Ocrelizumab

点击上方「科睿迪医学」关注我们 引言 常见的IgG4型神经系统自身免疫病主要包括自身免疫性郎飞氏结病、抗MuSK阳性的重症肌无力、抗LGI1/CASPR2抗体脑炎、抗DPPX抗体脑炎和抗IgLON5抗体脑炎等5大类。其发病机制常和IgG4抗体相关，传统的免疫治疗常常反应不佳，深入了解IgG4的结构特点、致病机制以及相关疾病的临床特点、治疗进展，有助于疾病的精准诊疗。 01 IgG4结构与功能特点 IgG占总免疫球蛋白的75%，是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体。它们是分子量为150kDa的大型异二聚体蛋白分子，由2条相同的轻链和2条相同的重链组成，形成 Y 形结构。上方两个臂发挥抗原识别功能，称为抗原结合片段（antigen-binding fragments，Fab）；下方结构域表现出效应功能，并与免疫系统的其他成分相互作用，称为可结晶片段 (constant fragment，Fc)。 ➤  IgG主要功能 01 通过抗原抗体交联形成免疫复合物，经过抗原呈递，引发特异性、适应性免疫反应。 02 激活补体依赖的细胞毒性作用（CDC），形成攻膜复合物，导致靶细胞裂解死亡。 03 结合NK细胞，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。 04 集合吞噬细胞，激活抗体依赖性的细胞吞噬作用（ADCP）。 05 阻断肿瘤细胞/免疫细胞信号通路（Fab段作用）。 根据在血清中的分布丰度，IgG可进一步分为IgG1（60%）、IgG2（32%）、IgG3（4%）、IgG4（4%）4种亚型，它们的恒定区序列高度同源，但是各亚型与抗原结合、免疫复合物的形成、补体激活、触发效应细胞等均具有特异性。尽管IgG4是总体上含量最低的IgG亚型，但与其他IgG亚型相比，IgG4具有一系列独特的特性：如IgG4对许多效应分子（如Fc受体和补体）的亲和力低于其他IgG亚型，很大程度上不能激活抗体依赖性免疫效应器反应（ADCC、CDC效应弱），而且还可以与其他IgG4分子进行“半抗体”的Fab臂交换，使其具有抗原结合的双特异性。 特点 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 血清IgG相对占比 60 32 4 4 Fcγ受体结合 +++ +/- +++ +/- C1q结合 ++ + +++ +/- 铰链区氨基酸个数 15 12 最高到62 12 铰链区链内二硫键个数 2 4 11（取决于同种异型） 2 Fab臂交换 无 无 无 有 Fc糖基化 有 有 有 有 Fab糖基化 有 有 有 比其他亚型更强 ➤ IgG4结构及功能特点 01 与Fcγ受体结合能力：IgG4与大多数Fcγ受体的结合很弱，导致IgG4具有较差的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性的细胞吞噬作用（ADCP）活性；IgG4与抑制性受体FcγRIIb的结合不受影响，这使IgG4诱导的Fcγ受体信号趋向于抑制。 02 C1q结合能力：IgG4的补体依赖的细胞毒性作用（CDC）活性也相对较弱，这主要是由于相对于IgG1的P331S的突变导致与C1q的亲和力降低。在某些特定情况下，IgG4也可以激活补体。 03 Fab臂交换：通过Fab臂交换影响通过Fab区的相互作用，进一步降低了IgG4信号传导、抗原交联和免疫激活的能力。此外，Fab臂交换似乎进一步降低了IgG4对补体激活的有限潜力。 02 IgG4生理功能 一般来说，IgG4反应的“阻断”性质在防止过度免疫激活时可能是有益的。特别是，在过敏反应和寄生虫感染中，IgG4反应通过诱导耐受和限制炎症对宿主产生有益作用。 03 IgG4型自身抗体的致病机制 由于IgG4的独特结构（如Fab臂交换等）导致IgG4在靶点处形成的抗原结合分子浓度极低，使其无法有效结合C1q，从而无法激活补体系统。此外，IgG4对促炎性、细胞介导的细胞毒性抑制性FcγRIIB受体的结合能力也显著降低。这两种特性使得IgG4抗体表现出非炎症特性，无法通过激活细胞或补体介导的免疫因子形成交联免疫复合物来降解抗原。 尽管IgG4缺乏典型抗体的炎症反应功能，但其可以通过阻断酶活性或蛋白质-蛋白质相互作用，直接影响抗原蛋白的结构和功能，从而发挥作用。 04 IgG4型神经系统自身免疫病 IgG4型神经系统自身免疫病主要包括自身免疫性郎飞氏结病、抗MuSK阳性的重症肌无力、抗LGI1/CASPR2抗体脑炎、抗DPPX抗体脑炎和抗IgLON5抗体脑炎等5类。其发病机制既有共性又有个性，深入了解这些疾病的临床表现以及IgG4抗体的作用机制，有助于疾病的精准诊疗。 05 治疗进展 由于IgG4抗体不会引发炎症过程或补体介导的免疫反应，因此传统的免疫治疗，特别是IVIg、免疫抑制剂和血浆置换，常常无效或效果不明显。 相比之下，针对与IgG4抗体产生相关的活化浆母细胞是IgG4相关神经系统疾病中有意义的治疗靶点。如利妥昔单抗通过靶向 CD20的B 细胞，减少IgG4抗体的产生。奥贝丽单抗和奥妥珠单抗通过靶向CD19/20的其他B细胞，可激活对IgG4具有低亲和力的抑制性FcγRIIb受体，发挥更持久的抗B细胞作用，同时也影响抗原呈递和细胞毒性T细胞。FcRn抑制剂特异性地阻断FcRn与lgG的互作用，在临床试验中显示出较好的应用前景。 ➤ IgG4型神经系统自身免疫病对于IVIg疗效不佳 IgG4型神经系统自身免疫病对IVIg反应差的原因： 01 IVIg可以中和IgG1抗体，而制备的IVIg中≥95%是IgG1，IgG4仅占0.7~2.6%，无法很好地中和IgG4抗体。 02 IVIg可通过饱和FcRn转运受体，加速致病性IgG1的分解代谢，但对于IgG4可能无效。 03 IVIg可抑制补体结合和预防膜攻复合物（MAC）的形成，而IgG4一般不参与补体激活。 04 IVIg可选择性上调抑制性受体FcγRIIB，从而抑制ADCC和ADCP作用，而IgG4不参与ADCC和ADCP。 05 IVIg能有效抑制促炎细胞因子，但此类细胞因子在IgG4型神经系统自身免疫病中并无显著作用。 ➤ 利妥昔单抗在多种IgG4型神经系统自身免疫病的疗效显著 IgG4的生成与特定B细胞亚群及相关细胞因子的作用密切相关。研究表明，IgG4可能由受IL-4和IL-21刺激下的CD20阳性短寿命浆细胞产生。其中，IL-10更显著地增强IgG4的产生，特别是在IgG4相关风湿性疾病（IgG4-RDs）中，IL-10在B细胞亚类向IgG4转换过程中发挥关键作用。此外，表达IL-10的滤泡调节性T细胞及产生IL-4、IL-10和IL-21的滤泡辅助性T细胞也参与了亚类转换过程，可能与IgG4的生成相关。此外，在外周血中记忆B细胞和扩增的IgG4-浆母细胞数量的增加与疾病活动性相关，这进一步支持了B细胞在疾病发病中的作用，为B细胞耗竭疗法提供了理论依据。 利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，主要用于清除B细胞。许多研究已证实，利妥昔单抗对于初治或复发难治性IgG4-ND患者的疗效均较显著，治疗后临床症状缓解，血清IgG4水平也显著下降。在多种IgG4相关疾病（IgG4-RDs）中，接受利妥昔单抗维持治疗的患者相比仅接受一次诱导治疗者，复发风险显著较低。 ➤ 其他有潜力的药物 药物类别 通用名 作用机制 获批适应症 其他进展 抗B细胞 抗CD19单抗 依库珠单抗 高亲和力结合C5补体蛋白，阻止C5分解为C5a和C5b片段，从而阻止C5b后续形成膜攻击复合物（MAC）造成裂解作用和C5a的炎症作用 NMOSD IgG 4-RD的Ⅲ期国际多中心研究进行中 抗CD19单抗 伊奈利珠单抗 与B细胞表面标志分子CD19结合，通过ADCC作用导致B细胞溶解 NMOSD IgG 4-RD的Ⅲ期国际多中心研究进行中 抗CD20单抗 奥瑞利珠单抗 选择性清除CD20阳性B细胞 复发型和 原发性进展型MS 抗CD20单抗 奥法妥木单抗 选择性清除CD20阳性B细胞，识别较小的CD20细胞外环，引发异常强烈的CDC作用 复发型和继发进展型MS 抗CD19/ FcγRIIb单抗 奥贝丽单抗 靶向CD19的全人源化单抗，其Fc段在进行编辑后具有与FcγRIIb极强的亲和力，可通过抑制B淋巴细胞的受体信号发挥治疗效应 IgG 4-RD的Ⅲ期国际多中心研究进行中 Ⅱ型抗CD20单抗 奥妥珠单抗 具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），并降低补体依赖性细胞毒性(CDC) 慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL） 狼疮性肾炎的Ⅲ期研究进行中 BLyS/APRIL靶向生物制剂 泰它西普 重组人B淋巴细胞刺激因子（BLys）受体（TACI）-抗体融合蛋白，可结合两种B细胞活化因子BAFF和增殖诱导配体APRIL，阻断B细胞的增生和T细胞的成熟 系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、成人全身型重症肌无力（gMG） 国内一项单臂前瞻性研究显示泰它西普治疗IgG4-ＲD有一定的疗效 BLyS/APRIL靶向生物制剂 贝利尤单抗 一种重组人源IgG1γ单抗，可特异性结合可溶性B细胞刺激因子(BLyS)，并有效阻断B细胞产生自身抗体，从而抑制自身免疫反应 系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN） IgG 4-RD的IV期临床试验进行中（中国） 抗IL-4RαIgG4单抗 度普利尤单抗 特异性结合IL-4Ra亚基，从而抑制IL-4和IL-13的信号转导，阻断由IL-4和IL-13介导的炎症反应 特应性皮炎、结节性痒疹、哮喘 BTK抑制剂 托莱布替尼 泽布替尼 利扎布替尼 BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。 非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS） CLL、MCL等多种B细胞恶性肿瘤 寻常型天疱疮和MS的II期试验进行中 SLAMF7双重调节剂 抗SLAMF7单抗 依洛妥珠单抗 结合自然杀伤细胞（NK cell）表面的SLAMF7，直接激活免疫系统；标记多发性骨髓瘤表面的SLAMF7，从而和NK细胞表面的CD16结合，引发ADCC，促使免疫系统杀伤肿瘤细胞 多发性骨髓瘤 准备进行IgG4-RD相关临床试验 FcRn抑制剂 艾加莫德 靶向阻断FcRn与IgG的结合，加快IgG的清除，降低IgG水平； 可降低不同亚型的IgG水平 AChR抗体阳性全身型重症肌无力（gMG） MG、天疱疮、CIDP、等多项临床试验进行中；部分研究显示艾加莫德可降低包括IgG4在内的所有IgG亚型水平，具有治疗IgG4-ND的良好前景 FcRn抑制剂 罗泽利昔珠单抗 靶向阻断FcRn与IgG的结合，加快IgG的清除，降低IgG水平； 目前全球唯一基于IgG4亚型设计的FcRn拮抗剂 AChR抗体阳性和MuSK抗体阳性全身型重症肌无力（gMG） 原发性免疫性血小板减少症（ITP）、抗MOG抗体相关疾病、自身免疫性脑炎等多项临床试验进行中 FcRn 阻断剂 尼卡利单抗 通过特异性结合 FcRn，阻断其与 IgG 抗体的结合，减少 IgG 抗体的回收和循环 AChR抗体阳性和MuSK抗体阳性全身型重症肌无力（gMG） 科睿迪医学专业从事神免抗体的研发和应用，目前已开展单个免疫球蛋白G抗体亚型分析（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）等上百个检测项目，持续为临床及科研伙伴提供优质的技术服务。 参考文献 1. Inga Koneczny. A New Classification System for IgG4 Autoantibodies. Front Immunol. 2018 Feb 12:9:97. 2. Marinos C Dalakas. IgG4-Mediated Neurologic Autoimmunities: Understanding the Pathogenicity of IgG4, Ineffectiveness of IVIg, and Long-Lasting Benefits of Anti-B Cell Therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Nov 29;9(1):e1116. 3. Marinos C Dalakas. Autoimmune Neurological Disorders with IgG4 Antibodies: a Distinct Disease Spectrum with Unique IgG4 Functions Responding to Anti-B Cell Therapies. Neurotherapeutics. 2022 Apr;19(3):741-752. 4. Theo Rispens, et al. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol. 2023 Nov;23(11):763-778. 5. Selen Ünlü, et al. Exploring the depths of IgG4: insights into autoimmunity and novel treatments. Front Immunol. 2024 Apr 18:15:1346671.  6. Luis Querol, et al. The Discovery of Autoimmune Nodopathies and the Impact of IgG4 Antibodies in Autoimmune Neurology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Jan;12(1):e200365. 联系我们  电话：400-0086-857  邮箱：service@credbio.com  地址：浙江省杭州市临安区九州街88号天目医药港A座4~5层 -END- 期待你的分享、收藏、在看、点赞

这次学习一篇百济神州，现在这个阶段有必要补充一些创新药的知识，创新药是除了AI科技之外，最受资本市场喜欢的赛道了，一旦科技股熄火，创新药的资本市场必然第一个爆发； 前面也介绍过一些创新药相关的公司，如果对创新药不了解的，可以先了解一些前面的一些基础性知识会好一些，如下： 荣昌生物（可以尝试博弈） 恒瑞医药（伟大的企业 ） 药明康德 （稳赚的好生意，未来空间很大） 皓元医药（创新药研发的必需品） 百利天恒（双抗ADC，全球领先，战略目标非常远大） 一：知识学习 一些基础性知识就不再重复介绍了，可以看前面的篇章，百济神州是一家综合性的创新药公司，基本是国内一哥了，各种前沿的创新药均有涉及，研发能力超强，而且在售的产品也有多款，未来将会越来越多，已经向全球第一梯队的创新药公司靠齐了； 我们就具体来了解一下，创新药整体的市场规模： 1.肿瘤方面：是创新药市场规模最大的适应症领域，全球肿瘤生物药研发长期占据主导地位，以PD-1/PD-L1抑制剂为例，仅中国市场规模就已超过500亿元，全球TOP20跨国药企中，强生、罗氏、默沙东等巨头的核心收入均来自肿瘤重磅药物； 全球肿瘤市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为9.0%： 美国肿瘤市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为8.1%： 中国肿瘤市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为14.9%： 这里要穿插学习一个知识点，肿瘤药物的某一个方向，肿瘤免疫药物； 肿瘤药物是个统称，是包含所有用于治疗癌症的药物，涵盖化疗药、靶向药、内分泌治疗药、抗血管生成药、肿瘤免疫治疗药等多个大类； 肿瘤免疫是研究免疫系统对抗肿瘤的科学领域，免疫系统如何识别和清除肿瘤细胞（免疫监视）、肿瘤细胞如何通过免疫检查点（如PD-1/PD-L1）、调节性T细胞、免疫抑制微环境等机制逃避免疫攻击（免疫逃逸），以及如何重新激活免疫系统来杀伤肿瘤，包含PD-1/PD-L1抑制剂（解除T细胞抑制）、CTLA-4抑制剂（增强T细胞活化）、CAR-T（体外改造T细胞回输）、肿瘤疫苗（诱导特异性免疫应答）、双特异性T细胞衔接器（BiTE，如贝林妥欧单抗，将T细胞拉向肿瘤细胞）等； 全球肿瘤免疫药物市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为19.2%： 美国肿瘤免疫市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为17.8%： 中国肿瘤免疫市场规模预测如下（来自百济神州2025年报内容），2025 年至 2032 年的年复合增长率为37.8%： 2.自身免疫疾病：市场规模位列第二，以银屑病为参考，2023年全球银屑病用药市场规模达215亿美元，预计2030年将占全球皮肤病药物市场45%份额，类风湿性关节炎、红斑狼疮等自免疾病也是创新药布局的重点； 3.代谢/内分泌领域：尤其是减重和糖尿病，是2025-2026年增长最迅猛的赛道。GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）已登顶全球药品销售额榜首，带动代谢领域成为跨国药企战略聚焦的核心方向； 4.心血管领域和罕见病领域：也占据重要市场份额，但规模次于上述三大领域； 再来简单了解一下，市场规模较好的一些的创新药产品类型： 单克隆抗体：创新药产品类型中市场规模最大的品类，占全球生物药市场份额的58.5%以上，在中国市场更是占生物药市场的70%以上，2026年中国单抗市场规模预计达4000亿元，是创新药的基本盘和现金流之王，PD-1单抗、HER2单抗等是代表性产品； 小分子化药：在数量上仍居主流，在CDE突破性疗法认证中占比最高（49个），且已上市品种最多（20个），阿哌沙班、利伐沙班等抗凝药，以及各类靶向小分子抑制剂，在全球药品销售TOP50中占据重要位置； ADC（抗体偶联药物）：是增速最快的黄金赛道，2026年全球ADC市场规模有望超过400亿美元，中国市场预计达800亿元，增速超50%，DS-8201（德曲妥珠单抗）等明星产品已重新定义乳腺癌治疗标准，2024年全球创新药BD交易中，ADC占中国交易额的38%； 双抗/多抗紧随其后：2025年上半年中国创新药BD交易中，双抗交易额突破114亿美元，与ADC合计占比近60%，PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗等已进入商业化收获期； 细胞与基因治疗（CGT）：是长期潜力最大的未来赛道，CAR-T疗法在中国已进入商业化阶段，市场规模突破30亿元，并向自身免疫疾病拓展，基因治疗领域已有产品获批上市，但整体规模目前仍小于抗体类药物，核酸药物（如siRNA）作为新兴势力，正进入全球III期临床阶段； 总结：肿瘤、自身免疫、代谢是三大核心领域，从产品类型看，单抗和小分子是当前的规模主体，ADC和双抗是增长最快的中坚力量，细胞与基因治疗则是长期最具想象空间的未来方向； 再来了解一下，全球市场规模最大的一些单抗药，大概有个概念就好，可以认为不准： 1. Keytruda（帕博利珠单抗）： 默沙东（Merck），2023年全球销售额约250亿美元，2024年进一步增长至约295亿美元，这是目前全球销售额最高的单克隆抗体，也是全球所有药品中的药王，它是一种抗PD-1人源化IgG4单抗，获批适应症超过40种，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌等多个癌种； 2. Humira（阿达木单抗）： 艾伯维（AbbVie），2023年销售额约144亿美元，但受美国生物类似药冲击，2024年大幅下滑，已跌出全球药品TOP10榜单，它是全人源抗TNF-α IgG1单抗，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等多种自身免疫性疾病，作为曾经的全球药王，其销售额在2022年仍高达212亿美元； 3. Dupixent（度普利尤单抗）： 赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron），2023年销售额约118.5亿美元，它是抗IL-4Rα人源化单抗，用于治疗特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性阻塞性肺病等2型炎症性疾病，是新一代自免领域药王的有力竞争者； 4. Stelara（乌司奴单抗）： 强生（Johnson & Johnson），2023年销售额约108.6亿美元，它是抗IL-12/IL-23人源化单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等，由于专利到期和生物类似药竞争，其市场地位正面临挑战； 5. Opdivo（纳武利尤单抗）： 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb），2023年销售额约100.3亿美元，它是抗PD-1全人源单抗，与Keytruda同属免疫检查点抑制剂赛道，获批适应症涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、肝癌、胃癌、食管癌等； 6. Darzalex（达雷妥尤单抗）： 强生（Johnson & Johnson），2023年销售额约97.4亿美元，2024年预计已突破100亿美元，它是抗CD38人源单抗，用于治疗多发性骨髓瘤，已成为该领域的标准治疗药物； 7. Skyrizi（瑞莎珠单抗）— 艾伯维（AbbVie），2023年销售额约77.6亿美元，但增长极为迅猛，2024年上半年销售额已接近50亿美元（同比增长46%），全年预计超过110亿美元，它是抗IL-23人源化单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎，被视为艾伯维接替Humira的下一任现金牛； 8. Ocrevus（奥瑞利珠单抗）： 罗氏（Roche），2023年销售额约74亿美元，它是抗CD20人源化单抗，用于治疗多发性硬化症（包括复发缓解型和原发进展型），是该领域首个获批用于原发进展型多发性硬化症的药物； 9. Eylea（阿柏西普）： 再生元（Regeneron）/拜耳（Bayer），2023年销售额约93.8亿美元，需要说明的是，阿柏西普严格来说属于VEGF受体融合蛋白（Fc融合蛋白），而非传统意义上的单克隆抗体，但在市场统计中常被归入抗体类药物，它用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病； 10. Cosentyx（司库奇尤单抗）： 诺华（Novartis），2023年销售额约49.8亿美元，它是抗IL-17A全人源IgG1单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎等； 总结：当前单抗市场格局正经历剧烈洗牌，Keytruda凭借适应症扩张稳居榜首，Humira因生物类似药冲击快速下滑，Dupixent和Skyrizi在自免领域异军突起，成为增长最快的重磅单抗，Darzalex在血液肿瘤领域持续放量，从企业角度看，默沙东、艾伯维、强生、BMS、罗氏是单抗市场的主要玩家； 最后再来看看百济神州的情况，百济神州历经多年的创新药发展，目前已具备一定规模，算是国内创新药第一玩家了： 简单梳理一下百济神州的对外授权和引进授权两部分： 对外授权： 2013年5月，与Merck Serono（默克雪兰诺）就BGB-283（第二代BRAF抑制剂）达成全球许可、共同开发和商业化协议，默克负责中国以外地区的开发和商业化，百济负责中国，交易包含未披露的首付款、里程碑付款及双位数销售提成； 2013年12月，与Merck Serono就BGB-290（PARP抑制剂，即后来的帕米帕利）达成合作协议，授权范围为亚洲除日本以外的区域，交易总额4.65亿美元，包含首付款、里程碑付款及销售提成，这笔交易的里程碑付款支撑了百济2014年关键的临床试验和澳大利亚首次人体试验； 2017年7月，与Celgene（新基，后被百时美施贵宝收购）就替雷利珠单抗（PD-1抗体，BGB-A317）达成战略合作，新基获得该药在美国、欧洲、日本及亚洲以外地区实体瘤适应症的开发和商业化独家授权，百济保留血液肿瘤全球权益，以及实体瘤在亚洲（除日本）的权益； 2019年6月，因百时美施贵宝收购新基，双方协商终止替雷利珠单抗的全球合作，新基向百济支付1.5亿美元终止费，百济收回替雷利珠单抗的全球权益，但双方关于新基三款产品在中国的商业化权益合作不受影响； 2021年1月，与Novartis（诺华）就替雷利珠单抗达成战略合作，诺华获得该药在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本的开发、生产和商业化权，百济获得6.5亿美元首付款，并有资格获得最高13亿美元注册里程碑付款、2.5亿美元销售里程碑付款及特许权使用费，百济保留中国及其他地区权益，该交易后于2023年被诺华终止，权益退回百济，百济随后以Tevimbra品牌在全球自行上市； 2021年1月，与Strand Therapeutics就mRNA实体瘤疗法达成战略合作，Strand获得500万美元首付款，最高2800万美元近期付款，以及基于开发、注册和销售里程碑的最高2.77亿美元后续付款； 2021年2月，与Boston Immune Technologies and Therapeutics（BITT）就TNFR2拮抗剂抗体BITR-2101达成选择权协议，百济授予BITT在亚洲（除日本）、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化权，BITT获得1660万美元首付款及近期里程碑付款，最高1.05亿美元里程碑及销售提成，百济同时投资400万美元参与BITT的A轮融资； 2021年12月，与Novartis就欧司珀利单抗（Ociperlimab，TIGIT抑制剂）达成选择权、合作和授权协议，诺华获得在美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，交易总额潜在超过28亿美元，包括3亿美元首付款、6亿或7亿美元额外付款及18.95亿美元里程碑款； 2023年7月10日，百济与诺华签署终止协议，诺华放弃欧司珀利单抗的选择权，百济收回该药全球权益，已收到的3亿美元首付款不受影响，因TIGIT赛道全球研发受挫（罗氏、默沙东等接连失败），诺华基于战略和财务考量选择退出，百济继续推进欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗的III期AdvanTIG-302试验，但停止AdvanTIG-301试验； 这里穿插一个知识点TIGIT； TIGIT是一个靶点，全称T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是免疫细胞表面的一种抑制性受体，靶向TIGIT的药物，目的是阻断这个刹车信号，激活抗肿瘤免疫； TIGIT曾经非常火热，一众大厂都在研发，核心逻辑是TIGIT与PD-1抑制剂的协同，一度被业界认为是下一个PD-1，可以简单了解一下： PD-1主要解决T细胞"功能耗竭"的问题，让T细胞恢复杀伤能力，TIGIT主要解决T细胞"启动识别"的问题，增强T细胞对肿瘤的初始识别和NK细胞的杀伤活性，理论上，PD-1+TIGIT双靶点联合阻断可以从不同维度解除肿瘤免疫抑制，产生"1+1>2"的效果，在临床前模型和部分早期临床试验中，这种联合确实显示出比单用PD-1更强的抗肿瘤活性； 但是，随着罗氏、默沙东等等一系列大厂的研发失败，主要核心问题出在生物学机制比预期复杂，TIGIT在不同免疫细胞亚群上的功能差异大，单纯阻断未必能一致性地激活抗肿瘤免疫，I/II期试验的积极信号但未能在大规模III期试验中复现，所以， TIGIT从开始高光赛道进入了当下的高风险探索，直接打入冷宫； 下面继续来看看百济神州的引进授权部分： 2011年10月，从Janssen（强生）引进Intetumumab/CNTO-95，获得在澳大利亚、中国、香港、新西兰、韩国、新加坡和台湾的临床开发和商业化权益，双方共同开发； 2017年7月，从新基（Celgene）引进三款已获批癌症药物，ABRAXANE（白蛋白紫杉醇）、瑞复美（来那度胺）和维达莎（阿扎胞苷），在中国大陆的分销及推广独家授权，同时接管新基在中国的商业化团队，该合作有效期十年，是百济从纯研发公司向商业化公司转型的关键一步； 2018年1月，从Mirati Therapeutics引进sitravatinib在亚洲（除日本）、澳大利亚和新西兰的独家许可，Mirati获得1000万美元首付款，最高1.23亿美元里程碑及显著的销售提成； 2019年10月，与Amgen（安进）达成战略合作，百济获得安进三款已上市产品，安加维（地舒单抗）、倍利妥（贝林妥欧单抗）、凯洛斯（卡非佐米），在中国大陆获批后五年或七年的商业化权利，期间双方按50/50原则平分利润和承担损失，商业化期满后，百济可保留一款产品继续销售，并对未保留产品额外收取五年特许权使用费，同时，百济获得安进20款在研抗肿瘤管线药物的中国区权益，并参与全球共同开发，百济将贡献总价值至多12.5亿美元的开发服务及现金，安进以每股ADS 174.85美元（溢价36%）投资约27亿美元，获得百济约20.5%股份及一个董事会席位； 2019年11月，从Seattle Genetics（现Seagen）引进SEA-CD70在亚洲（除日本）的独家开发及商业化权，Seattle Genetics获得预付款，最高1.6亿美元里程碑及销售提成； 2020年1月，从EUSA Pharma引进萨温珂（司妥昔单抗）和凯泽百（达妥昔单抗）在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家权益，EUSA获得4000万美元预付款，最高1.6亿美元里程碑及销售提成； 2020年1月，从Leap Therapeutics引进DKN-01在亚洲（除日本）、澳大利亚和新西兰的开发及商业化选择权，Leap获得300万美元预付款，最高1.32亿美元里程碑付款，百济同时投资500万美元参与Leap的融资； 2020年8月，从百奥泰（Bio-Thera）引进BAT1706（贝伐珠单抗生物类似药）在中国大陆、香港、澳门和台湾的授权、分销和供货权益，百奥泰获得首付款，最高1.65亿美元注册及商业化里程碑，以及双位数销售提成； 2020年10月，从BioAtla引进BA3071（CAB CTLA-4抗体）的全球权益，计划将其作为单药及与替雷利珠单抗联合用药进行开发； 2021年10月，百时美施贵宝（BMS）通知终止ABRAXANE（白蛋白紫杉醇）的合作，背景是2020年3月国家药监局因生产质量问题暂停进口新基生产的原研ABRAXANE，百济认为终止理由不充分并提出异议，但合作实质上终止，瑞复美和维达莎的中国权益未受影响； 2022年4月，与Biocytogen（百奥赛图）就RenMab/RenLite全人抗体小鼠平台达成许可协议，用于开发全人单克隆抗体、双特异性抗体及其他抗体药物； 2023年7月，与DualityBio（映恩生物）就一款临床前ADC疗法达成独家许可协议，交易金额最高13亿美元，包含首付款、开发/注册/商业化里程碑及销售提成。百济获得临床、制造和商业化权利； 2024年12月，与石药集团中奇制药（CSPC Zhongqi）就SYH2039（MAT2A抑制剂）达成全球独家许可协议，该药针对MTAP缺失的实体瘤（约占所有癌症15%，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌），石药获得1.5亿美元首付款及时间性付款，以及开发/商业化里程碑和分级特许权使用费，百济获得全球开发、生产和商业化权，并计划将其与自研PRMT5抑制剂BGB-58067联合开发； 与Ensem Therapeutics（CDK2抑制剂）、Takeda（武田，肿瘤领域合作）、Legend Biotech（传奇生物，细胞治疗合作）等也建立了合作关系； 总结：百济神州已经走向国际大厂的路线，早期对外授权回笼资金，中后期自主研发+引入授权，目前为全球双向授权，外授权累计潜在交易金额超过50亿美元，引进授权则为其补充了ADC、小分子靶向药等关键管线，不过，经历了诺华两次"退货"（PD-1和TIGIT）成为生物医药BD领域的标志性案例，这也促进了百济转向自行全球商业化； 百济神州还是比较特殊的一个标的，在美国、香港、A股同时三地上市的公司，我们从上市之后简单了解一下： 2016年2月：在纳斯达克交易所首次公开募股（IPO），发行660万份美国存托股份（ADS），每份定价24美元，募资约1.58亿美元； 2016年11月：在美股市场进行首次增发，募资约2.12亿美元。高瓴资本出资2127.4万美元参与认购； 2017年：再次在美股市场增发，募资约1.75亿美元； 2017年7月：与美国肿瘤免疫制药公司新基（Celgene，后被百时美施贵宝收购）达成战略合作，新基支付约2.63亿美元预付款并入股百济神州，获得替雷利珠单抗（PD-1）项目授权，百济神州则获得新基在中国获批产品的独家运营和商业化授权，以及新基在华团队； 2018年8月：在香港联交所二次上市，募资约70.85亿港元（约9.03亿美元）； 2018年：在美股市场第三次增发，募资约7.5亿美元； 2019年1月：与全球生物技术巨头安进（Amgen）达成战略合作，安进以约27亿美元收购百济神州约20.5%股份，成为第一大股东，百济神州获得安进在中国已获批或申报的三款肿瘤药物中国区权益，以及20款在研抗肿瘤管线药物中国区权益； 2020年7月：完成全球生物医药史上最大规模的生物科技公司股权融资，以每股14.2美元配售约1.46亿新股，募资总额约20.8亿美元，参与方包括高瓴资本（认购超10亿美元）、Baker Brothers、安进公司等现有主要股东； 2021年12月：在上海证券交易所科创板挂牌上市，发行价为每股192.6元，发行约1.15亿股，募资总额约221.6亿元人民币（约35亿美元），这是当时全球规模最大的生物医药IPO，也是科创板开板以来第二大首发募资（仅次于中芯国际）； 2025年3月：在美股市场增发约650万股； 总结：从一级市场到三地上市，百济神州累计直接股权融资规模超过700亿元人民币，其中港股市场融资约366亿元，科创板约222亿元，美股市场约70亿元，加上一级市场约12.2亿元及银行借款，总融资规模约737亿元； 最后再来看一下百济神州2026年05月的一次的投资者交流会议纪要，如下，选择性摘取了一些要点： Q：2026 年第一季度公司业绩表现如此亮眼的原因是什么？ A：公司在全球各区域市场均保持稳健的执行力，美国仍然是公司最大的市场，创造了7.66亿美元的收入，同比增长36%，中国区收入总计 4.65亿美元，与 2025年第一季度相比增长 17%，其中 5%的增幅由汇率因素影响，百泽安®和百悦泽®销售表现依旧稳健，持续维持市场领先地位，欧洲市场营收1.91亿美元，增长率为64%。由于欧元同比走强，汇率因素贡献了约 11%的增幅，其他地区市场增长了 104%，这得益于在日本和巴西等关键区域的市场拓展和新产品上市； Q：百悦泽®对比匹妥布替尼有哪些优势？（这点很重要） A：百悦泽®是唯一在头对头研究中证实了相较于伊布替尼具有优效性的BTK抑制剂，有效性角度，匹妥布替尼与伊布替尼用于治疗复发/难治性且未接受过BTK治疗的CLL患者的头对头试验中，匹妥布替尼的随访周期仅为较短的18个月，其与伊布替尼相比的早期曲线分离程度最弱，风险比为0.845，p值为0.4102，CLL领域需更长期的匹妥布替尼随访数据，但从现有曲线趋势来看，该药物想要在无进展生存期上取得统计学优效性结果或将面临较大挑战； 耐受性角度，匹妥布替尼自称为第三代BTK抑制剂，业界原本预期其耐受性会优于第二代共价BTK抑制剂，但实际在BRUIN-314研究中，匹妥布替尼因不良事件导致停药的事件数多于伊布替尼，这一点很重要，因为这可能对老年患者等特定人群的临床用药产生影响，值得注意的是，在针对一线CLL的BRUIN-313研究中，随机分入匹妥布替尼组的患者平均年龄为65岁，比第二代共价BTK抑制剂对应的一线试验入组患者年轻约5岁； 综上所述，匹妥布替尼随访时间有限、在有效性或耐受性上相较伊布替尼无差异化优势，且其机制初衷仅针对共价BTK抑制剂耐药人群，以上因素均不支持将其向前线治疗推进； 百悦泽®的完整证据体系仍在不断丰富，始终印证其为基石性、同类最佳的BTK抑制剂，上个季度，公司重点介绍了三项已发表的研究，结果证实百悦泽®在有效性和安全性方面均优于现有固定疗程方案，包括VO、IV和AV方案，在ASCO年会上，我们将公布超58,000例真实世界患者数据集的新证据，每一项数据均印证了百悦泽®具有显著的真实世界获益； Q：公司与华辉安健合作布局三抗的战略考量是什么？该三抗的分子（BON-110）设计有哪些差异化特点？ A：除了专注于内部突破，公司还通过选择性外部创新进一步加强管线布局，BON-110正是这一策略的典型代表，它代表了公司实体瘤产品组合的一款潜在 IO 核心药物，相较于 PD-(L)1×VEGF 双特异性抗体，这款三特异性抗体增加了 CTLA-4 臂，使其有望实现更深、更持久的免疫激活，重要的是，这在我们整个管线内部创造了广阔的自研药物联合用药机会，包括 ADC 和基于 4-1BB 的项目； 这款分子其设计初衷是同时阻断行业内已得到充分验证的通路，当然，市场上已经有 PD-1 和 VEGF 以及 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，并且展示了临床活性，公司相信，通过增加 CTLA-4 臂，可以形成与当前生态系统中的双特异性抗体的潜在差异化优势，关于 Fc 功能沉默的设计，目的是试图缓解毒性隐患，根据大量数据，公司认为这种工程设计可在消除部分安全隐患的同时，仍能大部分保留其有效性； Q：公司停止 IRAK4 CDAC 在类风湿关节炎（RA）适应症的研发，后续是否会开发其他自身免疫疾病适应症？ A：关于IRAK4 CDAC针对RA的研究，公司根据最新获得的数据，决定不再继续进行RA试验，公司正在分析数据并决定该项目的下一步计划，公司计划在年底前启动BTK CDAC项目针对慢性自发性荨麻疹（CSU）的2期研究； Q：请公司介绍百悦泽®在欧洲的商业化进程？ A：众所周知，欧洲市场的新品上市和医保准入流程本身耗时较长，而且，相较于美国市场，公司在欧洲市场仍处于快速发展状态，公司对目前的情况感到非常鼓舞，但整体仍处在早期阶段，百悦泽®作为单药治疗，未来还有很大的增长空间，百悦泽®与百悦达®联合疗法上市后将有望带来颠覆性的改变，在全球各个国家都具备巨大的市场潜力； Q：公司如何评估阿斯利康的固定疗程方案（AMPLIFY）？ A：阿可替尼+维奈克拉（AV）方案目前尚无完整的长期里程碑无进展生存期数据，但需要指出，尽管 AMPLIFY 研究纳入的是更年轻、体能状况更好的受试者人群（中位年龄 61 岁，而 SEQUOIA 为 70岁），其 3年 PFS仍是所有治疗方案中最低的，3年 MRD阴性率也仅有 34%，AMPLIFY 最近一次数据截止日期为 2024 年 4 月 30 日，距今已超过两年，尽管后续随访数据显然已经存在，但至今尚未披露进一步的随访结果，相较之下百悦泽®和百悦达®联合用药方案（ZS）优势显著，我们期待在 ASCO 年会上分享该研究的更新数据，随着四项 3 期研究的推进，ZS 联合方案有望改写一线 CLL 的治疗模式，并助力公司进入我们目前尚未涉足的半数市场； Q：百悦泽®和百悦达®联合用药方案（ZS）一线治疗CLL的三期临床数据读出时点？能否通过 uMRD 数据申请加速批准？ A：ZS 一线治疗 CLL 的三期临床试验于 2025 年 2 月完成入组，最后一例入组患者将于 2026年 5月结束治疗，PFS事件通常在治疗结束后陆续发生，预计2026 年底可判断 PFS 数据的大致读出时间，目前尚无明确指引。 FDA 尚未批准将 uMRD 作为 CLL 的加速批准终点，行业正在与FDA 沟通相关可能性，公司也会积极推进相关沟通工作，需要注意的是 uMRD 未展现出优效性也不代表 PFS 无法取得优效结果； Q：公司 PRMT5 抑制剂的进展更新？ A：公司重点会推进该产品向肺癌、胰腺癌等一线适应症拓展，进入一线是该产品取得商业成功的核心关键； Q：公司停止 Pan-KRAS 项目后，在 KRAS 赛道的后续布局思路是什么？有哪些差异化规划？ A：公司并未退出KRAS赛道，仅停止了现有Pan-KRAS小分子项目，KRAS赛道仍存在未被满足的临床需求，包括复发后的治疗、联合用药等，后续公司的布局包括KRAS分子胶、针对KRAS的新型载荷ADC以及相关联合用药方案以构建差异化的产品管线； 二：百济神州业务介绍 官方介绍：一家全球领先的肿瘤创新治疗公司，为全世界癌症患者研发创新抗肿瘤药物，提升药物可及性和可负担性； 截止2026 年 4 月 13 日的商业化产品情况： 截至 2026 年 4 月 13 日全球临床开发管线，如下： 截至 2026 年 4 月 13 日授权引进的候选药物，如下： 小分子、嵌合式降解激活化合物（CDAC）蛋白降解剂、双特异性抗体、三特异性抗体以及 ADC 等多种技术平台进行了投入，不断追求创新，这让我们能够充分运用多种分子类型，并以紧迫性和敏捷性推进科学进步。 我们有超过20个CDAC 和降解抗体偶联物项目正处于药物发现、新药临床试验申请（IND）和临床开发阶段； 再来看看数据情况； 2025年业务构成，如下： 抗肿瘤药物营收378亿，同比增长40%； 其中，百悦泽营收281亿，营收占比73%，同比增长49%，美国市场营收202亿占比53%，同比增长46%，欧洲市场营收42.7亿占比11%，同比增长66%，中国市场24.7亿占比6%，同比增长33%； 百泽安营收55亿占比14%，同比增长19%； 安进授权产品35亿占比9%，同比增长33%； 其他产品12亿占比3%； 主要核心还是来自美国的强劲增长； 2026年Q1营收构成，如下： 百悦泽营收76亿占比72%，同比增长34%，美国市场营收52.8亿占比50%，同比增长31%，欧洲市场12.7亿占比12%，同比增长51%，中国市场营收6.5亿占比6%，同比增长10%； 百泽安营收14.3亿占比14%，同比增长15%； 安进授权产品营收9.9亿占比9%，同比增长21%； Q1也是因为2025年的基数不高，增长非常可以，根据公司给予的2026年业绩指引，全年营收436亿-452亿之间，扣非利润48亿-55亿之间，也可以看出来下半年增速比Q1肯定是会放缓的，个人大致对营收预估了一下，可以认为不准，Q2营收同比19%，Q3营收同比12%，Q4营收同比6%左右； 2026年公司公告的业绩指引如下： 具体再来看看历史数据； 营收情况： 随着百悦泽的入市，这几年公司营收增长很快，从2025年开始，公司已经进入扭亏为盈状态； 毛利率情况： 2025年综合毛利率84.4%，随着销量的提升，毛利会进一步增长； 净利率情况： 2025年开始扭亏，净利率4%，预测2026年全年净利率差不多10%左右； 研发费情况： 2025年研发费155亿同比增长10%，占比40%左右，研发费还是非常高的，可以同步对比一下2025年国内其他大厂的研发费情况，如下： 信达生物26亿等等。 具体来看看百济神州的具体研发项目： 2025年，百悦泽研发费6.98亿，累计投入82亿； 百泽安研发费4.02亿，累计投入74.5亿； 百悦达研发费12.6亿，累计投入26亿； BGB-16673，靶向BTK，研发费6.68亿，累计投入8.46亿； 销售费情况： 2025年销售费106亿，同比增长20%，销售费占比28%； 管理费情况： 2025年管理费43.5亿，同比增长2%； 三费合计占比约80%； 存货情况： 2025年存货42.7亿，同比增长19%，2026年Q1存货47亿，环比增长10%，具体看看存货情况： 2025年原材料16.58亿占比36%，在产品8.61亿占比20%，库存商品18.3亿占比42%，合计计提减值0.81亿，问题不大； 经营现金流情况： 资本开支情况： 2025年经营现金流非常高，进账了137亿，营收上来，一下字就有钱了，资本开支也不大，目前除去借款，账面有213亿左右的现金，还是可以的； 分红情况： 虽然公司开始盈利了，但是这么多年的研发支出亏损，公司目前还亏损挂账600多亿，所以未来几年都是没有分红： 三：股权结构 前面也介绍过，公司是美国、香港、A股三地同时上市的，其中美国占比47%，香港占比45.5%，A股占比7.5%； A股这里介绍的前十大股东是不对的，其中前三股东为美股的ADR形式，安进公司为第一大股东持股17%，另外两家为投资基金； 联合创始人1简介： John V. Oyler（欧雷强），1968年，欧雷强出生于美国宾夕法尼亚州匹兹堡； 1990年，他获得麻省理工学院（MIT）理学学士学位，专业方向为生物力学工程； 1996年，获得斯坦福大学商学院工商管理硕士学位（MBA）； 职业生涯始于麦肯锡公司（McKinsey & Company），担任管理顾问，专注于战略与运营咨询； 1997年至1998年，他出任纳斯达克上市公司Genta Incorporated联席首席执行官，该公司是一家以肿瘤为重点的生物制药企业； 1998年至2002年，欧雷强创立Telephia, Inc.并担任总裁，该公司深耕电信数据领域，后于2007年被尼尔森公司（The Nielsen Company）收购； 2002年至2004年，他担任Galenea Corp首席执行官，致力于开发中枢神经系统疾病的新疗法； 2005年至2009年，欧雷强担任BioDuro, LLC（保诺科技）总裁兼首席执行官，保诺科技是一家位于北京中关村生命科学园的药品研发外包（CRO）公司，员工规模约700人； 2009年，该公司被Pharmaceutical Product Development（PPD）收购，交易作价约7700万美元； 2010年10月，欧雷强与王晓东博士联合创立百济神州（BeiGene），公司名寓意“百创新药，济世惠民”，自创立之日起，他一直担任公司联合创始人、执行董事、董事会主席兼首席执行官，主导资本运作、全球战略与商业化布局，创业初期，两人在中关村生命科学园的简陋实验室起步，早期团队汇聚了来自默沙东、辉瑞、强生等跨国药企的骨干； 2011年，欧雷强入选中国政府“中关村高端领军人才”，百济神州因此获得100万元奖励资金； 2016年，百济神州设立董事会主席一职，欧雷强出任该职，2018年，辉瑞中国前总裁吴晓滨加入百济神州，担任总裁兼首席运营官； 2019年，他正式入选生物技术产业协会（BIO）董事会及其卫生部门理事会； 联合创始人2简介： 王晓东（Xiaodong Wang）博士，1963年，王晓东出生于中国； 1980年，他考入北京师范大学生物系； 1984年获得生物学理学学士学位，本科毕业后，他继续在北师大攻读硕士学位，师从薛少白教授； 1985年，他通过中美联合培养项目赴美深造，成为当年北师大唯一通过该项目的学生； 1986年至1991年，他在美国德克萨斯大学西南医学中心攻读生物化学博士学位，研究方向为哺乳动物前信使RNA的剪切； 1991年博士毕业后，他进入诺贝尔奖得主Joseph Goldstein和Michael Brown的实验室从事博士后研究，专注于基因表达的胆固醇调节； 1995年，王晓东在亚特兰大埃默里大学医学院生物化学系担任助理教授，开始独立建立实验室，从事细胞凋亡方面的研究； 1996年，他返回德克萨斯大学西南医学中心，历任助理教授、副教授； 2001年，他晋升为该校生物医学科学George L. MacGregor杰出讲座教授； 1997年至2010年，他担任霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员，2002年，他正式成为该研究所研究员； 2003年，王晓东被聘任为北京生命科学研究所（NIBS）联合创始所长，与耶鲁大学邓兴旺教授共同担任首任所长； 2004年4月20日，41岁的他凭借在细胞凋亡领域的杰出贡献当选美国国家科学院院士，成为改革开放后中国大陆培养的首位获此殊荣的科学家，2006年，他获得邵逸夫奖生命科学和医学奖，2004年至2008年，他创立了美国生物技术公司Joyant Pharmaceuticals, Inc.； 2010年，他辞去在美国的所有职位，全职回国工作，出任北京生命科学研究所第二任所长兼资深研究员； 2010年，王晓东与欧雷强（John V. Oyler）在北京中关村生命科学园联合创立百济神州（BeiGene），立志做中国自己的创新药，自2011年起，他担任百济神州科学顾问委员会主席，负责把控科研方向及全球顶尖人才的引进； 2013年，他当选中国科学院外籍院士，2016年2月，百济神州在纳斯达克上市后，他出任公司董事会非执行董事； 2011年至2021年3月，他担任四川三叶草生物制药有限公司董事，此后继续担任Clover Biopharmaceuticals, Ltd.非执行董事； 2016年至今，他担任华辉安健（北京）生物科技有限公司董事； 2018年，他作为联合创始人创立Sironax Ltd.并担任董事会主席，同时兼任维泰瑞隆（北京/上海/香港）生物科技有限公司董事长； 2018年至今，他担任泰康珞珈（北京）科学技术研究院有限公司董事； 2020年至今，他担任清华大学讲席教授； 王晓东的研究聚焦于细胞凋亡的生化通路，其学术成果被引用超过15000次，被认为是过去十年引用率最高的科学家之一，在百济神州内部，他定位为"科学灵魂"，主导研发而不管经营，与欧雷强"商业化大脑"的角色形成互补； 近期资本市场走势： 高领资本基本在2025年已经清仓减持，A股资本市场在2025年09月创下了新高，近期AI市场一路走高，抽血现象非常严重，创新药也一路下跌，近期有所回调，AI资本市场如果发展平稳，第二个有巨大机会的就是创新药市场，值得关注相关的企业； 四：2025年财务分析 应收账款67亿，同比增长16%，应付账款51亿，同比增长17%，明显对上下游都非常有话语权，很强势； 存货43亿，同比增长19%，存货是比较高的，医药行业都这样的，共性问题； 固定资产101亿，同比增长60%，在建工程9亿，同比减少81%，在建工程大部分转固，2025年固定资产折旧7.7亿，差不多是14年的折旧期； 无形资产12.5亿，同比增长7%，商誉没有； 除去借款现金210亿，2025年自由现金流流入123亿，还是相当可以的，主要还是经营现金流很高，2025年经营现金流流入137亿，核心因素还是营收大幅增长，公司又不需要像制造业一样大量囤货等等，对上游下游话语权又很强，所以营收一上来，全是真金白银的流入公司，可以的； 2025年综合毛利87.6%，销售净利6.8%，存货跌价计提0.67亿，政府补助2.2亿； 净资产收益率4.8%，2025年研发人员占比36%，其中硕士以上研发人员占比61%，30-40岁研发人员占比52%，30岁以下研发人员占比12%，2025年研发人员增长9.6%，整体人员增长6.9%，研发人员的质量非常高，人均薪水也非常高，研发力度十足； 资产负债率47%，人均营收很高； 2025年财务数据综合评分63.5分； 五：投资思考 （2026.07.05记录） 2026年Q1前面已经介绍过了，而且公司也给了2026年的全年业绩指引，前面也介绍过了，确实也是因为2025年Q1的基数比较低，又因为一些汇率问题，业绩增速看起来不错，不过根据公司的全年业绩指引来看的话，下半年的增速会相对平缓一些，这个要注意一下； 其实公司的的大单品百悦泽的占比非常高，基本是70%以上，第二单品百泽安还没顶上来，占比15%左右，增速也一般，所以当下了解百悦泽的未来潜力非常重要； 百悦泽：泽布替尼，是全球获批适应症最广泛的BTK抑制剂，但是BTK抑制剂赛道日趋拥挤，目前已有三代产品形成梯队竞争： 第一代：伊布替尼（亿珂，艾伯维/强生），曾长期占据市场主导，但因心血管毒性（房颤、高血压）和脱靶效应，市场份额正被百悦泽快速蚕食，百悦泽在ALPINE试验中证明PFS优效性且心血管毒性更低，这是其核心差异化优势； 第二代：阿可替尼（Calquence，阿斯利康），与百悦泽同属第二代BTK抑制剂，竞争最为直接，二者在CLL/SLL领域形成双寡头格局，竞争焦点在于适应症覆盖、联合用药方案和给药便利性； 第三代：匹妥布替尼（Jaypirca，礼来），非共价可逆BTK抑制剂，专门设计用于克服BTK C481S突变耐药，2023年已获批用于MCL，这是百悦泽在耐药后线市场的直接威胁； 百悦泽的同类最佳（best-in-class）地位目前建立在头对头击败伊布替尼的基础上，但面对阿可替尼的正面竞争，差异化优势正在收窄，未来竞争将从比谁更"转向比谁覆盖更广、联合更深，而且当下面对生物类似药/仿制药的威胁，毕竟百悦泽是BTK抑制剂小分子，结构相对简单，一旦专利到期，必将有大量仿制药出来侵蚀市场，不过百悦泽是在2034年到期，还可以过渡很多年； 还有就是BTK抑制剂有很明显的天花板，BTK抑制剂（包括百悦泽）的共价不可逆结合机制决定了其必然面临耐药问题，患者用药一段时间后，BTK C481S突变等耐药机制出现，导致药物失效，不过百济为此布局了BTK-CDAC（BGB-16673）作为后手，未来百悦泽的增长天花板不仅来自竞品，更是自自身治疗周期的物理极限，患者终究会耐药，需要切换到下一代机制（如BTK-CDAC或非共价BTK抑制剂）； 未来还有就是联合用药替代单药，与奥妥珠单抗、索托克拉、BTK-CDAC的联合方案若能获批，可延长用药周期并提高渗透率； 总结：从短期1-2年来看，增长具备韧性，美国CLL市场从伊布替尼向百悦泽的转换红利尚未完全释放，医生用药习惯的迁移仍在进行中，欧洲、日本等市场渗透率提升空间较大，联合用药（如+索托克拉）若获批，将创造新的增量需求，中长期来看3-5年，专利悬崖+仿制药冲击，若2030年前后美国专利到期，仿制药将快速吞噬市场份额，随着用药时间延长，耐药患者比例上升，需切换至BTK-CDAC或匹妥布替尼，百悦泽的存量患者池将持续缩水，阿可替尼等第二代竞品在部分市场形成价格或渠道优势，双寡头竞争下百悦泽难以维持超高速增长，5年之后那增长必然乏力了，后续要跟踪其他药是否成型了； 思考：基本就这么一个逻辑，目前公司依靠大单品百悦泽，营收和利润都起来了，不过这款药毕竟是个BTK小分子抑制剂，还是有些缺陷，未来可能无法保持高速增长，公司目前第二大产品是百泽安，是款PD-1抑制剂，中国已有超过10款PD-1/PD-L1抑制剂获批（恒瑞卡瑞利珠单抗、信达信迪利单抗、君实特瑞普利单抗、康方派安普利单抗等），市场极度内卷，利润空间严重被压缩，百泽安在2019年才在中国获批，比恒瑞、信达、君实都晚了几年，错失先发红利优势，在美国又面临K药的绝对统治，基本机会也不大，而且K药在2028年专利到期，会有大量的生物仿制药出来，市场会更加严峻，百泽安作为后来者，没有足够深的护城河来抵御这些变化，未来还挺难的； 对于百济神州来说，公司每年投入巨大的研发费，未来必然不是局限在某几款药上，而是要走向平台型全球肿瘤公司，未来畅想空间，百悦泽（BTK抑制剂，前线治疗，已全球上市），索托克拉（BCL2抑制剂，全球首次获批用于R/R MCL和R/R CLL/SLL，FDA优先审评中），BGB-16673（BTK-CDAC/PROTAC，针对BTK抑制剂耐药患者，临床进展全球最快），未来就在于这种组合用药， 前线百悦泽+索托克拉固定疗程联合，后线BGB-16673承接耐药患者，这种前线联合方案+后线降解挽救的闭环，在全球范围内没有竞争对手能完整复制（阿斯利康有阿可替尼+Calquence，但无CDAC，礼来有Jaypirca，但无BTK抑制剂+BCL2抑制剂的自研组合），若该生态在CLL中跑通，可横向复制到MCL、WM等其他B细胞恶性肿瘤，将百悦泽的单品峰值转化为血液瘤产品组合的持续性现金流，目前也是全球唯一的CLL全周期治疗生态； 后续，就要看公司的第二波管线，ADC、双抗/三抗、CDAC等等，再加上百济的全球商业化能力； 百济神州的未来核心路线可以理解为，在2028-2032年间，用索托克拉和BTK-CDAC承接百悦泽的峰值，用ADC和双抗/三抗打开实体瘤第二曲线，用全球渠道摊薄固定成本，最终完成从中国Biotech到全球肿瘤Pharma的身份转换； （2026.07.05记录） 建议买入价格160元/2500亿，可以先看到360元/5500亿； 当前A股价格266.96元/4100亿，H股价格183.1港币/2800亿港币，美股价格297.65美金/330亿美金；