Magrolimab

引言 在过去的十年里，免疫检查点阻断疗法（Checkpoint blockade immunotherapies）彻底改变了肿瘤治疗的格局。当我们谈论 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 抗体时，我们实际上是在讨论如何解除免疫细胞的“刹车”，让它们重新识别并攻击肿瘤。然而，现实是残酷的：尽管这些疗法在某些患者身上创造了奇迹，但其中真正能够从中获益的患者比例仅占不到 20%。更令人担忧的是，在那些最初有反应的患者中，至少有 25% 最终会产生耐药性。 这意味着，除了我们熟知的蛋白检查点之外，肿瘤必然还通过其他机制在逃避监视。研究人员的目光逐渐聚焦到了细胞表面那层厚厚的“糖衣”上。异常的细胞表面糖基化（Glycosylation）是癌症的一个显著特征，特别是唾液酸（Sialic acid）的过度表达，它们通过与其受体，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs），相互作用，为肿瘤构筑了一道强大的免疫抑制屏障。 但是，针对糖类的药物开发一直是个噩梦。 12月16日，《Nature Biotechnology》的研究报道“Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade”，为我们提供了一种极具颠覆性的解决方案。研究人员开发了一种名为 AbLecs 的抗体-凝集素嵌合体。这项研究不仅展示了一种新的分子设计美学，更在机制上揭示了如何通过物理空间上的排斥来重塑免疫突触。 免疫疗法的盲区：难以捉摸的“糖密码” 在深入了解 AbLecs 之前，我们需要先来看看为什么针对“糖”的免疫治疗如此困难。 所有的哺乳动物细胞表面都覆盖着一层致密的糖萼（Glycocalyx）。在肿瘤细胞中，这层糖衣往往发生了显著改变，尤其是唾液酸化的聚糖结构急剧增加。这些高密度的唾液酸聚糖就像是肿瘤细胞挂出的“免战牌”，它们能够结合免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞、T细胞）表面的 Siglec 受体。Siglec 受体大都含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基列（ITIMs），一旦与肿瘤表面的唾液酸结合，就会向免疫细胞内部传递强烈的抑制信号，导致免疫细胞“熄火”。 这就是所谓的 “糖-免疫检查点”（Glyco-immune checkpoints）。 既然原理如此清晰，为什么我们没有像开发 PD-1 抗体那样，开发出大量的抗聚糖药物呢？研究人员在文中列举了一组令人深省的数据：目前市面上仅有 417 种针对聚糖的商业化抗体。 为了让这个数字更具象化，研究人员指出，某一家单一供应商就能提供 287 种针对微管蛋白（Tubulin）的抗体和 269 种针对 CD4（一种蛋白抗原）的抗体。也就是说，一家供应商针对这两个蛋白的抗体数量，就超过了全人类商业化抗聚糖抗体的总和。 这种巨大的差距源于糖类本身的特性：弱免疫原性和低亲和力。 哺乳动物的聚糖结构高度保守，很难引发强烈的抗体反应；而且，凝集素（Lectin）与其糖配体之间的结合力通常很弱，解离常数（KD）往往在微摩尔（μM）到毫摩尔（mM）级别，这对于治疗药物来说实在是太弱了。 这里的核心矛盾在于：我们需要高亲和力来靶向肿瘤，但针对糖的结合域天生亲和力低。如何破局？研究人员给出的答案是：AbLecs。 AbLecs的分子建筑学：高亲和力与广谱识别的完美联姻 AbLecs 的设计理念非常巧妙，它体现了一种模块化的合成生物学思维。既然很难获得高亲和力的抗糖抗体，为什么不直接利用自然界已经进化出来的识别元件——Siglec 受体本身的胞外域呢？但 Siglec 胞外域的亲和力太低怎么办？那就把它“嫁接”到一个高亲和力的肿瘤靶向抗体上。 AbLecs 本质上是一种双特异性分子，或者更准确地说，是抗体-凝集素嵌合体（Antibody-lectin chimeras）。它由两个核心部分组成： 肿瘤靶向臂：一个能够高亲和力识别肿瘤表面抗原（如 HER2）的抗体 Fab 结构域。 聚糖结合臂：一个“诱饵受体”（Decoy receptor）结构域，直接来源于 Siglec-7 或 Siglec-9 的胞外域，能够结合肿瘤表面的唾液酸配体。 这两个部分通过经过工程化改造的 Fc 结构域连接在一起。研究人员使用了“杵臼结构”（Knobs-into-holes）技术，这是一项经典的 Fc 工程化策略，确保了异源二聚体的正确组装。这种设计的精髓在于“局部浓度效应”。 让我们通过数据来看看这种设计的效果。研究人员首先构建了针对 HER2 阳性乳腺癌细胞（SK-BR-3）的 AbLecs。他们将抗 HER2 抗体（曲妥珠单抗，Trastuzumab）的一个 Fab 臂替换为 Siglec-7 或 Siglec-9 的胞外域，分别命名为 T7 AbLec 和 T9 AbLec。 在结合力测试中，单纯的 Siglec-7-Fc 或 Siglec-9-Fc 诱饵受体与肿瘤细胞的结合非常微弱，即使浓度达到 200 nM 也几乎检测不到明显的信号。然而，当 Siglec 结构域被整合到 AbLecs 中后，情况发生了质的飞跃。数据显示，T7 AbLec 和 T9 AbLec 与 SK-BR-3 细胞的结合表现出的表观解离常数（KD）分别为 4.5 ± 0.39 nM 和 5.1 ± 0.91 nM。这个数值与亲本双价抗体曲妥珠单抗的结合力（3.8 ± 0.19 nM）处于同一数量级。 这意味着，通过抗体臂的“锚定”作用，AbLecs 成功地将原本亲和力极低的 Siglec 结构域“强行”拉到了肿瘤细胞表面，使其局部浓度足以发生稳定的结合。 计算机模拟揭示的秘密：从“结合”到“协同” 为了更深刻地理解 AbLecs 是如何工作的，研究人员并没有止步于湿实验，而是引入了结构导向的计算机建模（Computational modeling）。这一步对于理解 AbLecs 的机制至关重要。 通过模型，研究人员量化了二价分子在细胞表面的协同结合行为。他们引入了一个关键参数：有效浓度（Effective concentration, [Ceff]）。这个参数描述的是当分子的第一只手（抗体臂）结合上去后，第二只手（Siglec 臂）在局部感受到的目标配体浓度。 模型估算显示，T7 AbLec 的 [Ceff] 值比曲妥珠单抗高出了两个数量级。具体来说，T7 AbLec 的 [Ceff] 约为 25 μM，而曲妥珠单抗仅为 0.12 μM。 这是一个惊人的差异。这表明，T7 AbLec 一旦通过 HER2 抗体臂“登陆”细胞表面，其 Siglec 臂与周围唾液酸配体结合的概率极高。这种协同效应（Cooperativity）解释了为什么 AbLecs 能够如此有效地阻断内源性 Siglec 受体。在竞争性结合实验中，T7 AbLec 阻断 Siglec-7-Fc 结合的能力比单纯的 Siglec-7-Fc 诱饵受体强了近 400 倍。 这是一个非常重要的药物化学启示：通过双特异性设计带来的亲合力（Avidity）效应，可以将一个原本因亲和力太低而无法成药的蛋白结构域，转化为一个强效的阻断剂。 机制的跃迁：不仅仅是阻断，更是“物理驱逐” 如果 AbLecs 仅仅是像胶带一样封住了肿瘤表面的糖，那它只是一个普通的阻断剂。但这项研究最令人兴奋的发现在于，AbLecs 展现出了一种“功能获得”（Gain-of-function）的特性，这种特性源于其独特的嵌合体结构。 为了探究 AbLecs 在免疫突触（Immunological synapse）层面的作用，研究人员设计了一系列成像实验。在显微镜下，研究人员观察到了一个清晰的现象：当巨噬细胞与覆盖有 HER2 和 GD2（Siglec-7 的高亲和力配体）的微珠接触时，Siglec-7 会迅速富集在接触面（即免疫突触）上。这种富集是免疫抑制发生的关键步骤。 然而，当微珠被 T7 AbLec 包裹时，情况完全反转了。AbLecs 不仅没有招募 Siglec-7，反而将 Siglec-7 完全“驱逐”出了免疫突触。 空间上的占位效应 (Steric exclusion)AbLecs 通过 HER2 抗体臂紧紧抓住肿瘤抗原，同时其 Siglec 臂在极近的距离内“霸占”了周围的唾液酸配体。这让免疫细胞膜上的 Siglec 受体无处落脚，被迫远离免疫突触。 通过将抑制性受体物理性地排除在激活区域之外，AbLecs 消除了“刹车”信号的来源。这种机制比单纯使用抗 Siglec 抗体进行全身性阻断要高明得多，因为它只发生在肿瘤细胞与免疫细胞接触的局部，从而最大限度地减少了自身免疫副作用的风险。 实战演练：在体外与体内的卓越表现 机制再巧妙，最终还得看疗效。研究人员在多种模型中验证了 AbLecs 的抗肿瘤活性。体外吞噬与杀伤 (In vitro ADCP & ADCC) 在原代人巨噬细胞吞噬实验（ADCP）中，T7 和 T9 AbLecs 展现出了显著优于曲妥珠单抗的疗效。更关键的比较在于，AbLecs 的效果也优于“曲妥珠单抗 + Siglec 阻断抗体”的组合疗法。这直接证明了嵌合体结构本身带来的优势——将阻断剂精准递送到突触局部的效果，远胜于在溶液中游离的阻断剂。在中性粒细胞（PMNs）的杀伤实验中，AbLecs 同样表现出色。磷酸蛋白质组学揭示信号重塑 全磷酸蛋白质组学分析显示，与曲妥珠单抗相比，AbLecs 处理显著上调了促炎信号通路。其中一个有趣的发现涉及 Rab11a 复合物。AbLecs 处理降低了 Rab11a 相关蛋白的磷酸化水平。Rab11a 下调已知可以促进巨噬细胞的吞噬作用。此外，CDK2 激酶活性的上调也是一个亮点，这与 Siglec-E 负调节 CDK2 活性的已知功能相吻合。具有挑战性的体内模型 (In vivo efficacy) 为了在小鼠体内验证（因人鼠 Siglec 系统差异巨大），研究人员构建了一个极其复杂的基因工程小鼠模型：SigE-/- Sig7/9 hFcγR 小鼠。在这个“人类化”环境模型中，研究人员接种了表达 HER2 且高表达 Siglec 配体的黑色素瘤细胞。 结果显示，T9 AbLec 治疗组的小鼠肺部转移结节数量显著少于曲妥珠单抗治疗组。 模块化的未来：双重检查点阻断与CD47的协同 AbLecs 最令人兴奋的特性之一是其模块化（Modularity）。这不仅是一个药物，更是一个平台。文中展示了这种灵活性： 更换抗体头：研究人员迅速构建了针对 CD20（利妥昔单抗骨架）和 EGFR（西妥昔单抗骨架）的 AbLecs。 更换凝集素尾：除了 Siglec-7/9，他们还开发了针对 Siglec-10 的 AbLecs（Siglec-10 是 CD24 的受体）。 双重检查点阻断（Dual Checkpoint Blockade）：这是真正的“大杀器”。研究人员设计了同时靶向 PD-L1 和 Siglec 的 AbLecs，以及同时靶向 PD-1 和 Galectin-9（Tim-3 的配体）的 AbLecs。 特别值得一提的是与 CD47 阻断剂的协同作用。理论上，Siglec 通路和 CD47 通路是平行的抑制轴。数据表明，T7 AbLec 与 CD47 阻断抗体联用，产生了惊人的协同效应。 更重要的是，这种协同作用允许使用低剂量的 CD47 抗体。考虑到 CD47 抗体在临床上因引起贫血等副作用而屡屡受挫（导致 Magrolimab 等药物临床试验终止），AbLecs 提供了一种可能的挽救策略：通过双重阻断降低毒性，同时保留甚至增强疗效。 糖生物学药物的未来 这项工作，不仅为癌症免疫治疗提供了一个新的候选药物类别，更重要的是它改变了我们对“糖”在免疫突触中作用的理解。 从科学逻辑上看，AbLecs 的成功建立在对三个关键问题的深刻理解之上： 1. 亲和力阈值：利用抗体的高亲和力克服凝集素的低亲和力（Avidity over Affinity）。 2. 空间生物学：利用分子体积和结合动力学，在纳米尺度上物理排斥抑制性受体。 3. 组合疗法：认识到免疫抑制是多维度的，糖免疫检查点与蛋白检查点是互补而非冗余的。 当然，任何新疗法在进入临床前都面临挑战。AbLecs 作为一个较大的嵌合蛋白，其在人体内的免疫原性、半衰期以及在实体瘤组织中的穿透能力，都需要后续研究的严苛检验。但无论如何，AbLecs 向我们展示了，那些曾经被认为是“无法成药”或“过于复杂”的糖类靶点，在巧妙的工程化设计面前，终将被攻克。这也意味着除了 PD-1/L1 之外，我们正在打开一个新的武器库——一个针对“糖衣”的精准打击时代正在到来。 参考文献 Stark JC, Gray MA, Ibarlucea-Benitez I, Lustig M, Bond A, Cho B, Govil I, Luu T, Priestley MJ, Veth TS, Errington WJ, Bruncsics B, Ribi MK, Williams LA, Sarkar CA, Wisnovsky S, Riley NM, Morrissey MA, Valerius T, Ravetch JV, Bertozzi CR. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade. Nat Biotechnol. 2025 Dec 16. doi: 10.1038/s41587-025-02884-6. Epub ahead of print. PMID: 41402487. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Methods | 核工业树脂+非刚性算法，破解X射线脑成像的“辐射损伤诅咒” Nature Medicine | 解偶联肿瘤负荷与全身消耗：HIF2抑制剂为治疗肾癌提供新范式 Nature Methods | 打破“植物细胞壁”的诅咒：FX-Cell技术攻克植物样本scRNA-seq难题 Science | 为何那些维持生命所必需的、本应高度保守的蛋白质，有时却表现出惊人的快速进化？ Cell | 仅仅知道核心序列还不够：热力学第一性原理如何重构我们对基因调控的认知？ Nature | 颠覆教科书：当淋巴结“沉睡”时，肝脏如何在废墟中重建一座“地下兵工厂”？