The purpose of this research study is to determine if the study drug, flotetuzumab, is safe and tolerable when given to participants with acute myeloid leukemia (AML) that has relapsed after transplant.

开始日期2022-10-20

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT05063123

/ Withdrawn临床2期IIT

A Phase II Multicenter Study to Assess the Feasibility and Efficacy of the Addition of an Interphase Cycle With Flotetuzumab Prior to Start Conditioning for an Allogeneic HCT in AML With MRD After 2 Cycles of Intensive Chemotherapy

Patients who have measurable residual disease (MRDpos, defined as MRD > 0.1% by flowcytometry or detectable mutant Nucleophosmin 1 (NPM1) by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) after two cycles of intensive chemotherapy) prior to start conditioning for an allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) have a very high risk of relapse after transplantation. Important questions in the field are whether patients with MRD after intensive chemotherapy can be converted to MRD negativity (i.e. undetectable MRD, MRDneg) and whether this conversion impacts on the relapse rate after transplantation. This trial aims to develop effective "interphase" treatment for patients in morphological complete remission (CR) with MRD after at least 2 cycles of intensive chemotherapy and prior to start conditioning for an allogeneic HCT. Flotetuzumab, a bispecific antibody-based molecule against CD3 and CD123 in a dual-affinity re-targeting antibody (DART®) format is a new treatment modality based on immunomodulation. The rationale to use flotetuzumab in this study is: 1) its antileukemic activity reported in R/R AML; 2) its limited extra-medullary (i.e. tissue) toxicity; and 3) its short halflife.

开始日期2022-01-01

申办/合作机构

Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

NCT04582864

/ Terminated临床2期IIT

A Phase 2 Trial Evaluating the Efficacy of Flotetuzumab (MGD006) for Relapsed Acute Myeloid Leukemia (AML) and Myelodysplastic Syndrome (MDS) Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (Allo-HCT)

The investigators hypothesize that flotetuzumab for relapsed AML following allo-HCT will be safe, tolerable and may facilitate preferential immune effector cell retargeting of leukemic cells resulting in improved patient outcomes. Furthermore, administration of a donor lymphocyte infusion (DLI) (if available) in combination with flotetuzumab will be safe, tolerable and may provide additional therapeutic efficacy.

开始日期2021-05-20

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+2]

100 项与 Flotetuzumab 相关的临床结果

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100 项与 Flotetuzumab 相关的转化医学

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100 项与 Flotetuzumab 相关的专利（医药）

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项与 Flotetuzumab 相关的文献（医药）

2025-12-02·EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY

Current status and future potential of CD123-based targeted therapies for acute leukemia

Review

作者: Aldoss, Ibrahim ; Arslan, Shukaib ; Stein, Anthony ; Aribi, Ahmed

INTRODUCTION:

Acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) are aggressive hematologic malignancies with poor outcomes, particularly in relapsed/refractory settings. CD123, the interleukin-3 receptor alpha chain, is highly expressed on leukemic blasts and leukemia stem cells, making it an attractive therapeutic target with limited expression on normal hematopoietic cells. CD123-directed therapies - including antibody-drug conjugates (ADCs), bispecific T-cell engagers (BiTEs), and CAR T-cell therapies - are under active investigation.

AREAS COVERED:

This review details the preclinical rationale, clinical development, efficacy, and toxicity of CD123-targeted therapies. It discusses completed and ongoing clinical trials for agents such as tagraxofusp, pivekimab sunirine, flotetuzumab, vibecotamab, and investigational CAR T-cell therapies (e.g. MB-102, UCART123v1.2). Toxicities, including myelosuppression, cytokine release syndrome (CRS), and hepatotoxicity - are characterized in detail, with attention to mitigation strategies. Future directions highlight combination regimens, switchable CAR designs, and biomarker-driven personalization.

EXPERT OPINION:

CD123-targeted therapy represents a promising yet challenging frontier in treating high-risk leukemias. While clinical activity has been demonstrated, especially in BPDCN, therapeutic durability and safety remain hurdles. Precision in antigen targeting, combination strategies, and toxicity management will be critical for successful integration of CD123-directed therapies into standard clinical practice.

2025-01-01·[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology

[Novel HLA-mediated mechanisms of GVHD: multifaceted roles of HLA class II in GVHD and GVL].

Review

作者: Morita, Kaoru

HLA class II molecules play a central role in antigen presentation that underlies the pathogenesis of graft versus host disease (GVHD) following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. This review introduces the concept of "neo-self" antigens observed in autoimmune diseases and applies it to chronic GVHD, where DBY/HLA class II complexes trigger pathological B cell activation, complement deposition, and tissue fibrosis. In acute GVHD, non-hematopoietic epithelial cells such as intestinal epithelial cells also contribute to disease by presenting antigens via HLA class II. In acute myeloid leukemia relapse, downregulation of HLA class II on leukemic cells allows immune evasion, but this suppression can be reversed by IFN-γ or flotetuzumab, a CD123×CD3 bispecific antibody, restoring immunogenicity and potentially enhancing the graft versus leukemia (GVL) effect. Collectively, HLA class II molecules function not only in conventional antigen presentation to CD4⁺ T cells but also in neo-self antigen recognition, immune evasion, and tissue-specific disease expression. A deeper understanding of HLA class II biology may pave the way toward therapeutic strategies that separate GVHD from the GVL effect.

2023-04-06·Blood

Flotetuzumab and other T-cell immunotherapies upregulate MHC class II expression on acute myeloid leukemia cells

Article

作者: Ritchey, Julie K. ; Rimando, Joseph C. ; Christopher, Matthew J. ; Bonvini, Ezio ; Christ, Stephanie ; DiPersio, John F. ; Jayasinghe, Reyka ; Chendamarai, Ezhilarasi ; Kim, Miriam Y. ; Rettig, Michael P.

Abstract:

Acute myeloid leukemia (AML) relapse is one of the most common and significant adverse events following allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT). Downregulation of major histocompatibility class II (MHC-II) surface expression on AML blasts may represent a mechanism of escape from the graft-versus-malignancy effect and facilitate relapse. We hypothesized that T-cell immunotherapies targeting AML antigens would upregulate MHC-II surface expression via localized release of interferon gamma (IFN-γ), a protein known to upregulate MHC-II expression via JAK-STAT signaling. We demonstrate that flotetuzumab (FLZ), a CD123 × CD3 bispecific DART molecule, and chimeric antigen receptor expressing T cells targeting CD123, CD33, or CD371 upregulate MHC-II surface expression in vitro on a THP-1 AML cell line with intermediate MHC-II expression and 4 primary AML samples from patients relapsing after HCT with low MHC-II expression. We additionally show that FLZ upregulates MHC-II expression in a patient-derived xenograft model and in patients with relapsed or refractory AML who were treated with FLZ in a clinical trial. Finally, we report that FLZ-induced MHC-II upregulation is mediated by IFN-γ. In conclusion, we provide evidence that T-cell immunotherapies targeting relapsed AML can kill AML via both MHC-independent mechanisms and by an MHC-dependent mechanism through local release of IFN-γ and subsequent upregulation of MHC-II expression.

项与 Flotetuzumab 相关的新闻（医药）

2026-08-26

·久谦中台丨海外生科

Affimed破产之后，CD16A双抗的证据边界

2025年5月13日，Affimed及其德国子公司向德国曼海姆地方法院申请普通破产程序，5月20日Nasdaq暂停股票交易，随后完成退市。这家曾以CD16A（NK细胞和巨噬细胞表面的FcγRIIIa受体）双特异性抗体平台获得Genentech合作的公司，最终没有跑通注册级临床验证。破产现实改变了所有估值前提 Affimed已经不是一家可按临床管线估值的持续经营公司。破产程序、退市和缺失的财报使传统估值框架失效。普通股位于清偿序列末端，资产交易价值不等同于股东剩余价值。破产时间点、财务消耗和清偿顺序共同决定了原普通股的处理方式。破产事件发生在2025年5月，直接原因是流动性不足和资不抵债。公司未能完成融资，管理层认定Affimed N.V.和Affimed GmbH资不抵债，申请德国普通破产程序；Nasdaq于5月20日暂停交易并完成退市。公司未按时提交2024年20-F（年度报告），最后一套完整公开中期财务报表止于2024年9月30日。财务消耗与破产时间点一致。 2024年前9个月净亏损49.8百万欧元，经营现金流流出51.5百万欧元；2024年末初步现金及投资约13.0百万欧元，按当时消耗速度仅可支持至2025年第二季度末。至2025年5月，现金耗尽。普通股价值应按接近零处理。截至本报告日，没有公开的法院确认重整方案、资产出售对价或债权回收率。股东位于破产清偿顺序末端，需要先支付员工、供应商、贷款、租赁、临床终止及破产管理成本，剩余部分才可能分配至普通股。 CD16A机制有依据，但平台级验证没有完成 CD16A介导的先天免疫激活有清晰的生物学逻辑，但Affimed没有完成从机制到注册临床的验证。双特异性抗体将肿瘤抗原和CD16A拉近，激活ADCC/ADCP，高亲和力结合可以降低血清IgG的竞争。这些优势仍是临床前推论；没有任何ICE药物获批，公司的破产使验证中断。公司披露AFM13对CD16A的亲和力比常规单抗约高1000倍，此类数据属于公司披露而非监管确认的临床优势。临床前同行评审研究显示，AFM24对EGFR（表皮生长因子受体）和CD16A均为二价结合，可诱导NK细胞的ADCC和巨噬细胞的ADCP，且不依赖EGFR信号通路抑制，理论上可覆盖KRAS/NRAS/BRAF等下游突变。这些机制优势尚未被临床验证。没有已证明的预测性生物标志物，没有最小有效靶抗原阈值，也没有ICE药物获美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准。在人体药效学中，AFM13应答者的NK细胞CD69活化信号增强，AFM24治疗后可见NK细胞活化标志物上调及外周血短暂减少，但此类药效学变化不等于临床疗效。缩写说明：ORR为客观缓解率，CR为完全缓解，CRi为伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解，PFS为无进展生存期，OS为总生存期。 AFM13：强组合与弱单药并存，持续性存疑 AFM13是Affimed价值较高的资产，但它的数据由弱单药和强组合构成，组合数据没有随机对照，缓解持续性存疑。单药在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中疗效有限；与NK细胞联合后ORR极高，但缺乏随机对照和成熟随访。以下数据按证据等级排列。单药数据不支持AFM13在标准治疗中建立独立地位。在II期随机开放研究中，复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的ORR仅为16.7%，12个月PFS为12.6%，研究因招募缓慢提前终止；在CD30阳性PTCL的REDIRECT研究中，ORR为32.4%，CR率为10.2%，中位缓解持续时间（DoR）仅为2.3个月。研究者将此类结果描述为疗效有限。与NK细胞联合后，AFM13的早期应答率明显提高，但研究均为单臂。 MD Anderson的I期研究使用新鲜预复合脐血NK，ORR为92.9%，CR率为66.7%，中位随访20个月时2年无事件生存率（EFS）为26.2%，OS为76.2%；LuminICE-203使用Artiva的冷冻现货AB-101，独立影像审查委员会（IRC）评估的ORR为87.5%，CR率为58.3%，6个月PFS为61%。两个研究均无对照臂，患者选择、淋巴清除和后续治疗可能贡献了部分疗效。新鲜脐血NK和冷冻现货AB-101不能视作同一产品。 LuminICE中的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为25%，包含1例G3；MD Anderson研究未报告CRS/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD）。因此，不能将MD Anderson研究的无CRS结果推广至AB-101版本。高ORR并未转化为同等强度的长期疾病控制。 MD Anderson的2年EFS为26.2%，LuminICE的6个月PFS为61%，部分缓解在随访期后回落。LuminICE原计划最多166例，实际入组25例，2025年6月13日结束，登记状态为终止。AFM13曾获FDA T细胞淋巴瘤孤儿药认定，与AlloNK组合获FDA快速通道，但孤儿药和快速通道均不构成疗效确认。 AFM24：单药活性未被证实，联合疗效难以归因 AFM24的临床数据不支持单药活性，联合PD-L1抑制剂的客观缓解难以归因于AFM24。在剂量递增和结直肠癌队列中，单药几乎未产生客观缓解；在非小细胞肺癌中联合阿替利珠单抗的ORR有一定信号，但无随机对照。单药剂量递增研究未建立抗肿瘤活性。在I期AFM24-101中，35例晚期EGFR表达实体瘤患者中24例早期资料仅8例疾病稳定（SD），无客观缓解；结直肠癌（CRC）扩展队列16例中0例客观缓解，14/16出现治疗相关不良事件，输液相关反应（IRR）12例。上述数据构成AFM24单药活性的直接负面证据。在EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）中，AFM24联合阿替利珠单抗显示ORR 21%。数据来自AFM24-102，疗效集33例，包含1例CR，5例确认部分缓解（PR），1例未确认PR，疾病控制率（DCR）为76%，初步中位PFS为5.6个月。患者既往均接受过PD-(L)1（程序性死亡受体1/配体1）和含铂化疗，但没有阿替利珠单抗再挑战或研究者选择治疗对照，因此无法拆分AFM24的独立贡献。事后暴露-疗效分析提示高暴露可能改善应答，但证据层级较低。在72例NSCLC（其中联合组55例）的事后四分位分析中，高暴露组ORR为33.3%，低暴露组为5.6%，中位PFS为7.3 vs 2.9个月；联合组内为37.0% vs 7.1%。此类分析是非随机的，可能受清除率和疾病负荷的混杂影响，不能证明提高剂量会改善结局。 FDA快速通道认定针对特定后线患者，但不等于疗效确认。 AFM24/阿替利珠单抗的快速通道适用于既往PD-(L)1治疗及含铂化疗后、无EGFR激活突变的晚期/转移性NSCLC；AFM24-102因赞助方财务状况提前终止，而非安全性或疗效判断。与已获批EGFR抗体相比，西妥昔单抗和帕尼单抗已在RAS野生型结直肠癌中证明生存获益，帕尼单抗2025年季度披露合计约11.8亿美元，而AFM24尚未进入此类III期验证。 AFM28：早期缓解信号被致死性安全事件盖过 AFM28在最高剂量显示CR/CRi信号，但样本小，且出现可能相关的致死性肺炎，治疗窗未确立。试验已经终止，任何进一步开发都需要新赞助方重新启动。I期数据带有一个剂量限制性毒性（DLT）死亡事件，构成主要障碍。剂量递增中，高剂量组存在缓解信号。在300mg剂量，10例可评估的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中1例CR、3例CRi，复合完全缓解率（CRcR）为40%；250mg组6例中1例CR；250mg和300mg合计CR/CRi率约为33%。安全性是主要障碍。 200mg组出现1例肺炎死亡，评估为可能与AFM28相关的DLT；IRR发生率为45%，主要为1/2级。在AML背景下，骨髓抑制与疾病本身难以区分，因此治疗窗尚未充分界定。试验已终止，且没有后续注册性计划。 ClinicalTrials.gov显示NCT05817058实际入组约30例，已终止；早期美国新药临床试验申请（IND）曾撤回，之后主要在欧洲开展。经检索，没有随机对照数据、注册性研究方案或成熟生存结果；缓解的持久性和总生存获益未知。竞争格局：已获批产品和失败先行者构成两条参照线 AFM13/24/28所在的领域已有获批产品，也有多个早期ORR亮眼但最终失败的现货项目。跨试验比较不能构成头对头证据，但能说明早期ORR不代表注册或商业成功。两条参照线分别来自成熟双抗/ADC/PD-1和现货NK/CAR-NK失败案例。在霍奇金淋巴瘤领域，AFM13面对的是已获批的ADC和PD-1，且这些对照药的缓解率和生存数据已有多年验证。抗体药物偶联物（ADC）Adcetris（brentuximab vedotin）在复发/难治性cHL的II期单臂试验中ORR为75%，CR为33%，获批后扩展到多种CD30阳性淋巴瘤；帕博利珠单抗在III期KEYNOTE-204中中位PFS为13.2 vs 8.3个月，HR=0.65；纳武利尤单抗在CheckMate-205/039中ORR为65%。AFM13+NK的ORR数值更高，但没有随机比较，且6个月PFS和2年EFS显示持续性不如获批产品成熟数据。CD30嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的学术I/II期数据显示ORR为62%，CR为59%，但截至基准日无FDA批准的CD30 CAR-T。 CD3双抗已经完成注册验证，说明现货双抗模式可行，但代价是CRS/神经毒性。 Blincyto（blinatumomab）在III期TOWER中使总生存期从4.0个月延长至7.7个月（HR=0.71）；Epkinly（epcoritamab）在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中ORR为61%，CR为38%，2025年11月获FDA正式批准联合来那度胺和利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤；Tecvayli（teclistamab）在复发/难治性多发性骨髓瘤中ORR为63%，≥CR为46%。这些产品证明此类机制有效，同时说明开发需要解决免疫毒性。现货NK/CAR-NK的失败案例表明，早期ORR不保证发育可行性。 MacroGenics的flotetuzumab（CD123×CD3）在原发性诱导失败/早期复发AML中CR+CRh为26.7%，后停止开发，FDA孤儿药认定被撤回；Fate Therapeutics的FT596（iPSC来源CD19 CAR-NK）在第29天ORR为69%，CR为46%，2023年终止开发；Nkarta的NKX101（NKG2D CAR-NK）在AML早期队列中CR/CRi为67%（6例），扩展队列为5/20，2024年停止入组并退出肿瘤项目。这些例子说明，从早期信号到产品必须跨过持久性、制造和资金门槛。 AFM28的直接竞争者也未获批。 flotetuzumab是CD123×CD3，AFM28是CD123×CD16A，两者都尝试在复发/难治性AML中建立疗效，最终一个停止开发，一个因破产终止。CD123靶点的挑战包括ORR、非复发死亡率和可耐受治疗窗。财务与合作终止量化了流动性耗尽 Affimed破产的直接原因是流动性耗尽，而非单纯某个试验失败，但财务数据与临床失败互为因果。没有产品收入，合作终止，融资失败，最终以破产结束。财务数据描绘了一家公司持续烧钱但无法获得外部验证的过程。最后完整年度2023年数据：收入8.3百万欧元，净亏损105.9百万欧元，经营现金流-110.3百万欧元。年末现金及投资72.0百万欧元；收入主要来自Genentech和Roivant的合作研发，不是产品销售。2024年前9个月净亏损49.8百万欧元，经营现金流-51.5百万欧元，研发费用37.3百万欧元，截至2024年9月末现金及投资24.1百万欧元，总权益17.2百万欧元。 2024年末初步现金及投资约13.0百万欧元，不足以支撑任何注册试验。公司预计现金可支持至2025年第二季度末，与2025年5月破产时间吻合。历史管理层的跑道指引依赖ATM融资和出售AbCheck所得，最终没有实现足够流动性，因此跑道的可靠性应打折。 Genentech合作终止是外部验证失败的标志。 Genentech于2018年支付96百万美元前期及承诺资金，理论里程碑最高约50亿美元，另有分级销售提成；但Genentech于2024年第三季度终止合作，这部分里程碑不再计入风险调整价值。Roivant/Affivant合作的AFM32于2024年4月29日将权利回归Affimed，但AFM32无人体验证。 Affimed的业务边界决定了它没有其他收入来源。它不提供CDMO服务，所有收入依赖合作研发和股权融资；没有获批产品，没有销售团队。在Artiva协议下，Affimed负责AFM13/AB-101组合至II期的临床和监管活动，Affimed承担试验成本，Artiva承担AB-101和IL-2供应成本；组合收入按Affimed 67%、Artiva 33%分配。因此，Affimed无法单方面控制细胞制造、供应和最终定价。指标 2023年度 2024年前9个月收入 8.3百万欧元 0.464百万欧元净亏损 105.9百万欧元 49.8百万欧元经营现金流 -110.3百万欧元 -51.5百万欧元现金及投资（期末） 72.0百万欧元 24.1百万欧元（2024年9月30日）资产价值与旧股东价值必须分离即使AFM13+NK组合的资产可能被第三方收购，科学上行也不会自动映射为原普通股价值。在破产程序中，普通股清偿顺序靠后，资产处置所得首先用于支付各类债务和成本。截至本报告日，没有公开证据表明清偿后有剩余权益。破产程序已经切断原股权结构与资产之间的联系。公司及德国子公司进入德国普通破产程序，多个试验因财务原因终止。任何收购方需要承接CMC（化学、制造和控制）、稳定性、供应商合同及长期随访义务；AFM13组合还需要重新确认Artiva合作协议在破产情形下是否继续有效。没有公开的法院确认重整方案或资产出售对价。各资产的价值与开发可行性差异明显。 AFM13科学价值中高，开发可行性低至中，交易吸引力较高，但单臂数据、细胞伙伴依赖、DoR未成熟；AFM24和AFM28科学价值中等，开发可行性低，交易吸引力较低；ROCK平台价值中等，但无获批产品且Genentech合作终止。下表是风险调整后的判断。较可能的结局是资产被选择性收购或授权，而不是公司以原资本结构恢复正常经营。这不是对未来的乐观假设，而是基于破产程序的一般顺序和已终止试验的现实。任何一个资产交易的科学上行，都不应自动视为旧股东的回收。综合判断：原AFMD普通股缺乏常规风险收益框架下的投资价值。原因不是单纯临床失败，而是资本结构和持续经营已经失效：公司已进入德国破产程序，Nasdaq已完成退市，无公开证据表明资产处置所得在支付员工、供应商、贷款、租赁、临床终止及破产管理成本后能向普通股股东分配。从产业角度看，CD16A双抗提供了一个尚未完成的技术验证案例：机制能够激活先天免疫，与NK组合能提高ORR，但缓解持续性、制造一致性、随机对照验证和资金能力决定了能否成为产品。Genentech终止、多个竞品失败以及Affimed自身破产共同说明，ICE平台仍属于高风险、未注册验证的技术。以上是久谦的生物医药研究团队本次的主要内容。之后我们还会继续推出一系列海外生科公司前沿生物医药研究文章。获取更多深度解析，敬请关注我们的公众号。我们将为您带来更多独家的海外创新药数据解读、管线与机制拆解、真实世界研究与交易案例分析与前沿趋势研判，助您保持领先认知，掌握全球生物医药信息差。我们自 2023 年起开始持续、系统性地追踪海外生物医药领域的创新药研发演进，重点覆盖创新药物作用机制（MOA）、平台型技术路径及其临床与商业化验证进展，涵盖上百家欧美及其他海外市场的主流 / 前沿生物科技公司。我们已逐步构建起一套以机制可重复性与商业可扩展性为核心的研究分析框架，完善了针对不同技术平台、适应症与研发阶段的多维度评估指标，并基于大量横向机制对比与临床、BD 及商业化场景的交叉验证，沉淀出对技术成熟度、应用边界与长期价值创造潜力的专业洞见。关于我们：我们是久谦旗下的生物医药研究团队，专注于创新药研发、生命科学工具、医疗技术平台及生物医药产业链等领域的研究，提供包含但不限于商业尽职调查、管线与机制评估、竞争格局分析、行业与赛道研究等服务类型。我们致力于对早期技术路径与行业演进过程进行系统性研究与持续跟踪，助力投资人与企业在关键技术周期中形成认知优势与高质量决策支持。我们相信，唯有基于一线研究与数据与事实驱动的真实洞察，才能为客户提供真正可落地、可验证的研究结论。若您有意向与我们进一步交流或合作，请扫描下方二维码联系我们：您对这篇文章的信息和观点有何见解？欢迎在评论区与我们交流！

2026-06-22

·同写意

TCE全景扫描：180亿美元重仓，生物医药下一个十年主线

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 “TCE”已然悄悄成为了全球生物医药圈最热的关键词之一。 TCE，T-cell Engager，即T细胞衔接器或CD3双/多特异性抗体。它在短短两年间，完成了从"血液瘤补充疗法"，到"接棒CAR-T的主流免疫武器"，再到"自免新贵"的身份三级跳。安进Blinatumomab早已上市，强生Teclistamab、罗氏Glofitamab、辉瑞Elranatamab等在多发性骨髓瘤大放异彩。特别是2024年安进Tarlatamab拿下全球首个实体瘤TCE适应症（小细胞肺癌）后，默沙东、吉利德、UCB、赛诺菲疯狂扫货中国TCE资产，德琪医药CD19×CD3 TCE被UCB以11.8亿美元拿下，泽璟三抗ZG006被艾伯维12亿美元License-in，Candid Therapeutics被UCB 22亿美元收购…… 资本用真金白银投出了对TCE赛道空前一致的信念。 TONACEA 01 TCE的核心优势 TCE本质是一类双特异性（或多特异性）抗体，典型结构为一端结合肿瘤细胞表面抗原（TAA，如CD19、BCMA、CD20、DLL3、CLDN18.2等），另一端结合T细胞表面CD3ε链，在患者体内充当"分子桥"将患者自身T细胞物理拉近至靶细胞旁形成免疫突触，绕过MHCⅠ类分子抗原呈递限制，直接激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶裂解靶细胞。与CAR-T殊途同归，它们都是重定向T细胞杀伤。但TCE拥有CAR-T无法比拟的五大优势：第一，现货型（Off-the-shelf），无需个体化制备。 CAR-T需患者外周血单采→体外病毒转导→扩增培养→质控放行，全程2～4周，约10%～20%的r/r患者因病情进展或T细胞质量差来不及制备。 TCE是工业化重组抗体，药厂批量生产，医院随时可取，即到即治，对高龄、体弱、快速进展患者尤为关键。第二，成本与可及性悬殊。自体CAR-T国内定价约120万～150万元/例，美国定价37万～47万美元，且需住院监测。 TCE预估治疗全程费用约为CAR-T的1/3～1/5，可通过常规静脉输注或皮下注射门诊给药，大幅降低医疗系统负担。第三，安全性可控，可滴定可停药。 TCE最常见的细胞因子释放综合征（CRS）多数为1～2级，通过阶梯剂量递增（step-up dosing）和托珠单抗干预通常可有效控制；与CAR-T比较，重度CRS/ICANS发生率更低，且药物半衰期短（尤其第一代BiTE约2～4小时），出现严重反应停药后可较快代谢清除，不像CAR-T一旦回输无法"关掉"。第四，可重复给药与灵活联用。 CAR-T是一次性工程改造细胞，二次制备极难；TCE可按疗程重复给药、调整剂量，并与PD-1/L1抑制剂、ADC、去甲基化药物等联合探索克服T细胞耗竭。第五，机制普适性强，跨界自免潜力巨大。利用CD19×CD3或BCMA×CD3 TCE深度清除致病B细胞/浆细胞实现"免疫重置"（Immune Reset），在系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力、硬皮病等B细胞驱动型自免疾病中展现长效缓解可能。这是CAR-T因安全性顾虑难以大规模推广的方向，却是TCE下一个十年级增量市场。当然TCE也有短板：肿瘤抗原异质性导致脱靶毒性（on-target off-tumor）、实体瘤中T细胞浸润不足及免疫抑制微环境（TME）限制响应率、需反复给药可能引起抗药抗体（ADA）。但这些痛点正被新一代掩蔽型（Masked/Pro-drug TCE）、三特异性抗体（加入共刺激信号如CD28或4-1BB）、条件激活pH敏感TCE等技术快速攻克。图：TCE vs CAR-T核心优劣势对比条形图 TONACEA 02 MNC疯狂扫货中国T资产 2024年下半年起，TCE从单纯研发热点升级为全球MNC和顶级资本的"必配仓位"。据公开市场统计，仅2024—2026年上半年全球TCE相关BD授权、并购及融资交易总额突破180亿美元。其中中国Biotech成为最大资产供给方之一。整个进程中，代表性重磅交易如下： 01 并购（M&A）：平台与管线整体吞并 • 2026年6月17日，Jazz Pharmaceuticals和AbCellera宣布了一项临床前研究合作、选择权和许可协议，以发现和开发下一代T-cell engaging (TCE) 多特异性抗体，首付款5600万美元，单一管线里程碑付款7.92亿美元。 • 2026年5月，UCB（优时比）以总价22亿美元（20亿美元首付款＋最高2亿里程碑）收购Candid Therapeutics。Candid核心资产是源自岸迈生物（Epimab）的BCMA×CD3双抗（Cizutamig）和源自嘉和生物/TRC 2004的CD20×CD3双抗，主攻自免适应症。这是TCE自免赛道迄今最大并购案，首付款占比超90%罕见地高，反映MNC对早期数据信心十足。 • 2026年3月，吉利德（Gilead）以最高21.75亿美元收购Ouro Medicines，拿下其临床阶段BCMA×CD3 TCE（OM336/ Gamgertamig）用于B细胞驱动自免疾病，其中首付款16.75亿美元、最高里程碑付款5亿美元。 • 2024年1月，默沙东（MSD）以约6.8亿美元全现金收购Harpoon Therapeutics，获得临床I/II期DLL3×CD3 TCE（HPN328）及TriTAC平台，强化小细胞肺癌布局。 • 2023年1月，葛兰素史克（GSK）与药明生物就多款TCE双抗/多抗达成许可合作，涉及自免与肿瘤，总金额15亿美元。 • 2022年7月，阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo公司，同时获得其一款临床阶段靶向CD19/CD3的TCE药物TNB-486即AZD0486。 02 License-out：中国Biotech强势出海 • 德琪医药（Antengene）→ UCB（2026年3月）：CD19×CD3 TCE（ATG-201，搭载AnTenGagger™掩蔽平台），首付款6000万美元＋2000万近期里程碑，总包11.8亿美元，是自免TCE国内最大出海交易。 • 泽璟制药 → 艾伯维（AbbVie，2025年12月）：三特异性TCE ZG006（DLL3×DLL3×CD3，靶向小细胞肺癌），首付款1亿美元，总包12亿美元，国产三抗出海标杆。 • 同润生物 → 默沙东（2024年8月）：CD19×CD3 TCE（CN201），首付款7亿美元，总里程碑合计13亿美元，创下当时中国TCE首付款纪录。 • 岸迈生物/嘉和生物 → Candid（被UCB收购前）：岸迈BCMA×CD3双抗及嘉和CD20×CD3双抗通过NewCo模式授权给Candid，构成Candid核心管线后被UCB整体收购，间接实现高倍退出。 • 赛诺菲（Sanofi）→ Kali Therapeutics（2026年3月）：CD19/BCMA×CD3三特异TCE（KT501）自免方向，总包12.3亿美元。 • Candid Therapeutics itself：2024年9月A轮融资3.7亿美元（Arch Venture、Foresite等），2026年3月与Rallybio合并后纳斯达克上市筹资5.05亿美元，专做TCE自免，是近三年融资金额最高的专注TCE的Biotech。图：2022-2026上半年TCE重磅BD交易金额示意图这些交易传递三个清晰信号：第一，MNC视TCE为血液瘤后周期核心补位+自免全新增长极，愿意为早期/临床前资产付高价；其次，中国Biotech凭借快速临床推进能力和差异化靶点（DLL3、BCMA、CLDN18.2、CD19掩蔽型）成为全球TCE资产重要供给端；最后，自免TCE交易在2025—2026年密集爆发，标志TCE应用场景从肿瘤跨越至非肿瘤万亿市场。 TONACEA 03 市场空间：从百亿血液瘤到千亿自免的乘数效应据弗若斯特沙利文及EvaluatePharma综合预测： • 全球TCE（双特异性T细胞衔接器）市场规模：2024年约30亿～40亿美元（主要由Blinatumomab、Teclistamab、Epcoritamab、Glofitamab等贡献），预计2030年突破120亿美元，2034年有望达到600亿～1100亿美元（CAGR 25%～30%+），若自免TCE在2027—2030年陆续获批，上限将进一步上修。 • 血液瘤TCE：已上市产品强生Teclistamab（BCMA×CD3）2025年全球销售额约6.7亿美元，预计峰值超20亿美元；罗氏Glofitamab（CD20×CD3）和艾伯维修/Genmab Epcoritamab分别快速放量，CD20×CD3类合计峰值市场预期30亿～40亿美元；安进Blinatumomab（CD19×CD3）2025年全球销售额达到15.59亿美元且持续上升。这部分构成TCE市场基本盘。 • 实体瘤TCE：Tarlatamab（DLL3×CD3，小细胞肺癌）2024年5月FDA加速批准，首年销售额快速爬坡，CLDN18.2×CD3（胃癌/胰腺癌）、EGFR×CD3（头颈/胶质母）、PSMA×CD3（前列腺癌）、HER2×CD3（乳腺癌/胃癌）等在临床II/III期，实体瘤若突破将打开每年300亿美元+增量空间。 • 自免TCE（最大预期差）：系统性红斑狼疮全球患者超500万（仅美国约160万确诊SLE，中国超100万），类风湿关节炎患者数千万，加上重症肌无力、干燥综合征、IgG4相关病等。若CD19×CD3或BCMA×CD3 TCE可实现单次/短程给药诱导长期免疫重置（临床早期数据显示B细胞深度耗竭后重建健康克隆），将颠覆当前需终身服药的生物制剂市场。部分投行预测自免TCE远期市场可达500亿～1000亿美元，是TCE赛道估值溢价的根本来源。中国市场方面，预计2030年TCE市场规模约80亿元人民币，2035年突破300亿～400亿元，受惠于国产TCE陆续获批（如神州细胞、百济神州/安进合作引进、信达、恒瑞等在研）及医保准入。图：全球TCE市场规模预测折线图（单位：亿美元） TONACEA 04 全球及中国TCE Pipeline开发进展截至2026年中，全球在研TCE分子超过150个，其中进入临床阶段约60余个，已获批12款其中9款聚焦血液瘤，实体瘤与自免方向处于集中数据读出期。 01 已获批TCE（全球） 02 血液瘤在研重点 • CD19×CD3下一代（掩蔽/长效/皮下）：德琪ATG-201（掩蔽型，自免为主但平台可跨用）、阿斯利康AZD0486（TNB-486）等。 • BCMA×CD3新分子：强生、辉瑞已上市品种扩展前线治疗（1L/mm早线）+ 皮下制剂；再生元BCMA×CD3（早期）；国产嘉和生物、岸迈生物BCMA×CD3推进中。 • GPRC5D×CD3扩展：强生Talquetamab不仅在中美上市，还开启前线MM探索，在国内也启动前线MM治疗的早期临床。 • CD123×CD3（BPDCN/AML）：Flotetuzumab（Macrogenics）II期进行中。 03 实体瘤攻坚管线 • DLL3×CD3：安进Tarlatamab已上市；泽璟ZG006（三抗DLL3×CD3×CD3）国内II期，艾伯维引进全球开发；再鼎/再生元也在布局。 • CLDN18.2×CD3：安斯泰来/Innovent（IBI389全球首款启动III期临床的胃癌/胰腺癌）、Zymeworks的ZW239等，是目前实体瘤TCE最热靶点之一，但需注意On-target off-tumor胃上皮细胞表达导致的恶心/呕吐风险。 • EGFR×CD3/EphA3×CD3/HER2×CD3/PSMA×CD3：均处于I/II期，主要挑战是正常组织低水平表达引发的毒性及TME免疫抑制，新一代掩蔽TCE（仅在TME高蛋白酶/酸性pH下去屏蔽激活）是主流解决思路。 • 四特异/三特异TCE：复宏汉霖DLL3×DLL3×CD3×CD28（含共刺激信号），礼进生物xLinkMsAb（TA/CD3/4-1BB）等，旨在增强T细胞持久性与克服耗竭。 04 自免TCE Pipeline（2025—2026最热） • CD19×CD3（SLE/RA/重症肌无力等）：德琪ATG-201（UCB引进）、Kyverna KYV-101（CD19 CAR-T对照）、Cullinan/Neurona等，早期数据显示深度B细胞耗竭后部分患者达临床缓解。 • BCMA×CD3（清除浆细胞，难治SLE/IgG4/重症肌无力）：Candid Cizutamig（岸迈源，UCB收购）、和铂医药HBM7020（与大冢合作）、药明生物/GSK合作分子。 • CD20×CD3（RA/SSc等）：Prolium PRO-203（A轮5000万美元推进自免）、Candid亦布局。目前尚无自免TCE获批，多数管线处于I期或准备II期，2026—2027年将迎来首批概念验证（PoC）数据读出，是左右该赛道估值的关键节点。图：全球TCE管线靶点分布饼图 05 国内主要TCE布局企业（不完全列举）恒瑞医药（SHR-1906 CLDN18.2×CD3等）、信达生物（IBI389 CLDN18.2×CD3、IBI363 PD-1/IL-2 双抗另类TCE思路）、百济神州（引进安进Blinatumomab中国商业化+部分共同开发）、君实生物（早期TCE平台）、泽璟制药（ZG006三抗DLL3 TCE）、德琪医药（ATG系列AnTenGagger™平台）、岸迈生物（BCMA×CD3、CD3×双表位）、嘉和生物（CD20×CD3）、同润生物（被默沙东收购CN201）、神州细胞、百利天恒、礼进生物、再鼎医药等。图：国内TCE核心布局企业图谱气泡图 — 结语 — TCE之所以在2025—2026年被冠以"接棒ADC的下一代现象级风口"，并非单纯的概念炒作。它有血液瘤已验证的商业成功、有CAR-T无法企及的可及性、有实体瘤首个FDA批准证明靶向外可攻、有自免领域"免疫重置"带来理论上海量未满足需求。 MNC用合计逾百亿美元首付和并购为这个逻辑背书，中国Biotech凭借工程化速度和临床执行力成为核心资产池。但其间的逻辑隐忧依然被正视：实体瘤响应率仍偏低，脱靶毒性和CRS需靠掩蔽技术进一步压低，自免TCE的长期安全性（反复B细胞耗竭、感染风险、免疫重建异常）尚无长期随访数据，部分热门靶点（CLDN18.2、CD33）临床失败亦有先例。 TCE不会是所有靶点的万能钥匙，但在正确靶点+正确患者分层+新一代降毒设计组合下，它正在重塑血液肿瘤标准治疗，并有可能第一次让B细胞驱动型自免疾病看到"治愈"而非"控制"的曙光。而这，恰是资本为之沸腾的理由。

2026-06-04

·南风夜谈

Leukemia|TP53 缺陷型AML通过免疫抑制型分泌组诱导T细胞衔接器耐药

【编者荐语】近日，leukemia杂志发表一项基础研究，探索性解释了TP53 缺陷型AML诱导T细胞衔接器（双抗）耐药的机制。研究证实，TP53缺陷型AML细胞能够通过释放以TGF-β1为核心组分的免疫抑制型分泌组，阻滞T细胞细胞周期进程、诱导T细胞早衰，进而削弱BiTE介导的抗肿瘤免疫应答，为TP53突变高危AML的免疫联合治疗提供全新研发靶点。现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。双特异性 T 细胞衔接分子（BiTE®）彻底革新了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，但该类药物在急性髓系白血病（AML）中的临床疗效十分有限。耐药的部分诱因来自急性髓系白血病的遗传异质性，其中以 TP53 基因突变最为突出：初诊患者突变发生率为 10–15%，而治疗相关急性髓系白血病的突变占比最高可达 25%。基于上述背景，本研究提出假说：急性髓系白血病中 TP53 基因异常可从肿瘤细胞固有及外在微环境层面，介导肿瘤对 T 细胞免疫疗法产生耐药。在与经 AMG 330（靶向 CD3×CD33 的双特异性 T 细胞衔接分子）活化的 T 细胞共培养体系中，T 细胞对 TP53 敲除（DEL）原代急性髓系白血病细胞、TP53 敲低（KD）急性髓系白血病细胞系的杀伤活性显著下降。与此同时，若共培养体系内存在 TP53 敲低细胞，T 细胞增殖能力、促炎细胞因子分泌水平均受到抑制。Transwell 小室（Transwell）实验证实，TP53 敲低急性髓系白血病细胞的分泌组是介导免疫抑制的关键因素。蛋白质组学分析结果显示，共培养上清中的转化生长因子 -β1（TGF-β1）是造成 T 细胞功能受抑的关键介质。对与 TP53 敲低细胞共培养后的 T 细胞开展 Bulk RNA 测序发现，T 细胞转录谱向细胞衰老周期表型发生偏移。综上，本研究证实 TP53 缺陷型急性髓系白血病依靠具有免疫抑制作用的分泌组，形成阻碍 T 细胞衔接类免疫药物起效的关键屏障，也提示临床亟需开发新方案以恢复该类患者体内 T 细胞的免疫功能。引言现阶段靶向药物、表观调控药物的迭代虽推动AML治疗不断进步，但TP53-MUT亚型AML依旧存在巨大临床治疗缺口。TP53突变在初诊AML人群中发生率为10–15%，复发及治疗相关AML患者的突变占比分别上升至25%与30%，依据2022版ELN危险分层标准，此类病例统一划归高危分组，无论治疗强度高低，患者中位OS均低于7个月。临床一线可选方案包含高强度诱导化疗、HMA单药或维奈克拉联合HMA，而VIALE-A临床试验数据证实，维奈克拉联合阿扎胞苷无法为TP53-MUT患者带来显著生存获益，提示该亚型肿瘤对各类传统治疗天然耐药。HSCT作为现阶段唯一具备根治潜力的治疗手段，同样难以改善患者不良预后，既往大型数据库统计结果显示，TP53突变患者移植后2年OS仅19%，累计复发率突破60%，部分高龄或合并基础疾病的患者还会因不符合入组标准失去移植机会。已有临床前研究证实，TP53缺失能够重塑TME、干扰机体免疫相关信号通路，下调抗原呈递分子表达并改变细胞因子分泌谱，但该类分子变化如何调控T细胞介导的抗白血病免疫，相关机制尚未被完整阐明。伴随双特异性抗体、CAR-T逐步落地AML临床试验，明确TP53基因异常的免疫调控作用，对受试者筛选、联合用药方案优化具备重要临床价值。基于现有研究空白，研究者提出核心研究假说，AML细胞出现TP53基因异常后，能够经由细胞内在、细胞外在两条路径诱导肿瘤对T细胞靶向免疫治疗产生耐药，后续借助AMG 330体外共培养体系、多组学测序技术以及体内动物实验逐层验证假说，并锁定TGF-β1作为分泌组中关键的免疫抑制效应分子。方法本研究依托多种体外细胞实验技术、Bulk RNA-seq测序平台与体内动物造模技术开展试验，相关实验操作遵循标准化试验规范与伦理准则。细胞实验层面，MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3的TP53 KD及对应WT细胞株由合作机构提供，细胞敲低借助慢病毒载体介导shRNA技术完成构建，所有细胞定期开展支原体污染筛查与STR身份鉴定。原代生物样本取自AML确诊患者与健康供者的外周血，利用商品化分离试剂盒完成T细胞提取，全部人体样本采集流程遵从《赫尔辛基宣言》，并获得研究机构伦理审批与受试者书面知情同意。体外功能实验固定采用1:6的E:T配比，培养体系添加5 ng/ml AMG 330或cTCE，分别在培养第3天、第5天借助流式细胞术检测肿瘤特异性裂解率与T细胞增殖水平，相关指标依照固定公式完成量化计算。Bulk RNA-seq采用prime-seq文库构建方案，测序上机选用Illumina NextSeq2000设备，后续依托fastqc、Star、RSEM、DSeq2等系列生物信息学软件完成原始数据质控、基因表达定量与差异基因筛选，同时结合R语言多款分析工具开展通路富集、可视化绘图工作。体内动物实验选用NXG小鼠构建白血病移植模型，所有动物实验方案通过德国上巴伐利亚行政区相关监管部门审批，小鼠经尾静脉输注MV4-11 LUC GFP细胞完成造模，造模7天后回输人源T细胞并周期性给予AMG 673或对照制剂，借助IVIS系统动态监测体内肿瘤负荷，试验终点统一取材小鼠外周血、骨髓与脾脏用于离体指标检测。统计学分析借助GraphPad Prism 10软件完成，两组数据对比采用双侧t检验，多组数据采用单因素ANOVA搭配Šidák多重比较检验，p＜0.05作为统计学差异判定标准，ROUT法用于试验离群数据剔除。结果携带TP53敲除的急性髓系白血病原代样本在自体及异体共培养体系中抑制T细胞功能研究者首先利用患者同源自体共培养体系，探究TP53 DEL原代AML细胞对AMG 330介导免疫杀伤的影响。试验数据显示，相较于TP53 WT组别，TP53 DEL原代AML细胞可明显降低AMG 330带来的肿瘤特异性裂解效率（图1A）。同一培养条件下，TP53 DEL组同步出现T细胞增殖幅度下降、TNF与IFN-γ分泌量减少的变化趋势（图1B、图1C）。为排除患者自体T细胞自身携带TP53变异带来的试验干扰，研究者更换健康供者来源T细胞构建异体共培养模型。异体试验的检测结果与自体培养结果保持一致，TP53 DEL原代肿瘤细胞依旧能够显著抑制健康T细胞的裂解活性、增殖能力以及促炎细胞因子释放（图1D–图1F）。上述两组平行试验共同证明，无论T细胞来源于AML病患或是健康人群，携带TP53敲除的原代AML细胞均可诱发T细胞功能性损伤。与MV4-11 TP53敲低细胞共培养后，AMG 330介导的细胞毒作用与T细胞功能下降研究者选用经shRNA稳定构建的MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3 TP53 KD细胞及同源WT细胞建立标准化体外模型（附图S2A），三株试验细胞的CD33膜表面表达水平均贴合临床TP53异常AML细胞的表达区间（附图S2B）。健康供者T细胞与各细胞株共培养并补充AMG 330后，MV4-11 TP53 KD组在培养第3天即可观测到抗肿瘤裂解效率显著下降（图2A），培养第5天的复测结果延续相同趋势（附图S2C），MOLM-13、OCI-AML3组别也出现杀伤效率下调的同向变化（附图S2D–E）。TP53 KD共培养环境还会抑制T细胞增殖活性，该现象在MV4-11试验组中表现最为突出（图2B、附图S2C–E）。基于MV4-11细胞系的突出组间差异，后续试验优先选用该细胞开展细化检测。流式表型结果显示，TP53 KD共培养环境下的T细胞，活化标志物PD-1、GrzB以及耗竭相关分子Lag3的表达水平全部出现下调（图2C）。细胞因子定量结果同步印证功能受损表现，TP53 KD组培养上清内IFN-γ、TNF、IL-2三种关键促炎因子的分泌量显著低于WT对照组（图2D）。研究者额外设置对照试验，排除CD33抗原基线表达差异、肿瘤细胞自身增殖速率不同带来的试验干扰，数据证实两类细胞的CD33表达与体外增殖能力无统计学区别（图2E、图2F）。该抑制效应不局限于BiTE药物作用体系，在靶向CD33的CAR-T共培养试验中，除OCI-AML3无明显组间差异外，其余TP53 KD肿瘤细胞同样能够抵御CAR-T介导的细胞毒杀伤（附图S3A–C）。进一步T细胞亚群分群试验显示，TP53 KD细胞可同步抑制CD4⁺与CD8⁺两个T细胞亚群的生物学功能，两类细胞的功能抑制效果呈现叠加特征（附图S4A–E）。整套细胞系体外试验完整复刻原代患者样本的试验结论，确定TP53 KD AML细胞能够全方位削弱AMG 330诱导的T细胞抗肿瘤功能。 TP53敲低诱导的代谢重塑改变急性髓系白血病细胞自身适应性，但不影响T细胞存活状态研究者从膜表面分子表达、细胞代谢重编程、肿瘤细胞转录组变化三个方向，逐层排查TP53 KD介导T细胞功能受损的潜在诱因。首先检测IFN-γ/TNF-α刺激前后MV4-11细胞表面共刺激、共抑制分子表达，CD80、CD86、OX40L、PD-L1在TP53 KD与WT细胞间无表达差异（附图S5A-B），直接排除膜表面分子改变作为免疫抑制的核心诱因。依托Seahouse能量代谢检测平台开展糖代谢试验，共培养后的TP53 KD AML细胞整体糖酵解活性出现明显上调（图3A），糖酵解最大容量、糖酵解储备、非糖酵解酸化指标同步升高（图3B）。两组细胞的氧化磷酸化水平不存在显著统计学差异（附图S5C-D）。尽管糖代谢重编程能够优化TP53 KD肿瘤细胞的体外生存优势，但单一代谢层面的改变无法完整解释T细胞大范围功能抑制现象。研究者对共培养结束后的两类MV4-11细胞开展Bulk RNA-seq检测。无偏主成分分析结果显示，TP53 KD与WT细胞的转录谱各自独立聚类，组间转录特征区分明显（图3C）。差异基因筛选数据表明，相较于KD组别，WT细胞共计78个基因上调、116个基因下调（图3D）。TP53 KD细胞内炎症相关细胞因子、免疫趋化因子编码基因大范围下调（图3D–图3F、附图S5E）。转录组数据明确提示，TP53 KD引发的分泌组重塑是调控T细胞活性变化的关键驱动因素。 TP53敲低急性髓系白血病细胞的分泌组损伤T细胞功能研究者搭建Transwell隔离培养体系，借助物理分隔空间区分细胞直接接触与可溶性分泌物两种作用模式（图4A）。上室放置TP53 KD或WT AML细胞，下室置入T细胞、AMG 330与CD33阳性靶细胞，试验结果显示，上室为TP53 KD细胞时，下室T细胞的肿瘤裂解效率与增殖能力同步下降（图4B、图4C）。研究者收集前期共培养获得的肿瘤细胞条件培养基，单独添加至T细胞-靶细胞共孵育体系，仅TP53 KD来源的上清即可显著抑制T细胞杀伤活性（图4D）。 Olink高通量蛋白芯片针对培养上清开展广谱蛋白筛查，筛选出组间表达存在统计学差异的分泌蛋白，TGF-β1被锁定为TP53 KD组高表达的关键抑制分子（图4E、图4F）。胞内流式染色结果证实，无论基线培养或是和T细胞共培养之后，TP53 KD细胞胞内TGF-β1蛋白表达量更高（图4G）。流式微球阵列的上清定量结果再次验证，TP53 KD共培养体系的上清TGF-β1分泌浓度远高于WT组别（图4H）。外源添加纯化TGF-β1至WT细胞共培养体系后，原本具备正常杀伤能力的T细胞出现功能衰减，完整复刻TP53 KD带来的耐药表型（图4I）。为反向验证TGF-β1的核心作用，研究者构建携带DNR的基因修饰T细胞，该类改造T细胞能够阻断胞内TGF-β下游信号传导。试验结果显示，DNR修饰可大幅逆转TP53 KD细胞带来的免疫抑制，T细胞增殖与肿瘤杀伤能力得到有效恢复（图4J、图4K）。多组正反验证试验共同确认，TP53 KD AML细胞依靠高分泌TGF-β1的可溶性分泌组实现T细胞功能抑制。与TP53敲低白血病细胞共培养后，T细胞周期相关基因转录水平下调为阐明TGF-β1造成T细胞功能受损的分子机制，研究者分别收集与TP53 KD、WT细胞共培养4天的T细胞样本开展Bulk RNA-seq。差异基因统计结果显示，和KD肿瘤细胞共培养后的T细胞出现87个基因上调、102个基因下调（图5A）。通路富集分析提示，E2F靶基因、G2M检查点、纺锤体合成等参与细胞周期正向调控的相关通路基因集中下调（图5C）。分层聚类热图中，绿色方框标注的周期相关基因在TP53 KD共培养来源的T细胞中整体表达受抑（图5B、附图S7）。基于转录组分析获得的周期阻滞假说，研究者采用Ki-67联合7-AAD双染流式方案检测T细胞周期分布（图5D）。周期检测数据直观体现分组差异，和TP53 KD细胞共培养的T细胞大量停滞在静息G0衰老期，WT共培养环境下的T细胞大多停留于G1期并顺利进入分裂进程。转录组与流式周期检测结果相互佐证，TP53 KD AML细胞的分泌组能够通过抑制周期相关基因转录，诱导T细胞早衰、丧失增殖与细胞毒能力。在NSG小鼠体内模型中，AMG 673对TP53敲低白血病细胞的裂解能力下降研究者依托NSG免疫缺陷小鼠构建体内成瘤模型，整体动物试验流程遵照既定方案开展（图6A）。小鼠经尾静脉注射荧光标记MV4-11细胞完成造模，造模第7天回输健康人源T细胞，并按照分组规律每周注射AMG 673、cTCE或PBS。活体生物发光成像数据显示，AMG 673干预可显著抑制肿瘤进展，但同等药物剂量下，TP53 WT小鼠的肿瘤控制效果优于TP53 KD小鼠（图6B）。造模第19天的外周血标本检测结果与活体成像趋势保持一致，TP53 KD组小鼠外周血CD33⁺白血病细胞数量显著偏高（图6C）。因cTCE处理的TP53 KD小鼠肿瘤负荷超标，全部试验动物统一在造模第23天终止试验并解剖取材。离体脏器定量结果显示，经过AMG 673治疗后，TP53 KD小鼠骨髓、脾脏、外周血内部的CD33⁺肿瘤细胞计数显著高于WT对照组（图6D–图6F）。体内动物试验从活体水平验证体外试验结论，TP53基因缺失能够削弱长效BiTE药物AMG 673介导的体内抗肿瘤免疫，诱导AML产生药物耐受。讨论 BiTE、CAR-T等T细胞靶向免疫制剂已在B系血液恶性肿瘤中收获可观临床疗效，但同类药物的治疗优势无法平移至AML临床治疗场景。现有临床数据统一证实，无论高强度化疗、HMA联合维奈克拉或是HSCT，TP53-MUT AML患者的整体预后全面劣于WT患者，该临床现状凸显TP53基因状态在AML耐药发生进程中的关键地位。本研究借助AMG 330体外体系证实，TP53异常AML细胞可通过旁分泌作用抑制自体、异体来源T细胞的裂解、增殖与促炎因子分泌，该抑制现象同时存在于BiTE与CAR-T两类免疫药物体系中，和既往相关体外试验结论形成相互印证。研究者通过多组对照试验，先后排除靶抗原CD33、细胞表面共刺激/抑制分子表达异常作为耐药诱因，也证实单纯由TP53缺失带来的肿瘤细胞糖代谢重塑，无法单独造成T细胞大范围功能损伤。现有一项围绕flotetuzumab的临床研究曾提出，TP53-MUT AML样本会出现中性粒细胞趋化相关基因上调，该结论与本研究TP53 KD细胞趋化因子基因普遍下调的试验结果存在差异，这种文献分歧进一步推动研究聚焦肿瘤分泌组的免疫抑制效应。经Transwell试验与蛋白组学筛选后，TGF-β1被确定为分泌组内核心效应分子，既往大量研究已明确TGF-β1具备多重免疫抑制作用，既可以重塑TME助力肿瘤免疫逃逸，也能直接抑制IL-2合成、阻滞初始T细胞分化增殖，本研究中TP53 KD组IL-2分泌显著下降的试验数据，恰好匹配TGF-β1的经典作用通路。目前靶向TGF-β通路的干预策略分为两大研发方向，一类通过中和抗体、配体陷阱直接结合游离TGF-β1，另一类依靠受体基因修饰阻断T细胞内部信号传导，Fresolimumab、DNR修饰T细胞均是两类方向下已被临床前或早期临床数据证实有效的候选方案。本研究的DNR体外回补试验再次确认，阻断T细胞内TGF-β信号可以有效逆转TP53缺陷带来的免疫抑制。Bulk RNA-seq的T细胞转录数据进一步阐明机制，TP53 KD细胞释放的TGF-β1能够驱动T细胞转录组向衰老表型偏移，促使T细胞提前发生周期阻滞。该机制猜想还得到TCGA数据库临床样本分析数据的佐证，既往研究发现flotetuzumab干预后，TP53-MUT AML病例富集T细胞衰老相关特征基因。综合全部试验数据，该研究明确一项全新AML固有耐药机制，TP53缺陷型AML依靠以TGF-β1为主导组分的抑制性分泌组，诱导T细胞周期停滞与细胞早衰，最终削弱T细胞衔接类免疫药物的临床作用效果。该耐药通路区别于既往报道的肿瘤细胞膜表面分子异常相关耐药模式。研究同样指出，后续还需要针对不同TP53热点突变亚型开展分层探究，而探明TP53缺失上调TGF-β1分泌的上游调控通路，能够为高危TP53突变AML的免疫联合新药研发提供精准靶点，助力提升该难治亚型肿瘤的免疫治疗有效率。声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。文献：Winter, L., Pawlowsky, L., Muth, A., Neumann, A. S., White, K., Kazerani, M., Nixdorf, D., Brauchle, B., Rohrbacher, L., Hänel, G., Petrera, A., Briem, E., Hoffmann, G. V., Janert, T., Carlini, E., Gottschlich, A., Spiekermann, K., Straub, T., Kischel, R., Kobold, S., … Subklewe, M. (2026). TP53 deficiency in AML induces resistance to T-cell engagers through an immunosuppressive secretome. Leukemia, 10.1038/s41375-026-02991-6. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41375-026-02991-6 文献原文（直接点击右侧下载）：TP53 deficiency in AML induces resistance to T-cell engagers through an immunosuppressive secretome.pdf

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D11306	Flotetuzumab	-	DB15223

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性双表型白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
急性白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
CD123阳性血液肿瘤	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
慢性期慢性髓性白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
毛细胞白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
复发性霍奇金淋巴瘤	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20
难治性成人急性淋巴细胞白血病	临床2期	-	City of Hope National Medical Center	2020-10-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


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NCT04582864 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	11	Donor lymphocyte infusion+Flotetuzumab	齋網壓遞觸網願糧糧遞 = 鹹廠遞觸衊獵窪窪鹽夢選鹽廠鏇簾衊遞蓋鏇齋 (廠鏇鏇膚夢築遞齋鬱鹹, 壓醖觸窪網鑰壓餘艱憲 ~ 繭襯艱糧餘衊齋觸範簾) 更多	-	2024-12-06
EHA2024	临床1/2期	急性髓性白血病	243	Magrolimab	窪構壓鑰衊選網構網鬱(製鹹範襯膚鹽鑰鑰繭憲) = 醖製廠餘襯獵鑰鏇醖範願淵襯鑰範網膚鏇繭齋 (憲鬱餘鹽窪廠簾構繭壓, 0.28 ~ 0.54) 更多	-	2024-05-14
EHA2024	临床1/2期	急性髓性白血病	243	Durvalumab	襯壓積鹽繭製衊網範壓(鑰鹽齋艱願鬱獵鹹壓齋) = 顧鹹鏇襯積艱繭簾鏇鏇範鑰齋遞願繭顧願網簾 (獵願構構鹹鬱構憲製夢 )	-	2024-05-14
NCT02152956 (VOYAGE, Pubmed \| Circulation \| Blood) 人工标引	临床1/2期	难治性急性髓细胞白血病	88	Flotetuzumab	襯糧蓋築糧醖膚淵廠簾(構淵廠願選製廠壓簾夢) = 積憲鬱願艱憲淵範鑰窪膚顧糧艱蓋壓憲鏇願壓 (願網構獵壓壓鑰鏇顧衊 ) 更多	积极	2021-02-11