Ocrelizumab

本次首次公开披露的小分子药物项目包括： 1. AZD4248 AstraZeneca，瑞典 Mölndal靶点：NNMT（烟酰胺 N-甲基转移酶） 阿斯利康的 Anders Johansson 介绍了 AZD4248 的发现过程。AZD4248 是一种 NNMT 抑制剂，目前正在开展 I 期临床试验 NCT07024823，入组对象包括健康志愿者和糖尿病肾病患者。 NNMT 被认为与多种疾病相关，包括肿瘤、代谢性疾病和神经退行性疾病。因此，制药行业已经尝试采用多种药物形式干预这一靶点，包括大环肽和反义寡核苷酸 ASO。目前还没有任何获批的 NNMT 调节剂，此前多个项目在疗效和安全性方面均遇到困难，因此 AZD4248 能否真正跨过这些障碍值得关注。 Johansson 重点介绍了从先导化合物优化到 AZD4248 的几个关键节点。其中包括通过 X-ray 晶体学解析化合物的结合模式，以及通过药物化学优化改善选择性和安全性。 一个很有意思的设计策略，是在分子中有目的地引入多个手性中心，以降低 hERG 抑制风险。最终得到的 AZD4248 同时具备：极高的靶点抑制活性优秀的代谢稳定性很低的 hERG 活性 这些性质支持其进入临床开发。 如果进展顺利，AZD4248 可能成为首批，甚至第一个进入临床开发阶段的小分子 NNMT 抑制剂。因此，它在人类试验中的表现非常值得继续追踪。2. Nivegacetor，RG6289 / RO7269162 Roche，瑞士 Basel机制：脑穿透性 γ-secretase modulator，γ-分泌酶调节剂适应症：阿尔茨海默病 Roche 的 Rosa Maria Rodriguez Sarmiento 介绍了 nivegacetor 的发现过程。 Nivegacetor 是一种能够进入大脑的 γ-分泌酶调节剂，目前正在进行阿尔茨海默病 II/III 期临床研究，包括：GABriella IIa 期研究：NCT06402838II/III 期研究：NCT06996730 γ-分泌酶负责切割 APP，即淀粉样前体蛋白，并参与多种 Aβ 蛋白的形成，其中包括最容易发生聚集的 Aβ42。 问题在于，γ-分泌酶并不是只作用于 APP。它大约有 150 种底物。因此，早期的非选择性 γ-分泌酶抑制剂经常出现严重副作用和剂量限制性毒性。 新一代策略不再追求简单地“关闭 γ-分泌酶”，而是对它进行调节。 核心目标是： 减少 Aβ42 的产生，同时把 APP 的切割方式向更短、更不容易形成淀粉样聚集的 Aβ37 和 Aβ38 转移。 与此同时，还需要尽量避免影响 Notch 等其他重要底物。 Nivegacetor 对 Aβ42 的抑制非常强： IC50 = 12.4 nM 但它并不会降低总 Aβ 水平，包括 Aβ37、Aβ38、Aβ40 和 Aβ42 的总体产量。这与“调节 γ-分泌酶切割模式”而不是直接抑制酶活性的机制一致。 更关键的是： Nivegacetor 不影响 Notch processing。 阿尔茨海默病小鼠模型中的实验结果也重复了体外观察到的效果。 Roche 将 nivegacetor 定位为首个进入 II 期临床开发的脑穿透性 γ-分泌酶调节剂。 目前除了单药治疗外，它还正在与抗 Aβ 单克隆抗体 donanemab（Kisunla）联合开发。 这种组合非常有意思，因为它相当于同时干预： Aβ 的产生 + 已形成 Aβ 的清除。3. NVP-ITU512 Novartis，Emeryville / Cambridge机制：CRBN 分子胶降解剂靶点：WIZ适应症：镰状细胞病 SCD Novartis 的 James Manning 首次公开了备受期待的 NVP-ITU512 化学结构。 NVP-ITU512 是一种基于 CRBN 的分子胶降解剂，能够降解转录因子 WIZ，即 widely interspaced zinc finger protein，其目的是诱导胎儿血红蛋白 HbF，用于治疗镰状细胞病。 WIZ 此前并不是公认的 γ-globin 转录调控因子。 但从临床角度来看，提高 HbF 已经是一个得到充分验证的 SCD 治疗策略。 例如，标准治疗药物 hydroxyurea 的重要机制之一，就是提高 HbF 水平。 Novartis 在 2024 年发表工具化合物 dWIZ-2 时，首次公开了 WIZ 靶点验证方面的工作。 这个项目并不是从已知靶点出发，而是从表型筛选开始。 研究团队针对原代人 CD34+ 红系细胞，对一个偏向 CRBN 分子胶机制的化合物库进行了筛选，希望寻找能够：提高 HbF不抑制红系细胞增殖不影响红细胞分化 的化合物。 随后通过蛋白质组学进行靶点去卷积，最终发现： WIZ 是此前未知的 HbF 转录抑制因子。 研究团队进一步获得了： CRBN + 分子胶 + WIZ zinc finger 7 三元复合物的 X-ray 晶体结构。 基于这一结构，Novartis 采用 SBDD，也就是基于结构的药物设计，对以下性质进行了系统优化：降解活性蛋白选择性ADME 性质 最终得到 NVP-ITU512。 该化合物能够非常有效地降解 WIZ，并在来源于 SCD 患者的红系细胞中诱导 HbF。 体内实验也观察到效果，包括：humanized CRBN 小鼠食蟹猴 目前 NVP-ITU512 已进入全球 I/II 期临床试验 NCT06546670，正在招募健康志愿者和 SCD 患者。 这个项目最值得注意的地方，是其完整的发现路径： Phenotypic screening
→ proteomic target deconvolution
→ 发现全新 WIZ 靶点
→ cryo/X-ray 结构解析
→ 分子胶 SBDD
→ 临床候选物 这是分子胶药物发现非常经典的新范式。4. UCB6492 UCB，英国 Slough靶点：IL-17A机制：口服小分子 PPI 抑制剂 UCB 的 Dan Brookings 介绍了 UCB6492 的发现过程。 IL-17A 已经是一个得到充分临床验证的炎症靶点。 例如 secukinumab，商品名 Cosentyx，是针对 IL-17A 的单克隆抗体，被用于治疗多种炎症性疾病，包括：类风湿关节炎 RA斑块型银屑病 PsO化脓性汗腺炎 HS 但是抗体药物需要注射。 因此，一个非常自然的竞争方向是： 能否把 IL-17A 抗体变成口服小分子药？ UCB6492 就是这一方向的代表性候选物。 Brookings 介绍了一个从 fragment 到 candidate 的完整优化过程。 最终发现两个结构单元非常重要：imidazotriazine 核心furazan，即 1,2,5-oxadiazole 侧链 这两个结构同时对：靶点活性代谢稳定性 起到关键作用。 最终候选物 UCB6492 的活性达到： pIC50 = 8.4 对 UCB 专利 WO2024218032 的 SAR 分析显示，cyclobutane 环上的相对立体构型非常重要。 两个非对映异构体之间的活性可以相差接近 10 倍。 活性更强的异构体具有： alcohol 与 amide 取代基呈 cis 构型。 IL-17A 小分子领域此前已经经历过一次重大挫折。 Eli Lilly 的 LY3509754 是第一个进入临床的小分子口服 IL-17A 抑制剂。 虽然药物显示出很好的 target engagement，但多次给药后出现具有临床意义的： drug-induced liver injury，DILI 因此 Lilly 最终终止了该项目。 由于 LY3509754 含有 furazan，行业一度怀疑这一结构可能是毒性来源。 随后包括 Novartis 在内的团队尝试去掉 furazan。 但有意思的是： 不含 furazan 的类似物，在动物毒理实验中仍然出现不良发现。 这说明问题可能并不是简单来自 furazan 本身。 UCB6492 和 AbbVie 等公司开发的类似项目，本质上都是直接干扰： IL-17A : IL-17 receptor PPI 这是用小分子直接阻断细胞因子与受体蛋白蛋白相互作用的典型案例。5. BI 706321 Boehringer Ingelheim，美国 Ridgefield靶点：RIPK2适应症：Crohn’s disease Boehringer Ingelheim 的 Craig Miller 介绍了 BI 706321。 这是一个口服 RIPK2 抑制剂，最初用于 Crohn’s disease。 RIPK2 是 NOD 炎症信号通路中的重要激酶，因此过去十年一直受到制药公司的高度关注。 但是早期的 RIPK2 抑制剂出现过各种毒理学问题。 其中一个可能原因是： 激酶选择性不足。 这限制了此前 RIPK2 药物向临床深入推进。 Boehringer Ingelheim 使用 SBDD 方法开发新的化学骨架，重点优化：RIPK2 选择性PK 性质 最终得到 BI 706321。 该化合物能够有效抑制 RIPK2，并在细胞和动物模型中降低炎症相关 PD biomarker。 BI 706321 随后进入 II 期临床试验 NCT04978493，与已经获批的抗 IL-12/23 单抗 ustekinumab，即 Stelara 联合治疗 Crohn’s disease。 但最终临床试验被公司主动终止。 公开结果显示： BI 706321 + ustekinumab 相比 ustekinumab 单药，并没有改善内镜终点。 这是一个很典型的例子： **靶点明确生物标志物有效药物性质不错** 并不一定意味着能够获得临床疗效。6. RG6182 / RO7268489 Roche，瑞士 Basel靶点：MAGL适应症：多发性硬化 MS Roche 的 Uwe Grether 介绍了 RG6182，也叫 RO7268489。 这是一种： 口服、脑穿透、可逆 MAGL 抑制剂。 MAGL，也就是 monoacylglycerol lipase，是人体内负责水解 2-AG 的主要酶。 2-AG，全称 2-arachidonoylglycerol，是人体含量最高的内源性大麻素。 MAGL 水解 2-AG 后产生：arachidonic acidglycerol 2-AG 本身具有：神经保护抗炎 作用。 而 arachidonic acid 又是很多促炎性 eicosanoid，例如 prostaglandin 的前体。 因此抑制 MAGL 理论上可以产生双重作用： 一方面提高 2-AG，另一方面降低促炎性脂质介质的生成。 因此 MAGL 一直被认为可能用于治疗：疼痛炎症神经退行性疾病药物依赖相关疾病 截至 2026 年 9 月，还没有任何 MAGL 调节剂获得 FDA 批准。 RG6182 的优化过程中有几个很有药化价值的细节。 首先，研究团队提高了先导系列的： Fsp3 目的是改善化合物的膜通透性。 其次，研究团队开发了一套有效的： enzymatic resolution，酶法拆分 用于获得 spirocyclic sulfonamide 核心所需要的特定对映体。 Roche 目前正在开展 MINTAKA II 期临床试验 NCT07282574。 该试验研究 RG6182 与抗 CD20 单抗 ocrelizumab，即 Ocrevus 联合，用于进行性多发性硬化。 这也是一种很有意思的治疗逻辑： 外周免疫调控 + CNS 内脂质炎症通路调控。7. Zilurgisertib Novartis / Incyte / Mirum Pharmaceuticals靶点：ALK2 / ACVR1适应症：进行性骨化性纤维发育不良 FOP Novartis 的 Thomas Ullrich 介绍了 zilurgisertib 的发现故事。 Zilurgisertib 是一种： 口服、ATP competitive ALK2 抑制剂。 它被开发用于治疗一种超罕见遗传病： fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP，进行性骨化性纤维发育不良。 FOP 患者会出现进行性的软组织异位骨化。 其根本原因通常是： ACVR1 基因的常染色体显性 gain-of-function mutation。 ACVR1 编码的蛋白就是 I 型丝氨酸/苏氨酸激酶受体： ALK2。 这一项目的历史可以追溯到经典的小分子： dorsomorphin。 Dorsomorphin 最初来自 zebrafish phenotypic screen，并最终推动了 ALK2 化学抑制剂的发展。 Novartis 开发的 zilurgisertib 对 ALK2 具有很高抑制活性，同时对相关 BMP 和 TGFβ 受体激酶具有良好选择性。 此外，它在多个动物种属中均表现出良好的口服生物利用度。 在一个儿童 FOP 损伤诱导小鼠模型中： 口服剂量低至 2 mg/kg，即可接近完全抑制异位骨化。 随后 Incyte 以 INCB00928 的编号继续推进这一项目，并进入关键性 II 期 PROGRESS 研究 NCT05090891。 临床结果非常突出。 每日口服： 100 mg QD 在第 24 周时，相比 placebo： 新发异位骨化病灶体积减少超过 99%。 同时，总异位骨化病灶体积下降。 相比之下，placebo 组的病灶负担继续增加。 这些结果支持了 NDA 的提交。 FDA 已经接受该 NDA 并给予 Priority Review。 PDUFA 日期为： 2026 年 9 月 26 日。 2026 年 4 月，Mirum Pharmaceuticals 从 Incyte 获得 zilurgisertib 的全球权益。 如果获批，zilurgisertib 将成为目前 FOP 已获批药物 palovarotene（Sohonos）之外，一个机制完全不同的治疗选择。 Palovarotene 主要通过 retinoid signaling 调节骨化，而 zilurgisertib： 直接抑制驱动疾病发生的异常 ALK2 信号。8. Clasornoflast，RG6434 / RO7568282 Roche / Sygnature Discovery靶点：NLRP3适应症：AD / PD 最后一个首次公开披露的项目来自 Roche 的 Georg Jaeschke。 Clasornoflast，也称：RG6434RO7568282 是一种： 脑穿透性 NLRP3 抑制剂。 它最大的化学特点之一，是： 不含许多早期 NLRP3 抑制剂中常见的经典 sulfonylurea 核心。 NLRP3 inflammasome 激活后会促进：IL-1βIL-18 等促炎性细胞因子的产生。 因此，NLRP3 被认为与多种神经退行性疾病有关，包括：Alzheimer’s diseaseParkinson’s disease 早期很多 NLRP3 抑制剂虽然活性不错，但其 physicochemical 和 ADME 性质并不适合进入中枢神经系统。 这使得它们很难真正用于 neuroinflammation。 Clasornoflast 项目的重点，就是寻找一个结构完全不同，同时具有更好 CNS exposure 的 NLRP3 抑制剂骨架。 最终得到的 clasornoflast 同时具备：强 NLRP3 抑制活性良好的脑穿透较低 phospholipidosis 风险较干净的 CYP profile很低的 hERG 风险 这里有一个值得注意的药化问题。 Clasornoflast 分子中仍然存在一个碱性中心，而带碱性中心的疏水小分子常常具有 phospholipidosis 风险。 Roche 的优化结果显示，这个风险可以通过整体分子性质设计被控制，并不能简单地用“有无碱性胺”判断。 目前 Roche 正计划开展两个早期患者临床研究： 早期症状性 Alzheimer’s disease NCT07781657 早期 Parkinson’s disease NCT07781644 截至 2026 年 9 月，这两个疗效试验都还没有正式开始招募。被临时撤下的项目：AZD4241 本届 First-Time Disclosures 原计划还有一个非常值得关注的报告： AZD4241 来自 AstraZeneca 的 Thomas Hayhow。 AZD4241 是一个： CRBN-mediated ERα PROTAC。 但这一报告在会议最后阶段被临时撤回，因此本次没有正式公开。 未来几周，Drug Hunter 计划继续深入分析其中多个项目的：discovery storymedicinal chemistrySARstructural biologyemerging clinical data从药物化学角度看，这 8 个项目最值得关注的地方 这批化合物其实非常能代表 2026 年小分子药物研发的方向。 它们已经不再局限于传统的： 酶 + ATP pocket + competitive inhibitor 而是覆盖了很多新型药物发现模式： AZD4248 通过手性中心和三维结构精细调节 hERG、代谢和选择性。 Nivegacetor 不再抑制 γ-secretase，而是改变酶的产物分布。 NVP-ITU512 表型筛选发现全新疾病靶点 WIZ，再通过 CRBN 分子胶实现选择性降解。 UCB6492 用口服小分子直接攻击过去主要由抗体药物占据的 cytokine-receptor PPI。 BI 706321 提醒我们，漂亮的 target engagement 和 biomarker 并不等于真正的临床获益。 RG6182 通过 Fsp3、手性和 CNS exposure 的系统优化，重新开发经典脂质代谢靶点。 Zilurgisertib 从 zebrafish phenotypic screen 一路发展到接近 NDA 批准，展示了 phenotype-to-target-to-drug 的长期价值。 Clasornoflast 展示了 CNS 药物设计中真正困难的问题：不仅要有活性，还要同时解决脑暴露、hERG、CYP 和 phospholipidosis。 如果把这一届 First-Time Disclosures 压缩成一句话： 2026 年真正有意思的小分子创新，越来越不是“找到一个新靶点”，而是在同一个已知生物学问题上，用新的药理机制、新的化学空间和新的成药策略，把以前做不成的靶点重新做一遍。Disclosure Drug Hunter 的 Matt Hesse 曾经是 Novartis 发现 NVP-ITU512 团队中的 medicinal chemist，也是覆盖该化学系列专利申请的发明人之一。 他目前没有持有 Novartis 的经济利益。 出处：https://drughunter.com

渤健主要药品全球销售收入分析渤健（Biogen Inc.）介绍及公司主要历史变迁渤健（Biogen Inc.）是主要从事创新药开发、生产、销售的领先的生物技术公司。Biogen Inc.由Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray与诺贝尔奖获得者Walter Gilbert和Phillip Sharp携手在1978年成立的全球首批生物科技公司之一，主要从事神经系统领域疾病的药物开发。 1985年以后，公司对外授 权的产品开始陆续获批上市，包括乙肝疫苗、乙肝诊断试剂、α干扰素和γ干扰 素，1991 年四款产品总销售额达 6 亿美元，公司营收超过 6000 万美元，实现扭亏为盈。1996 年公司首款重磅产品 Avonex（干扰素β-1a）获批上市。1986年，艾弗·罗伊斯顿（Ivor Royston）与霍华·宾道夫（Howard Birndorf），在加州圣地亚哥，成立 Idec Pharmaceuticals Corporation。1991年，Idec公司于美国上市。Idec自成立以来，一直专注于CD20抗体产品的研发，1995年与基因泰克签署了Rituxan的合作研发协议。1997年，Idec与基因泰克合作的Rituxan获批上市，基因泰克和Idec共同负责美国的商业化，Zenyaku Kogyo Co. Ltd负责日本的商业化，罗氏负责美国和日本以外地区的商业化。2003年， Biogen 与 Idec Pharmaceuticals Corporation在11月合并，合并后的公司为：Biogen Idec Inc。2015年3月，为了强化和统一全球品牌，公司将名称改为Biogen Inc.。渤健在神经领域的重要合作：2013年4月，自Elan处收购了TYSABRI的商业化权利。2017年1月，与Forward Pharma A/S达成协议，获得Forward的所有知识产权的授权（包括TECFIDERA），渤健向Forward支付12.5亿美元。2017年10月，与卫材签署协议，共同开发和商业化Aducanumab，用于阿尔茨海默症。此外，还将共同开发靶向淀粉样蛋白单抗BAN2401和BACE抑制剂E2609。2019年3月，渤建公司终止了阿尔茨海默氏病药物Aducanumab的 III 期试验。然而，在2019年10月，他们撤销了计划，并表示将寻求美国FDA批准Aducanumab。渤健表示，对更大范围的患者群进行的新分析显示出令人鼓舞的结果。2018年5月，与Neurimmune的修订合作和许可协议，向Neurimmune SubOne AG 支付了5000万美元，将先前商定的特许权费降低5%，包括aducanumab（治疗AD的抗淀粉样蛋白β抗体候选药物）。2020 年 7 月 8 日，渤健和卫材宣布，两家公司已共同成功提交 Aducanumab 的 FDA 监管和营销批准。2021 年 6 月 7 日，美国监管机构批准了渤健的Aducanumab 药物治疗阿尔茨海默病，以 Aduhelm 的品牌出售。2022年3月14日，渤健修改了与卫材就Aduhelm的合作协议，拥有其商业化决定权，只获得基于净收益一定比例的特许权费。2023年7月6日，渤健和卫材合作开发的Leqembi获FDA批准。2012年1月，6月和12月，与Isis Pharmaceuticals, Inc.（后改名为Ionis）签署协议，共同开发和商业化Isis的脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良管线等。 2013年9月，与Isis Pharmaceuticals, Inc.签署了6年协议，发现和开发神经系统紊乱疾病的药物。 2017年12月，与Ionis Pharmaceuticals签署协议，开发反义寡核苷酸药物治疗进行性脊髓性肌萎缩症。 2018年6月，与Ionis Pharmaceuticals, Inc. 达成为期10年的独家协议，以开发用于广泛神经系统疾病的新型反义寡核苷酸候选药物。 （与Ionis合作主要涉及Spinraza和Qalsody相关项目）。2020年12月，与Sage Therapeutics， Inc. 达成了全球合作和许可协议，共同开发和商业化用于治疗重度抑郁症、产后抑郁症和其他精神疾病的zuranolone （Sage -217）和用于治疗原发性震颤和其他神经系统疾病的Sage -324。2023年7月28日，渤健同意以每股 172.50 美元现金收购 Reata Pharmaceuticals（一家专注于开发调节细胞代谢和炎症的治疗药物的生物制药公司），2023年9月26日，完成了收购。获得了SKYCLARYS (omaveloxolone)，美国和欧盟批准的用于治疗16岁及以上成人和青少年共济失调的药物，以及其他临床和临床前管线。渤健在CD20抗体相关领域的合作：2010年10月，渤健修改了与基因泰克的开发ocrelizumab的协议，并同意共同开发GA101（Gazyva），基因泰克负责ocrelizumab的开发和商业化，渤健将收取13.5%至24%的特许权费。同时，渤健将负责35%的GA101的开发和商业化费用，将收取净收益的35%至39%。2022年1月，渤健行使了与基因泰克的选择权，参与了LUNSUMIO（mosunetuzumab）的联合开发和商业化，用于B细胞非霍奇金病的晚期双特异性抗体。渤健在仿制药领域的合作：2011年12月，与Samsung Biologics Co., Ltd.签署协议，开发生产和商业化生物仿制药。2013年12月，与Samsung Biologics达成协议，获得在欧洲抗TNF生物仿制药的权利。Samsung Bioepis是渤健与Samsung Biologics的合资企业。在2022年1月，渤健达成协议，将其在Samsung Bioepis的49.9%的股权出售给Samsung Biologics。渤健将获得10亿美元现金，以及未来的13亿美元。2021年4月，签署了商业化和许可协议，以开发，生产和商业化BAT1806，这是一种3期临床阶段抗白细胞介素6 （IL-6）受体单克隆抗体，ACTEMRA生物仿制药。向百奥泰（Bio-Thera Solutions）公司预付了3000万美元。其他重要交易：2016年12月20日，渤健董事会宣布批准将血友病业务分拆成立独立上市公司Bioverativ，预计2017年2月1日完成交割。2018年1月21日，赛诺菲以每股105美元现金，斥资116亿美元，收购Bioverativ。2023年7月28日，渤健同意以每股 172.50 美元现金收购 Reata Pharmaceuticals（一家专注于开发调节细胞代谢和炎症的治疗药物的生物制药公司），2023年9月26日，完成了收购。获得了SKYCLARYS (omaveloxolone)，美国和欧盟批准的用于治疗16岁及以上成人和青少年共济失调的药物，以及其他临床和临床前管线。2024年7月2日，渤健完成了对HI-Bio的收购，HI-Bio是私人持有的临床阶段生物技术公司，专注于严重免疫介导性疾病患者的靶向治疗。HI-Bio的主要产品felzartamab是一种抗CD38抗体，目前正在对AMR（抗体介导的排斥反应）、PMN（原发性膜性肾病）和IgAN（免疫球蛋白A肾病）这三个主要适应症进行评估。渤健2025年主要动态财务业绩方面：2025年渤健实现营业收入98.91亿美元，相比去年增长2%。药品销售收入略有下降，抗CD20业务收入以及其他业务收入略有增长。2025年美国销售收入35.48亿美元，占全部业务收入的36%。 2.渤健2025年营业收入组成渤健主要产品化合物或疗法专利最早到期时间以及市场独占期情况如下表所示： 3.渤健主要产品专利及市场独占期情况渤健于2025年官方网站披露的产品审批进度情况总结如下表，包括阿尔茨海默症药物lecanemab以及产后抑郁药物ZURZUVAE的成功获批。Lecanemab来自于与卫材的合作，ZURZUVAE来自于与Sage Therapeutics， Inc.的合作。脊髓性肌萎缩症药物Spinraza在欧盟的申请收到完整恢复函，将进一步更新信息。 4.渤健2025年国际审批情况渤健在2025年披露的合作授权方面的交易包括：与Stoke Therapeutics关于Zorevunersen（用于Dravet综合征）的授权、City Therapeutics关于RNAi触发分子用于神经系统疾病的合作、与Vanqua Bio关于C5aR1拮抗剂（用于免疫疾病）的授权以及与Dayra Therapeutics关于免疫疾病口服大环肽的合作。这些都是渤健liscence-in的项目。 5.渤健2025年合作授权情况渤健在2025年披露的收并购交易包括对Alcyone Therapeutics的收购，包括鞘内递送反义寡核苷酸的植入式皮下导管装置等，主要拟用于配合渤健的SPINRAZA给药。具体情况如下表： 6.渤健2025年收并购情况渤健在2025年披露的临床进展包括felzartamab用于肾移植受者、免疫介导疾病及膜性肾病、dapirolizumab pegol（与UCB合作项目）用于红斑狼疮、omaveloxolone用于Friedreich共济失调、BIIB080（与Ionis合作项目）以及lecanemab用于阿尔茨海默症、salanersen（Ionis合作项目）以及SPINRAZA用于脊髓性肌萎缩症、zorevunersen用于Dravet综合征（来自于与Stoke的合作）、QALSODY用于肌萎缩侧索硬化症的临床试验。渤健总体营业收入情况渤健于2000年至2025年期间的主要收入情况如下图。2000年至2002年的总营业收入数据为Idec Pharmaceuticals Corporation的收入，2003年Idec和Biogen合并后，收入数据为渤健整体的销售收入。渤健的总营业收入包括药物产品收入、联营业务收入（抗CD20项目收入）、阿尔茨海默症药品收入以及合同生产、特许权费及其他收入等。2003年，Biogen和Idec合并以前，Idec的主要收入为与基因泰克就抗CD20产品的合作收入，早期主要是Rituxan，后面随着Gazyva、Lunsumio以及Ocrevus的获批，抗CD20产品的合作收入包含了这几个品种。2003年合并之后，随着Avonex、Zevalin、Amevive等产品逐步获批，渤健开始有了药品销售收入，并且很快超越了抗CD20产品的合作收入。合同生产、特许权费以及其他销售收入在渤健的总营业收入中占比不大。2025年，渤健的产品销售收入在总营业收入的占比为71.98%。CD20产品合作收入占比为18.81%。另外，由于2023年Leqembi的获批，渤健和卫材共同分享收益，渤健可获得50%的收益，在2024年开始单独记录了此阿尔茨海默症合作药品收入（约6000万美元），2025年此品种分得的收益显著增长，为1.78亿美元。 7.渤健总营业收入情况渤健药品分类销售收入情况根据渤健每年披露的各药品分类销售收入数据如下图，渤健年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。渤健大多数年份基本上100%的品种都披露了销售收入。2003年合并后的销售收入主要以神经系统药物为主，2025年神经系统类药物占渤健药物销售收入的82.42%。2011年12月与Samsung Biologics签署协议开发生物仿制药后，2016年推出了Enbrel、Remicade的仿制药，2017年推出了Humira的仿制药。2021年和Samsung Biopies推出了Lucentis 。2023年和百奥泰推出了Actemra的生物仿制药，生物仿制药类销售收入逐年增加。血液病类药物方面，2014年推出了血友病药物Elocate和Alprolix，2016年，将血液病药物单独分拆成Bioverativ公司，此公司后续又被赛诺菲收购。2023年从Reata Pharmaceuticals收购的SKYCLARYS为渤健添加了罕见病类药物产品。 8.渤健各药品分类销售收入情况渤健披露的各药品销售收入情况根据每年渤健年报披露的主要药品销售收入情况见下图。可见，在研究期间前期，Avonex（干扰素β-1a）为主要品种，销售收入逐年增长直至2015年开始下降。2004年推出TYSABRI（那他珠单抗），销售收入逐年增长直至2022年开始略有下降，但直到2025年，仍为渤健的第一大品种。2013年推出的TECFIDERA（富马酸二甲酯），销售收入迅速增长直至2020年开始销售收入快速下降。这几款药都是用于多发性硬化症的产品。在2022年以后销售收入均进入了下降区间。2016年推出的SPINRAZA（诺西那生钠），用于脊髓性肌萎缩症，也是2020年开始销售收入逐步下滑。2019年推出的VUMERIRY（控释型富马酸单甲酯），销售收入自推出以来逐渐上涨。但此品种销售收入的增长尚不能挽回其他品种销售收入下滑的总体趋势。因此，渤健的药品销售收入在2019年达到峰值后，2020年开始进入逐渐下降的趋势。虽然渤健正积极拓展其他领域，2023年新推出了罕见病药物SKYCLARYS（omaveloxolone）、抑郁症药物ZURZUVAE（zuranolone）、肌萎缩侧索硬化症药物QALSODY（托夫生），以及几款生物仿制药，但仍未能挽回药品销售收入的下滑趋势。 9.渤健各药品销售收入情况渤健2025年药品销售收入情况根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。渤健2026年药品销售收入共71.194亿美元，其中神经系统类药物销售收入58.68亿美元，占药品销售收入的83%。生物仿制药销售收入7.29亿美元，占药品销售收入的10%。 11.渤健2025年分类销售收入情况渤健2025年各品种销售收入如表。前五大品种都是神经系统药物，SPINRAZA为脊髓性肌萎缩症药物，其他四个品种均为多发性硬化症药物。TYSABRI为第一大品种，2025年实现销售收入16.65亿美元，占药品销售总收入的23.39%。TYSABRI的销售收入已于2021年达峰，销售收入处于下降阶段。SPINRAZA在2025年实现销售收入15.47亿美元，占药品销售总收入的21.73%，此品种销售收入也是在2019年达峰，销售收入处于下降阶段。VUMERIRY为2019年新获批品种，销售收入处于增长阶段。SPINRAZA和QALSODY都是反义寡核苷酸药物。QALSODY为2023年获批用于肌萎缩侧索硬化症药物。ZURZUVAE也为2023年获批神经系统药物，为抗抑郁症药物。新获批品种的销售收入尚未放量，因此渤健药品销售收入还是处于缓慢下降状态。但下降速度已大幅减缓。 10.渤健2025年销售收入情况披露的神经系统类产品销售收入情况根据每年渤健披露的神经系统类产品销售收入情况整理的各单品销售收入变迁情况见下图。 12.渤健神经系统类药物品种销售收入情况 13.渤健神经系统类药物单品详细情况根据每年渤健披露的各品种销售收入情况整理，渤健于2000年至2025年的财报上披露有销售数据的神经系统类药物有11个品种，2025年销售收入约为约58.677亿美元，占渤健总药品销售收入的83%。渤健神经系统类品种包括：TYSABRI（那他珠单抗）、SPINRAZA（诺西那生钠）、VUMERIRY（控释型富马酸单甲酯）、AVONEX（干扰素β-1a）、TECFIDERA（富马酸二甲酯）、PLEGRIDY（聚乙二醇干扰素β-1a）、ZURZUVAE（zuranolone）、QALSODY（托夫生）、FAMPYRA（氨吡啶）、ADUHELM（aducanumab）以及ZINBRYTA（daclizumab）。以上药物中，用于多发性硬化症的药物包括： TYSABRI、 VUMERIRY、 AVONEX、 TECFIDERA、 PLEGRIDY、 FAMPYRA以及ZINBRYTA。其中，TYSABRI和ZINBRYTA为单抗类药物，TYSABRI为抑制淋巴细胞与内皮细胞黏附的单抗，结合除中性粒细胞以外的白细胞表面表达的α4β1和α4β7整联蛋白的α4亚基，可阻止白细胞进入中枢神经系统，减少自身免疫疾病的发作，此药物2004年获批，2021年达峰值销售额20.63亿美元。ZINBRYTA为IL-2受体亚基CD25单抗，调节IL-2信号通路，2016年获批，2017年销售收入最高，为5300万美元。富马酸甲酯类药物包括TECFIDERA以及VUMERIRY。富马酸甲酯类可激活Nrf2通路，Nrf2通路参与氧化应激的细胞应答。TECFIDERA于2013年获批，2019年达峰值销售额44.327亿美元。VUMERIRY为富马酸单甲酯控释剂型，2019年获批，销售收入仍处于增长阶段，2025年实现销售收入7.468亿美元。干扰素类药品包括AVONEX和PLEGRIDY。干扰素是内源性蛋白，具有免疫调节、抗病毒及抗增生作用。AVONEX为干扰素β-1a，1996年获批，2014年达峰值销售额30.13亿美元。PLEGRIDY为聚乙二醇化的干扰素β-1a，能延长干扰素的作用时间，2014年获批，2017年达峰值销售额4.94亿美元。FAMPYRA为广谱钾通道阻滞剂，抑制钾通道提高脱髓鞘化轴突动作电位的传导，2011年获批，2021年实现峰值销售额1.05亿美元。神经系统药物中，反义寡核苷酸类药物包括SPINRAZA以及QALSODY。SPINRAZA为用于治疗脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸，用于治疗因染色体5q基因突变导致的SMN蛋白缺失。2016年获批，2019年达峰值销售额20.97亿美元。QALSODY用于肌萎缩侧索硬化症，以反义寡核苷酸技术靶向SOD1基因的疗法，2023年获批，2025年实现销售收入约8690万美元。ZURZUVAE用于抑郁症，为神经活性类固醇，可增强神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的活性，2023年获批，2025年实现销售收入1.951亿美元。ADUHELM为用于阿尔茨海默症的单抗类药物，靶向聚集态β-淀粉样蛋白，减少大脑中淀粉样板块的沉积。2021年获批。综合来看，神经系统类药物，主要品种TYSABRI、SPINRAZA、TECFIDERA、AVONEX、PLEGRIDY以及FAMPYRA的销售收入均处于下降区间。仅VEMERIRY的销售收入处于迅速上升阶段，另外，ZURZUVAE、QALSODY和ADUHELM为近年来新推出的品种。ZURZUVAE和QALSODY的销售收入还有一定的增长空间。ADUHELM自2022年与卫材修改合作协议后，渤健仅收取特许权费。总体来看，神经系统类药物新品种销售收入的增长不能支撑成熟品种销售收入的下跌，神经系统类药物总体销售收入呈现连续下跌趋势。披露的其他药品销售收入情况根据每年渤健披露的各品种销售收入情况整理的其他类药物各单品销售收入变迁情况见下图。 14.渤健其他药品销售收入情况 15.渤健其他药物单品详细情况根据每年渤健披露的各品种销售收入情况整理，渤健生物仿制药类药物有5个品种，2025年销售收入约7.291亿美元，占渤健总药品销售收入的10%。罕见病类品种1个，2025年销售收入约5.205亿美元，占2025年总药品销售收入的7%。免疫类品种2个，血液病类品种2个，肿瘤类品种1个。这三个品类均未披露2025年销售收入。渤健的仿制药类品种包括：BENEPALI（依那西普）、IMRALDI（阿达木单抗）、FLIXABI（英夫利昔单抗）、BYOOVIZ（雷珠单抗）以及TOFIDENCE（托珠单抗）。前四个为渤健和Samsung Biologics合作的项目。BENEPALI为Enbrel的生物仿制药，用于关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等，2016年获批，2021年达峰值销售额4.98亿美元。IMRALDI为Humira的生物仿制药，用于关节炎、银屑病、强制性脊柱炎等，2017年获批，2021年达峰值销售额2.33亿美元。FLIXABI为Remicade的生物仿制药，用于风湿性关节炎等，2016年获批，2021年达峰值销售额约9900万美元。以上三种均为人肿瘤坏死因子拮抗剂。BYOOVIZ为Lucentis的生物仿制药，用于黄斑变性、视网膜静脉阻塞、视网膜病变等眼科疾病，为血管内皮生长因子抑制剂，抑制新生血管生成，降低血管的通透性。2021年获批，2024年实现最高销售收入3660万美元。TOFIDENCE为Actemra的生物仿制药，为渤健和百奥泰的合作项目，靶向IL-6受体，抑制其介导的信号传导，用于风湿性关节炎，2023年获批，2024年实现销售收入约110万美元，2025年销售收入下降至70万美元。总体来看，渤健的生物仿制药类品种上市后销售收入很快就进入下降趋势，这和仿制药类的激烈市场竞争有关。渤健的整体生物仿制药类销售收入在2021年达到高峰，之后缓慢下降。新品种的推出使得仿制药销售收入有略微的回升。渤健罕见病类品种为SKYCLARYS（omaveloxolone），为自Reata Pharmaceuticals收购的品种，用于弗里德赖希共济失调症，属于Nrf2激动剂，可通过恢复线粒体功能，降低氧化应激，抑制促炎信号而减轻炎症反应。2023年获批，2024年实现销售收入约3.83亿美元，2025年销售收入增长至5.205亿美元，未来还有很大的增长潜力。渤健免疫类品种包括：FUMADERM（富马酸二甲酯、富马酸氢乙酯、钙盐、镁盐、锌盐）以及AMEVIVE（阿法塞特）。FUMADERM也为富马酸甲酯类药物，可激活Nrf2通路。用于中度至重度寻常型银屑病。1994年获批，2014年实现最高销售额约6300万美元。AMEVIVE为免疫抑制剂二聚物融合蛋白，为人类白细胞功能相关抗原-3与CD2结合的细胞外部分与人类IgG1的Fc部分结合而成，抑制LFA-3与CD2相互作用，影响淋巴细胞活化，用于银屑病。2003年获批，2005年最高销售额为4800万美元。免疫类品种均为老品种，销售收入近年来未进行披露。渤健血液病类品种包括：ELOCTATE（重组抗血友病因子Fc融合蛋白）和ALPROLIX（艾诺凝血素α），用于血友病控制出血。ELOCTATE为抗血友病因子融合蛋白，2014年获批，2016年最高销售额为5.13亿美元。ALPROLIX为重组凝血因子IX融合蛋白，2014年获批，2016年最高销售额为3.34亿美元。渤健的血友病业务于2017年分拆出来，成立独立上市公司Bioverativ。此上市公司于2018年被赛诺菲收购。渤健肿瘤类品种包括ZEVALIN（替伊莫单抗），用于非霍奇金淋巴瘤，为放射性同位素偶联物，为单克隆抗体ibritumomab和连接物螯合剂tiuxetan经硫脲共价键结合而成。螯合剂对111In和90Yb具有高亲和力。与In和Yb结合的螯合剂与抗体的裸露赖氨酸和精氨酸结合，放射性射线可杀伤癌细胞。此药物2002年获批，2004年最高销售额为2300万美元。总体来看，其他药物品类，生物仿制药销售收入处于略微下降阶段。罕见病类品种为2023年新推出品种，销售收入有很大增长潜力。渤健2025年各单品销售收入增长情况渤健2025年各药品销售收入增长情况如表。渤健2025年总药品销售收入相比2024年降低了9410万美元（降低1.30%）。其中大多数老品种，包括TYSABRI、SPINRAZA、AVONEX、TECFIDERA、BENEPALI、PLEGRIDY、IMRALDI、FLIXABI 、FAMPYRA的销售收入均处于下降趋势。近年来新推出的品种，VUMERIRY、SKYCLARYS、ZURZUVAE以及QALSODY等增长较好。新推出的生物仿制药类品种BYOOVIZ和TOFIDENCE在2025年销售收入略有下降。 16.渤健各药品2025年销售收入增长情况渤健主要以神经系统药物为主，而神经系统药物里主要以治疗多发性硬化症药物为主。但由于近年来，多发性硬化症类品种销售收入降低较为明显，渤健通过大量的并购，试图寻找其他的能带动其药品销售收入增长的新品。近年来通过收购获得的罕见病药物SKYCLARYS、抑郁症药物ZURZUVAE，为挽回渤健药品销售收入下降的趋势起到了显著作用。SKYCLARYS的收购为渤健2024年的销售收入带来了3.266亿美元的增长，2025年销售收入增长了1.38亿美元。与Samsung Biologics等在生物仿制药方面的尝试也为拉动销售收入增长贡献了一定的力量。2023年推出的QALSODY未来有一定的销售收入增长趋势。VUMERIRY在2025年销售收入增长了1.19亿美元，相比2024年增长了18.92%。ZURZUVAE2025年销售收入有明显的放量，相比2024年增长了1.23亿美元，增长了170.22%。总体来看，渤健近年来的新品尝试一定程度上缓解了神经系统药物销售收入的下降，但2025年还没有能彻底扭转局面。渤健CD20合作项目收入情况1995年3月，渤健与基因泰克签署合作协议，开发CD20抗体类产品。1997年，首个合作产品RITUXAN获批，渤健与基因泰克约定，其与基因泰克共同负责美国的商业化，渤健将分享美国的销售收入，分享比例在30%~40%之间，比例随着是否达成某些条件进行调整。美国以外部分区域，渤健有权获得特许权费。后续的获批产品GAZYVA和LUNSUMIO，渤健和基因泰克的合作模式均类似，渤健均分享美国收益的30%~40%，美国以外部分区域获得特许权费。2017年获批的OCREVUS也是双方合作项目，但渤健只是获得特许权费，美国的特许权费比例为13.5%至24%，美国以外区域为3%。渤健的CD20合作项目收入主要为收益分成和特许权费收入。渤健和基因泰克的合作是在Biogen和Idec合并之前就开始的，开始主要为Idec与基因泰克进行的合作。在尚未有药品上市之前，Idec的销售收入主要以CD20的合作收入为主。2003年，Biogen和Idec合并后，渤健陆续有药物获批上市，之后CD20的合作收入在渤健总营业收入中的占比迅速减少。但后续，由于渤健药品销售收入的快速下降，CD20的合作收入占比略有提升。2025年，CD20合作收入占渤健总营业收入的比例达18.81%。 17.渤健CD20合作业务收入组成渤健与基因泰克的CD20合作项目涵盖的药物单品如下。最先获批的为1997年的Rituxan（利妥昔单抗，美罗华），主要用于淋巴瘤，为人鼠嵌合CD20单抗。随后2013年，Gazyva（奥妥珠单抗，佳罗华）获批，用于滤泡性淋巴瘤。2017年，Ocrevus（奥瑞利珠单抗，罗可适）获批，与Rituxan和Gazyva不同，Ocrevus的合作中，渤健主要收取特许权费。而Rituxan和Gazyva以及后来获批的Lunsumio，渤健参与程度更高，收取更高比例的销售收益分成。Ocrevus主要用于多发性硬化症，2022年Lunsumio（莫妥珠单抗，皓罗华）获批，可结合T细胞CD3受体以及淋巴细胞表达的CD20受体，为双特异性抗体，用于滤泡性淋巴瘤。 18.渤健CD20合作项目各药物单品详细情况2024年以来，渤健还列出了和卫材的阿尔茨海默症的合作收入，此合作主要基于2023年获批的Leqembi（仑卡奈单抗，乐意保），为淀粉样蛋白单抗，2024年1月已在中国获批。渤健和卫材各自享有项目50%的收益。总结渤健于自1978年成立，Idec于1986年成立，2003年两者合并后，成为今天的渤健。渤健自成立以来，一直主要致力于神经系统疾病的研究。陆续推出多款多发性硬化症品种。在研究初始阶段，2000年至2002年，这里的数据为Idec的公司数据。此时Idec还没有药品获批上市，主要收入为与基因泰克的CD20产品合作收入。2003年，Biogen和Idec合并后，陆续推出了Avonex、Zevalin、Amevive等几款药品，渤健则主要以药品销售收入为主。渤健和基因泰克的CD20合作收入也在快速增长。随着合作产品仿制药的推出，2019年合作收入达到峰值。同时，渤健的药品销售收入也在2019年达到峰值，2020年，渤健的药品销售收入以及CD20合作收入都进入了下降区间。但CD20合作收入由于后续Lunsumio的推出以及Ocrevus分享的收益增加，合作收入近年来有所增长。在药品销售收入方面，虽然渤健后续也大量推出了SKYCLARYS、ZURZUVAE、QALSODY和ADUHELM等新品种，但由于新品种销售收入的放量还需要一段时间，因此，渤健到目前仍未挽回产品销售收入的下降趋势。2025年，渤健的药品销售收入相比2024年下降1.30%，但总营业收入由于CD20合作收入相比2024年有所增长，另外阿尔茨海默症药品收入在2025年也有所增长，因此2025年渤健的总营业收入相比2024年增长了2%。总体来看，渤健总营业收入于2019年达到峰值143.78亿美元后，由于多款神经产品面临的市场竞争等原因，导致总体销售收入近年来一直处于下降态势，2024年总营业收入已降至96.76亿美元。但渤健已在积极自其他公司收购创新品种，力图以推出新品挽回销售收入的下降。虽然药品销售收入还在下降，但由于药品销售收入下降放缓，CD20合作收入还有阿尔茨海默症药品Leqembi的推出，使得渤健的总营业收入在2025年略有增长。未来还是需要观察新品推出的效果，有望使得渤健改变药品销售收入持续下降的趋势。渤健主要药品全球销售收入数据整理（2000年至2025年）详见： 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