Belrestotug

肿瘤药物筛选服务 4月20日，Arcus Biosciences发布报告，宣布其联合Gilead的抗TIGIT抗体domvanalimab在非小细胞肺癌一线治疗的3期试验（STAR-121）因疗效不足被终止；同期Gilead放弃Arcus多项早期项目的开发权。这一消息成为TIGIT靶点领域最新打击，也标志着曾经炙手可热的TIGIT持续遭遇严峻挑战。过去几年，大型药企（百时美施贵宝、吉利德、GSK等）在TIGIT项目上投入数十亿美元。然而，Phase II/III试验连连失利（如默沙东的vibostolimab、GSK的belrestotug、罗氏的tiragolumab等项目相继失败）和里程碑付款难以兑现，让行业陷入反思：是靶点本身的问题，还是临床设计需要改进？   01   忆往昔 曾经比肩PD(L)-1 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种抑制性免疫检查点受体，在多种肿瘤微环境中高表达，包括CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞及NK细胞表面。其主要配体为CD155（PVR）等分子。肿瘤细胞及抗原呈递细胞通过表达CD155，与TIGIT结合后可抑制效应T细胞和NK细胞的活化，并促进免疫抑制微环境的形成。机制上，TIGIT与共刺激受体CD226（DNAM-1）竞争同一配体CD155，从而削弱CD226介导的激活信号，导致T细胞功能耗竭和细胞毒性下降。 抗TIGIT抗体通过阻断TIGIT与CD155的结合，一方面解除对CD226通路的抑制，恢复T细胞共刺激信号，另一方面可间接影响调节性T细胞和树突状细胞功能，从而增强抗肿瘤免疫反应。由于TIGIT与PD-1在机制上分别调控不同的共刺激通路（CD226与CD28），双重阻断可在理论上产生协同效应，这也是TIGIT抗体多与PD-1/PD-L1抗体联合开发的核心生物学基础。 TIGIT介导的免疫抑制示意图（图片来源：Merck KGaA） TIGIT作为继PD-1/PD-L1之后的下一个热门靶点受到广泛关注：2019年以来，罗氏（tiragolumab）、默沙东（vibostolimab）等巨头纷纷布局，药厂之间也爆发数笔大手笔并购合作。 2021年，GSK与iTeos达成合作，围绕TIGIT抗体EOS-448展开开发与商业化合作，GSK支付6.25亿美元首付款，并约定最高14.5亿美元里程碑付款；后续GSK在2024年终止了belrestotug项目。2020年吉利德与Arcus达成10年合作协议，支付1.75亿美元启动金并投资2亿美元股权，2021年进一步支付7.25亿美元行使多种项目选项。同一时期，BMS向Agenus支付2亿美元，并获取了其抗TIGIT双特异性抗体项目全球权益，iTeos也借势上市融资2亿美元。 业内估算各大制药公司在TIGIT合作授权上前期和相关里程碑潜在付款方面都做出了巨大的投入，但随着临床进展受挫，大部分里程碑款都难兑现。吉利德对TIGIT的押注尤其引人侧目：它不仅向Arcus支付了1.75亿美元启动金，还在2020年、2021年和2024年累计投入约7.4亿美元进行股权投资。大量资金流入令TIGIT靶点一度成为业界关注焦点。   02   盛名之下，其实难副？ 然而，从2022年起，多项关键性临床试验相继给TIGIT靶点泼冷水： ●2022年3月：罗氏（Genentech）公布肺小细胞癌试验SKYSCRAPER-02未达预定生存终点，同时2022年5月SKYSCRAPER-01（PD-L1高表达NSCLC）也未改善PFS。随后在2024年11月，SKYSCRAPER-01最终总生存期分析同样未获阳性结果。尽管早期II期CITYSCAPE曾显示客观缓解率提升，但这一信号未能在后续更大规模研究中得到验证。 ● 2024年5月：默沙东宣布对vibostolimab（TIGIT抗体）在黑色素瘤（和其他肿瘤）III期试验中遭遇挫折并终止。2024年12月，默沙东进一步宣布停止vibostolimab整体临床开发计划。与此同时，GSK也在2024年5月终止了belrestotug项目。 ● 2025年12月12日，Gilead公布domvanalimab组合在HER2阴性晚期胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌一线III期试验STAR-221中未显示生存获益。该研究中，domvanalimab + zimberelimab（PD-1） + 化疗未能优于nivolumab（PD-1）+ 化疗。此前该组合在2024年的EDGE-Gastric II期研究中曾报告58.5%的总体缓解率，但这一早期信号未能转化为III期优势。 ● 2026年4月：Arcus发布SEC公告，STAR-121（NSCLC一线）及II期EDGE-Lung研究因疗效不足被终止；吉利德也决定不支付续约选项金，将放弃CCR6、CD89、CD40L等早期项目权利。至此，曾经联合开发的domvanalimab在自家项目中全面失利，只剩阿斯利康主持的NSCLC二线试验（PACIFIC-8）在进行中。 主要TIGIT项目   03   并购与投资热潮 高投入、低回报 从大量并购案例可以看出，业界对TIGIT的押宝之大。2019-2021年间，GSK向iTeos支付6.25亿美元首付款并可能支付14.5亿美元里程碑；吉利德向Arcus支付1.75亿美元起始金并投资数亿美元；BMS向Agenus支付2亿美元获取候选抗体。据报道，TIGIT相关合作协议中超50亿美元里程碑大多未支付。BioSpace分析认为，BMS、Gilead、GSK、诺华等领头公司初期投入资金已达14亿美元，整个行业在TIGIT项目上的研发开支可能已达数十亿美元。 大量资金投入却见效甚微，令行业反思“押注”TIGIT的代价。TIGIT曾是免疫肿瘤学最热门的靶点。几年后，随着临床数据平淡，各大药企纷纷退出，业内已经在失败药物上烧掉数十亿美元。现阶段，除了阿斯利康（双特异抗体rilvegostomig）外，几乎所有大厂的TIGIT项目都已撤退或放弃。面临这一局面，业界不得不重新评估投资策略：无需再“撒网式”大量试错，而需寻找更明确的生物标志物或组合策略。   04   科学与临床原因分析 为何TIGIT靶点屡战屡败？专家总结了几方面原因：首先，从单药疗效看，现有研究发现抗TIGIT单抗的客观缓解率极低，在多项研究中多在0%-5%。这说明TIGIT抗体需要与其他疗法（尤其是PD-1/PD-L1抑制剂）联合才能发挥作用，单独使用难以产生临床获益。ARC-7数据显示，domvanalimab联合PD-1单抗治疗NSCLC时，相较PD-1单药疗法缓解率和无进展生存均有提升。然而这类二线或三线II期试验成功的信号并未在更大规模III期中复制。 其次，如何选择合适患者是难题。研究提示，TIGIT疗法对高PD-L1表达肿瘤的患者似乎更有效。CITYSCAPE和ARC-7等研究中，PD-L1高表达组的响应率显著高于低表达组，但SKYSCRAPER-01（PD-L1高NSCLC）未能延长PFS。学者指出，仅依靠PD-L1是一种较粗糙的分组方式，其它因素（如肿瘤分子特征、免疫微环境差异）也可能影响结果。目前缺乏预先选择患者的精准生物标志物，导致III期研究难以瞄准真正敏感的患者群体。 第三，抗体工程设计可能影响疗效。现阶段多个TIGIT抗体保留了IgG的Fc片段（可介导ADCC等免疫效应），而domvanalimab等则采用了Fc沉默设计。不同的Fc结构可能改变抗体的作用机制，例如保留Fc的抗体或可杀伤高TIGIT表达的调节性T细胞（Tregs），而沉默Fc的抗体则避免非特异性作用。目前尚无定论哪种设计更优，但这再次凸显TIGIT机制的复杂性。 总之，专家普遍认为，TIGIT项目的失败并非偶然。TIGIT是众多免疫检查点之一，虽然研究热情高涨，但泛用的大规模试验策略将证明无效。在找靶向突变药物成功的经验面前，撒网式实验往往徒劳。面对盛名之下，其实难副的局面，PD-1/PD-L1 x VEGF抑制剂已成为新的焦点，业界正快速转移资源。   05   行业声音与未来展望 面对接连失败，业内声音多倾向于冷静反思。AMC期刊撰文指出，“现有数据表明TIGIT抗体单药疗效不佳，而联合用药需要仔细筛选患者”。Fierce Biotech评论说，吉利德近来转而押注其他对象（如2026年斥资78亿美元收购Arcellx、31.5亿美元收购Tubulis），表明其对TIGIT前景持谨慎态度。 Arcus创始人之一曾指出，该公司将专注于肾癌新药casdatifan（HIF-2α抑制剂），这也是当初吉利德未行权的项目。未来或许更多公司会效仿吉利德，放弃边缘靶点转向前景更明朗的领域。 尽管如此，目前仍有个别项目在坚持：阿斯利康开发的抗TIGIT/PD-1双特异抗体rilvegostomig正在进行多项III期试验，背后显然认为双靶设计或许能克服单一途径的局限。此外，一些早期药物（如iTeos的EOS-448）仍在寻求联合新方案。但总体而言，市场已对TIGIT付出了沉重代价，更多人认为TIGIT故事下一步将集中在基础机制研究和标志物发现上，而非无限制扩大战场。 Gilead/Arcus最新的NSCLC试验失败只是TIGIT靶点“寒潮”中的最新信号。过去几年大规模资金投入未能换来有效治疗，数十亿美元几乎无回报。当前，行业正在放缓对TIGIT的热情，将精力转向更具确定性的靶点和组合方案。同时，这一历程也为新药研发提供了深刻教训：依赖无差别的广泛筛选难以奏效，未来需要更可靠的生物标志物、更清晰的科学假设，以及更灵活的临床设计。对于读者而言，TIGIT的例子再次提醒我们，临床转化的道路充满挑战，高期待与现实之间必须建立更科学的桥梁。 Ref. Manalac, T. Gilead, Arcus tumble again in TIGIT, triggering 2 trial culls. Biospace. 21. 04. 2026. Taylor, N. P. TIGIT Turmoil: How Pharma Burned Billions on Failed Immuno-Oncology Projects. Biospace. 25. 06. 2025. Taylor, N. P. GSK pays iTeos $625M upfront to join Merck, Roche and the rest in TIGIT immuno-oncology race. Fierce Biotech. 14. 06. 2021. Niu, J. et al. Targeting TIGIT in lung cancer: will it stick to the wall? ACTR. 2024. Vol. 2. doi: 10.21037/actr-24-24 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

4月20日，Arcus Biosciences发布报告，宣布其联合Gilead的抗TIGIT抗体domvanalimab在非小细胞肺癌一线治疗的3期试验（STAR-121）因疗效不足被终止；同期Gilead放弃Arcus多项早期项目的开发权。这一消息成为TIGIT靶点领域最新打击，也标志着曾经炙手可热的TIGIT持续遭遇严峻挑战。过去几年，大型药企（百时美施贵宝、吉利德、GSK等）在TIGIT项目上投入数十亿美元。然而，Phase II/III试验连连失利（如默沙东的vibostolimab、GSK的belrestotug、罗氏的tiragolumab等项目相继失败）和里程碑付款难以兑现，让行业陷入反思：是靶点本身的问题，还是临床设计需要改进？   01   忆往昔 曾经比肩PD(L)-1 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种抑制性免疫检查点受体，在多种肿瘤微环境中高表达，包括CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞及NK细胞表面。其主要配体为CD155（PVR）等分子。肿瘤细胞及抗原呈递细胞通过表达CD155，与TIGIT结合后可抑制效应T细胞和NK细胞的活化，并促进免疫抑制微环境的形成。机制上，TIGIT与共刺激受体CD226（DNAM-1）竞争同一配体CD155，从而削弱CD226介导的激活信号，导致T细胞功能耗竭和细胞毒性下降。 抗TIGIT抗体通过阻断TIGIT与CD155的结合，一方面解除对CD226通路的抑制，恢复T细胞共刺激信号，另一方面可间接影响调节性T细胞和树突状细胞功能，从而增强抗肿瘤免疫反应。由于TIGIT与PD-1在机制上分别调控不同的共刺激通路（CD226与CD28），双重阻断可在理论上产生协同效应，这也是TIGIT抗体多与PD-1/PD-L1抗体联合开发的核心生物学基础。 TIGIT介导的免疫抑制示意图（图片来源：Merck KGaA） TIGIT作为继PD-1/PD-L1之后的下一个热门靶点受到广泛关注：2019年以来，罗氏（tiragolumab）、默沙东（vibostolimab）等巨头纷纷布局，药厂之间也爆发数笔大手笔并购合作。 2021年，GSK与iTeos达成合作，围绕TIGIT抗体EOS-448展开开发与商业化合作，GSK支付6.25亿美元首付款，并约定最高14.5亿美元里程碑付款；后续GSK在2024年终止了belrestotug项目。2020年吉利德与Arcus达成10年合作协议，支付1.75亿美元启动金并投资2亿美元股权，2021年进一步支付7.25亿美元行使多种项目选项。同一时期，BMS向Agenus支付2亿美元，并获取了其抗TIGIT双特异性抗体项目全球权益，iTeos也借势上市融资2亿美元。 业内估算各大制药公司在TIGIT合作授权上前期和相关里程碑潜在付款方面都做出了巨大的投入，但随着临床进展受挫，大部分里程碑款都难兑现。吉利德对TIGIT的押注尤其引人侧目：它不仅向Arcus支付了1.75亿美元启动金，还在2020年、2021年和2024年累计投入约7.4亿美元进行股权投资。大量资金流入令TIGIT靶点一度成为业界关注焦点。   02   盛名之下，其实难副？ 然而，从2022年起，多项关键性临床试验相继给TIGIT靶点泼冷水： ●2022年3月：罗氏（Genentech）公布肺小细胞癌试验SKYSCRAPER-02未达预定生存终点，同时2022年5月SKYSCRAPER-01（PD-L1高表达NSCLC）也未改善PFS。随后在2024年11月，SKYSCRAPER-01最终总生存期分析同样未获阳性结果。尽管早期II期CITYSCAPE曾显示客观缓解率提升，但这一信号未能在后续更大规模研究中得到验证。 ● 2024年5月：默沙东宣布对vibostolimab（TIGIT抗体）在黑色素瘤（和其他肿瘤）III期试验中遭遇挫折并终止。2024年12月，默沙东进一步宣布停止vibostolimab整体临床开发计划。与此同时，GSK也在2024年5月终止了belrestotug项目。 ● 2025年12月12日，Gilead公布domvanalimab组合在HER2阴性晚期胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌一线III期试验STAR-221中未显示生存获益。该研究中，domvanalimab + zimberelimab（PD-1） + 化疗未能优于nivolumab（PD-1）+ 化疗。此前该组合在2024年的EDGE-Gastric II期研究中曾报告58.5%的总体缓解率，但这一早期信号未能转化为III期优势。 ● 2026年4月：Arcus发布SEC公告，STAR-121（NSCLC一线）及II期EDGE-Lung研究因疗效不足被终止；吉利德也决定不支付续约选项金，将放弃CCR6、CD89、CD40L等早期项目权利。至此，曾经联合开发的domvanalimab在自家项目中全面失利，只剩阿斯利康主持的NSCLC二线试验（PACIFIC-8）在进行中。 主要TIGIT项目   03   并购与投资热潮 高投入、低回报 从大量并购案例可以看出，业界对TIGIT的押宝之大。2019-2021年间，GSK向iTeos支付6.25亿美元首付款并可能支付14.5亿美元里程碑；吉利德向Arcus支付1.75亿美元起始金并投资数亿美元；BMS向Agenus支付2亿美元获取候选抗体。据报道，TIGIT相关合作协议中超50亿美元里程碑大多未支付。BioSpace分析认为，BMS、Gilead、GSK、诺华等领头公司初期投入资金已达14亿美元，整个行业在TIGIT项目上的研发开支可能已达数十亿美元。 大量资金投入却见效甚微，令行业反思“押注”TIGIT的代价。TIGIT曾是免疫肿瘤学最热门的靶点。几年后，随着临床数据平淡，各大药企纷纷退出，业内已经在失败药物上烧掉数十亿美元。现阶段，除了阿斯利康（双特异抗体rilvegostomig）外，几乎所有大厂的TIGIT项目都已撤退或放弃。面临这一局面，业界不得不重新评估投资策略：无需再“撒网式”大量试错，而需寻找更明确的生物标志物或组合策略。   04   科学与临床原因分析 为何TIGIT靶点屡战屡败？专家总结了几方面原因：首先，从单药疗效看，现有研究发现抗TIGIT单抗的客观缓解率极低，在多项研究中多在0%-5%。这说明TIGIT抗体需要与其他疗法（尤其是PD-1/PD-L1抑制剂）联合才能发挥作用，单独使用难以产生临床获益。ARC-7数据显示，domvanalimab联合PD-1单抗治疗NSCLC时，相较PD-1单药疗法缓解率和无进展生存均有提升。然而这类二线或三线II期试验成功的信号并未在更大规模III期中复制。 其次，如何选择合适患者是难题。研究提示，TIGIT疗法对高PD-L1表达肿瘤的患者似乎更有效。CITYSCAPE和ARC-7等研究中，PD-L1高表达组的响应率显著高于低表达组，但SKYSCRAPER-01（PD-L1高NSCLC）未能延长PFS。学者指出，仅依靠PD-L1是一种较粗糙的分组方式，其它因素（如肿瘤分子特征、免疫微环境差异）也可能影响结果。目前缺乏预先选择患者的精准生物标志物，导致III期研究难以瞄准真正敏感的患者群体。 第三，抗体工程设计可能影响疗效。现阶段多个TIGIT抗体保留了IgG的Fc片段（可介导ADCC等免疫效应），而domvanalimab等则采用了Fc沉默设计。不同的Fc结构可能改变抗体的作用机制，例如保留Fc的抗体或可杀伤高TIGIT表达的调节性T细胞（Tregs），而沉默Fc的抗体则避免非特异性作用。目前尚无定论哪种设计更优，但这再次凸显TIGIT机制的复杂性。 总之，专家普遍认为，TIGIT项目的失败并非偶然。TIGIT是众多免疫检查点之一，虽然研究热情高涨，但泛用的大规模试验策略将证明无效。在找靶向突变药物成功的经验面前，撒网式实验往往徒劳。面对盛名之下，其实难副的局面，PD-1/PD-L1 x VEGF抑制剂已成为新的焦点，业界正快速转移资源。   05   行业声音与未来展望 面对接连失败，业内声音多倾向于冷静反思。AMC期刊撰文指出，“现有数据表明TIGIT抗体单药疗效不佳，而联合用药需要仔细筛选患者”。Fierce Biotech评论说，吉利德近来转而押注其他对象（如2026年斥资78亿美元收购Arcellx、31.5亿美元收购Tubulis），表明其对TIGIT前景持谨慎态度。 Arcus创始人之一曾指出，该公司将专注于肾癌新药casdatifan（HIF-2α抑制剂），这也是当初吉利德未行权的项目。未来或许更多公司会效仿吉利德，放弃边缘靶点转向前景更明朗的领域。 尽管如此，目前仍有个别项目在坚持：阿斯利康开发的抗TIGIT/PD-1双特异抗体rilvegostomig正在进行多项III期试验，背后显然认为双靶设计或许能克服单一途径的局限。此外，一些早期药物（如iTeos的EOS-448）仍在寻求联合新方案。但总体而言，市场已对TIGIT付出了沉重代价，更多人认为TIGIT故事下一步将集中在基础机制研究和标志物发现上，而非无限制扩大战场。 Gilead/Arcus最新的NSCLC试验失败只是TIGIT靶点“寒潮”中的最新信号。过去几年大规模资金投入未能换来有效治疗，数十亿美元几乎无回报。当前，行业正在放缓对TIGIT的热情，将精力转向更具确定性的靶点和组合方案。同时，这一历程也为新药研发提供了深刻教训：依赖无差别的广泛筛选难以奏效，未来需要更可靠的生物标志物、更清晰的科学假设，以及更灵活的临床设计。对于读者而言，TIGIT的例子再次提醒我们，临床转化的道路充满挑战，高期待与现实之间必须建立更科学的桥梁。 Ref. Manalac, T. Gilead, Arcus tumble again in TIGIT, triggering 2 trial culls. Biospace. 21. 04. 2026. Taylor, N. P. TIGIT Turmoil: How Pharma Burned Billions on Failed Immuno-Oncology Projects. Biospace. 25. 06. 2025. Taylor, N. P. GSK pays iTeos $625M upfront to join Merck, Roche and the rest in TIGIT immuno-oncology race. Fierce Biotech. 14. 06. 2021. Niu, J. et al. Targeting TIGIT in lung cancer: will it stick to the wall? ACTR. 2024. Vol. 2. doi: 10.21037/actr-24-24 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？