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9月17日，根据上交所科创板上市委发布的2021 年第 70 次审议会议结果公告，“上海海和药物研究开发股份有限公司(首发)：不符合发行条件、上市条件和信息披露要求。” 并且在问询部分提出让海和药物说明，“已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发的情况，说明发行人是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进且未对合作方构成持续技术依赖。” 此外，海和药物还是科创板第五套标准上市规则施行以来，第一家被否的未盈利申请上市的生物医药企业。同时，海和药物本次被否还是科创板注册制下第一家暂缓后二次上会被否的医药企业。 自4月份科创板强调科创属性的文件发布以来，海和药物IPO被否再次将未盈利企业科创板上市推上了“热搜”。该事件的背后是否是海和一家企业的特殊性？正在通过第五套标准申请上市的生物医药企业将受到怎样的影响？更进一步，License-in模式存在怎样的风险？ 01 依赖外包，研发能力被问询 科创板对于海和药物的问询主要分为三部分，第一部分针对产品要求更详细的披露，以及风险评估，第二部分除了让说明海和药物与授权方、药物所的分工外，还明确提出针对其自主研发能力的问询： “说明为何报告期内，在通过化合物专利权受让方式与药物所合作的核心产品在后续研发过程中，均委托药物所进行外包研发服务，而在与韩国大化合作产品的后续研发中，并未委托药物所进行外包研发服务，该等情形是否表明，发行人在与药物所合作产品的后续研发中，对药物所持续构成技术依赖；” “结合发行人已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发的情况，说明发行人是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进且未对合作方构成持续技术依赖，说明发行人关于科创板定位的自我评价是否真实、准确、完整。” 第三部分的问询则是针对企业对自身竞争力的判断：“说明‘自身具有独立完备的化合物专利的发明能力，而新药研发的科技创新工作并不停留在化合物发现层面’的理解，并陈述相关理由；说明化合物早期发现对新药成功研发的作用；分析目前以合作研发与授权引进为主的研发模式对自身竞争力的影响。” 海和药物官网一共披露了的5条主要研发管线，分别为RMX3001、ON101、德立替尼、谷美替尼以及CYH33。 据悉，海和药物是韩国大化制药2017年出口Liporaxel（即RMX3001）并与其建立合作关系的诺迈西医药（RMX）在2018年新设立的控股公司。目前RMX3001治疗胃癌和乳腺癌的两个适应证已经进入了临床三期。 另一个进展较快的管线ON101是由海和药物与合一生技集团合作研发，用于糖尿病足溃疡治疗的天然药物创新药已完成III期临床试验，且NDA申请已获得CDE受理。 海和药物招股书披露的重点在研管线 而从招股书披露的重点产品管线来看，9款在研产品中2款授权引进、5款合作研发，只有一款自主研发的产品，但该产品仍在早期开发阶段，靶点、适应证皆未披露，预计2021年提交IND。同时，合作研发的产品管线也大多集中在临床一期阶段，只有谷美替尼治疗非小细胞肺癌的一条管线进入了关键性临床二期。 02 IPO紧箍咒 作为第五套标准下首个被否的企业，海和药物科创板闯关失败，或许只是这一轮监管收紧的开端。 9月17日，上海证券交易所副总经理刘逖在出席2021年中国资产管理年会时指出，“科创板一直把‘硬科技’作为重点支持的方向，现在更加强调‘硬科技’。”所谓的的硬科技，主要是围绕国计民生和有助于解决“卡脖子”问题的领域，聚焦信息技术、生物医药等20多个关键领域。 事实上，无论从科创板的定位，还是过往上市标的来看，监管对于科创属性的强调可谓有目共睹。比如，针对2015年引起股市波动的诸多因素，科创板从设计之初就在交易制度和配套产品上进行了大幅度改革，尤其是今年4月推出的科创板属性新规，再次对创新成色加上了一道紧箍咒。 新规定要求，交易所在发行上市审核中，应按照实质重于形式的原则，重点关注发行人的自我评估是否客观，保荐机构对科创属性的核查把关是否充分，并做出综合判断。针对生物医药公司，证监会和上交所还特设了一条规定：需要取得至少一项一类新药二期临床试验批件。 对此，业内普遍认为，无论是港交所“18A”条款，还是科创板新规，最终目的都是培育出一批真正有创新能力的药企，在医药研发逐渐内卷化的当下，只从同质化竞争中跳脱出来，主动去把握源头创新的大趋势，并推动社会资源的有效配置，最终才能迎来医药创新井喷的大时代。 作为科创板第二大“家族”，生物医药主要覆盖原材料、化药、生物制品、CRO、医疗设备、体外诊断、医疗耗材等重点领域。然而，顶层风向早在科创板新规推出之前就已经开始收紧。 除了在创新属性上有所收紧，进入2021年，IPO的上市闸口也正在收敛。 公开信息显示，包括海和药物在内，今年已经累计有17家公司IPO被否，其中，上交所主板5家，深交所主板2家，科创板6家，创业板4家，整体被否数量已经超过去年全年的水准。 毫无疑问，科创板的上市审批正在变得更加严格。然而，在如何界定科创属性这一问题上，业界始终并未形成清晰的认知，2021年3月，作为全国政协委员，红杉中国创始及执行合伙人沈南鹏，还提交了一份建议进一步明确科创板第五套标准审核要点、细化上市操作规范的两会提案。 数据显示，科创板当前有339家上市公司，IPO募资总额为4195亿元，股票市值总计5万亿元。根据刘逖介绍，作为国家重点扶持的战略新兴行业，新一代信息技术公司数量占比为40%，生物医药占比为20%-25%，高端设备占比超10%，这三者所囊括的上市公司数量合计占比达到80%。 总结过往两年的成绩，刘逖表示，当前科创板市场发展出现五大趋势：更强调“硬科技”、更能体现资产配置特征、更能体现大国竞争态势、更有利于一二级市场循环、更接近成熟资本市场。 03 寻找真科创企业 前有证监会与上交所修订了《科创属性评价指标》和《科创板企业发行上市申报以及推荐暂行规定》，后有海和药物成为注册制第五套标准下第一家暂缓后二次上会被否的医药企业。 在刚刚结束的2021年中国资产管理年会上，刘逖也再次强调了科创板的战略目标，率先建设成为成熟市场，成为科创企业上市首选地。 虽然“预计市值不低于人民币 40 亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验”已经成为未盈利药企登陆科创板的主要途径之一，加之此前科创板已经依据这一标准审核通过了超过10家企业上市，海和的被否某种程度上给整个行业敲响了一记警钟，至少在License-in这个问题上，科创板或许已经明确了态度，重新审视自身的“科创属性”是能否闯关成功的重要条件。 据不完全统计，在今年4月16日科创板上市政策趋严后，生物医药领域又有数家未盈利药企申请上市。 研发管线中拥有First-in-Class产品的亚虹医药，上市申请在今年5月被受理。据招股书申报稿显示，亚虹医药是即将进入商业化阶段、专注于泌尿生殖系统（Urogenital System）肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司。公司在泌尿生殖领域建立了深度的在研产品管线，尤其以非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）为首个重点市场，构建了覆盖NMIBC诊断和治疗的优势产品组合。 核心产品尚未上市，亚虹医药尚未盈利且处于持续亏损。自2018年至2020年，亚虹医药亏损额度分别为5994万元、1.7亿元、2.5亿元，亏损额度持续扩大。而研发费用的持续投入是亚虹医药连年亏损的另一因素。近三年，其研发费用分别为4977万元、1.4亿元、1.7亿元。 从亚虹目前的研发管线来看，正在开展9个产品的研发和注册工作。其中2个产品的3项研究已处于III期或关键性临床试验阶段。APL-1202是全球第一个（First-in-Class）进入抗肿瘤关键性/III期临床试验的口服、可逆性II型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制剂，也是国际上首个进入关键性/III期临床试验的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）口服靶向治疗药物，有望填补该治疗领域的市场空白。2021年5月向美国FDA提交了APL-1202与替雷利珠单抗联用治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的I/II期临床试验申请。也因此，亚虹医药选择采用第五套上市标准。 继今年3月成功在港股上市后，诺诚健华日前也向科创板发起冲击，并有望“A+H”。 诺诚健华专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。核心产品涵盖主要癌症适应症的三种高分化型及╱或新型临床阶段肿瘤候选药物，包括奥布替尼(酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)、ICP-192(泛成纤维细胞生长因子受体(泛FGFR)抑制剂)及ICP-105(成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂)。主要产品之一的奥布替尼已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，6款产品处于I/II/III期临床试验阶段，8款产品处于临床前阶段。 虽然已有一款产品上市，但诺诚健华尚未实现盈利。业绩方面，诺诚健华2018年、2019年、2020年营收分别为161.7万元、124.7万元、136.36万元；2021年第一季度营收为5004.73万元。截至2021年3月31日，公司累计未弥补亏损余额为36.45亿元。诺诚健华此次计划募资的40亿元中，将有21.5亿元用于新药研发项目。值得注意的是，诺诚健华已于去年3月在港交所上市。虽然业绩亏损，但背靠施一公和明星产品奥布替尼的加持，诺诚健华在港公开发售阶段获298.75倍认购。 在众多提交IPO申请的生物医药企业中，索元生物与其他 License-in 模式的创新药公司相比，相似却又不同，索元生物正在走一条“创新型”License-in模式。具体来说，这“创新型” License-in 模式是指直接收购或引进后期临床试验失败管线，并获得这些创新药在全球或全球绝大部分地区权益。通过直接沿用原研方耗费较大成本获得且具有重要参考价值的临床数据，在原研药基础上，依靠所预测的生物标志物重新开展国际多中心临床试验，开发创新药。 招股书披露，这一模式是索元生物快速高效开发首创新药（First-in-class）的核心关键所在。索元生物表示，与传统 License-in 生物制药公司往往需要支付原研方首付款 + 10%-25% 销售分成，且获得的管线也常常是取得大中华区等少数地区的权益相比，创新型License-in可以减少授权引进的成本支出，同时获得全球或全球绝大部分地区权益。 显然，在科创板IPO赶考大潮里，既有像亚虹、诺诚健华这样专注于未满足的临床需求的药企，又有像索元生物一般兼具License-in与自主研发的药企，同样，也有因为纯License-in模式而在强调“硬科技”属性的科创板上折戟的药企。 在海和药物之前，已有多家企业因被质疑在上市前集中捆绑专利、突击管线，而在科创板的审核中折戟。 2020年12月3日，肿瘤创新药企业亿腾景昂宣布撤回材料，终止了其科创板IPO之旅。 在此之前，外界对亿腾景昂最大的质疑，便是其 EOC103、EOC315 等核心在研药品都是通过海外授权引进方式取得，公司自己已取得和正在申请的专利则主要集中在生产工艺方面。 2021年1月8日，天士力生物医药股份有限公司也因撤回材料被终止科创板上市。 此前，在上交所在对它的问询中也明确提出，公司多项在研产品中存在技术引进的情形，需要说明“产品管线及技术是否主要来自于外购，是否对技术引进以及非自主研发丰富产品管线的模式存在依赖，是否具备完备的技术研发体系和自主研发能力”。 04 预警“License-in”模式 当然，我们并不否认“License in+VC”这一模式的优越性，比如2017年再鼎医药先后在美国纳斯达克和香港联交所上市，成为国内“License in+VC”模式下，市值最高的创新药企。在它之后，天境生物和云顶新耀等公司也先后以License in模式在美股和港股实现快速上市。 此后，License-in模式开始被药企们争先效仿。通常景况下，海归科学家、科研院所、制药公司等有研发能力的一方找到一笔投资，授权引进一个新药项目，再请CRO帮自己来提供研发链条服务，便诞生了一家制药公司。或者干脆资本组局，出钱，找人，引项目一条龙。 这当中虽然并不乏优秀的公司，但也有不少企业将其视为一种造富捷径，为收割资本市场红利而仓促攒局。 但是，从科创板属性出发，纯License in组局的模式在科创板确实走不通。 一位投资人曾在接受E药经理人采访时指出，License-in模式本身并没有错，它解决了把国外最先进的治疗技术快速在中国落地的问题。大家争议的归根结底是科学价值和科学贡献的问题。 很多人以为，把海外的一个三期临床的项目拿回来，科学贡献就有了。可它们绝大部分拥有的只是它的中国权益，并没有全球权益，所解决的也只是一个市场准入的问题，很多项目甚至连生产都没有转移过来，只是一个进口产品的注册，然后临床申报，再批出来。这样的公司到底算科创属性的公司还市场营销公司，一定会有争议。 也有律师指出，如果企业对于授权引进过程中，投入较大的科研力量，那么License-in模式也并不会成为一个审核上的实质性障碍。 根据他的经验，科创板对License-in模式的关注是基于所有的环节，从引进的相关授权协议条款约定是否具体明确，包括不限于从研发、临床试验、产品推广、药物知识产权的归属，再到销售收入与国外企业的利润分配和授权的期限等等，都有可能受到问询和关注。 “因为如果不是自主研发，在核心技术及知识产权就会存在受制于人的可能，无法完全保证核心技术稳定性及可持续性。所以企业需要把权利义务、利润分成、还有违约条款等都安排好。”该律师称。 这某种程度上说明了，在资本市场上永远不可能存在一个模式，通过复制就能一劳永逸地解决一切问题。海和药物等公司的暂缓上市也充分证明了，如果不具备核心的自主研发能力，想通过纯License-in模式实现证券化，在A股很难走得通。 一位专注医药行业的投行人士也指出，创新药企应专注于未满足的临床需求，而不是向像赶考一样去应付科创板的指标，或者钻政策的空子，这有违监管机构推注册制的初衷。