Ocrelizumab

作者｜momo在全球医药产业持续创新驱动与精准战略布局的背景下，2024年医药行业延续稳健增长态势，核心治疗领域呈现明显分化特征。默沙东Keytruda以创纪录的294.82亿美元年销售额巩固其PD-1抑制剂市场霸主地位，强生Darzalex（达雷妥尤单抗）则通过差异化多发性骨髓瘤治疗方案实现19.8%的同比增速。值得关注的是，代谢疾病领域迎来爆发式增长，礼来GLP-1/GIP双受体激动剂Mounjaro凭借卓越的减重疗效实现销售三连跳，而诺和诺德司美格鲁肽通过口服剂型创新及心血管获益证据扩展，构建起超200亿美元的市场护城河，共同推动糖尿病/肥胖治疗市场规模突破千亿美元大关。图1.2024年制药巨头最畅销药物在这里，我们将根据2024年销售趋势介绍制药巨头销售额前三名的药品（图1），并探索它们成功背后的因素。  TOP 1：强生  2024年总营收：888.21亿美元销售额前三名药物：Darzalex、Stelara、Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta状元：Darzalex2024年销售额：116.7亿美元Darzalex（达雷妥尤单抗）是一款靶向CD38的人源化单克隆抗体。CD38在多发性骨髓瘤细胞上过表达，Darzalex通过清除有CD38的细胞起到杀伤多发性骨髓瘤癌细胞的作用。2015年，FDA批准Darzalex用于接受过过往治疗的多发性骨髓瘤治疗。2024年Darzalex持续放量，全年销售额高达116.7亿美元，同比增长19.8%。这是该药自2015年上市以来，销售额首次突破百亿美元，成为强生旗下最畅销的药物。榜眼：Stelara2024年销售额：103.61亿美元Stelara（乌司奴单抗）是治疗自身免疫性疾病的药物，对银屑病、克罗恩病等病症有着出色的疗效，通过精准调节免疫系统来减轻炎症反应。它主要是通过靶向特定的免疫相关通路发挥作用。2009年，Stelara获FDA批准上市。在欧洲，它也被广泛用于相关疾病的治疗。在全球市场，Stelara已成为众多自身免疫病患者的重要治疗选择之一。根据强生公司公告，2024年Stelara在全球实现了103.61亿美元高额销售额，为强生公司在自免药物领域的营收做出了重要贡献。然而，由于欧洲等市场生物类似药竞争，2024年Stelara全年销售额出现了明显下滑。探花：Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta2024年销售额：42.22亿美元Invega Sustenna/Xeplion/Invega Trinza/Trevicta是强生旗治疗精神分裂的系列药物，是强生在神经科学板块最核心的产品，2024年全年营收40.22亿美元，占比8%，同比增长10.1%。  TOP 2：罗氏  2024年总营收：688.92亿美元销售额前三名药物：Ocrevus、Hemlibra、Vabysmo状元：Ocrevus2024年销售额：76.80亿美元Ocrevus （奥瑞利珠单抗）是一种靶向CD20阳性B细胞单克隆抗体，用于治疗多发性硬化症（MS）。临床前研究显示，Ocrevus可与表达在某些B细胞表面上的CD20蛋白结合，但不与干细胞或浆细胞结合，因此患者仍可维持其免疫系统的重要功能。在神经领域，多发性硬化症药物Ocrevus多年稳坐罗氏的头牌。2024年，Ocrevus销售额高达76.80亿美元，同比增长9%。为了巩固Ocrevus地位，罗氏于在欧美推出Ocrevus的皮下制剂。此外，罗氏还在开发更高剂量的Ocrevus，已处于III期临床阶段，有望于2025年申报上市。榜眼：Hemlibra2024年销售额：51.28亿美元Hemlibra（艾美赛珠单抗）是罗氏开发的一款重组人源化双抗，通过连接FX和FIXa恢复缺失的FVIII的功能，以恢复A型血友病患者的凝血功能。目前该产品已在欧、美、日、中等全球多国获批上市。2024年，Hemlibra以约51.28亿美元的销售额（+12%）位居罗氏畅销药榜单的第二名。探花：Vabysmo2024年销售额：44.00亿美元适应症：Vabysmo（法瑞西单抗）是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）的人源化双特异性免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，用于治疗由于视网膜静脉阻塞（RVO）引起的黄斑水肿导致的视力损害、新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。该药物于2022年1月在美国获批上市，上市第三年，其全球销售额已达44.00亿美元，同比增长68%，正式成为罗氏的增长支柱。  TOP 3：辉瑞  2024年总营收：636.27亿美元销售额前三名药物：Eliquis、Prevnar family、Paxlovid状元：Eliquis2024年销售额：73.66亿美元Eliquis（阿哌沙班）是BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa抑制剂，2012 年获得FDA批准用于非瓣膜性心房颤动患者，以降低中风和血栓的风险。2014年，它被批准用于治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。现主要用于多种血栓栓塞性疾病的临床使用。2024年全年销售额73.66亿美元，同比增长9%，继续在抗凝血药物市场中占据重要地位。该产品在美国和欧洲的某些市场或因非瓣膜性房颤适应症份额增加，部分抵消了仿制药竞争造成的影响，营收增速相较2023年小幅提升。榜眼：Prevnar family2024年销售额：64.11亿美元Prevnar family肺炎球菌疫苗（Prevnar 20&13）2024年共创收64.11亿美元，同比减少1%。得益于美国和国际发达国家市场需求，Prevnar family为辉瑞2024年业绩增长提供了强劲驱动力。探花：Paxlovid2024年销售额：57.16亿美元Paxlovid（帕罗韦德）是辉瑞研发的一款口服抗病毒药物，该药为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。2024年，Paxlovid和Comirnaty两款新冠产品为辉瑞带来超110亿美元销售额。  TOP 4：默沙东  2024年总营收：641.68亿美元销售额前三名药物：Keytruda、Gardasil/Gardasil 9、Lynparza状元：Keytruda2024年销售额：294.82亿美元Keytruda（帕博利珠单抗）是一款PD-1免疫检查点蛋白抑制剂，目前已在美国、欧洲、中国、日本及全球其他国家和地区获批用于治疗转移性或不可切除、复发性头颈部鳞状细胞癌患者。2024年，Keytruda以18%的增长速度创收294.82亿美元，登顶全球药王宝座，其销售额约占默沙东总营收的46%。为巩固其地位，默沙东通过拓展早期适应症、进行联用布局以及开发皮下制剂等策略试图将K药的临床价值和商业化价值最大化。榜眼：Gardasil/Gardasil 92024年销售额：85.83亿美元Gardasil是第一款获批的人乳头瘤病毒（HPV）预防性疫苗，于2006年获美国FDA批准上市，包括四价疫苗Gardasil和九价疫苗Gardasil 9。Gardasil/Gardasil是默沙东的另一王牌产品，2024年全年销售额为85.83亿美元，同比下降3%。在2024Q3财报中，Gardasil系列产品就初显颓势，主要原因在于中国地区的需求减少。而需求减少的背后，与激烈的竞争息息相关，国产九价已在路上，二价HPV疫苗更是陷入价格战。探花：Lynparza2024年销售额：13.11亿美元Lynparza（奥拉帕利）则是一种“first-in-class”的PARP抑制剂，也是首个合成致死靶向治疗药物，用于靶向带有同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤。目前，Lynparza已在美国、欧盟、日本及许多其他国家和地区获批，用于治疗gBRCAm、HER2阴性高危早期乳腺癌或gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌。2024年，Lynparza则为默沙东带来了13.11亿美元的收入。  TOP 5：艾伯维  2024年总营收：563.34亿美元销售额前三名药物：Skyrizi、Humira、Rinvoq状元：Skyrizi2024年销售额：117.18亿美元Skyrizi（利生奇珠单抗）是一种白细胞介素 - 23（IL - 23）抑制剂，主要用于治疗中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎等自身免疫性疾病。它通过精准作用于特定靶点，有效减轻皮肤炎症和关节症状。Skyrizi已在全球多个国家和地区获批上市，包括美国、欧洲等地。在临床应用中，为众多自身免疫疾病患者带来了新的治疗选择。2023年Skyrizi全球销售额合计77.63亿美元，2024年销售额接近120亿美元，同比增长50.9%，成为艾伯维继Humira之后的下一个百亿大单品。凭借在炎症性肠病和皮肤病治疗等领域广泛的应用前景，该产品被《Nature》预测将进入2025年全球畅销榜前五名。2024年6月，Skyrizi获得FDA批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，至此该产品已斩获含斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等在内的7项适应症。榜眼：Humira2024年销售额：89.93亿美元Humira（阿达木单抗）是一种全人源化抗肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）单克隆抗体，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等。它能特异性地与 TNF - α结合，从而抑制炎症反应。1998年，Humira在美国获批上市，之后在全球众多国家和地区广泛应用，极大地改善了患者的病情和生活质量。近年来，阿达木单抗多年来一直是全球销售额领先的药物之一，为艾伯维公司创造了巨大的收益。然而，因专利到期和生物类似药竞争影响，2024年Humira销售额以37.6%的下滑速度降至89.93亿美元。尽管优势逐渐减弱，但Skyrizi和Rinvoq依然保持超过50%的增速。同时，艾伯维开始更加关注外部交易以扩大自免管线布局。探花：Rinvoq2024年销售额：59.71亿美元Rinvoq（乌帕替尼）是一种口服的选择性 Janus 激酶（JAK）抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等。它通过抑制 JAK 信号通路，从而减少炎症反应，缓解患者症状。据艾伯维2024年业绩报告显示，Rinvoq 2024年销售额为59.71亿美元，同比增长50.5%，是艾伯维在自免领域的重要支柱产品。  TOP 6：阿斯利康  2024年总营收：540.73亿美元销售额前三名药物：Farxiga、Tagrisso、Imfinzi状元：Farxiga2024年销售额：77.17亿美元Farxiga（达格列净）是一款“first-in-class”钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。作为饮食调节和运动的辅助措施用于改善成人T2D患者的血糖控制。此外，它还用于治疗心力衰竭和慢性肾病（CKD）成人患者。Farxiga在2024年仍旧保持着高收入增长率，全年收入77.17亿美元，同比增长31%。Farxiga的制剂专利和晶型专利将在2027-2028年到期，为了应对专利悬崖，阿斯利康就Farxiga开发了一系列复方药物进一步扩大达格列净在心肾领域的影响力。榜眼：Tagrisso2024年销售额：65.80亿美元Tagrisso（奥希替尼）是第三代不可逆EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其治疗非小细胞肺癌的有效性而得到认可。阿斯利康持续探索Tagrisso治疗不同阶段转移性EGFR突变NSCLC患者的潜力。包括美国、欧盟（EU）、中国和日本在内的100多个国家已批准Tagrisso作为独立疗法。据阿斯利康2024年财报显示，Tagrisso阿斯利康在抗肿瘤领域的顶梁柱，全年销售额达65.80亿美元，同比增长13%。探花：Imfinzi2024年销售额：47.17亿美元Imfinzi（度伐利尤单抗）是一种人源化的单克隆抗体。通过与PD-L1的结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，进而抑制肿瘤的免疫逃逸机制。Imfinzi是唯一一款适用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的免疫药物，并进一步覆盖了早期NSCLC患者的围手术期治疗。2024年，Imfinzi取得了瞩目的销售成绩，全年创收47.17亿美元，同比增长21%，实现了强劲的双位数增长。  TOP 7：拜耳  2024年总营收：503.43亿美元销售额前三名药物：Xarelto、Eylea、Nubeqa状元：Xarelto2024年销售额：37.59亿美元Xarelto（利伐沙班）是一款口服凝血因子Xa抑制剂，用于治疗或预防血栓。作为拜耳的拳头药物，2024年Xarelto为拜耳贡献了 37.59 亿美元的销售额。但由于利伐沙班在中国的专利已经到期，并将于 2026 年和 2027 年在欧洲和美国失去专利保护，迎来仿制药冲击，利伐沙班的销售额快速下滑 14.7%。榜眼：Eylea2024年销售额：35.71亿美元Eylea（阿柏西普）是一种主要成分为VEGF抑制剂的眼部注射剂。它的作用机制为通过阻断参与血管生成的生长因子VEGF-A与胎盘生长因子（PLGF），进而阻断新生血管生成，并降低眼内血管通透性。2024年Eylea销售额为35.71亿美元，同比增长2.3%，然而，由于Eylea的专利也将陆续到期，来自仿制药的竞争压力与日俱增，未来该药的销售额也恐将大幅缩水。探花：Nubeqa2024年销售额：16.45亿美元Nubeqa（达罗他胺）是一款口服雄激素受体抑制剂（ARi），能够与雄激素受体以高亲和力结合并且表现出强力的拮抗活性，抑制雄激素受体向细胞核内转移，和其介导的基因表达，从而达到抑制前列腺癌细胞增殖的目的。2019年7月获得美国FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。2024 年销售额为16.45亿美元，大幅增长75.3%。  TOP 8：诺华  2024年总营收：503.17亿美元销售额前三名药物：Entresto、Cosentyx、Kesimpta状元：Entresto2024年销售额：78.22亿美元Entresto（沙库巴曲缬沙坦）是诺华开发的一种血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，2015年7月获FDA批准用于治疗射血分数下降心衰（HFrEF）患者，又在2017年7月获NMPA批准用于治疗射血分数下降心衰（HFrEF）患者。Entresto 是迄今为止首个获批用于治疗两种主要类型慢性心衰的药物。Entresto作为诺华在心血管领域的王牌产品已上市10年，其销售额连续攀升，每年保持着两位数或以上的增长率，2024年全年收入达78.22亿美元，同比增长31%。然而，Entresto不久将面临专利到期和进入美国第一轮医保谈判降价名单的威胁。诺华已开始全面调整其商业化战略。诺华已裁员数百人，并转而将重点放在其他潜力心血管药物上。榜眼：Cosentyx2024年销售额：61.41亿美元Cosentyx（司库奇尤单抗）被广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等。它通过特异性地阻断白细胞介素 - 17A（IL - 17A）信号通路，抑制炎症反应，从而减轻疾病症状。2024年销售额为61.41亿美元，同比增长25%，化脓性汗腺炎（HS）适应症和静脉制剂的推出为该药的增长带来了新的动力。Cosentyx针对风湿性多肌痛（PMR）和巨细胞动脉炎（GCA）的III期临床研究预计会在2025年公布结果，未来该药还有进一步增长的机会，诺华预计其销售峰值有望突破70亿美元。探花：Kesimpta2024年销售额：32.24亿美元Kesimpta（奥法妥木单抗）是一种抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向CD20分子，通过诱导B细胞溶解达到治疗作用。用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。Kesimpta作为首个患者可以自行注射使用的CD20单抗，其在市场上保持着强劲的增长势头，2024年收入32.24亿美元，同比增长49%。  TOP 9：百时美施贵宝  2024年总营收：483.00亿美元销售额前三名药物：Eliquis、Opdivo、Revlimid状元：Eliquis2024年销售额：133.33亿美元Eliquis（阿哌沙班）在2024年扛起BMS的业绩大旗，创造了133.33亿美元的收入，同比增长9%。然而，Eliquis仍然要面临其核心专利到期的风险。榜眼：Opdivo2024年销售额：93.04亿美元Opdivo（纳武利尤单抗）是一种PD-1免疫检查点抑制剂，旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应，利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。Yervoy则靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗体通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力。该产品已于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤，是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。2024年，Opdivo的全球销售额为93.04亿美元，同比增长3%，是BMS第二大创收产品。虽然Opdivo的专利独占权将于2028年到期，BMS也采取了积极的举措来延长Opdivo产品生命周期，比如领先K药推出了皮下制剂。探花：Revlimid2024年销售额：57.73亿美元Revlimid（来那度胺）是一种免疫调节剂，不仅能抑制肿瘤细胞增殖，还能增强T细胞和自然杀伤细胞的活性，进一步巩固免疫系统对肿瘤的攻击能力。用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征以及套细胞和滤泡性淋巴瘤。Revlimid长期以来一直是多发性骨髓瘤的一线治疗药物，也是BMS的最佳治疗药物，它的专利保护使它在十多年的时间里占据了市场的主导地位。然而，在2022年专利到期，仿制药的引入导致去年BMS的销量下降。2024年，Revlimid全年销售额为57.73亿美元，同比下降5%。  TOP 10：礼来  2024年总营收：450.43亿美元销售额前三名药物：Mounjaro、Verzenio、Trulicity状元：Mounjaro2024年销售额：115.40亿美元Mounjaro（替尔泊肽）是首个双作用葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂，被批准用于治疗2型糖尿病。它以GIP受体为靶点，补充GLP-1的作用，改善胰岛素调节和血糖控制。2023年11月，FDA还批准用于成人肥胖患者的慢性体重管理（Zepbound）。Mounjaro问世即进入爆发期，在上市当年畅销近5亿美元，第二年便高涨至51.63亿美元，2024年更是直接冲破百亿美元大关（115.401亿美元，+124%），荣升为礼来的第一款超级重磅产品。榜眼：Verzenio2024年销售额：53.07亿美元Verzenio（阿贝西利）是一种CDK4/6抑制剂。在HR+乳腺癌细胞系中，细胞周期蛋白D1和CDK4/6促进细胞周期进展和细胞增殖。Verzenio能够阻断细胞周期的进展，导致细胞衰老和凋亡。它已经被FDA批准作为一线疗法治疗HR+，HER2-晚期乳腺癌患者。得益于拓展了早期乳腺癌人群，2024年Verzenio延续高增长率，全年收入达到53.07亿美元，同比增长37%。探花：Trulicity2024年销售额：52.54亿美元Trulicity（度拉糖肽）是一种GLP-1受体激动剂，可增强葡萄糖依赖型胰岛素的分泌，在控制成人2型糖尿病患者的血糖水平方面发挥关键作用，2014年9月获批用于2型糖尿病患者。Trulicity是礼来保持糖尿病市场竞争力的上一代重磅武器，其销售额在2022年达到峰值（74.40亿美元），自此以后开始下降，2024年收入缩减至52.535亿美元（-26%）。这主要是由于GLP-1R/GIPR激动剂替尔泊肽的强势入场所致。度拉糖肽的中国序列专利已在2024年到期，美国序列专利将在2027年到期。  TOP 11：赛诺菲  2024年总营收：445.61亿美元销售额前三名药物：Dupixent、Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters、Influenza vaccines状元：Dupixent2024年销售额：141.79亿美元作为赛诺菲和再生元合作开发的核心自免药物，自上市以来一直是医药领域的焦点。这款针对自身免疫疾病的重磅药物在中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻炎等多种适应证中表现出卓越疗效，成为了这些领域治疗的重要选择。它是全球首个获批治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，适应证拓展能力极强。2024年，Dupixent销售额高达141.79亿美元，同比增长23.1%，成为新一代的自免“药王”，为赛诺菲和再生元带来了可观的收入。后续随着适应证进一步拓展和市场渗透率的提高，Dupixent在未来无疑将持续巩固其在自免药物领域的领先地位，销售额有望持续攀升。榜眼：Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters2024年销售额：29.60亿美元脊髓灰质炎、百日咳乙型肝炎疫苗Polio/Pertussis/Hib vaccines & Boosters成为赛诺菲畅销药榜单的第二名。2024年全年销售额高达29.60亿美元，同比增长1.2%。探花：Influenza vaccines2024年销售额：27.60亿美元Influenza Vaccines是用来预防流行性感冒病毒引起的流行性感冒的疫苗。2024年Influenza vaccines位居赛诺菲畅销药榜单的第三名，全年销售额高达27.60亿美元。  TOP 12：诺和诺德  2024年总营收：421.49亿美元销售额前三名药物：Ozempic、Wegovy、Rybelsus司美格鲁肽是一种长效GLP-1类似物，它与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP-1受体激动剂的作用。2024年，司美格鲁肽大卖293亿美元，同比增长38.18%，几乎追平K药，有望成为下一届药王。具体来看，降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic在2024年销售174.66亿美元，同比增长26%；口服司美格鲁肽片Rybelsus销售33.82亿美元，同比增长26%；减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy创收84.48亿美元，同比增长86%。参考资料[1]各大公司财报、公告、官微、官网，各种公开资料[2]https://www.linkedin.cn/共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月3日【深度学习】ACS Chem. Neurosci. | 利用深度学习和虚拟筛选发现和表征新的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂2025年4月3日【分子模拟】J. Phys. Chem. Lett. | 推进分子模拟：合并物理模型，实验和人工智能来解决多尺度复杂性2025年4月3日【靶点】J. Med. Chem. | 抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略：靶点鉴定、先导物发现、抗肿瘤效力和机制研究2025年4月2日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 基于亲和预测模型和强化学习的活性分子设计深度生成模型2025年4月2日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓