Infigratinib Phosphate

改写肝内胆管癌治疗格局：凡瑞格拉替尼（爱领达®）获批上市的意义与思考 引言：一个被长期忽视的“沉默杀手” 2026年8月31日，国家药品监督管理局发布公告： 通过优先审评审批程序，附条件批准和记黄埔医药申报的1类创新药酒石酸凡瑞格拉替尼片（商品名：爱领达®）上市 。适应症为 既往接受过系统性治疗，且具有成纤维细胞生长因子受体2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的肝内胆管癌成人患者 。 这则公告在公众视野中或许并不醒目——没有新冠疫苗那样的全民关注，也没有“抗癌神药”式的媒体狂欢。但对于肝内胆管癌患者、对于中国肝胆肿瘤学界而言，这是一个值得被铭记的日子。 肝内胆管癌是一种起源于肝内胆管上皮的高度侵袭性恶性肿瘤，占原发性肝癌的约8.2%至15.0%，是继肝细胞癌之后第二常见的肝癌类型。它被称为“沉默的杀手”——早期几乎无症状，约70%至80%的患者确诊时已失去手术机会。传统化疗对晚期患者有效率有限，5年总生存率仅约9%。在中国，胆道肿瘤年新发病例约10至12万例，且发病率呈逐年上升趋势。 凡瑞格拉替尼的上市，并非一个孤立的事件。它是全球FGFR抑制剂研发浪潮中的中国回响，是精准医学从概念走向临床的又一次实证，更是中国原研创新药在胆道肿瘤领域迈出的关键一步。 FGFR2：从“乘客突变”到“驱动靶点”的认知跃迁 要理解凡瑞格拉替尼的价值，首先需要理解它所靶向的分子—— FGFR2 。 成纤维细胞生长因子受体是一类跨膜受体酪氨酸激酶，在胚胎发育、组织修复、血管生成等生理过程中发挥重要作用。当FGFR2基因发生融合或重排时，受体酪氨酸激酶结构域失去正常的调控， 持续处于激活状态 ，驱动下游信号通路的异常活化，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。 大约10%至15%的肝内胆管癌患者携带FGFR2融合或重排；根据德国S3指南（2024版）的数据，这一比例可达15%至30%。这一分子亚型的患者具有相对独特的临床病理特征——更年轻、更常见于无肝硬化背景、更倾向于小胆管型组织学。 值得注意的是，FGFR2融合在不同地区的检出率存在差异。中国患者的病因学背景与西方不同——乙肝病毒感染、华支睾吸虫感染、胆石症等风险因素更为突出——这使得FGFR2靶向治疗对中国患者具有特殊的临床意义。 从更宏观的视角看，40%至50%的肝内胆管癌患者存在至少一个可干预的分子靶点。这意味着， 精准医学在肝内胆管癌中不是锦上添花，而是必由之路 。而FGFR2融合，正是这条路上最早被验证、证据最充分的“路标”之一。 凡瑞格拉替尼：不可逆抑制的逻辑 凡瑞格拉替尼（研发代号HMPL-453）是一种 口服、高效、选择性的FGFR 1/2/3抑制剂 。它与全球已获批的FGFR抑制剂（如培米替尼、英菲格拉替尼）同属一类，但在分子设计上存在关键差异。 理解这种差异，需要引入一个概念： 可逆抑制 vs 不可逆抑制 。 传统的FGFR抑制剂（如培米替尼、英菲格拉替尼）属于ATP竞争性可逆抑制剂——它们与FGFR的结合是可逆的，药物从靶点上解离后，激酶可能重新恢复活性。而凡瑞格拉替尼属于 不可逆抑制剂 ——它通过共价键与FGFR的特定半胱氨酸残基结合，形成 永久性的“锁定” ，即使在药物浓度下降后，抑制效应仍可维持。 这一机制差异具有重要的临床意义。不可逆抑制可能带来更持久的靶点覆盖、更稳定的下游信号阻断，理论上也有助于克服某些可逆抑制剂可能面临的耐药机制。有研究提示，不同FGFR抑制剂对特定耐药突变具有互补活性，支持在耐药后根据突变谱进行 序贯治疗 的可行性。 当然，不可逆抑制也意味着一旦发生与靶点无关的脱靶结合，其效应可能更难以“逆转”——这要求药物在选择性上必须做到极致。凡瑞格拉替尼的设计正是基于这一考量：在保持对FGFR家族高选择性的同时，实现对靶点的不可逆共价结合。 临床数据：中国患者的“本土答案” 任何靶向药物的价值，最终都要用临床数据来验证。凡瑞格拉替尼的获批，基于一项在中国开展的 单臂、多中心、开放标签的II/IIIb期关键性临床试验 （NCT04353375）。 疗效：客观缓解率42.5% 研究已达到主要终点。经独立审查委员会评估的 客观缓解率为42.5% （95% CI: 30.0%–53.6%）。换言之，近半数既往治疗失败的晚期肝内胆管癌患者，在用药后实现了肿瘤的客观缩小。 关键次要终点同样令人鼓舞： 中位到达缓解的时间为1.4个月 ——起效迅速； 疾病控制率达到83.9% （95% CI: 74.5%–90.9%）——绝大多数患者的疾病得到了控制； 中位缓解持续时间为6.9个月 （95% CI: 5.6–8.5）； 中位无进展生存期为6.9个月 （95% CI: 4.1–8.2）； 中位总生存期为16.6个月 （95% CI: 12.4–16.6）。 这些数据发布于2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会——这是全球肿瘤学界最具影响力的学术平台之一，数据的质量与可信度得到了国际同行的审视与认可。 全球视野下的横向比较 将凡瑞格拉替尼的数据与全球已获批的FGFR抑制剂进行横向比较，有助于更客观地评估其临床定位。 全球首个获批用于FGFR2融合肝内胆管癌的FGFR抑制剂是培米替尼（Pemigatinib），其关键性FIGHT-202试验的客观缓解率为35.5%，中位无进展生存期为6.9个月。英菲格拉替尼（Infigratinib）的数据与之相近，中位无进展生存期为6.8个月。 凡瑞格拉替尼的“国际对应物”——福巴替尼（Futibatinib）——在FOENIX-CCA2试验中取得了客观缓解率41.7%、中位无进展生存期8.9个月、中位总生存期20.0个月的优异数据。福巴替尼于2022年9月获得美国FDA加速批准。 凡瑞格拉替尼42.5%的客观缓解率、83.9%的疾病控制率和16.6个月的中位总生存期， 与国际上已获批的同类药物处于同一水平梯队 。考虑到这是在中国患者中获得的“本土数据”，其对中国临床实践的指导价值更为直接。 附条件批准：机遇与责任 需要特别指出的是，凡瑞格拉替尼此次获批是 “附条件批准” 。这是中国药品审评审批制度改革的重要制度安排——对于临床急需的创新药，在确证性临床试验完成前，可基于替代终点（如客观缓解率）先予附条件批准上市，以满足患者的迫切需求。 该临床试验的IIIb期部分将作为 确证性研究 ，进一步验证凡瑞格拉替尼在此适应症中的临床获益和安全性，该队列已于2026年1月启动患者入组。这意味着，凡瑞格拉替尼的“上市”并非终点，而是 持续证据积累的新起点 ——这是对制药企业、对临床医生、也是对患者的共同责任。 国内外指南的视角：精准治疗的“制度确认” 凡瑞格拉替尼的上市并非在真空中发生——它嵌入在近年来国内外指南对FGFR2靶向治疗日益明确的推荐框架之中。 CSCO指南：从“推荐检测”到“指导用药” 《中国临床肿瘤学会胆道恶性肿瘤诊疗指南（2025版）》明确强调FGFR2融合的检测价值。指南推荐 常规进行二代测序检测 ，以指导精准靶向治疗选择。对于肿块型肝内胆管癌，指南特别要求增加FGFR2断裂探针FISH检测。 在治疗层面，CSCO指南细化了二线靶向药物（如FGFR抑制剂）的适用条件。凡瑞格拉替尼的上市，将直接为CSCO指南的靶向治疗推荐提供新的、中国原研的药物选项。 ESMO指南：高证据等级的国际背书 2025年欧洲肿瘤内科学会发布的《胆道癌管理临床实践指南（中期更新）》是国际胆道肿瘤领域最具权威性的指南之一。 该指南 明确推荐 ：福巴替尼（Futibatinib，ESMO-MCBS v1.1评分3分）和培米替尼（ESMO-MCBS v1.1评分2分）用于携带FGFR2融合或重排且在一线或多线系统性治疗后进展的患者（ 证据质量等级：Ⅰ；推荐强度：A ）。 ESMO-MCBS（临床获益程度评分）是ESMO用于量化抗肿瘤药物临床获益的工具—— 3分代表了“实质性临床获益” 。凡瑞格拉替尼作为与福巴替尼同属不可逆FGFR抑制剂的新成员，其临床定位与这一国际推荐高度契合。 指南同时建议，在启动一线系统性治疗时，对局部晚期或转移性胆道癌患者进行分子谱分析，检测内容应包括FGFR2、IDH1、BRAF、HER2等核心基因。 NCCN指南：多药并列的精准选项 美国国家综合癌症网络的《胆道癌临床实践指南》同样将FGFR2融合/重排列为必须检测的分子靶点，并推荐福巴替尼、培米替尼等FGFR抑制剂用于相应患者。NCCN指南强调 全面的分子谱分析 以识别可干预的基因变异。 《肝内胆管癌精准检测国际专家共识》：中国声音 2025年，复旦大学附属中山医院联合新加坡中央医院、悉尼大学等国际机构，在《Clinical Cancer Bulletin》发表了《肝内胆管癌精准检测国际专家共识》。这是 首个针对肝内胆管癌的精准检测国际共识 ，首次系统提出了15项检测建议。 共识的核心要点包括： FGFR2融合/重排是肝内胆管癌最重要的生物标志物之一 ； 推荐RNA-NGS作为FGFR2融合检测的首选方法（灵敏度98%），DNA-NGS可同步检测突变及扩增，两者联合检测为最佳策略； 若NGS不可及，推荐断裂探针FISH检测； 强调小胆管型肝内胆管癌患者尤其需要行FGFR2变异检测。 这一共识的出台，为凡瑞格拉替尼等FGFR抑制剂在中国的临床应用提供了 从检测到用药的全链条规范 。 健康指导：谁适合？如何用？注意什么？ 适用人群的精确定义 凡瑞格拉替尼并非适用于所有肝内胆管癌患者。根据国家药监局的批准，其适用人群需同时满足以下三个条件： 病理学诊断 ：经组织学或细胞学确诊为肝内胆管癌； 分子分型 ：基因检测证实存在FGFR2融合或重排； 治疗史 ：既往接受过系统性治疗（如化疗）； 疾病分期 ：晚期、转移性或不可手术切除。 “FGFR2融合”与“FGFR2突变”是两个不同的概念 。如果仅检出FGFR2点突变或扩增而非融合，使用FGFR抑制剂的疗效可能极为有限。因此，在用药前完成规范的分子检测是绝对前提。 基因检测：精准治疗的“第一道门槛” 对于拟考虑FGFR2靶向治疗的肝内胆管癌患者，基因检测是不可逾越的步骤。根据《肝内胆管癌精准检测国际专家共识》： 首选方法 ：RNA-NGS检测FGFR2融合（灵敏度达98%）； 联合策略 ：DNA-NGS可同时检测突变及扩增，两者联合可最大限度避免漏检； 替代方案 ：若NGS不可及，可采用断裂探针FISH检测，判读标准为阳性阈值≥15%分离信号。 组织样本需保证肿瘤细胞含量≥20%。对于无法获取组织样本的患者，液体活检（循环肿瘤DNA检测）可作为补充手段，但需经认证平台验证。 用药注意事项 根据同类FGFR抑制剂的用药经验，以下几点值得关注： 高磷血症 ：这是FGFR抑制剂最常见的靶点相关不良反应之一，源于FGFR在肾脏磷代谢中的生理作用。用药期间需定期监测血磷水平。 剂量调整 ：如出现不可耐受的不良反应，应在医生指导下进行剂量调整或暂停用药， 切勿自行减量或停药 。 合并用药 ：临床实践中，部分患者会搭配利胆退黄、护肝等辅助治疗以缓解靶向治疗带来的副作用。 胆道梗阻 ：若患者存在严重黄疸或胆道梗阻，需先行胆道引流处理，再评估是否适合启动靶向治疗。 一个关键的认知：靶向治疗不等于“根治” 凡瑞格拉替尼为FGFR2融合的肝内胆管癌患者提供了高效的治疗选择，但需要清醒地认识到： 目前它获批的是二线及后线治疗，而非一线治疗 。患者的疾病在此之前已经历过系统性治疗（如含吉西他滨的化疗方案）的失败。 靶向治疗的目标是 控制疾病进展、延长生存期、提高生活质量 ，而非“根治”。耐药——无论是通过FGFR2激酶结构域的二次突变，还是通过旁路信号通路的激活——是FGFR抑制剂治疗中几乎必然面临的挑战。有研究提示，不同FGFR抑制剂对特定耐药突变具有互补活性，耐药后的 序贯治疗 可能是一种可行的策略。 因此，患者在接受凡瑞格拉替尼治疗时，应建立 长期管理 的心态：规律随访、定期影像学评估、及时检测耐药突变、与医生共同制定动态的治疗策略。 思考：一个靶点的“中国答案”与精准医学的未来 凡瑞格拉替尼的上市，值得我们从多个维度进行更深层的思考。 第一，它填补了中国肝内胆管癌靶向治疗的本土空白。 在凡瑞格拉替尼之前，中国FGFR2融合的肝内胆管癌患者若要接受靶向治疗，只能依赖尚未在国内上市的进口药物（如福巴替尼、培米替尼）。患者面临的是高昂的海外购药成本、不可控的药物来源、缺乏医生指导的用药风险。凡瑞格拉替尼的获批， 首次将这一精准治疗选项以规范、可及的方式带入了中国临床 。 第二，它验证了中国原研创新药在“全球同步”靶点上的研发能力。 FGFR2是国际公认的肝内胆管癌核心靶点——福巴替尼2022年就在美国获批。凡瑞格拉替尼的获批时间虽晚于国际同类药物，但其临床数据是在中国患者中独立获得的，且疗效与国际水平相当。这证明了中国药企在 国际前沿靶点的药物研发上已具备与国际同行同台竞技的能力 。 第三，它推动了“检测-治疗”闭环的临床实践变革。 靶向药物的价值，高度依赖于伴随诊断的普及与规范。凡瑞格拉替尼的上市，将与《肝内胆管癌精准检测国际专家共识》形成 政策与学术的双轮驱动 ，推动NGS检测、FISH检测等分子诊断技术在中国肝胆肿瘤临床中的普及。这对于整个肝内胆管癌精准治疗生态的建立，具有深远意义。 第四，它提出了新的问题。 附条件批准之后的 确证性研究 能否进一步验证生存获益？凡瑞格拉替尼在一线治疗中的价值如何（全球FOENIX-CCA3试验正在探索福巴替尼对比吉西他滨-顺铂化疗一线治疗的疗效）？耐药后如何序贯？与其他治疗手段（免疫治疗、局部治疗）如何联合？这些问题，都需要在未来的临床研究和真实世界数据中寻找答案。 肝内胆管癌的治疗，正在从“千篇一律的化疗”走向“基于分子分型的精准治疗”。凡瑞格拉替尼不是终点，而是一个重要的里程碑。它提醒我们： 在肿瘤治疗中，“精准”不是一句口号，而是一个需要从基因检测到药物研发、从临床指南到患者管理全链条协同才能实现的系统工程 。 对于那个被长期忽视的“沉默杀手”，我们终于有了更多、更精准的武器。而这，正是医学进步的意义所在。 免责声明：本文仅供医学信息参考，不构成任何用药建议。具体用药方案请咨询专业医生，并严格遵循药品说明书和医嘱。基因检测应在具备资质的实验室进行，靶向治疗需在经验丰富的肿瘤专科医生指导下开展。

PALO ALTO, Calif., Sept. 02, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- BridgeBio Pharma, Inc. (Nasdaq: BBIO) (“BridgeBio” or the “Company”), a commercial-stage, multi-product biopharmaceutical company focused on developing medicines for genetic conditions, announced today that one late-breaking oral presentation on the impact of oral infigratinib on medical complications in achondroplasia from PROPEL 3 will be shared at the Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting 2026, taking place in Marseille, France on September 8-10, 2026. In addition to the late-breaking oral presentation, two posters and one eposter will be shared on longer-term data for oral infigratinib in achondroplasia, PROPEL I&T–an ongoing Phase 2/2b study in children under 3 years old with achondroplasia, and qualitative research on the impacts of hypochondroplasia. BridgeBio is committed to exploring the potential of oral infigratinib on wider medical and functional impacts of achondroplasia, hypochondroplasia and other skeletal dysplasia conditions, which hold significant unmet needs for families. Late-Breaking Oral Presentation: A Randomized Controlled Trial of Oral Infigratinib in Children with Achondroplasia: Results from the PROPEL 3 Study Presenter: Julie Hoover-Fong, M.D., Ph.D., Johns Hopkins University, U.S. Date: Wednesday, September 9 at 10:00 am CEST ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(131); }); Posters: Longer-Term Efficacy and Safety Results of Infigratinib in Children with Achondroplasia Presenter: Melita Irving, M.D., Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, London, UK PROPEL Infant and Toddler: Study Design and Ongoing Enrollment of a Phase 2/2b Study of Infigratinib in Children under 3 Years Old with Achondroplasia Presenter: Melita Irving, M.D., Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, London, UK ePoster: Potential Medical Challenges and Functional Impacts of Hypochondroplasia: Qualitative Interviews with Children and Parents Presenter: Melita Irving, M.D., Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK About Achondroplasia Achondroplasia is the most common cause of disproportionate short stature, affecting approximately 55,000 people in the U.S. and European Union (EU), including up to 10,000 children and adolescents with open growth plates. Achondroplasia impacts overall health and quality of life, leading to medical complications such as obstructive sleep apnea, middle ear dysfunction, kyphosis, and spinal stenosis. The condition is uniformly caused by an activating variant in FGFR3. ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(132); }); About Oral Infigratinib Oral infigratinib is an investigational small molecule designed to inhibit FGFR3 signaling and target skeletal dysplasias, including achondroplasia and hypochondroplasia, at their source. Overactivating FGFR3 pathogenic variants drive downstream MAPK and STAT1 signaling that aberrates growth plate development, thereby causing disproportionate short stature and the potential for serious health complications. Oral infigratinib improves bone growth by decreasing the overactivity of FGFR3. About BridgeBio BridgeBio exists to develop transformative medicines for genetic conditions. Millions of people worldwide living with genetic conditions lack treatment options, often because drug development for small patient populations can be commercially challenging. We aim to bridge the gap between advancements in genetic science and meaningful medicines for underserved patient populations. Our decentralized, hub-and-spoke model is designed for speed, precision, and scalability. Autonomous and empowered teams focus on individual conditions, while a central hub provides the clinical, regulatory, and commercial capabilities needed to bring innovation to market. For more information, visit bridgebio.com and follow us on LinkedIn , X , Facebook , Instagram , YouTube , and TikTok . BridgeBio Media Contact: Kaitlyn Reilly, Director, Communications contact@bridgebio.com (650) 789-8220 BridgeBio Investor Contact: Kristen Kelleher, Director, Investor Relations ir@bridgebio.com ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(133); });