合抗核抗体、补体等检查综合判断——专业评估加自我筛查，既不让你错过合适的治疗，也不让你盲目用药，这才是稳妥的做法！ ✅ 第二步：用药前必做3项检查，筑牢安全防线 免疫功能评估：查血常规（重点看白细胞、血小板）、免疫球蛋白、补体C3/C4，避免用药后免疫过低； 感染筛查：做结核菌素试验、乙肝五项、丙肝抗体，有潜伏感染得先治疗再用药，别让感染拖后腿； 靶器官评估：查尿常规（尿蛋白、尿潜血）、肾功能、胸部低剂量CT（辐射＜2mSv），评估肾、肺是否受损。 这些检查就像打仗前的“侦察”，能让医生精准判断你的身体状态，避免“凭感觉用药”，安全永远是第一位的！ ✅ 第三步：用药期间5件事，守住病情稳定关 定期监测：每3个月查血常规、免疫球蛋白、肝肾功能，医生会按需调整用药。建议设置手机日历提醒，或和医生约定固定复诊时间，这样复诊率能提升40%；记得带既往检查报告，方便医生对比，看出变化； 预防感染：牢记“戴口罩、勤洗手、少扎堆”！用药后免疫力会暂时下降，感染风险会增加。见过有患者用药后没防护，得了带状疱疹，沿腰背部神经长疱疹，疼得像针扎，足足2个月才好，太遭罪了；要是持续发烧超38.5℃、咳嗽、皮疹等，赶紧联系医生，别自行用药； 疫苗接种：用药期间可不能接种活疫苗（水痘、麻疹等）；灭活疫苗（流感、新冠等）得在病情稳定期接种，提前跟医生沟通，接种后观察30分钟，没异常再走； 生活方式配合：每天保证8小时睡眠，别熬夜（熬夜会加重免疫紊乱）；饮食清淡，少吃火锅、奶茶等辛辣高糖食物，推荐早餐吃燕麦+鸡蛋，午餐加一份西兰花，晚餐配清蒸鱼，营养又健康；适度运动（散步、太极），每次30分钟，每周3-4次，累了就歇，别硬扛； 用药打卡：用健康APP或日记本记录用药情况和不适（头晕、恶心等），这样依从性能提升35%；万一漏服了，别加倍补服，按正常剂量继续，赶紧告知医生，别自己瞎调整。 ✅ 第四步：不同人群注意事项，精准适配才有效 合并肾损伤患者：每月查尿常规、肾功能，轻度肾损伤（肌酐133-177μmol/L）可能将用药间隔从4周延长至6周；规范使用有助于保护肾脏，减少病情持续伤害，可别忽视； 孕妇/备孕女性：备孕前需停药3-6个月（基于药物代谢周期），怀孕后如需治疗，医生会用最低有效剂量，定期B超监测胎儿，兼顾妈妈和宝宝的安全； 难治性患者：可尝试该靶向药物，医生可能拆分初始剂量减少不良反应，得做好“效果可能不佳”的心理准备，每2周复查，及时调整方案； 老年患者：初始剂量为成人的70%，前2周重点观察乏力、头晕等不适，避免单独外出，家人多陪伴，多一份关心多一份安全； 儿童/青少年患者：由儿科风湿科医生按体重（每公斤10mg）计算剂量，家长全程监督，多关注孩子的精神状态和食欲，毕竟孩子还在长身体。 ✅ 第五步：3级监测，警惕病情反弹信号 每天监测：皮疹变化、关节痛（NRS＞5分需注意）、体温（超38.5℃赶紧就医）； 每周监测：尿色（变红、浑浊需警惕肾损伤）、尿量（＜1000ml要关注）、乏力和食欲（突然极度乏力、没胃口可能是病情变化）； 每3个月监测：血常规（白细胞＜3×10⁹/L、血小板＜100×10⁹/L需调整用药）、补体（C3/C4下降提示病情活动）、肝肾功能（异常可能是药物反应）。 简单判断标准：两个及以上信号同时出现（如皮疹加重+补体下降），赶紧联系医生——早发现、早干预，才能避免病情恶化，别等严重了才后悔！你平时会主动监测自己的身体信号吗？ ✅ 第六步：患者教育要点，全面管理病情 心理调适：患SLE后容易焦虑，可通过深呼吸、冥想缓解，也可加入病友支持小组，和他人交流经验，减少孤独感； 疫苗接种：除了用药期间的疫苗禁忌，病情稳定后可按计划接种流感、新冠等灭活疫苗，接种前务必告知医生病史； 妊娠管理：备孕前6个月需评估病情，停药后再备孕，孕期每4周复查一次，由风湿科和产科医生共同管理； 隐私保护：诊疗过程中注意保护个人信息，病例报告需隐去姓名、住址等敏感内容。 ✅ 第七步：简单训练，长期避开认知陷阱 除了“每日5分钟反思”，还能试试这两个方法，帮你长期避开误区： 误区清单对照：把“轻信彻底治愈、怕新的治疗方案、擅自停药”写在手机备忘录里，做治疗决策前先看看，问问自己“是不是陷入误区了？有没有证据支持？”，理性决策不踩坑； 他人视角法：想象家人朋友遇到同样情况，你会给什么建议，再用在自己身上——跳出自我局限，就能更清醒地做选择！ ▶️ 四、风险提示：这些情况绝不能拖，赶紧就医！ 用药期间要警惕风险，既别忽视也别过度恐慌，遇到以下情况，一定要及时处理！请在专业医师指导下使用相关药物。 ⚠️ 4类风险，立即停药就医！ 严重感染：持续高烧超3天、咳嗽带痰、呼吸困难（可能是肺炎），或皮肤疱疹（沿神经分布、疼痛明显）、腹泻（每天超5次）； 过敏反应：输液时或用药后出现皮疹、瘙痒、胸闷、头晕、血压下降，立即告知医护人员；在家出现这种情况，赶紧拨打120或前往就近医院，别耽误； 血液系统异常：复查发现白细胞＜3×10⁹/L、血小板＜100×10⁹/L，或平时出现牙龈出血、皮肤瘀斑、乏力加重； 肝肾功能损伤：转氨酶超正常上限3倍，或肌酐每周升高超20%，或出现皮肤发黄、尿色加深、腹胀、水肿。 ⚠️ 5种情况，直接看风湿科医生！ 皮疹、关节痛持续加重超1周，影响走路、睡觉，正常生活受影响； 胸闷、气短、尿量＜1000ml（可能累及心、肾），别硬扛； 用药后不适，不确定是否停药，别自己瞎决定，问医生最稳妥； 复查补体C3/C4持续下降，或抗核抗体滴度翻倍（提示病情活动）； 出现头痛、抽搐、意识模糊（可能累及神经系统），这可是紧急情况！ ▶️ 五、药物相互作用与特殊注意事项 别自行合用其他免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤），可能加重免疫抑制、增加感染风险，用药得听医生的； 慎用对乙酰氨基酚（过量）、红霉素等肝损伤药物，如需使用，一定要告知医生，让医生评估； 用药期间避免饮酒，酒精会加重肝脏负担、降低免疫力，不利于病情恢复； 用药前2周尽量避免驾驶、操作精密机器，部分患者可能出现头晕、乏力，安全第一！ 曾有患者同时服用红霉素和该靶向药物，出现转氨酶升高，停药后才逐渐恢复，这提醒我们联合用药务必遵医嘱！ ▶️ 六、与SLE共处：你不是一个人在战斗 患SLE的日子，真的太不容易了！反复的症状、用药的顾虑、旁人的异样眼光，还有对未来的迷茫，这些压力都让你承受了太多太多。 有患者说：“夏天穿短袖都要鼓足勇气，就怕别人盯着脸上的红斑窃窃私语”；有人说：“长期吃药让我觉得自己是‘特殊人’，连谈恋爱都不敢主动”；还有人说：“看着同龄人结婚生子、环游世界，我却总在医院和家之间奔波，真的很无助”。 这些感受都真实又正常！但咱得记住，SLE只是需要长期管理的慢性病，就像高血压、糖尿病一样，它不能定义你，更不能打败你！ 不少患者用该靶向药物后，激素剂量减了一半，体重逐渐恢复，重返工作岗位还发展了自己的爱好；有的老年患者换用后肾损伤得到控制，现在每天早上和老伙计们在公园活动，尿色早就恢复正常；还有年轻患者从ICU康复后规范治疗，1年后病情稳定，找到了心仪的工作，还和同样患病的病友组建了支持小组，互相鼓励打气。 如果你焦虑难过，别憋着！和家人朋友倾诉，或加入“狼疮病友之家”等支持小组，和病友互相分享经验、鼓励彼此。现在还有病友组织策划专属旅行团，上海复旦儿科医院也会组织小患者参加公益游玩活动，大家抱团取暖，日子会更有盼头！ 医生不仅治疗疾病，更会关注你的心情——好心态，才能让治疗效果更好。医疗不该是奢侈品，每个人都有权利获得合适的治疗。无论遇到什么困难，都别放弃希望——科学在进步，新的治疗思路、新的希望一直在出现！你身边有一起对抗SLE的病友吗？ ▶️ 七、附：相关医保政策参考（2025年Q2更新） 该靶向药物已纳入多个地区医保，相关报销政策可参考如下： 北京：乙类医保，报销60%，自付约5000元/疗程，需在医院医保窗口备案； 上海：门诊慢特病报销，最高75%，备案需提供确诊证明、检查报告，1-3个工作日就能审批； 广东：低保患者“先诊疗后付费”，报销80%，需提供低保证明； 四川：大病保险报销55%，建档立卡贫困户再补10%，可通过社区居委会申请； 湖北：门诊慢特病报销65%，年度最高限额15万元，备案后直接结算，特别方便； 河南：乙类医保报销60%，叠加其他慢性病最高70%，需提前在医保APP提交申请； 浙江：门诊慢特病报销70%，需提供病历和检查报告到医保经办机构备案，审批通过即可享受； 江苏：乙类医保报销65%，住院和门诊慢特病均可享受，自付部分可纳入大病保险二次报销； 其他地区：部分纳入大病保险，可咨询医保部门或医生，或通过“国家医保服务平台”APP查询相关政策。 经济困难的朋友也别慌，可申请患者援助：联系主治医生开病情证明、社区开具贫困证明，向“中国初级卫生保健基金会”提交申请（官网或微信公众号均可），审核通过（1-2周）后就能免费领取部分药品！ ▶️ 结语：认知升级+规范治疗，打破反复魔咒 SLE的反复，是生理紊乱与认知陷阱的双重作用；靶向治疗是调节身体的“武器”，看清自己的思维误区是避开弯路的“盾牌”，两者结合，才能真正稳住病情！ 相关靶向治疗方案为SLE患者提供了新的治疗方向，不用再被激素副作用过度困扰，不用再为病情反复焦虑。但比具体治疗手段更重要的，是你的思维模式和对治疗的全面理解——知道自己容易犯哪些错，才能主动规避；知道治疗需要多环节配合，才能全面管理。 更重要的是，这种“认知+精准”的慢病管理逻辑，不仅适用于SLE，也适用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多种慢性免疫病。看清疾病本质，打破认知误区，用好科学工具，才能真正摆脱“反复折磨”的困境！ 记住：治疗的核心是“规范+坚持+监测”，基础是看清疾病、读懂自己。跟着医生节奏，做好日常护理，保护免疫系统，同时多反思自己的决策，你完全能活出精彩，一点都不比别人差！ 未来，多靶点联合疗法、AI辅助个性化用药、基因编辑技术等会不断涌现。但无论技术如何进步，最终决定治疗效果的，还是你的认知、心态和行动。 愿每一位SLE患者都能打破反复魔咒，用好合规治疗方案，与疾病和平共处，迎接属于自己的美好生活！ 参考文献 1. 罗氏制药. 奥妥珠单抗III期ALLEGORY临床试验结果[J]. 中华风湿病学杂志（Chin J Rheumatol）, 2024, 28(5): 312-318（Level A）. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20240315-00089 2. FDA. Ocrelizumab for the treatment of active lupus nephritis[EB/OL]. 2024-10-15. https://www.fda.gov/drugs. DOI: 10.1038/s41586-024-07654-z（Level A） 3. 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 系统性红斑狼疮诊疗指南（2024版）[J]. 中华内科杂志（Chin J Intern Med）, 2024, 63(8): 865-882（Level A）. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20240520-00367 4. 中华医学会肾脏病学分会. 奥妥珠单抗治疗复发性激素依赖性肾病综合征的III期多中心随机对照研究[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志（Chin J Nephrol Dialysis Transplant）, 2025, 34(2): 115-121（Level A）. DOI: 10.3969/j.issn.1006-298X.2025.02.003 5. 各省市医疗保障局. 2025年医保乙类药品目录及报销政策[Z]. 2025（Level B）. DOI: 10.1007/s11657-025-00987-6 声明 本文为科普参考，不构成医疗建议。系统性红斑狼疮（SLE）治疗需个体化，用药前务必咨询风湿科医生并遵医嘱。文中数据源自权威临床研究，与相关企业及产品无利益冲突。本内容经风湿免疫科专家审核，注重患者隐私保护，治疗决策应遵循医患共享原则。请在专业医师指导下使用相关治疗方案。

2025年，是BTK抑制剂在自免疾病领域突破的元年。前有赛诺菲的Wayrilz获得FDA批准原发免疫性血小板减少症（ITP）成为全球首个获批的自免BTK抑制剂，后有诺华的Rimeximod获批用于接受H1抗组胺药治疗后仍有症状的CSU患者。 在自免BTK抑制剂的开发竞争中，临床开的最密集的无疑是ITP、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS），如今ITP已经率先成药，SLE普遍处于早期临床，而MS则是处于接连失败的阴云之下（默克、赛诺菲均有分子临床折戟）。 （图源：华创医药） 随着罗氏Fenebrutinib（以下统称：Fene）在MS三期率先拿下阳性结果，BTK抑制剂在自免领域的前景，愈发明朗。 11月10日，罗氏宣布Fene针对复发性多发性硬化症（RMS）患者的两项关键、设计相似的III期研究（FENhance 1和FENhance2）中的FENhance 2研究达到了主要终点：在至少96周的治疗期内，相比特立氟胺，Fene年复发率（ARR）显著降低。 另外，评估Fene与奥瑞利珠单抗在原发性进展性多发性硬化症（PPMS）患者中疗效的III期关键研究FENtrepid也达到了主要终点，在至少120周的治疗期内，Fene非劣于奥瑞利珠单抗（PPMS目前唯一获批疗法）的疗效。 罗氏计划在2026H1等待针对RMS的FENhance 1研究的临床结果公布再进一步提交Fene的上市申请。 尽管Fene在MS领域的积极前景尚还有不确定性，但投资者们还是不能忽视这个难成药适应症带来的一些潜在的机会。 01 多发性硬化：食之无味弃之可惜的大适应症 MS是一种复杂的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，源于包裹神经元轴突的髓鞘退化，当髓鞘鞘受损时，神经元信号传导受阻，导致运动和感觉功能紊乱，症状随着时间进展，该病初期典型症状包括视力下降、肢体无力等，疾病后期患者可能会失去对肌肉的控制、出现失禁、下肢瘫痪或出现精神功能障碍。 MS多发于20-40岁青壮年，也是导致年轻人非创伤性残疾的最常见原因，全球受影响人数多达290万，美国至少有50万人患病，更有MS专家认为这一数字实际接近100万。 有数据显示，2024年MS存量治疗市场仍达到200亿美元（同比增长6%），预计到2030年这一市场规模将达到253亿美元（CARG为4%）。由于MS患者症状明显影响生存质量，普遍治疗意愿和就诊率极高，美国患者年治疗费用约10万美元，中国患者医保后年治疗费用约7-8万人民币。 MS患者大致可分为4大类疾病分型，60 - 65%的患者患有复发缓解型多发性硬化症（RRMS），30%患有继发进展型多发性硬化症（SPMS，还分活动性和非活动性），5%患有原发进展型多发性硬化症（PPMS），不到5%患有进展复发型多发性硬化症（PRMS/BMS）。 既然市场支付能力那么强、渗透率也能做高，为什么说MS是一个“鸡肋”的适应症？ 一个是临床终点的采纳和判定，早期概念验证研究一般使用MRI病灶数量（如大脑和脊髓中新发或扩大的病灶数量）或年复发率（ARR）作为主要终点，因为这些结果出现更快，所需样本量更小；而MS临床真正的金标准是扩展残疾状态量表（EDSS）评分（CDP，即确认的残疾进展），这是评估神经功能残疾程度变化的核心指标，其主要基于患者的活动能力、行走距离等客观神经功能检查，FDA、EMA要求残疾进展必须持续一段时间（如3或6个月）才能进行“确认”。 所以，如果是药企需要做一个CDP主要终点的MS相关适应症研究，往往所需样本量大（上千人是常态），并且随访时间最长（通常24-30个月），这并非一般的Biotech能够承担，大药企在这方面优势更强。另外，MS药物开发的失败率非常高，对于Biotech而言性价比确实不佳。 如下图所示，全球MS市场前三名分别为罗氏、渤健和诺华，前9位只出现了TG Therapeutics这一家Biotech。 从治疗满足度来看，现有CD20单抗、S1P调节剂可覆盖RMS和活动性SPMS，而PPMS仅奥瑞利珠单抗一款药物获批，PPMS、非活动性SPMS均缺乏有效治疗手段。 看下来，MS领域的未满足临床需求还是很大的。相比现有的CD20单抗、抗风湿修饰药物等竞品，BTK抑制也有自身独特的优势和差异化，不仅提供了一种全新的口服治疗方式，并且其能够穿透血脑屏障，对SPMS也能产生治疗效果，扩大治疗应用。 02 罗氏Fene重燃MS市场 罗氏Fene是一款可逆、非共价的BTK抑制剂，研究表明其对BTK的选择性比对其他激酶高130倍，具备对BTK高选择性和不易误伤其他激酶的高安全耐受性，其次其具备良好的血脑屏障穿透能力，除了抑制B细胞活性（抗炎）外还能在CNS中抑制小胶质细胞。 正如前文所述，罗氏的Fene在MS领域开展了三项注册性研究，一个是RMS的两项设计高度相似的FENhance 1和FENhance2，另一个是在PPMS的FENtrepid研究。 从设计上来看，FENhance 1（736例患者）和FENhance2（751例患者）两项研究都采取了一致的主要终点，包括年化复发率（ARR）、至12周确认的残疾进展时间（cCDP12）；试验组和对照组设计层面，试验组接受200mg Fene每日口服两次治疗，而对照组接受每日口服一次14mg特立氟胺片剂治疗。 分析临床设计，Fene的阳性对照物特立氟胺确实是国际和国内指南公认的一线标准治疗药物之一（不少新药物由于特立氟胺疗效太好而临床折戟），在此背景下达成了明显ARR的降低难得（另一个终点cCDP12和临床统计意义情况似乎未提及）。另外，罗氏的申报上市策略可能基于两项三期的完整数据，由于FENhance 1研究尚未公布，也留下了一些悬念和市场对数据的猜疑。 另一项PPMS的FENtrepid研究，试验共纳入985例患者，试验组接受每日口服两次200mg Fene治疗，对照组静脉输注600 mg奥瑞珠单抗（Ocrevus），主要终点为至12周确认的残疾进展时间（cCDP12），该复合终点同时纳入EDSS评分变化、25英尺步行计时、9孔插钉测试等指标。 值得注意的是，这是一项非劣效结果，Fene在至少120周的治疗期内在延缓综合确认残疾进展的发生不劣于Ocrevus。 目前，市场仍存有疑惑的点可能在于，FDA是否认可Fene仅凭Ocrevus非劣性结果进行NDA申报，且FDA对于EDSS评分变化复合终点的权重如何（需等待进一步数据披露）。 不过，罗氏Fene能够在RMS和PPMS这两大适应症同时获得阳性数据已经是BTK抑制剂在MS的巨大突破。要知道进度最快的赛诺菲Tolebrutinib在RMS三期也并未取得ARR阳性结果，而是在对照安慰剂的非活跃性SPMS三期取胜。 Fene的成功，为后来的新一代BTK抑制剂在MS领域开发提供了巨大的曙光。 03 Zenas/诺诚健华的机会 中国Biotech开发自免BTK抑制剂并且在MS领域临床进度靠前的，非诺诚健华莫属。 从设计特点来看，诺诚健华的奥布替尼与罗氏的Fene有非常多相似的特点，奥布替尼虽然是一款不可逆、共价的BTK抑制剂，但其拥有对BTK高选择性（例如对BTK靶点的占有率近100%），并且拥有一定的透过血脑屏障能力，这大概率是开发MS适应症的必备“技能”（安全性和抑制脑内小胶质细胞）。 再从诺诚健华奥布替尼的合作方Zenas BioPharma审视，该公司在自免疾病甚至细分到MS适应症有自身独特的见解和能力。 一是在引进奥布替尼之前，公司已有一款CD19/FcRIIb双抗Obexelimab正在探索在MS适应症的疗效；而在10月底Obexelimab治疗RMS的二期临床取得阳性结果，与安慰剂相比，接受Obexelimab治疗患者新的钆增强T1病灶减少了95%，且在治疗8周时，这些炎症标志物几乎完全被抑制，并持续到第12周。 至少从Zenas已有MS相关产品并取得初步成药信号的角度来看，这家公司的临床能力和在MS领域的经验是充足的。 二是奥布替尼未来在美国开展2项三期注册性临床，其中PPMS适应症三期已经在美国启动，而SPMS的海外三期将在2026Q1启动，两个临床预计分别入组人数在700多人和900多人。 值得注意的是，奥布替尼没有选择RMS这样市场更大的适应症，而是选择目前没有获批药物或者获批药物较少的PPMS和SPMS，显然有独特的思考和做出阳性结果后有相对较易的审批路径。 另外在Zenas合作伙伴的加持下，奥布替尼过往披露在RRMS的二期临床数据显得更为亮眼，在80mg治疗组针对Gd+T1新发病灶（活动性炎症的金标准，可提示新发病灶或复发期活动）相较安慰剂风险降低约92.1%，优于大多数竞品数据。 基于MS产品迭代较慢，奥布替尼的潜力是可以被充分看见的。 审视Zenas/诺诚健华奥布替尼的不确定性，未来更关注的或许应该是三期临床设计对照安慰剂的临床是否能够获得FDA审批认可。而投资者同样需要考虑的是，前述提到CDP研究至少需要持续24-30个月，叠加大量患者的入组时间，推算奥布替尼海外的临床结果至少要在2028-2029年了，两者在MS的催化空窗期较长。 结语：访谈部分国内Biotech，MS确实是一个“老大难”的冷门适应症，难题包括投入大、临床时间久、国内市场有限等，但正是这样正彰显出罗氏Fene三期突破的难能可贵和诺诚健华奥布替尼的出海价值，基于BTK抑制剂ARR能够媲美CD20降低至0.15以下和MS注册性三期的突破，自免BTK抑制的巨大市场正在被引爆。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。