Magrolimab

转自：蒲公英Ouryao 整理：无忧 2024年有多家药企研发项目叫停：   跨国药企： 强生：10月15日，强生更新了Q3的研发管线，强生终止了三个神经科学领域的临床研究项目，包括：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍（Bipolar Depression）的II期临床研究，以及另一项JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究。 吉利德：2月15日，吉利德宣布已暂停在研CD47抗体药物magrolimab部分实体瘤研究的患者招募，FDA也对这些试验进行了部分临床搁置。此前，magrolimab已停止所有CD47血液瘤适应症项目，该药物在2023年7月21日宣告骨髓增生异常综合征的III期临床试验失败。   辉瑞：2024年，辉瑞公司宣布自愿从全球市场撤回其治疗镰状细胞病的药物Oxbryta，并停止所有正在进行的关于Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。原因是现有临床试验数据显示Oxbryta在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险，存在血管闭塞危象和致命事件的不平衡，需要进一步评估。   国内药企：   上海医药，12个  5月1日终止的3个项目：   i010项目：是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，研发投入累计约为若干亿元。   b002项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于HER2阳性的转移性乳腺癌以及新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的治疗，处于I期临床试验阶段，已投入1.3亿元左右。   b003项目：人用重组单克隆抗体与小分子药物偶联制品，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，处于II期临床试验阶段，已投入1.4亿元左右。   6月8日终止的4个项目：   b001项目：新型人用重组单克隆抗体制品，用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约6466.68万元。   b001-a项目：与b001完全相同，拟用于多发性硬化症的治疗，获得了临床试验批准通知书，但未开展临床，累计研发投入约593.46万元。   i022项目：化药1类小分子创新药，处于II期临床试验结束阶段。本次终止其针对乳腺癌一线治疗适应症的临床开发，针对其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行，涉及的研发投入约699.37万元。   i022-k项目：化药1类小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约3699.9万元。   10月终止的5个管线：   i020项目：是选择性抑制剂，具有抗肿瘤作用，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4145.07万元。   b006项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4422.53万元。   b007项目（非霍奇金淋巴瘤适应症）：新型人用重组单克隆抗体制品，原本拟用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤、天疱疮以及重症肌无力的治疗，本次终止非霍奇金淋巴瘤适应症的临床试验及后续开发，该适应症累计研发投入约人民币5040.03万元。   i008项目：由中药雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的化合物，拟用于类风湿关节炎的治疗，处于II期临床试验阶段，累计研发投入约人民币6218.75万元。   bcd-100项目（宫颈癌适应症）：重组人抗PD-1单克隆抗体，拟用于宫颈癌、非小细胞肺癌的治疗，处于III期临床试验阶段，宫颈癌适应症累计研发投入约人民币5900.80万元。   百济神州：2月26日，百济神州宣布终止与shorelinebiosciences公司一项关于异体NK细胞疗法项目的合作，于2024年第一季度生效。百济神州发言人表示，经过内部战略投资组合审查，公司决定与shorelinebiosciences终止合作关系，此次决策是百济神州内部优先事项调整的结果，并不意味着shoreline平台技术有任何不足。 华东医药：8月15日，华东医药宣布终止口服小分子GLP-1药物TTP273项目的后续研发。 亚虹医药：2月4日，亚虹医药宣布APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌的关键性临床试验已完成，但未达到主要研究终点，公司决定终止该适应证的进一步开发。截至2023年12月31日，此临床试验累计投入约1.3亿元。不过，亚虹医药仍在推进APL1202其他适应症的临床试验。   天坛生物：1月31日，天坛生物决定终止控股子公司蓉生药业的“静注巨细胞病毒人免疫球蛋白(ph4)”III期临床试验研究及后续研发。原因是根据中国异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的预防和治疗现状，基于市场情况全面、谨慎分析，并结合公司战略规划。该公司在这个药物研发上已投入7069.09万元人民币。   亚宝药业：1月3日，亚宝药业发布公告称，经审慎考量SY-004项目继续开发的投入风险和未来市场价值，为合理配置研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，决定暂停SY-004项目的临床研究开发工作。SY-004即盐酸亚格拉汀胶囊及原料药研发项目，适用于II型糖尿病，但临床研究未达良好预期。 再鼎医药：2023年第4季度开始，再鼎医药对部分管线进行了调整。其在2023年财报中显示，margetuximab、odronextamab和blu-945这3款药物已不在候选药物名单中。2023年第四季度，再鼎医药决定停止margetuximab和odronextamab的开发，并发出通知终止与相关公司的合作分别于2024年5月14日和2024年12月20日生效。对于终止开发的原因，再鼎医药表明是基于竞争格局的考量。   舒泰神：3月25日，舒泰神公告称，基于当前新冠疫情形势，结合年度审计工作开展，对公司研发项目进行了梳理，经审慎判断，决定终止BDB-001注射液、STSA-1002注射液、STSA-1005注射液、STSA-1002和STSA-1005联合用药项目在COVID-19适应症方向的研究工作。截至公告日，上述项目在该适应症方向研发投入共计3.83亿元。     药物研发叫停的原因，包括临床试验结果不佳、缺乏市场竞争力；资金短缺和资源分配调整；技术难题难以突破；市场因素变化导致竞争激烈，药品需求下降；监管要求提高和政策调整影响等。 参考：企业公告

康方生物用实力诠释了“强者没有寒冬”。 10月11日，康方生物以61.28港元每股（较上一交易日折让约4.99%）的价格配售3170万股，募资净额为19.2亿港元，这是康方生物年内第二次进行股票配售。据业内人士指出，本次认购的投资者以长线基金为主。 康方生物在本次股票配售完成后，公司预计现金、其他短期金融资产定期存款总额超过82亿港元。 在公司原有现金储备丰厚的背景下，相信公司未雨绸缪的募资很可能是基于公司年内推进了多项全球多中心临床，由于AK112海外临床由合作伙伴Summit负责，相信其中最重要的主角是CD47抗体AK117（连开两项MRCT）。 “天坑靶点”CD47，显然市场拥有很大分歧，为何康方生物选择死磕？值得细品。 01 CD47一路受挫，AK117前路光明 说CD47是“天坑靶点”不是没有道理的。 2023年可以说是CD47管线集中“爆雷”的大年，吉利德花费49亿美元收购的核心管线Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS三期临床ENHANCE失败（随后2024Q1完全将Magrolimab的余下临床全部移除出研发管线），艾伯维在同年决定终止与天境生物Lemzoparlimab的合作（合作潜在总价20亿美元）；除了MNC押注的分子纷纷折戟外，最早布局CD47靶点的先驱Arch Oncology也宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，而另一家核心管线为CD47药物的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床，转向ADC的研究开发。 可从全球CD47单抗与融合蛋白研发情况看到，2019年以前进入临床的管线几乎“全军覆没”。 巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞，能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，属于人体的先天性免疫。而CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的最有前景的靶点之一，由于CD47在于肿瘤细胞上高表达，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47相关管线，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 那么，过往遇挫的管线问题出在哪里？ 成药难点基于两个大的层面：1）血液毒性：CD47还维持着人体内的红细胞平衡，部分初代CD47抗体与正常的红细胞结合导致血凝反应、血小板减少等副作用，造成严重血液毒性；2）疗效不足：这个层面牵扯到CD47药物在有效性和安全性上的平衡，一方面抗原沉默可能削弱部分CD47药物有效性，另一方面部分开发者为了降低血液毒性副作用在改良药物时选择了IgG4亚型的Fc端，阉割了抗体的杀伤力，使得药物效力进一步下降。 针对这些问题和经历了先驱们的早一代改良方法的失败（包括：改造抗体Fc端、预激给药等），新一代药物的开发者普遍的改造方式集中在这几个方面：1）海选只识别癌细胞CD47的抗体（或红细胞反筛选）；2）将CD47做成双抗或者主开联合疗法临床，发挥“1+1＞2”的作用；3）将目光放在SIRPα上（特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略）。 康方生物的AK117，在成药性上无疑是颇具希望的。 康方生物的的AK117，是一款不诱导红细胞凝集的CD47阻断抗体，在红细胞凝集试验中其在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集（Hu5F9-G4在低至4.1nM的浓度下可诱导），这背后机制AK117与两个CD47蛋白结合构像相关。 另外，在已经完成的I期爬坡试验中，AK117最高给药队列为45mg/kg QW，各个剂量爬坡队列受试者中均未发生剂量限制性毒性（DLT）和未出现有临床意义的贫血。 疗效层面，康方生物在ASH 2023大会公布的高危骨髓增生异常综合征 （HR-MDS）的Ib期临床数据显示：在27例可评估的患者中，完全缓解（CR）率为48.1%，总缓解率（ORR）为 85.2%。 尽管样本量不大，这样的初步数据丝毫不弱于过往吉利德、艾伯维同类管线的疗效表现。 02 布满荆棘路途终点的奶与蜜 AK117，为何值得康方生物这样“大动干戈”？是时候谈论市场空间问题。 CD47靶点的核心适应症市场必然离不开骨髓增生异常综合征（MDS），然而该适应症市场潜力往往被投资者极大的低估。 MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，又被称为“白血病前期”，其特征是骨髓、红细胞和巨核细胞祖细胞的发育异常，导致骨髓不能正常生成血细胞，出现外周血全血细胞减少、骨髓细胞增生以及病态造血，约1/3的MDS患者可进展为急性髓系白血病（AML）。当前，MDS治疗方案仍比较有限，患者多因细胞减少症相关的并发症或AML而死亡。 目前，全球每年MDS新增病例约10万例，中国MDS每年新发患者数量约2万人，以目前常用的药物阿扎胞苷为例，国内药物市场至少在10亿以上量级；美国MDS每年新发病例约4万人，死亡7000例/年。 目前低危MDS患者采用对症支持治疗手段为主，主要治疗目标为改善细胞减少症并减少输血，患者总体生存期差异很大（3-9年）且在5年内转化为AML概率为5-50%。 据高盛研报提供的数据显示，红细胞成熟剂罗特西普（Luspatercept ）在2023年实现了10亿美元的全球销售（其中美国的销售额为8.11亿美元），推测约5亿美元可能与低危MDS适应症市场相关；另外，美国Biotech公司Geron则是预计自家端粒酶抑制剂Imetelstat在低危MDS的总可寻址市场（TAM）为35亿美元。 相比低危MDS，中高危MDS占MDS总人群45%，患者中位年龄值较大，患者的中位生存期约18个月，急切需要更有效的创新治疗药物。 目前中高危MDS主要采用去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）或造血干细胞移植进行治疗，其中老年不耐受移植的患者主要采用去甲基化治疗，但存在ORR率较低、缓解维持时间短；另外，接受去甲基化治疗失败后的患者预后非常差，中位总生存期小于6个月，不到1/3的患者能存活1年，拥有大量未满足需求，据第三方机构推算，高危MDS预期市场规模至少在10-20亿美元。 血液瘤领域，AK117目前另一个主要适应症是急性髓细胞白血病（AML），AML成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。尽管AML相关药物研发竞争激烈，数据显示2021年其市场规模接近10亿美元，预计2027年将达到约20亿美元。 03 联用背后的坦途 尽管过往CD47研发前辈们适应症探索集中在血液瘤，但谁说CD47不能干实体瘤？ 2024年，康方生物不仅在8月开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球二期临床，随后在9月便开展AK112联合AK117对比K药一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌三期临床，这也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法三期临床。 据康方生物介绍，CD47的上调，除了可抑制巨噬细胞的吞噬作用以外，也可抑制VEGF/VEGFR抑制剂的抗肿瘤作用；因此，同时阻断VEGF和CD47，可有效抑制抗血管生成治疗而诱导的免疫抑制途径，同时加强巨噬细胞吞噬作用，提高抗肿瘤疗效。 从康方生物的研发管线布局看，AK112与AK117的联用贯穿多个瘤种，包括胃癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠等。另外，AK117与AK104联用主要集中在胃癌领域。 以复发/转移性头颈部鳞状细胞癌为例，过往EXTREME方案、K药联合化疗的中位OS普遍在1年左右，患者预后较差。 康方生物在2024 ESMO大会公布的AK112联用AK117组合二期研究数据显示（入组30人、56.7%的患者为CPS≥20）：10例患者的AK112单药组ORR为30%、DCR为80%、中位PFS为5个月，20例患者的AK112联用AK117组ORR、DCR和PFS分别为60%、90%和7.1个月（20例患者中包括11例CPS≥20和9例1≤CPS<20患者）。 与AK112单药组对比，AK112与AK117的组合使得ORR翻倍的同时PFS也有很大的提升。若以该项二期临床与K药的KEYNOTE-48横向比较，可以得出AK112的AK117组合在ORR层面可能具备超越的潜力；另外，K药联合化疗组在KEYNOTE-48研究中面向PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者取得了4.9个月的中位PFS，而AK112与AK117的组合在没有引入化疗的情况下在早期数据做出了7.1个月的mPFS，或许可以期待一下未来AK112与AK117更多的组合。 安全性方面，30名患者中有20名患者 (66.6%)发生了治疗TRAE，仅有1名患者经历了3-4级 TRAE，未发生TRAE导致治疗停止或死亡。 （图源：医药杂谈社） K药单药作为目前PD-L1阳性(CPS≥ 1）复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线疗法，基于AK112与AK117组合表现出的潜力和K药历史数据对比，很有可能做出“围殴式”的优效。 在未来，AK112+AK117或加上化疗的策略，能否对K药单药或加化疗的一线疗法进行全面迭代？我们拭目以待。 结语：从康方生物整体的布局来看，AK112的海外临床的成功与否是一个决定性的奇点，那么AK117的成药与否，不仅是公司的一次豪赌，同时也是公司管线全面开花迭代冲击K药宝座的一个关键僚机。若皆成，大概率将会把康方生物带到一个无与伦比的高度。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。