Magrolimab

回复@股海小河鱼:这个逻辑有问题.你不拿MDS.康方来拿.CMML是MDS的亚型，人家拿了适应症，一样能用.//@股海小河鱼:回复@沧海小痴:雪球ai：宜明昂科优先开发CMML适应症的战略考量宜明昂科选择优先开发慢性粒-单核细胞白血病（CMML）而非骨髓增生异常综合征（MDS）适应症，主要基于以下四方面因素：一、临床数据表现差异IMM01（CD47靶向药）在CMML患者中显示出更突出的疗效：CMML适应症：治疗≥6个月患者完全缓解率（CR）达46.2%，中位无进展生存期（mPFS）17.8个月。MDS适应症：较高危患者CR率为33.3%，总体缓解率64.7%。从机制上看，CMML患者对CD47/SIRPα信号阻断更敏感，联合阿扎胞苷可产生协同效应。二、罕见病政策红利CMML作为年新发仅数千例的超罕见病，具备特殊优势：2023年11月获FDA孤儿药资格认定，享受7年市场独占期。2025年FDA《罕见病证据原则》对超小患者群体（<1000人）放宽临床证据标准，加速审评流程。相比MDS更易实现快速上市，规避CD47靶点在常见病中的激烈竞争。三、研发风险控制全球CD47药物在MDS/AML领域屡遭挫败：吉利德Magrolimab因OS获益未达预期终止MDS三期试验。ALXOncology的Evorpacept在MDS的1b期未显示显著获益。而CMML现有疗法（阿扎胞苷单药）ORR仅37-54%，CR率8-18%，IMM01的72.7%ORR具有明显临床优势。四、商业化路径设计快速验证：CMML三期采用CR+OS复合终点，更易达成统计学显著性。定价优势：罕见病药物溢价空间大，预计年治疗费用可达15-20万美元。战略卡位：先占领CMML细分市场，再扩展至MDS等大适应症。@魔都黄旭东在讨论中指出："CMML的临床3期是CR和OS的复合终点，IMM01强杀伤性分子在CR指标上没有悬念，OS从中位随访推断也能超越"。这种"小适应症先行"策略在创新药研发中已成为常见路径。综上，宜明昂科的选择体现了对临床需求、政策红利与商业价值的综合权衡，其后续MDS适应症的开发将取决于CMML的III期数据表现及CD47靶点的整体安全性验证。

$宜明昂科-B(01541)$期待CD47风云再起……小明哥宜明昂科见龙在田……近日，在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI2026）上，一项针对转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的临床研究数据引发广泛关注。在这项研究中，来自海外药企PhanesTherapeutics的双抗新药spevatamig将“癌王”胰腺癌的总生存期与现有化疗药物相比延长近一半（13.2个月），且spevatamig单药安全性好，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或剂量限制性毒性（DLT）。Spevatamig是一款靶向CLDN18.2/CD47的双抗创新药，此次临床试验虽是初步验证阶段的临床数据，但其展现出的巨大潜力使胰腺癌迎来新的治疗希望。同时，CD47这一屡屡受挫的“黑洞靶点”，或将迎来破局时刻。TONACEA01一切源于更优的结构设计PhanesTherapeutics是一家专注于肿瘤领域创新药物发现和开发的临床阶段生物技术公司，拥有专有技术平台PACbody、SPECpair和ATACCbody，分别开发具有更高的稳定性、可生产性、以及可调节免疫活性的新型双特异性抗体。Spevatamig由PhanesTherapeutics自主研发，是一种靶向CLDN18.2和CD47的天然IgG结构双特异性抗体，基于SPECpair和PACbody技术平台，PhanesTherapeutics使用抗CD47单臂和抗CLDN18.2抗体的单臂，在IgG1骨架基础上，构建而成。spevatamig只有一个抗CD47单臂，这使其对不表达CLDN18.2的红细胞的结合较弱。因此，spevatamig通过其两个单臂与癌细胞的高结合能力，在发挥潜在疗效作用的同时，限制了非肿瘤靶向（胃肠道）毒性。在ASCOGI2026会议上公布的TWINPEAK研究，是一项针对消化道肿瘤患者的多队列I期临床研究，结果显示，在107例接受了spevatamig单药或联合治疗的mPDAC患者中，在2mg/kgspevatamig+GnP（标准化疗方案：吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗mPDAC方案中（n=15），疾病控制率（DCR）为93%，客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存期（mPFS）为7.3个月，中位总生存期（mOS）为13.2个月且仍在成熟中。更重要的是，spevatamig展现出了良好的安全性特征，未观察到CRS或DLT。研究期间未观察到≥3级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症治疗期间不良事件（TEAE）。另外，在CLDN18.2评分≥10%的患者中均观察到了治疗反应。总之，与既往发表的GnP方案一线治疗mPDAC数据相比，spevatamig2mg/kg+GnP方案展示出了令人鼓舞的疗效。同时，尽管只是小样本的临床研究，但这些临床概念验证中的出色数据表明，spevatamig的分子设计减轻了血液毒性并改善了胃肠道耐受性。这对于CD47靶点的开发是至关重要的，因为此前曾因严重的血液毒性，使不少CD47明星管线临床研发遭遇滑铁卢。TONACEA02CD47：“下一个PD-1”？CD47，又称整合素相关蛋白，是一种广泛表达的跨膜糖蛋白。作为一种免疫检查点，CD47大量存在于肿瘤细胞表面，当与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合时，会释放出“别吃我”信号，防止巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。因此阻断CD47的结合能力之后，巨噬细胞就可以恢复对肿瘤细胞的吞噬作用。CD47/SIRPα的作用机制与PD-1/PD-L1之间的基础机理有一定共通性，因此CD47赛道也被称为“下一个PD-1”。而且理论上CD47药物比PD-1抑制剂具有更强的抗肿瘤活性，因为靶向CD47可以激活先天免疫和适应性免疫双重抗癌机制，而PD-1抑制剂只激活适应性免疫，因此行业对CD47抱有更高期待。2020年，是CD47成为医药行业热门融资标的的一年。这一年3月，吉利德斥资49亿美元收购了CD47单抗先驱FortySeven；7月，赛生药业斥资1.2亿美元，引进EpicentRx的靶向CD47/SIRPα的免疫刺激小分子药物RRx-001的大中华区权益；9月，天境生物与艾伯维就CD47单抗lemzoparlimab达成总值29.4亿美元的全球战略合作；9月，CD47明星公司TrilliumTherapeutics获辉瑞2500万美元投资；10月，癌症免疫疗法开发公司SurfaceOncology（开发靶点包括CD47）收到GSK收购意向。2021年11月，辉瑞更是斥资22.6亿美元收购TrilliumTherapeutics，获得maplirpacept和ontorpacept两款CD47靶向药物。巨头的入局，使得CD47靶点迅速成为资本市场关注的焦点，但资本热情并未获得相应回报，目前为止入局药企在CD47领域的探索算不上顺利。TONACEA03连续遭遇挫折2022年1月，吉利德发布公告，旗下重金押注的CD47单抗Magrolimab因怀疑存在严重不良事件，被FDA暂停了Magrolimab与阿扎胞苷联用治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的临床研究，后虽经审查后恢复，但接下来这个靶点遭遇了连续的挫败。2023年，天境生物与艾伯维持续了三年的合作宣告终止，这一结局反映了两家公司在CD47靶点药物开发的失败。2024年初，吉利德在公布财报的同时更新了管线进展，旗下关于magrolimab的6项试验均被踢除，意味着吉利德彻底放弃该药物的开发，49亿美元打了水漂。2025年4月，ALXOncology宣布其开发的CD47抑制剂Evorpacept，在与Keytruda联用的两项Ⅱ期临床试验ASPEN-03和ASPEN-04中，均未达到主要终点目标：与Keytruda单药相比，Evorpacept+Keytruda未能提高晚期头颈部鳞状细胞癌患者的客观缓解率（ORR）。此前，该公司已终止了Evorpacept针对MDS和AML的临床试验。2025年6月，辉瑞宣布收购而来的CD47靶向药物maplirpacept在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困难终止，此前ontorpacept也已从研发管线中消失。制药巨头和Biotech的接连折戟，证实CD47的开发难度远超预期。综合分析，CD47药物开发失败在安全性和药效方面都有原因。由于CD47在红细胞、血小板等正常细胞表面广泛表达，若靶向CD47的药物（如抗体或SIRPα-Fc融合蛋白）与红细胞结合，可能会通过抗体的偶联作用使红细胞相互凝集，致使其结构和功能遭到破坏，进而出现贫血等血液毒性症状。另外，如果药物的Fc段能够与巨噬细胞表面的Fcγ受体结合，激活巨噬细胞的吞噬功能，那么可能会引导巨噬细胞对红细胞进行吞噬，造成更严重的血液学毒性。为了避免血液学毒性，有药企试图通过弱化CD47药物与红细胞结合能力，来避免对红细胞的杀伤。如辉瑞的maplirpacept，采用SIRPα-IgG4FC融合蛋白结构，SIRPα部分负责与CD47结合，而IgG4FC段经过工程化改造，降低了与红细胞表面CD47的亲和力，减少药物对红细胞的非特异性结合。但过度弱化结合力使得疗效不足，治疗需提高剂量，但剂量增加又会提高血液学毒性发生风险。因此，对于跟随者来说，如何平衡疗效与安全性，成了一个棘手问题。TONACEA04不被动摇的信心CD47对肿瘤存活重要，但对红细胞存活同样关键。这种靶点的生理功能与治疗目标之间的固有矛盾，使得CD47成药性面临巨大挑战，但困难并未动摇业界继续探索的决心。在2025ASCO会议上，ImmuneOnciaTherapeutics公布了旗下新一代CD47抗体IMC-002联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ib期临床试验中期结果。IMC-002具备独特的结合构象与抗原表位，可最大限度地减少与红细胞的结合。初步临床结果展现了IMC-002具有良好的安全性特征，未报告中性粒细胞减少症或血小板减少症病例，96%的不良事件为1-2级。在10例可评估疗效的患者中，ORR为30%，DCR为70%，中位疾病进展时间（TTP）为8.3个月。国内一部分药企也在CD47靶点领域进行了一系列创新性解决方案的探索，并在2025年迎来资本的理性回归。2025年6月，复宏汉霖和汉康生技子公司FBDBiologicsLimited签订合作协议，复宏汉霖将获得由汉康生技自主开发的SIRPα-Fc融合蛋白HCB101在中国（除台湾地区）、东南亚特定国家及中东和北非地区（MENA）特定国家的开发、生产及商业化独家许可权益，以及在日本市场的优先谈判权。汉康生技有望获得1000万美元的首付款以及1.92亿美元的潜在里程碑付款等。HCB101作为一种SIRPα-Fc融合蛋白，具备高选择性的肿瘤靶向结合能力，同时降低红细胞结合，减少贫血和血小板减少等常见副作用，在早期临床中展现出了优异的血液安全性。目前正在中国大陆、美国等多地开展HCB101联合标准疗法治疗晚期实体瘤的Ib/IIa期研究。本次交易采取了低首付+高里程碑的风险分担模式，表明只要分子设计能有效解决“红细胞毒性”这一问题，产业资本便愿意为安全性支付溢价，2025年8月，浙江昂利康制药股份有限公司宣布与亚飞(上海)生物医药科技有限公司、上海亲合力生物医药科技股份有限公司签署《战略合作协议之授权许可协议》，公司将获得靶向CD47的IMD-1005药物分子在中国（包括中国大陆、香港、澳门特别行政区以及中国台湾地区）的研发、生产、商业化独家权益。昂利康拟分阶段向亚飞生物与亲合力支付合计1.5亿元人民币的首付款，以及最高不超过6.2亿元人民币的里程碑付款和产品上市后支付12.8%的销售分成。IMD-1005是一种全球创新的肿瘤微环境激活型的遮罩型抗体药物，抗体部分为CD47单抗。该CD47抗体对CD47靶点的结合活性因偶联了遮罩而大大降低，在血液中高度稳定，从而避免了CD47抗体活性所导致的血液毒性。药物被运送到肿瘤微环境中，连接遮罩和抗体之间的连接子（Linker）被肿瘤微环境高表达的酶切断后，遮罩效果消失，CD47抗体恢复活性，从而在肿瘤局部促进巨噬细胞攻击肿瘤细胞，同时抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）也被增强，从而达到双重抗肿瘤免疫治疗的作用效果。宜明昂科的IMM01是一款靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白，其与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域大大抑制了药物与人体红细胞结合。目前，该产品拟开发适应症为骨髓增生异常综合征（MDS）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）以及心血管领域疾病，并已率先进入临床后期阶段，前期研究表明IMM01的不良反应都在可控范围内。康方生物的AK117是一款抗CD47人源化IgG4单克隆抗体，在红细胞凝集试验中，AK117在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集，预示着显著的安全性。康方生物开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球II期临床试验等。另外，信达生物布局了CD47/PD-L1双抗、德昇济医药布局了HER2/CD47双抗等等。在CD47领域虽有不少失败案例在前，但仍有不少成功案例在陆续披露。在巨头们频频受挫时，产业资本已悄然开始新一轮的逆向布局，与2020年那波热潮不同，这次资本的理性回归是在为已验证的疗效和安全性付费。在这波热潮中，药企们提出了一系列创新性的解决方案：或减少CD47药物与红细胞的结合，或放弃CD47抗体的直接杀伤作用寻求新的作用机制，或开发双抗、融合蛋白以及探索联合用药策略，等等。多样化的药物分子，展现了药企们在面对CD47挑战时不屈不挠的创新精神。未来1—2年，CD47领域将迎来关键数据读出，届时，CD47靶点或不再是制药界的“意难平”。