Infigratinib Phosphate

不止现有特效药！大阪大学借助单细胞多组学 + AI 调控网络，揭开侏儒症被忽略的致病盲区 做骨骼发育、软骨疾病、FGFR3 相关研究的小伙伴，一定对软骨发育不全（Achondroplasia，Ach） 再熟悉不过。作为全球最常见的短肢侏儒症，每 15000–25000 名新生儿就会出现一例，患者不仅四肢短小，还常伴随枕骨大孔狭窄、椎管压迫等严重神经并发症，生活质量大打折扣。 过往十几年，学界研究几乎全部扎堆生长板增殖区、肥大区，锁定 FGFR3 功能获得突变激活 MAPK/ERK、STAT 通路，也由此诞生了临床唯一特效药 vosoritide。但无数临床与动物实验证实一个难以回避的痛点：这款药只能部分恢复骨骼长度，无法彻底根治侏儒表型 —— 这意味着，还有一套关键致病机制始终藏在盲区里，没人找到突破口。 来自大阪大学的研究团队另辟蹊径，把目光投向长期被忽视的生长板静息区软骨细胞，搭配单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、SCENIC AI 转录调控网络分析、IPA 通路富集多组学工具，结合基因编辑小鼠模型、谱系示踪、药物干预体内实验，完整扒出一条独立于经典通路的全新致病轴：突变 FGFR3 过度激活 CREB 信号，摧毁静息区软骨干细胞特性。该成果 2026 年发表于《Nature Communications》，不仅补齐侏儒症发病机制拼图，更提供 CREB 抑制剂全新治疗靶点，为生信挖掘疾病潜在靶点提供一套完整可复刻的多组学 + AI 分析范式，不管是做疾病机制、单细胞生信分析、药物筛选的科研人，都值得细读！ 生信临床研究感兴趣，请为小骨点点关注，持续解读骨科前沿生信文献和思路~ 研究核心亮点 机制创新：推翻传统单一区域研究思路 既往全部聚焦增殖 / 肥大软骨细胞，本研究首次证实静息区扩张是侏儒症核心病理特征，突变 FGFR3 直接破坏静息区软骨干细胞自我更新与分化迁移能力。 通路新发现：独立于 MAPK/STAT 的 CREB 致病轴 明确 FGFR3 过量信号不依赖 ERK 通路，特异性激活静息区 CREB 转录程序，上调 Spon1 等病理标志物，解释 vosoritide 疗效不全的根本原因。 多组学 + AI 多维生信分析体系 整合单细胞转录组测序、Seurat 细胞分群、IPA 通路富集、SCENIC AI 转录因子调控网络、RNA 速度轨迹推演，精准锁定病变细胞亚群与核心转录因子 Creb1，全套生信流程可复用至骨骼疾病研究。 体内外完整验证，具备临床转化价值构建条件性敲入 Fgfr3^{Ach} 侏儒小鼠模型；体外原代软骨细胞、RCS 细胞荧光素酶实验验证通路；CREB 抑制剂 666-15 体内给药可显著恢复骨骼生长，为联合用药提供理论支撑。 完善干细胞发育理论 通过 EdU 标记、Confetti 彩色谱系示踪，直观阐明静息区软骨干细胞不对称分裂失衡的完整细胞行为变化。 文章标题：Excess FGFR3 signaling in achondroplasiadisrupts turnover of resting zonechondrocytes via CREB signaling 中文标题：软骨发育不全症中过量的FGFR3信号通过CREB信号干扰静息区软骨细胞的更新 发表期刊：Nat Commun 发表时间：2026年1月 影响因子：15/Q1 研究背景 软骨发育不全 97% 病例由 FGFR3 跨膜区 p.Gly380Arg 功能获得型错义突变导致，FGFR3 本身是软骨内成骨的负调控因子。过往研究证实突变 FGFR3 激活 STAT、MAPK/ERK 通路，抑制软骨细胞增殖与肥大分化，基于此开发的 CNP 类似物 vosoritide 已投入临床。 ＞＞＞但两大关键问题悬而未决： 1.vosoritide 仅靶向 MAPK 通路，治疗后骨骼长度无法完全恢复，提示存在其他独立致病通路； 2.生长板三层结构中，静息区软骨细胞具备干细胞特性，可不对称分裂生成增殖区细胞，但静息区在侏儒症中的病理改变从未被系统解析。 同时，缺乏单细胞多组学、AI 调控网络工具对静息区病变细胞的系统性分子图谱解析，这也是本研究亟待解决的科学缺口。 研究方法 分动物模型、体内实验、生信多组学、体外细胞实验四大模块 基因编辑动物模型构建 利用 CRISPR/Cas9 构建携带小鼠同源致病突变 p.Gly374Arg 的条件性 Fgfr3^{Ach} 敲入小鼠；采用 Flp/FRT 系统去除 neo 抑制片段，规避纯合敲入胚胎致死问题；搭配 Col11a2-CreERT;R26R-Confetti 示踪小鼠，用于软骨干细胞谱系追踪。 体内组织与细胞行为实验 →长短时程 EdU 标记：区分快速增殖细胞与慢周期干细胞； →Confetti 多色谱系示踪：追踪静息区细胞子代迁移方向、克隆堆叠形态； →组织病理染色：HE、番红 O 固绿染色观察生长板形态；免疫组化检测 FGFR3、p-CREB、SPONDIN1、CD73、COL2/COL10 等标志物； →TUNEL 凋亡染色：排除细胞凋亡导致静息区形态改变； →药物干预实验：P7-P27 腹腔注射 CREB 抑制剂 666-15，P28 取材检测体重、股骨长度、生长板各层厚度。 单细胞多组学 + AI 生信分析（文章核心生信流程） →提取 P19/P22 侏儒小鼠与对照胫骨生长板软骨，制备单细胞悬液，TAS-seq 建库测序，共获得 6438 个细胞，上传 GEO 数据库（GSE275171）； →Seurat 软件质控、标准化、PCA 降维、UMAP 可视化、细胞分群，划分 5 类软骨细胞亚群； →FindMarkers 筛选差异基因 DEG，IPA 通路富集分析锁定 CREB 信号通路； →SCENIC AI 算法构建转录因子调控网络，定量 Creb1 调控子活性； →RNA 速度 + PAGA 轨迹推演，明确病变细胞亚群分化起源； →特征基因 Feature plot、小提琴图、免疫组化联合验证亚群标志物 Spon1、Sfrp5。 体外细胞功能验证 小鼠原代软骨细胞、RCS 大鼠软骨肉瘤细胞、ATDC5 成软骨细胞系；bFGF 刺激激活 FGFR3 通路，BGJ398（FGFR 抑制剂）、666-15（CREB 抑制剂）回救实验；CRE 荧光素酶报告基因检测 CREB 转录活性；qPCR、Western blot 检测 Spon1、p-CREB 表达水平。 结果分析 1. Fgfr3^{Ach} 条件敲入小鼠完美复刻侏儒症，生长板静息区出现特征性扩张 图 1a 展示 CRISPR 敲入突变载体构建策略；图 1b 为 P28 小鼠整体外观对比；图 1e 骨骼长度定量；图 1f-h 胫骨生长板连续时间点病理染色，虚线区分静息区 RZ、增殖区 PZ、肥大区 HZ，定量各层厚度。 表型：突变小鼠四肢骨骼（股骨、胫骨、尺骨）显著缩短，体重下降，85% 小鼠出生 36 天内死亡，颅骨畸形导致门牙咬合错位； 病理：P18 静息区轻度膨大，P21 病变达到峰值，静息区蛋白聚糖、II 型胶原分泌大幅减少；增殖区、肥大区厚度同步降低； 2. EdU 标记 + 谱系示踪证实静息区软骨干细胞特性彻底丧失 模型示意图图 3c 直观对比野生型 / 突变小鼠静息细胞分裂、迁移模式差异。 1）短期 EdU（P20 给药，P21 取材）：突变小鼠增殖区 EdU 阳性细胞显著减少，静息区细胞增殖本底极低； 2）长期 EdU 脉冲追踪（P4-P7 给药，P21 处死）：对照组仅少量慢周期干细胞保留 EdU 信号；突变小鼠膨大静息区大量细胞滞留 EdU，子代细胞分裂缓慢、无法迁出； 3）Confetti 谱系示踪（图 3）： 对照组：静息干细胞不对称分裂，子代整齐纵向排列形成增殖柱； 突变小鼠：克隆细胞堆叠数量锐减，子代迁移角度杂乱无规则，全部堆积在静息区，无法向增殖区分化； 4）CD73 干细胞标志物染色（图 3e）：P28 对照组静息区高表达 CD73，突变小鼠膨大静息区几乎无 CD73 信号，干细胞特性丢失； 3. 单细胞 RNA-seq+AI SCENIC 精准定义病变静息区细胞亚群 #3 UMAP 分群：软骨细胞分为 5 个亚群，#3 亚群在 Fgfr3^{Ach} 小鼠中显著富集，对应病理扩张静息区； 差异基因筛选：#3 亚群特征基因 Spon1（编码 SPONDIN1）排名第一，同时富集静息区经典标记 Clu、Apoe、Sfrp5； 免疫组化验证：SPONDIN1 仅在突变小鼠膨大静息区特异性高表达，可作为病理标志物； RNA 速度分析：#3 病变细胞亚群向 #2 静息 - 次级骨化中心边界细胞转化，证实病变起源于 #3 细胞。 4. 多组学通路富集锁定 CREB 为 FGFR3 下游全新致病信号 IPA 通路富集、SCENIC AI 转录调控网络共同提示 CREB 信号在 #3 亚群高度激活； 免疫组化：突变小鼠静息区高表达 FGFR3、磷酸化 FRS2（受体激活标志）、p-CREB、CBP 共激活因子，肥大区才存在磷酸化 ERK，静息区 CREB 激活完全不依赖 ERK 通路； 体外细胞实验：bFGF 刺激 FGFR3 可剂量依赖性升高 p-CREB、激活 CRE 荧光素酶；FGFR 抑制剂 BGJ398、CREB 抑制剂 666-15 可逆转该效应；CREB 激活直接上调 Spon1 转录与蛋白表达。 5.CREB 抑制剂 666-15 体内给药显著逆转侏儒病理表型 给药干预后，突变小鼠体重、股骨长度显著回升； 生长板结构修复：静息区厚度回落，增殖区、肥大区厚度回升，II 型、X 型胶原表达恢复； 分子水平：p-CREB、SPONDIN1、STAT5 表达下降，干细胞标志物 CD73 表达回升，静息区干细胞功能部分恢复； 对照组小鼠给药无明显改变，证明药物仅特异性逆转突变带来的异常激活 CREB 信号，生理剂量下无副作用。 6.通路总结图区分两套独立 FGFR3 致病轴 经典通路（增殖 / 肥大区）：突变 FGFR3 激活 STAT、MAPK/ERK，抑制细胞增殖、肥大分化，是 vosoritide 作用靶点； 全新通路（静息区）：突变 FGFR3 特异性激活 CREB 通路，破坏软骨干细胞干性，该通路无法被 vosoritide 靶向，解释药物疗效不完全的核心原因。 文章小结 FGFR3 功能获得突变会造成生长板静息区特异性扩张，根源是静息区软骨干细胞分裂、迁移失衡，丧失干细胞特性； 过量 FGFR3 信号在静息区独立激活 CREB 转录通路，不依赖传统 ERK 通路，上调 Spon1 等病理基因，介导侏儒症发生； CREB 小分子抑制剂 666-15 可修复生长板结构、恢复骨骼生长，是软骨发育不全全新潜在治疗靶点； 现有临床药物 vosoritide 仅靶向 MAPK 通路，无法干预 CREB 介导的静息区病变，未来可联合 CREB 抑制剂实现协同治疗； 本研究搭建「CRISPR 动物模型 + 单细胞多组学 + SCENIC AI 转录调控网络」完整研究范式，为骨骼发育、遗传性软骨疾病的靶点挖掘提供标准化生信分析思路。 全文逻辑深度解读 科学逻辑：从 “临床痛点” 倒推 “未知机制”，选题思路可直接复刻 作者从临床药物局限性切入，避开扎堆的增殖 / 肥大区，选择被忽略的静息区作为突破口，先通过动物病理发现表型异常，再用单细胞多组学定位病变细胞亚群，借助 AI 调控网络筛出核心转录因子 CREB，最后体内外药物干预完成因果验证，形成临床问题→表型发现→多组学筛靶点→通路验证→药物转化完整闭环，是典型高分发育生物学文章写作逻辑。 生信逻辑：多工具层层递进，解决 “细胞亚群定位 + 核心通路挖掘” 两大难题 ＞Seurat 分群 + 差异基因：锁定病变细胞，筛选特异性标志物； ＞IPA 通路富集：初步锁定候选信号通路； ＞SCENIC AI 转录调控网络：从转录因子层面验证 CREB 是核心驱动分子，弥补传统富集分析只能看基因、无法解析调控关系的短板； ＞RNA 速度轨迹：明确病变细胞分化顺序，区分原发 / 继发病理改变，让生信结论具备发育生物学逻辑支撑。 ＞整套工具组合通用性极强，做骨关节炎、遗传性骨病、软骨干细胞相关单细胞课题都能直接套用。 转化逻辑：解释现有药物短板，提出全新联合治疗方案，提升文章临床价值 绝大多数骨骼疾病机制文章只做通路解析，很少关联现有临床药物。本文对比 vosoritide 与 CREB 抑制剂的作用区域、靶向通路差异，提出联合用药增效假说，大幅提升成果落地潜力，也是文章能发 Nature Communications 的关键加分项。 实验设计逻辑：多层次证据链互相印证，说服力拉满 先从人临床样本、单细胞生信提出科学假说，再用细胞动物反向解释临床 “轻度退变代偿、重度保护因子耗竭” 现象，解决临床腰痛异质性机制问题，做到基础研究服务临床。 大阪大学团队依托 CRISPR 条件性敲入侏儒小鼠模型，结合单细胞 RNA 测序、IPA 通路富集、SCENIC AI 转录因子调控网络多组学分析技术，打破过去二十年软骨发育不全的研究局限，首次揭示静息区软骨干细胞病变是侏儒症重要病理环节，鉴定出独立于 MAPK/STAT 的 CREB 致病信号轴。 该研究不仅阐明临床特效药 vosoritide 疗效有限的分子根源，还验证 CREB 抑制剂具备骨骼修复治疗潜力，为侏儒症新药开发、联合用药策略提供全新方向。同时文章完整展示一套适用于骨骼疾病的多组学 + AI 生信分析流程，对从事骨骼发育、单细胞测序、罕见骨病、药物靶点筛选的科研人员均有极高参考价值。 给科研人的启发 →生信小干货：SCENIC AI 是挖掘疾病核心转录因子的神器，相比普通 GO/KEGG 富集，能精准找到驱动细胞病理状态的关键 TF，做干细胞、肿瘤、软骨细胞单细胞课题强烈推荐； →动物模型小知识：纯合 Fgfr3 突变小鼠会幼年致死，文中采用 Flp/FRT 条件敲入策略，是研究致死性骨骼突变基因的经典改造方案； →临床启发：后续研究可尝试软骨靶向递送 CREB 抑制剂，降低全身给药带来的多器官副作用，更适配人体临床转化。 如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！

Viridian Therapeutics甲状腺眼病抗体疗法获FDA批准 Viridian Therapeutics日前宣布，美国FDA已批准Lumvoa（veligrotug）用于治疗甲状腺眼病（TED）。TED是一种罕见、可致残的自身免疫性疾病，其特征为眼周及眼后组织发生炎症和组织重塑，可导致眼球突出、复视、疼痛和视力受损。 Lumvoa的获批主要基于两项关键性3期临床试验THRIVE与THRIVE-2的数据，分别在活动性和慢性TED患者中验证了veligrotug的有效性与安全性。结果显示，两项研究均达成各自的主要终点和所有次要终点，药物总体耐受性良好且起效迅速，尤其在改善复视相关指标方面表现突出。此前公布的THRIVE试验结果显示，在第15周时，接受veligrotug治疗患者的眼球突出缓解率为70%，安慰剂调整后的眼球突出缓解率为64%（p<0.0001）。值得一提的是，53%的患者3周内眼球突出症状就获得显著改善，此时他们只接受过一次治疗。 Lumvoa是一款靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的静脉输注抗体。此前已获得FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。新闻稿指出，它也是首款获批用于TED治疗且标签包含活动性和慢性TED数据的疗法。 突破性小分子3期结果登NEJM，上市申请递交在即 BridgeBio Pharma日前宣布，PROPEL 3全球关键性3期研究的积极结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。PROPEL 3评估口服infigratinib用于软骨发育不全儿童患者的疗效和安全性。 NEJM公布的PROPEL 3积极结果包括： 治疗组第52周时，年化身高增长速度（AHV）较基线的改善显著优于对照组，平均治疗差值为+2.10厘米/年（p<0.0001），最小二乘（LS）均值差为+1.74厘米/年。同时，研究还成功达到关键次要终点，即第52周身高Z评分（以软骨发育不全参考人群为基准）的变化（p<0.0001），治疗组LS均值提高+0.41个标准差。在预设的关键次要终点探索性分析中，口服infigratinib在8岁以下儿童（占研究人群超过50%）中，首次实现了相较安慰剂在身体比例方面具有统计学意义的改善，LS均值治疗差为-0.05（p<0.05）。安全性方面，口服infigratinib总体耐受性良好，未出现与研究药物相关的停药或严重不良事件。 BridgeBio计划于2026年第三季度向FDA提交软骨发育不全适应症的新药申请（NDA），并于2026年下半年向欧洲药品管理局（EMA）提交软骨发育不全适应症的上市许可申请（MAA）。 软骨发育不全症的发病机制与编码成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的基因变异有关，导致FGFR3信号通路过度激活。FGFR3是骨骼发育的负向调节分子，可影响软骨细胞的增殖和分化。而infigratinib通过阻断FGFR3的活性，类似于松开抑制儿童生长的“刹车”，直接靶向软骨发育不全的潜在病理机制，从而改善骨骼生长并提高生长速度。Infigratinib曾获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗软骨发育不全。 益普生收购Kartos Therapeutics 益普生（Ipsen）和Kartos Therapeutics宣布，双方已达成一项最终合并协议。根据该协议，Ipsen同意收购Kartos Therapeutics。此次收购将为益普生带来navtemadlin。这是一款在研MDM2抑制剂，旨在恢复p53的天然肿瘤抑制功能，p53是骨髓纤维化中的关键肿瘤抑制因子。数据显示，navtemadlin作为附加疗法，用于对标准治疗ruxolitinib应答不佳的中危和高危TP53野生型骨髓纤维化患者，具有良好的治疗潜力。 Navtemadlin目前正在全球3期POIESIS试验中接受评估，作为ruxolitinib的附加疗法，用于对ruxolitinib应答不佳的中危和高危TP53野生型骨髓纤维化患者。此前公布的数据显示，在对ruxolitinib应答不佳的患者（n=19）中，截至第24周，42%的患者脾脏体积减少至少25%，32%的患者脾脏体积减少至少35%，32%的患者总症状评分改善至少50%。此外，在可评估患者（n=7）中，71%的患者驱动基因变异等位基因频率降低≥20%，57%的患者截至第24周骨髓纤维化改善≥1级。 根据协议和合并计划的条款，益普生将通过一家全资子公司在交易完成时支付4.5亿美元首付款。Kartos Therapeutics股东还有资格获得最高达13亿美元的额外里程碑付款，其中包括监管批准里程碑付款和基于销售额的里程碑付款。 参考资料： [1] BridgeBio Announces Publication in the New England Journal of Medicine of Phase 3 PROPEL 3 Trial of Oral Infigratinib in Children Living with Achondroplasia. Retrieved June 29, 2026, from https://investor.bridgebio.com/news/news-details/2026/BridgeBio-Announces-Publication-in-the-New-England-Journal-of-Medicine-of-Phase-3-PROPEL-3-Trial-of-Oral-Infigratinib-in-Children-Living-with-Achondroplasia/default.aspx [2] Ipsen to acquire Kartos Therapeutics, expanding hemato-oncology late-stage pipeline. Retrieved June 29, 2026, from https://www.ipsen.com/press-release/ipsen-to-acquire-kartos-therapeutics-expanding-hemato-oncology-late-stage-pipeline-3318643/ [3] Viridian Therapeutics Announces U.S. FDA Approval and Launch of Lumvoa™ (veligrotug-vvze) for the Treatment of Thyroid Eye Disease. Retrieved June 29, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260625016249/en/Viridian-Therapeutics-Announces-U.S.-FDA-Approval-and-Launch-of-Lumvoa-veligrotug-vvze-for-the-Treatment-of-Thyroid-Eye-Disease 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知