Magrolimab

吉利德（Gilead）介绍及公司主要历史变迁 吉利德（Gilead Sciences, Inc.)是一家以抗病毒药为核心的创新药研发、生产、销售公司，其主要产品为抗病毒类药物，包括抗HIV类药物、抗丙肝、乙肝类药物等，近年来吉利德也在积极拓展肿瘤、免疫类业务。 吉利德于1987年6月22日成立，成立时的名字为Oligogen Inc.，注册在加州。1年后更名为Gilead Sciencces, Inc.,。吉利德创始人为Michael Riordan, M.D.，成立吉利德时，Riordan只有29岁。成立以来吉利德一直均处于亏损状态，通过一轮又一轮的融资输血，通过项目合作以及承接一些合同生产等业务维持运营，同时支持公司的研发。1992年，仍处于亏损状态的吉利德在纳斯达克上市。 1996年推出首款产品Vestide（cidofovir，西多福韦），用于艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎，然而此产品的销售并不理想，年销售收入未超过1000万美元。 1996年9月，吉利德与罗氏就开发治疗甲乙流的候选药物GS4104（未来的达菲）达成协议，将其生产和销售权转给罗氏。1999年10月，Tamiflu（达菲）获得美国FDA批准，后续陆续在其他国家和地区获批。吉利德自达菲的销售中获得销售分成。 1999年7月，吉利德收购了NeXstar，获得了AmBisome和DaunoXome，两性霉素脂质体以及枸橼酸柔红霉素脂质体产品，为吉利德贡献收入的主要产品。 2001年，吉利德一直研发的Viread（替诺福韦二吡呋酯，韦瑞德）获得FDA批准，成为后续为吉利德带来不菲收益的主要产品之一，2017年峰值销售额达11.86亿美元。 2001年11月，吉利德将其肿瘤资产以2亿美元的价格出售给OSI Pharmaceuticals, Inc.，将主要注意力集中在抗感染业务。 2003年3月，吉利德乙肝药物Hepsera（阿德福韦酯，贺维力）获得FDA批准。葛兰素史克获得在亚洲、拉丁美洲和某些其他地区商业化阿德福韦酯的权利。 2003年1月23日，吉利德完成对Triangle Pharmaceuticals, Inc.的收购，交易价格为5.252亿美元，吉利德获得了其开发的HIV，乙肝等产品管线，包括Emtriva（恩曲他滨）、HIV管线amdoxovir、以及乙肝管线clevudine等。2003年7月，美国FDA批准Emtriva（恩曲他滨）用于HIV。虽然恩曲他滨单药的销售收入未带来多少水花，但是为后续吉利德推出鸡尾酒疗法奠定了基础。 2004年，吉利德获得Truvada（恩曲他滨/替诺福韦二吡呋酯，舒发泰）的获批，此品种在后续的近十年里一直是吉利德的主力品种，2016年峰值销售额达35.66亿美元。 2006年，吉利德又一重磅品种Atripla（依发韦仑/恩曲他滨/替诺福韦二吡呋酯）获批，此品种在后续的近十年里也是吉利德的主力品种，2014年峰值销售额达36.48亿美元。 2006年，吉利德收购了两家呼吸领域的公司，8月，吉利德收购了Corus Pharma, Inc.，获得了主要候选产品赖氨酸氨曲南，用于囊性纤维化患者肺部感染，处于3期研究阶段。11月，吉利德收购了Myogen, Inc.，获得了主要候选产品ambrisentan（安立生坦），内皮素受体拮抗剂，用于肺动脉高压。 2007年，自Myogen, Inc.收购的安立生坦获得批准，商品名Letairis。2018年峰值销售额达9.4亿美元。 2009年，吉利德收购了CV Therapeutics, Inc.，主要关注于心血管小分子药物的开发，获得了其已经上市的产品，Ranexa（ranolazine，雷诺嗪）以及Lexiscan（regadenoson），同时也获得了其在研管线。 2011年，吉利德HIV单片制剂Complera/Eviplera（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯，康普莱）获批，构成了收入的重要部分，2016年峰值销售额达14.57亿美元。 2012年，HIV单片制剂Stribild（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）获批，2016年峰值销售额达19.14亿美元。 2012年1月，吉利德以111亿美元的价格收购了Pharmasset, Inc.，获得了其丙肝管线。获得了CS-7977（sofosbuvir，索磷布韦）。 2013年，吉利德丙肝药物Sovaldi（sofosbuvir，索磷布韦，索华迪）获批，索磷布韦的推出可以显著地减少对PEG干扰素的需求，索磷布韦上市后销售收入即达到巅峰，2014年峰值销售额达102.83亿美元。 2014年，吉利德丙肝药物Harvoni（ledipasvir, sofosbuvir，来迪派韦/索磷布韦，夏帆宁）获批，2015年夏帆宁峰值销售额达138.64亿美元。2014年获批的还有吉利德的肿瘤药物Zydelig（idelalisib，艾代拉里斯），用于淋巴细胞白血病及滤泡性非霍奇金淋巴瘤，但Zydelig的销售收入不是很理想，未超过2亿美元。 2015年，吉利德四联HIV药物Genvoya（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦）获批，成为未来几年的重要品种之一。2018年峰值销售额达46.24亿美元。 2016年，吉利德两款HIV药物Descovy（恩曲他滨丙酚替诺福韦，达可挥）和Odefsey（恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦）获批，Descovy还可作为暴露前预防药物。丙肝方面，Epclusa（索磷布韦/维帕他韦）获批，乙肝方面，Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦，韦立得）获批。  2018年2月，吉利德抗HIV药物Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，必妥维）获批。后续年份销售收入逐年迅速增长，成为2023年吉利德销量最高的药物，2023年销售收入达118.5亿美元。 2017年10月，吉利德收购了Kite Pharma, Inc. ，建立了公司的细胞治疗领域资产，获得了其CAR T治疗产品，Yescarta于同年获批，2023年销售收入达14.98亿美元。同时也获得了KITE-585（未来的Tecartus）。 2017年，吉利德的丙肝产品Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，沃士韦）获批。 2020年，吉利德的CAR T细胞疗法Tecartus获批，同时，由于新冠的爆发，新冠药物Veklury（remdesivir，瑞德西韦）获批，为吉利德带来了不菲的收入，2021年瑞德西韦销售收入达55.65亿美元。2020年，靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy（戈沙妥珠单抗，拓达维）获批上市，为自Immunomedics收购的品种，用于乳腺癌，是吉利德近年肿瘤类药物的新的增长点。 吉利德通过大量收购不断扩充其肿瘤业务。2020年4月7日，收购了Forty Seven，主要专注于肿瘤免疫逃逸机制的创新药公司，获得其主要资产magrolimab，临床阶段用于治疗骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和实体瘤。2020年10月23日，吉利德完成收购Immunomedics的协议，主要专注于实体瘤和血液瘤产品研发，通过此次收购，吉利德获得了其产品Trodelvy。 2021年第1季度，吉利德完成收购MYR，主要专注于丁肝治疗，通过收购，吉利德获得了其产品Hepcludex。 2022年9月20日，吉利德收购了MiroBio Ltd.，主要专注于免疫抑制剂受体激动剂领域的公司。 2023年2月，吉利德收购了Tmunity Therapeutics, Inc. ，主要专注于下一代CAR T疗法和技术。2023年5月，吉利德收购了XinThera, Inc. ，主要专注于肿瘤免疫疾病的小分子疗法研发。 2024年2月，吉利德签署协议收购CymaBay Therapeutics, Inc.，交易价格约43亿美元。获得其主要产品seladelpar，一种治疗原发性胆管炎的研究性药物。 2025年1月，与LEO Pharma A/S签署合作协议，共同开发STAT6项目用于免疫疾病。吉利德获得开发、生产和商业化权利，LEO Pharma拥有在美国以外共同商业化皮肤病适应症的选择权。 吉利德2025年主要动态 财务业绩方面：2025年吉利德实现营业收入294.43亿美元，相比去年增长2.40%。其中，产品销售收入289.15亿美元，占全部营业收入的98%，其余为特许权费合同生产等其他收入。 吉利德主要产品最早专利到期时间如下表所示： 国际审批方面：吉利德于2025年官方网站披露的产品审批进度情况总结如下表，包括Yeztugo/Yeytuo（lenacapavir）用于暴露前预防HIV感染、Biktarvy用于HIV感染患者以及seladelpar用于原发性胆管炎等： 合作授权方面：吉利德在2025年披露的合作授权方面的交易包括：与Leo Pharma关于小分子口服STAT6项目的合作、与Kymera Therapeutics, Inc.关于CDK2的新型分子胶降解剂项目的合作，以及与Assembly Biosciences, Inc.关于单纯疱疹病毒解旋酶引物酶抑制剂项目的合作。 吉利德在2025年披露的收并购交易包括对Interius BioTherapeutics的收购，获得体内CAR疗法项目，具体情况如下表： 吉利德总体营业收入情况 吉利德于2000年至2025年期间的主要收入包括药品销售收入以及其他收入等。其他收入主要包括特许权使用费、合作授权及合同生产等收入。吉利德在早期阶段，主要依靠合同生产等来维持运营，因此，其他业务收入占比较高，2000年其他业务收入占约23%。后续待吉利德有成熟产品之后，药品销售收入占比逐年增长。2014年起至2025年，吉利德的其他业务收入占比才约1%~2%。 吉利德到目前仅有不到四十年的历史，2000年，吉利德只有3款上市产品，总营业收入只有不到2亿美元。之后随着HIV、乙肝药物品种的逐步推出，吉利德的销售收入也在迅速增长。2001年推出Viread，使得其销售收入翻倍，2013年Sovaldi以及2014年Harvoni的推出，使得2014年的销售收入增长了1倍还多。随着丙肝产品的销量回落，营业收入也经历了回落，随后HIV、丙肝、新冠、肿瘤、细胞疗法等新品的推出支撑了公司的持续增长。2025年吉利德总营业收入达294.43亿美元。 吉利德药品分类销售收入情况 根据吉利德每年披露的各药品销售收入情况，按照药品性质分类的销售收入数据如下图，吉利德年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。吉利德有披露数据的品种的销售收入之和占药品总销售收入的94%及以上。 在整个研究期间（2000年至2025年），吉利德的药品销售收入主要以抗病毒药为主，包含抗HIV、抗乙肝、丙肝、新冠等细分品类。抗菌药只有早期的AmBisome（两性霉素B脂质体）1个品种。心血管代谢类包含Ranexa（雷诺嗪）及Letairis（安立生坦）2个品种。肿瘤药物包括早期的DaunoXome（枸橼酸柔红霉素脂质体）、Zydelig（艾代拉里斯），但主要肿瘤品种的销售收入主要来自于2017年自Kite收购的CAR T细胞疗法Yescarta、Tecartus以及2020年收购Immunomedics获得的靶向Trop2的ADC药物Trodelvy（戈沙妥珠单抗，拓维达）。2025年吉利德仍以抗病毒药物为主，占全部药品销售收入的81.29%，其次为肿瘤药物，占全部药品销售收入的11.19%。 吉利德抗病毒药物分类销售收入情况 吉利德年报上披露的抗病毒药物按照病毒种类细分的销售收入情况如下图所示。可见，吉利德的抗病毒类药物还是主要以抗HIV药物为主。2013年推出丙肝药物后，销量迅速增加，随后由于采购量下降销量有所回落。2020年由于新冠爆发，新冠药物Veklury（瑞德西韦）的销售贡献了重要的部分。乙肝类药物占据了很小的部分。巨细胞病毒类药物只是吉利德成立初始的第1个产品，Vistide（cidofovir，西多福韦），用于艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎。 吉利德披露的各药品销售收入情况 根据每年吉利德年报披露的主要药品销售收入情况整理的单品变迁情况见下图。可见，在研究期间前期，第一个比较成功的产品为HIV及乙肝产品Viread（替诺福韦二吡呋酯，韦瑞德），也是吉利德推出的第4款产品。之后推出的HIV产品Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，舒发泰）以及Atripla（依法韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）在接下来十年内支撑了吉利德的主要收入。随后丙肝品种Sovaldi（索磷布韦，索华迪）及Harvoni（来迪派韦/索磷布韦，夏帆宁）的推出，使得吉利德的销售收入翻了1倍还多。之后陆续推出的HIV鸡尾酒疗法Genvoya（艾韦雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，捷扶康），Descovy（恩曲他滨/丙酚替诺福韦，达可挥），Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，必妥维），丙肝疗法Epclusa（索磷布韦/维帕他韦，丙通沙）成为了主力品种。新冠药物Veklury以及肿瘤CAR T细胞疗法Yescarta进一步丰富了吉利德的产品组合，贡献了重要的收入。 吉利德2025年药品销售收入情况 根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。 吉利德2025年实现总营业收入294.43亿美元，包括抗病毒、肿瘤、抗菌药、心血管代谢以及其他品类。 其中，抗病毒药物销售收入235.05亿美元，占全部营业收入的80%。抗肿瘤药物销售收入32.36亿美元，占全部营业收入的11%。 吉利德2025年各品种销售收入如表。抗HIV药物Biktarvy为第一大品种，销售收入143.34亿美元，占总营业收入的48.68%。抗HIV药物Descovy为第二大品种，销售收入27.58亿美元，占总营业收入的9.37%。第三大品种为Genvoya，为抗HIV药物，销售收入14.98亿美元，占总营业收入的5.09%。值得说明的是，吉利德收购Kite获得的CAR T疗法Yescarta，2025年为吉利德的第四大品种，销售收入14.95亿美元，占总营业收入的5.08%。同时获得的另一款CAR T疗法，Tecartus，2025年也是实现了3.44亿美元的销售收入。 披露的抗HIV类产品销售收入情况 根据每年吉利德披露的抗HIV类产品销售收入情况整理的各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年吉利德披露的各品种销售收入情况整理，吉利德于2000年至2025年的财报上披露有销售数据的抗HIV类药物有11个品种，2025年销售收入约为约202.52亿美元，占吉利德总营业收入的70.43%。 吉利德抗HIV品种包括：Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，必妥维）、 Descovy（恩曲他滨/丙酚替诺福韦，达可挥）、 Genvoya（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，捷扶康）、Odefsey（恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦）、Symtuza（达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦）、Complera/Eviplera（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯，康普莱）、Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，舒发泰）、Stribild（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）、Atripla（依发韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）、Emtriva（恩曲他滨）以及Viread（替诺福韦二吡呋酯，韦瑞德）。 从获批时间从早到晚逐步梳理这些HIV品种，最先问世的品种Viread（替诺福韦二吡呋酯，韦瑞德），2001年获批，主要基于吉利德一直研发的替诺福韦二吡呋酯，为吉利德创立以来上市的第4个品种。后续开发出来乙肝适应症，销售收入有了二次增长，2016年峰值销售额为11.86亿美元。在替诺福韦开发上市后，吉利德自成立以来销售收入才有了质的飞跃，应该属于吉利德获得成功的第1个品种。前面3个品种（Vistide，AmBisome，DaunoXome）的销售收入均较为平平。但前3个品种为吉利德提供了重要的资金和收入支持。替诺福韦的成功为吉利德开辟了HIV赛道。吉利德后续基于此基础逐步发力，直至目前成为HIV产品的老大。 替诺福韦成功研发后，吉利德收购了Triangle Pharmaceuticals, Inc.，获得了恩曲他滨，因而有了Emtriva（恩曲他滨）的获批，虽然Emtriva的销售情况平平，但为后续吉利德的联合单片制剂销售收入的爆发提供了基础。在恩曲他滨后，吉利德开始推出联合单片制剂，2004年推出了Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，舒发泰），Truvada后来也用于暴露前预防，2016年峰值销售额达35.66亿美元。2006年推出了Atripla（依发韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯），2013年峰值销售额达36.48亿美元。 2011年吉利德推出了Complera/Eviplera（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯，康普莱），2012年推出了Stribild（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯），Complera只需要每日服用一次，2016年峰值销售额达14.57亿美元。Stribild于2016年达峰值销售额19.14亿美元。Stribild包含了考比司他，为CYP3A 亚族细胞色素 P450（CYP）酶的选择性抑制剂，通过抑制代谢，增强药效。 2015年吉利德推出了Genvoya（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，捷扶康），沿用了引入考比司他的方式，同时引入了艾维雷韦。Genvoya上市后就受到了市场的追捧，2018年峰值销售额达46.24亿美元。2016年吉利德推出了Descovy（恩曲他滨/丙酚替诺福韦，达可挥），为恩曲他滨和替诺福韦的传统二联组合，通过丙酚替诺福韦的引入，提高了药物的稳定性，销售收入一直有稳定增长，2025年销售收入约27.58亿美元。2016年同时推出了Odefsey（恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦），为利匹韦林和恩曲他滨以及替诺福韦的组合制剂，2020年峰值销售额为16.72亿美元。 2017年吉利德推出了Symtuza（达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦）合作项目，主要是基于强生的达芦那韦以及吉利德的恩曲他滨、考比司他和丙酚替诺福韦的组合制剂，已将产品授权给强生，吉利德收取合作收入。2025年吉利德实现收入4.95亿美元，相比2024年略有下滑。 2018年吉利德的Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，必妥维）问世，是目前的主流品种，基于新化合物比克替拉韦，Biktarvy的副作用更小，病毒抑制率更高。销售收入自上市以来一直快速增长，2025年销售收入达143.34亿美元。 综上可见，吉利德的抗HIV药物其实是一代一代的迭代过程，新品种推出后，一定程度上老品种的销售收入会受到新品推出的冲击。吉利德多年来不断推出新品种，使得销售收入在不断迭代中逐年增长。目前仍处于增长过程中的品种包括Biktarvy以及Descovy等。未来仍有一定的增长空间。Biktarvy是吉利德的第一大品种，在2025年的销售收入占据了总营业收入的48.68%。距离其专利悬崖还有一段时间，因此，吉利德抗HIV品类的销售收入近期仍很大可能保持增长趋势。吉利德抗HIV品种的销售收入占总营业收入的70.43%。因此，抗HIV药物的增长一定程度上也支撑了公司整体业绩的增长。 披露的其他抗病毒药品销售收入情况 根据每年吉利德披露的各品种销售收入情况整理的其他抗病毒类药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年吉利德披露的各品种销售收入情况整理，吉利德其他抗病毒类品种包括治疗新冠、丙肝、乙肝及巨细胞病毒品种。其中，新冠品种1个，2025年销售收入9.11亿美元，占吉利德总营业收入的3.09%。丙肝品种4个，2025年只披露了1个品种的销售收入，为12.72亿美元，占总营业收入的4.32%。乙肝品种2个，2025年披露品种的销售收入10.70亿美元，占总营业收入的3.63%，巨细胞病毒品种1个，2025年未披露销售收入。 吉利德的新冠品种为Veklury（remdesivir，瑞德西韦），2020年获批上市，2021年峰值销售额55.65亿美元，随着新冠病毒的退潮，销售收入也迅速下降。 丙肝类品种包括：Epclusa（索磷布韦/维帕他韦，丙通沙）、Harvoni（来迪派韦/索磷布韦，夏帆宁）、Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，沃士韦）以及Sovaldi（索磷布韦，索华迪）。 2012年，吉利德收购了Pharmasset, Inc.，获得了其丙肝管线和其重要资产索磷布韦。2013年，Sovaldi（索磷布韦，索华迪）获批问世，上市即巅峰，受到了市场的追捧，2014年销售收入达102.83亿美元。由于吉利德尝到了HIV品种多联单片疗法的甜头，因此，很快，吉利德也推出了丙肝的二联单片疗法， Harvoni（来迪派韦/索磷布韦，夏帆宁），2014年获批，2015年峰值销售额达138.64亿美元。Harvoni一般适用于丙肝1b亚型。很快，吉利德推出了适用多种丙肝亚型的品种， Epclusa（索磷布韦/维帕他韦，丙通沙），也是当前正在销售的主流品种。Epclusa于2016年获批，2017年达峰值销售额35.10亿美元。2017年，吉利德推出了三联疗法Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，沃士韦），Vosevi为吉利德的新药，用于既往接受过治疗失败后的慢性丙肝患者，由于主要用于二线，因此当前市场上还是Epclusa作为主流丙肝品种，销售收入占主导。 总体来看，丙肝药物品种在2014年至2017年期间销售收入成大幅放量态势，但2017年已经开始进入下滑阶段。2025年，Epclusa的销售收入相比2024年有很大的下滑，总体丙肝品类有披露品种的销售收入之和近年来处于15~16亿美元区间，但2025年销售收入迅速下滑至12.72亿美元。 乙肝类品种包括：Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦，韦立得）以及Hepsera（阿德福韦酯，贺维力）。其中，Hepsera是2002年获批的品种，属于吉利德自成立以来的第5个品种，虽然其2008年的峰值销售额只有3.41亿美元，但对于创业初期阶段的吉利德来说至关重要。Hepsera连同HIV药物Viread的成功推出，使得吉利德2002年的销售收入翻倍。2016年，吉利德推出了Vemlidy，用于乙肝，相当于替诺福韦的老药新用，属于替诺福韦的二代产品，丙酚替诺福韦在血液中的稳定性更高，能更加有效地进入肝细胞。Vemlidy自上市以来销售收入逐年增长，2025年销售收入达10.70亿美元。 巨细胞病毒品种包括：Vistide（cidofovir，西多福韦），主要用于获得性免疫缺陷综合征患者的巨细胞病毒视网膜炎。是吉利德开发的第1款产品，1996年获批，由于使用面狭窄，销售额上表现平平，年销售收入未超过1000万美元，但是为吉利德初创阶段的融资发挥了重要作用。 总体来看其他抗病毒品种中，乙肝品种Vemlidy的销售收入仍处于上升阶段，丙肝品种Epclusa近年来销售收入几近平缓。新冠药物的销售收入处于迅速下降阶段。 披露的其他药品销售收入情况 根据每年吉利德披露的各品种销售收入情况整理的其他类药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每年吉利德披露的各品种销售收入情况整理，吉利德肿瘤药物包括5个品种，2025年实现销售收入32.36亿美元，占全部营业收入的10.99%。心血管代谢类品种有2个，2025年未披露销售收入。抗菌药品种1个，2025年实现销售收入5.09亿美元，占全部营业收入的1.73%。 吉利德肿瘤药物包括：Yescarta（阿基仑塞注射液，奕凯达）、Trodelvy（戈沙妥珠单抗，拓达维）、Tecartus（brexucabtagene autoleucel)、Zydelig（艾代拉里斯）以及DaunoXome（枸橼酸柔红霉素脂质体注射液）。DaunoXome属于吉利德的第二个产品，1996年获批，用于HIV相关的卡波氏肉瘤。吉利德创立以来，推出首个产品Vistide后，1999年收购了NeXstar。通过收购获得了吉利德的第二个和第三个产品，DaunoXome和AmBisome（两性霉素B脂质体注射液）。这三个产品虽然销量平平，但为吉利德的前期资金支持提供了重要的作用。Zydelig（艾代拉里斯）为吉利德上市的第2个肿瘤类品种，2014年获批，用于慢性淋巴细胞白血病、滤泡性非霍奇金淋巴瘤，为高选择性PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）抑制剂，Zydelig的销售额也并不惊艳，2016年峰值销售额达1.68亿美元。接下来，吉利德通过收并购大力发展其肿瘤业务。2017年10月，吉利德收购Kite，获得了两款CAR T疗法，Yescarta以及Tecartus。两种均为同种异体CAR T细胞疗法，Yescarta（阿基伦塞注射液，奕凯达）于2017年获批，用于大B细胞白血病，为靶向CD19的CAR T疗法。Tecartus用于复发性难治性套细胞淋巴瘤，2020年获批，也是靶向CD19的CAR T疗法。两种细胞疗法上市以来销售收入缓慢增长，Yescarta于2025年实现销售收入14.95亿美元，相比2024年略有下降。Tecartus于2025年实现销售收入3.44亿美元，相比2024年也略有下降。2020年10月23日，吉利德完成收购Immunomedics的协议，并获得了其Trodelvy（戈沙妥珠单抗，拓达维）产品，Trodelvy为靶向Trop2的抗体偶联药物，用于不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，2020年获批，上市以来销售收入逐年增加，2025年实现销售收入13.97亿美元。 综上可见，吉利德由于自Kite收购的CAR T疗法的销量增长，以及自Immunomedics收购的Trodelvy的推出，使得其肿瘤品类处于迅速上升阶段。2025年肿瘤品类的销售收入占总营业收入的10.99%，Yescarta成为肿瘤品类的第一大品种，2025年Yescarta销售收入占吉利德总营业收入的5.08%，为吉利德销售收入排行的第4大品种。 心血管代谢类品种包括：Letairis（安立生坦，凡瑞克）以及Ranexa（雷诺嗪）。两个品种均来自收购。安立生坦来自2007年对Myogen, Inc.的收购，雷诺嗪主要来自于2009年对CV Therapeutics, Inc.的收购。雷诺嗪为pFOX（部分脂肪酸氧化酶）抑制剂，通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量，用于心绞痛，2006年获批，2018年实现峰值销售额7.58亿美元。安立生坦为ETA高度结合的受体拮抗剂，用于肺动脉高压，2007年获批，2018年实现峰值销售收入9.43亿美元。两个品种2018年销售收入达峰后迅速下降，目前销售收入已处于较低水平。 抗菌药主要包括AmBisome（两性霉素B脂质体注射液，安必速）1个品种。两性霉素B脂质体注射液为1999年自NeXtstar收购的品种，为系统性抗真菌感染药物，通过与真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合发挥作用。1990年获批，2021年实现峰值销售额5.4亿美元。2018年以来销售收入保持在4~5亿美元区间。 吉利德2025年各单品销售收入增长情况 吉利德2025年各药品销售收入增长情况如表。 吉利德2025年总营业收入相比2024年增长了3.05亿美元（增长1.07%）。主要归因于Biktarvy以及Descovy品种销售收入的增长（+9.11亿美元，+6.79%以及+6.45亿美元，+30.53%）。Biktarvy是吉利德的第一大品种，单品销售收入已超过百亿美元，2025年Biktarvy单品的销售收入占吉利德总营业收入的48.68%。目前销售收入仍未达峰，预计专利于2033年到期，考虑到HIV品种逐年增长的需求以及专利壁垒，Biktarvy仍有望继续保持销售收入增长态势。Descovy也还有一定的增长空间。Vemlidy于2025年销售收入增长1.11亿美元，增长了11.57%。 Trodelvy为吉利德收购来的抗肿瘤品种，自收购后表现不俗，但2025年销售略有增长（+0.82亿美元，+6.24%）。 2024年由于新冠疫情的退潮，新冠药物Veklury经历了销售收入的下滑。未来还将继续下滑。Genvoya为抗HIV药物，由于新品的迭代导致销售收入下降。Epclusa销售收入也处于下降区间，2025年销售收入下降3.24亿美元（-20.30%）。 总体来看，由于Biktavy以及Descovy的销售收入增长，不仅抵消了一些品种的销售收入下滑，使得2025年吉利德总营业收入有所上涨。 总结 相比其他国际头部药企，吉利德为很年轻的公司，作为后起之秀，1987年成立至今，短短不足四十年的时间，成功推出了近三十种药物品种，主要强项为HIV抗病毒类产品，作为全球抗HIV药物的老大。经过数十年的积累，其产品在市场上已有绝对的竞争优势和技术壁垒。 吉利德自1987年成立以来，一直以合同生产、合作研发等方式维持运转，尽管1992年成功在纳斯达克上市，依然未拿出产品。到1996年，近十年的时间，才推出其收款产品Vistide（西多福韦），然而销量并不理想，年销售收入未曾超过1000万美元，未必能够收回其研发成本。期间在1996年，为了支撑其发展，不得不将其研发产品达菲授权给罗氏。1999年通过收购NeXstar，获得其两款产品（AmBisome，DaunoXome）后，虽然销量平平，但也支持了其后续的发展。随后吉利德将肿瘤业务出售，全力开发抗病毒产品。2001年韦瑞德获批后，吉利德又通过收购Triangle Pharmaceuticals, Inc.，获得了恩曲他滨，陆续推出了HIV产品Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，舒发泰）以及Atripla（依法韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯），自此，吉利德的发展步入了正轨，进入了稳步上升阶段。在接下来十年内，Viread、Truvada及Atripla支撑了吉利德的主要收入。 2012年，吉利德收购Pharmasset, Inc.，获得了其丙肝产品索磷布韦及相关管线，开始在丙肝方向上发力。2013年丙肝品种Sovaldi（索磷布韦，索华迪）及2014年Harvoni（来迪派韦/索磷布韦，夏帆宁）的推出，使得吉利德的销售收入翻了1倍还多。 之后吉利德陆续推出的HIV鸡尾酒疗法Genvoya（艾韦雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，捷扶康），Descovy（恩曲他滨/丙酚替诺福韦，达可挥），Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，必妥维），丙肝疗法Epclusa（索磷布韦/维帕他韦，丙通沙）成为了主力品种。继续为吉利德的稳步增长奠定基础。 同时，吉利德也注重肿瘤业务的培育，2017年10月，吉利德收购Kite，获得了其创新的CAR T细胞疗法。获得的两款疗法中，Yescarta表现不俗，2017年获批，2024年实现销售收入15.70亿美元，但2025年销售收入略有下滑至14.95亿美元。Tecartus销售收入2025年也略有下滑。2020年收购Immunomedics，获得的靶向Trop2的抗体偶联药物Trodelvy的表现也很不错，2025年实现销售收入13.97亿美元，未来还有一定的增长空间。2020年由于新冠爆发，也给吉利德的增长带来了机会，其推出Veklury，2021年为公司增加了55.65亿美元的收入。 总体来看，吉利德的快速成长不仅和它的强大的研发能力相关，也和其绝佳的收购眼光有关，收购Triangle Pharmaceuticals, Inc.以及Pharmasset, Inc.获得的恩曲他滨以及索磷布韦，均为其未来的产品资产奠定了坚实的基础，为公司获得了巨大的成功。后续对Kite的收购，为公司奠定了细胞治疗领域的基础。几十年如一日在HIV领域的深耕，为吉利德带来了HIV方面的无法超越的竞争优势和技术壁垒。虽然最近几年吉利德的产品管线较为稳定，营业收入也进入了平台期，后续推出的肿瘤管线仍需要一定的培育时间，但距离专利悬崖还有一段喘息的时间。总体来看，以吉利德在历史期间表现的能力，可以期待未来吉利德也许可以提供更多的受欢迎的产品和收入增长点。 吉利德主要药品全球销售收入数据整理详见B站（阿司匹林投研）及T保（阿司匹林投研），本文的可编辑图表可加入知识星球（阿司匹林投研）下载。

稀罕靶点 · 产业深潜从候选到验证：单细胞靶点的下一步怎么走？导语 上篇我们走完了从单细胞数据到候选靶点的完整分析流程。但找到候选靶点，仅仅是万里长征的第一步。本文聚焦一个更关键的问题：怎么证明这个候选靶点真的有价值？ — · — · —01为什么单细胞分析只是起点？ 单细胞测序擅长的是发现假设，而不是验证因果。 当我们通过差异分析得到 127 个上调基因、通过调控网络推断锁定 5 个候选靶点时，我们实际上只是在说："这些基因在肿瘤相关的巨噬细胞中表达更高，而且可能是驱动基因。" 但高表达不等于必需。一个基因可能在癌细胞中高表达，但敲掉它之后癌细胞照样活得好好的——这意味着它只是一个"旁观者"，而非"驱动者"。 更危险的是技术假阳性。单细胞测序需要将组织解离为单细胞悬液，这个过程中： 某些细胞类型对解离更敏感，可能被人为低估 应激反应可能诱导一批"假差异基因" 批次效应可能让两个样本的差异被误判为疾病相关 核心原则：单细胞数据给出的每一个"候选靶点"，本质上都是一个统计学假设。在没有功能实验支撑之前，它距离"可成药靶点"还有很长的路。 — · — · —02体外验证三板斧 体外验证是最快、成本最低的"第一道关卡"。它的核心任务是：在受控环境中，快速排除大部分假阳性候选靶点。2.1 第一板斧：CRISPR 完全敲除 传统的 RNAi（RNA 干扰）敲低只能把基因表达降低 70%–90%，而且存在显著的脱靶效应——gRNA 可能误伤其他基因，导致"看起来靶点被抑制了，细胞也死了"的假象。 CRISPR/Cas9 完全敲除则不同。它通过诱导 DNA 双链断裂，可以真正实现基因的完全缺失（null allele）。如果基因敲除后癌细胞依然增殖正常，那这个靶点很可能不是真正的"必需基因"。 一个教科书级的失败案例：MELK。 MELK（母体胚胎亮氨酸拉链激酶）曾是癌症领域的"明星靶点"。基于 RNAi 的早期研究一致表明，抑制 MELK 可以显著降低癌细胞活力，小分子抑制剂 OTS167 也因此进入临床 I 期。 但 2017 年 Sheltzer 团队在eLife上发表的一项研究彻底推翻了这个结论：他们用 CRISPR/Cas9 完全敲除 MELK 后发现，癌细胞增殖完全不受影响；更关键的是，把 OTS167 施加到 MELK 敲除的细胞上，药物依然能杀伤细胞——这说明 OTS167 的抗癌活性来自脱靶效应（实际靶点是 CDK11），而非 MELK。 >教训：RNAi 的部分敲低制造了"靶点必需"的假象。CRISPR 完全敲除是验证靶点必要性的更严格标准。 >>参考文献：Lin A, Giuliano CJ, Sayles NM, Sheltzer JM.eLife, 2017. CRISPR 验证的标准流程： 阶段 关键步骤 目的 gRNA 设计 靶向目标外显子/功能域，设计 2–3 条独立 gRNA 降低单一 gRNA 脱靶风险 递送与筛选 质粒或 RNP 复合物转导 + 抗生素/荧光筛选 确保敲除效率 基因型验证 Sanger 测序检测 indel 确认基因敲除成功 蛋白验证 Western blot 或免疫荧光 确认蛋白完全缺失 功能读 out 增殖、凋亡、迁移等表型检测 初步判断靶点是否影响细胞行为 Rescue 实验 表达耐药突变体或 cDNA 挽救表型 确认表型确实来自靶点本身，而非脱靶 Rescue 实验是靶点验证的"金标准"（Kaelin WG Jr.,Nature Reviews Cancer, 2017）。如果敲除靶点后细胞增殖下降，而重新表达一个对 gRNA 耐药的 cDNA 后增殖恢复，才能比较有把握地说这个表型是 on-target 的。2.2 第二板斧：类器官模型 2D 细胞系的问题在于丢失了肿瘤的 3D 结构、细胞间相互作用和基质微环境。类器官（organoid）则能在体外重建这些关键特征。 2023 年Nature Biotechnology上发表的一项研究展示了类器官在靶点验证中的系统价值：研究者利用工程化人肝细胞类器官结合 CRISPR 筛选，不仅验证了脂肪变性相关靶点，还直接在同一平台上开展了药物筛选——这意味着类器官可以打通"靶点验证 → 药物响应"的闭环。 类器官的核心优势： 保留患者肿瘤的基因组异质性 重建 3D 结构和部分基质环境 可以构建免疫共培养系统（如肿瘤类器官 + 自体 T 细胞） 局限性： 缺乏完整的免疫系统 血管化不足，无法模拟药物递送和代谢 培养周期长（数周），通量低于 2D 细胞系2.3 第三板斧：3D 共培养与免疫杀伤验证 对于免疫治疗靶点，最关键的体外验证是：靶向这个分子之后，免疫细胞能否更有效地杀伤肿瘤细胞？ 2018 年Cell上发表的一项研究建立了标准化的验证平台：研究者将肿瘤类器官与患者自体外周血淋巴细胞共培养，成功扩增出肿瘤反应性 T 细胞，并评估了它们的杀伤功能。这一平台后来被广泛用于免疫检查点靶点（如 PD-1/PD-L1、CD47）的功能验证。 — · — · —03体内验证：PDX 还是 GEMM？ 体外验证通过的靶点，下一步必须进入动物模型。但选什么模型，直接影响验证结论的可信度。3.1 两种主流模型的优劣 维度 PDX（人源肿瘤异种移植） GEMM（基因工程小鼠） 遗传保真度 高（保留患者肿瘤完整基因组） 中等（仅含工程化驱动突变） 免疫微环境 免疫缺陷宿主，人源基质逐渐被鼠源替代 完整鼠源免疫系统 肿瘤发生 移植后生长，筛选压力大 自发成瘤，模拟自然进程 成模周期 2–6 个月 6–12 个月或更长 最佳适用 药效预测、个体化医疗 靶点机制验证、免疫治疗评估 >核心结论：PDX 和 GEMM 不是互斥的，而是互补的。PDX 告诉你"这个靶点在人源肿瘤中是否有效"，GEMM 告诉你"这个靶点在完整免疫微环境中是否有效"。 >>参考文献：Gengenbacher N, Singhal M, Augustin HG.Nature Reviews Cancer, 2017.3.2 一个真实时间线：CD47 的 14 年 CD47 的故事是靶点验证领域最深刻的案例之一。 时间 里程碑 验证阶段 2009 Jaiswal 等发现 CD47 在白血病干细胞高表达，提出"don't eat me"假说 单细胞/流式发现 2010 Majeti 等证明 anti-CD47 抗体可恢复巨噬细胞吞噬功能 体外功能验证 2012–2018 多种 PDX 和细胞系模型中验证抗肿瘤活性 体内药效验证 2019 首次 Phase I 临床结果报道（magrolimab） 人体安全性验证 2020 Gilead 以 49 亿美元收购 Forty Seven 产业认可 2023.07 ENHANCE（高风险 MDS，Phase III）因疗效不足终止 III 期临床失败 2023.09 ENHANCE-2（TP53 突变 AML，Phase III）终止 III 期临床失败 2024 FDA 对 solid tumor 研究施加部分临床暂停 监管风险 14 年，从发现到 III 期终止。 CD47 的失败不是因为前期的验证做错了——相反，它的体外和体内验证数据非常扎实。失败的原因是更深层的问题：治疗窗太窄 CD47 在正常红细胞和血小板也高表达，导致贫血和血小板减少成为剂量限制性毒性缺乏可靠的分层标志物 无法预先识别哪些患者会从 CD47 阻断中获益人体微环境的代偿机制 骨髓微环境中可能存在替代的"don't eat me"信号 >教训：机制验证成功 ≠ 临床转化成功。一个在细胞和动物模型中"逻辑清晰"的靶点，可能因为治疗窗、生物标志物或人体微环境代偿而在 III 期折戟。3.3 对比：Claudin 18.2 的成功验证路径 与 CD47 形成鲜明对比的是 Claudin 18.2（CLDN18.2）。 时间 里程碑 2008 Sahin 等报道 CLDN18.2 在胃癌中特异性表达 2012 首个人源化抗体 IMAB362（zolbetuximab）进入开发 2016 FAST Phase II 显示联合化疗显著延长 OS/PFS 2023 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项 Phase III 同时达到主要终点 2024 日本、中国 NMPA 批准上市 为什么 CLDN18.2 成功了？表达特异性极高 几乎只限于胃上皮细胞，正常组织表达极低有明确的伴随诊断 IHC 检测 CLDN18.2 表达水平，只有高表达患者入组联合策略清晰 与化疗联用，而非单药挑战 >核心洞察：靶点验证的终点不是"在动物模型中有效"，而是"在人体中找到足够的治疗窗和明确的获益人群"。 — · — · —04空间验证：为什么转录组数据不能代替组织学？ 单细胞测序有一个致命的盲区：空间位置信息完全丢失。 组织被解离为单细胞悬液后，我们再也无从得知： 这个靶点位于肿瘤的哪个区域？（侵袭前沿？中心坏死区？） 靶点阳性细胞与免疫细胞的距离是多少？ 靶点表达是否集中在特定的基质 niche 中？ 这些信息对于评估"可及性"至关重要。一个在转录组数据中看起来"高表达"的靶点，如果在实际组织中的表达是弥散的、低丰度的，或者位于药物难以到达的区域，那它的成药价值将大打折扣。 空间验证的三层价值：蛋白水平确认 RNA 高表达 ≠ 蛋白高表达。IHC 或空间蛋白组（CODEX、IMC）可以验证靶点在蛋白水平的真实丰度。空间定位评估 空间转录组（Visium、MERFISH、Xenium）可以显示靶点表达的地理分布，帮助判断药物可及性。技术假阳性排除 某些在单细胞数据中"差异显著"的基因，可能在组织学层面完全看不到——这可能是解离应激或测序批次效应造成的假阳性。 2021 年Cell上发表的肾癌 TREM2+ 巨噬细胞研究提供了一个优秀范例：研究者通过单细胞蛋白活性推断发现 TREM2/APOE/C1Q+ 巨噬细胞亚群后，使用定量多光谱免疫荧光和独立临床队列的 IHC 进行验证，最终证明该亚群的空间分布与术后复发显著相关。 >结论：空间验证是连接"统计学假设"和"可成药靶点"的关键桥梁。没有空间信息的靶点候选，只是一个尚未落地的数字。 — · — · —05失败案例的价值：靶点验证的本质是"更快失败" MELK 和 CD47 的故事告诉我们同一件事：靶点验证的真正价值，不是在早期证明一个靶点有效，而是在早期排除一个靶点无效。 据统计，进入临床试验的靶点中，约 60% 因缺乏充分的生物学验证而在 II 期失败（Nature Reviews Drug Discovery, 2023）。如果我们能在体外或早期体内阶段就发现这些靶点的致命缺陷，就可以避免将数亿美元和数年时间投入到注定失败的临床开发中。 靶点验证的"漏斗思维"： 单细胞候选靶点（数百个） ↓ CRISPR 完全敲除 体外验证通过（数十个） ↓ 类器官 + 3D 共培养 功能验证通过（<10 个） ↓ PDX / GEMM 药效 体内验证通过（3–5 个） ↓ 空间验证 + IHC 空间表达确认（1–3 个） ↓ IND-enabling 毒理 进入临床开发 每一步都在淘汰。一个成熟的靶点验证体系，应该追求的是在早期以最低成本排除最多的假阳性，而不是在每一阶段都试图"证明靶点有效"。 — · — · —06写在最后 从上篇的"候选靶点筛选"到本篇的"验证体系"，我们试图勾勒一条相对完整的逻辑链： 单细胞发现假设 → CRISPR 验证必要性 → 类器官验证功能 → 体内模型验证药效 → 空间验证确认可及性 → 临床开发 但请记住，这条链上的每一个环节都有失败的可能。MELK 倒在了 CRISPR 验证环节，CD47 倒在了 III 期临床环节——它们的教训同样宝贵。 在创新药研发的长周期中，"更快失败"不是悲观，而是一种理性。单细胞技术的真正价值，是让失败发生在成本更低的早期阶段。 免责声明：本文仅为产业观察和技术方法讨论，文中涉及的具体基因、技术和数据不构成任何证券投资建议、药物研发决策或临床诊疗依据。 作者：产业观察者 公众号：稀罕靶点 · 产业深潜 看见细胞的另一种可能 关于作者产业观察者，One Person Company。没有编辑部，没有市场部，只有一个人和一套 AI 协作系统。不接药企软文，不做付费推广。所有观点基于公开文献和产业报道。 点击下方关注