Trastuzumab duocarmazine

来源 《中国临床药理学与治疗学》 2023Aug; 28(8) 作者 陈柯羽，黄圆，王晓稼，郑亚兵 浙江中医药大学第二临床医学院； 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺肿瘤内科； 中国科学院基础医学与肿瘤研究所 摘要 抗体偶联药物（antibody drug conjugations，ADCs）是一类兼具靶向特异性和化疗药物高活性的新型药物，逐渐成为新一代极具临床应用前景的治疗模式。近年来，在乳腺癌领域中，针对不同肿瘤细胞表面抗原的单抗和小分子强效细胞毒性药物组成的ADCs对复发/转移性乳腺癌展现出优越的治疗效果。本文就乳腺癌领域不同分子靶点的ADCs的临床应用及研究进展作一综述。 展开剩余 96 % 关键词 抗体偶联药物；乳腺癌；HER2；HER3；Trop-2 _ 正文 _ 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，威胁全球女性生命健康，其新发病例数也逐年攀升[1]。随着诊疗水平的提高，多数乳腺癌可早期治愈，然而一旦转变成转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC），其病死率也会急剧上升，且难以控制。临床上常用的化疗药物在杀伤肿瘤细胞同时也会损伤正常组织细胞，毒副反应明显，易产生耐药性，因此，亟需新的治疗手段来改善mBC患者的生存。抗体偶联药物（antibody drug conjugations，ADCs）作为新兴的治疗药物，在降低全身毒性的同时提高疗效，开创了一种新的治疗模式。 1 抗体-药物偶联物的简介 ADCs通常由具有靶向特异性的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）与具有生物活性的细胞毒药物（有效载荷）通过化学连接子共价偶联[2-3]。细胞毒药物发挥肿瘤细胞的杀伤作用，而mAb则根据肿瘤细胞表面的靶抗原提供有效的靶点定位。这种靶抗原可以存在于肿瘤细胞、肿瘤相关细胞，甚至肿瘤微环境中[4-5]，且在正常组织细胞中缺乏表达。 ADCs通常经静脉给药进入体内，之后先被分配至血流丰富的器官，再逐渐进入间质。在这个过程中，ADCs通过mAb抗原结合表位与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后，以受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞胞内，快速释放有效载荷或转运至溶酶体由蛋白酶降解抗体后释放有效载荷，继而破坏DNA或抑制微管聚合发挥作用[6-7]。有些ADCs释放的有效载荷除了清除有靶点的癌细胞外，部分有效载荷还可以穿过肿瘤细胞膜，杀灭目标肿瘤细胞附近的癌细胞，造成脱靶现象，称为“旁观者效应”[8-10]。 作为继化疗、靶向和免疫时代后又一类新型抗肿瘤药物，ADCs取得了卓越的成绩。Clinical-Trial网站（https: //clinicaltrials. gov/）显示，目前关于乳腺癌ADCs治疗的临床研究仍有100多项处于活跃状态。本文主要介绍针对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）、人表皮生长因子受体3（human epider-mal growth factor receptor3，HER3）、人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen2，Trop-2）、受体酪氨酸激酶样孤儿素受体2（recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor2，ROR2）等靶点的ADCs，并根据目前进行的临床研究及相关结果，讨论ADCs可能面临的挑战及未来的发展方向。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 以HER2为靶点的ADCs HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的20%。HER2扩增/过表达预示预后差[11]。既往抗HER2的靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存[12-15]，但仍然存在原发或继发耐药的难题。靶向HER2的ADC药物在一定程度上突破了HER2阳性mBC更长生存获益的瓶颈。此外，HER2低表达（免疫组化HER21+或免疫组化HER22+/荧光原位杂交阴性）患者也逐渐成为HER2ADCs治疗的潜在获益人群，这为乳腺癌的治疗开启了全新的局面。 2.1 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1，Kadcyla®） T-DM1是全球首款经FDA批准治疗HER2阳性mBC和新辅助后未达到病理性完全缓解（pathological complete response，pCR）患者单药辅助治疗的ADC[16-17]，并于2020年1月在国内获批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗体曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1（美坦辛衍生物，maytansinoid）组成，并通过不可切割的硫醚键MCC（4[-N-马来酰亚胺甲基]-环己烷-1-羧酸酯）共价偶联[18-19]。T-DM1在曲妥珠单抗的引导下到HER2过表达的肿瘤细胞附近，与HER2胞外段受体结构域IV的C-末端结合，刺激复合体内吞进入细胞。内化后，连接子在溶酶体中裂解，将抗体部分水解成带有赖氨酸的LysMCC-DM1，后者与微管蛋白结合，阻滞细胞分裂，最终引起细胞死亡。此外，曲妥珠单抗与DM1的结合并不影响其与HER2的亲和力。曲妥珠单抗的作用机制包括抑制HER2二聚化，阻断其介导的细胞内信号通路和激活免疫效应细胞等[20]。T-DM1不仅保留了曲妥珠单抗本身所有的作用机制，还增加了对曲妥珠单抗耐药肿瘤的细胞毒作用[19, 21]。 KATHERINE研究显示，新辅助治疗后未达pCR患者辅助治疗应用T-DM1的3年无病生存率较单用曲妥珠单抗提高11.3%，复发或死亡风险降低50%[17]。在EMILIA研究中，相较于卡培他滨联合拉帕替尼，T-DM1延长mBC患者中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）3.2个月（9.6vs.6.4个月），中位总生存（median overall survival，mOS）5.8个月（30.9vs.25.1个月）[22]。不仅如此，在伴有脑转移的患者中，T-DM1组的mOS达26.9个月，较卡培他滨联合拉帕替尼组（mOS12.9个月）延长增加一倍多[23]，死亡风险降低62%。从患者报告结局看，T-DM1组具有更好的疗效及可控的不良反应，并且延长了患者临床症状恶化时间（7.1vs.4.6个月）[24]。 目前，仍有63项临床研究正在进行中，以评估T-DM1与其他ADCs的差异，或与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）等药物联合使用对生存的影响。 2.2 德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd/DS-8201a, Enhertu®） T-DXd是继T-DM1后第二个获批的靶向HER2的ADC。它通过可酶切的马来酰亚胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽接头，将HER2单抗与新型DNA拓扑异构酶I（DNA topoisomerase I，TOP1）抑制剂DXd（依沙替康衍生物）连接起来[25]。TOP1是哺乳动物体内普遍存在且必不可少的酶，其功能是使DNA超螺旋松弛，通过形成单链裂解-结合循环，催化DNA复制、转录。TOP1抑制剂可影响裂解反应，诱导可逆的TOP1裂解复合体转变为不可逆的TOP1共价复合体，促进DNA损伤和细胞凋亡[26]。目前，TOP1抑制剂如伊立替康已广泛应用于结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤的治疗。T-DXd与细胞表面的HER2受体结合并内化后，在溶酶体中受到肿瘤细胞内高度表达的组织蛋白酶B和L的切割，释放DXd，特异性地攻击肿瘤细胞[9, 25]。与T-DM1相比，T-DXd具有较高的药物抗体比（drug antibody ratio，DAR），平均每个抗体可与8个DXd分子结合，通过改善药物的疏水性，能更稳定地向肿瘤细胞传递大量有效的TOP1抑制剂[18, 25]。通常，HER2靶向的ADCs抑制HER2阳性肿瘤细胞生长的疗效会随HER2表达水平而升高，而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表达和T-DM1耐药模型中均表现出明显抗肿瘤活性[25]。这一效果是T-DM1所不具备。相比于DM1，DXd具有更高的膜渗透性和活性，且选择性可裂解连接子使T-DXd兼具血液稳定性。因此，在HER2阳性的KPL-4细胞与HER2阴性的MDA-MB-468细胞的体外共培养试验中，DS-8201a杀死了这两种细胞系，而T-DM1的功效仅限于HER2阳性细胞[9]。 II期DESTINY-Breast01试验（NCT03248492）中，接受中位六线治疗的HER2阳性mBC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为60.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达97.3%，mPFS为16.4个月[27]。对比既往临床试验，不管是新型靶向药物[28-29]，还是T-DM1[30]，总体ORR均未超过50%，mPFS不超过10个月。基于这一结果，FDA于2019年12月批准Enhertu上市并用于治疗接受2种或以上抗HER2治疗的mBC。DESTINY-Breast03试验（NCT03529110）是首个头对头对比ADC药物的Ⅲ期临床研究。T-DXd与T-DM1的ORR分别为79.7%和34.2%。尽管T-DXd组目前尚未到达其mPFS，但根据研究者评估结果，T-DXd组的mPFS可能会超过T-DM1的3倍。此外，与T-DM1相比，T-DXd使HER2阳性mBC患者的疾病进展或死亡风险降低约70%[30]。在HER2低表达mBC的Ⅲ期研究（DESTINY-Breast04，NCT03734029）中，T-DXd组的mPFS相较于医生选择化疗组（the physician's choice，TPC）延长4.8个月（9.9vs.5.1个月），降低近50%的疾病进展或死亡风险，在PFS和OS方面表现出前所未有的临床获益（mOS23.4vs.16.8个月）[31]。T-DXd作为首个验证能改善HER2低表达mBC患者疗效的HER2靶向药物，为50%mBC患者提供了新的治疗方案，掀起了HER2低表达治疗的时代。 T-DXd最常见的不良事件（adverse events，AE）包括骨髓抑制、胃肠道反应、乏力等表现，多数为1/2级反应，安全可控。较严重的AE是间质性肺炎，相比于T-DM1，T-DXd发生间质性肺炎的可能性是前者的五倍多（10.5%vs.1.9%），且因肺炎而终止治疗的比例相对较高[30]。但根据2022年美国临床肿瘤学会（american society of clinicaoncology，ASCO）更新DESTINY-Breast03研究的安全性数据显示，T-DXd因3级以上AE和严重AE引起的药物暴露调整发生率（exposure adjusted inci-dence rate，EAIRs）均较T-DM1低，这一发现突显了T-DXd在HER2阳性mBC的安全性，并支持其优于T-DM1的临床获益[32]。 除mBC的应用外，DS-8201a的临床数据遍布胃癌、肺癌、结直肠癌等各种实体瘤，DCR均超过80%[33-35]。2022年4月1日，国家药品监督管理局药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）公示了阿斯利康/第一三共提交的国内新药上市申请（BLA/NDA），DS-8201a正在加速走进中国。 2.3 ARX788 ARX788是我国自主研发的位点特异性的抗HER2ADCs，在乳腺癌领域已进入Ⅲ期临床研究阶段。它利用独特的非天然氨基酸定点偶联技术，在HER2单抗中引入对乙酰苯丙氨酸（pAF），定点偶联在细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin269（AS269）上，形成稳定的肟键[36-37]。这一结构最大限度地减少了细胞毒性药物在循环过程中脱落引起的非靶向毒性，也有效降低了治疗所需的药物总量[36]。ARX788内吞进入细胞后，在溶酶体的作用下释放pAF-AS269，后者通过结合微管诱导细胞死亡。 临床前研究已多次证明，ARX788的抗肿瘤活性显著优于T-DM1。在体外细胞培养中，ARX788不仅抑制能力比T-DM1强，在T-DM1敏感和耐药的肿瘤细胞中仍具有相似的活性[38]。在正常心肌细胞中，ARX788并未对其产生杀伤作用，避免了潜在的心脏毒性[37]。小鼠异种移植模型也证实T-DM1治疗后用ARX788可诱导肿瘤快速消退，而继续应用T-DM1则表现为肿瘤持续生长[37-38]。 在临床研究中，Ⅰ期ACE-Breast-01研究（CTR20171162）显示，既往抗HER2治疗失败的HER2阳性mBC患者在1.5mg/kg Q3W推荐剂量下的ORR为65.5%，DCR达100%，mPFS为17.0个月[39]。ARX788除了引起间质性肺炎、肝功能异常等毒副反应外，还可能出现不同程度的眼部毒性，如角膜上皮病变、视力模糊等，多数属于1/2级，在适当干预或停止治疗后可恢复正常。 在多重HER2靶向耐药的患者中，ARX788仍可获得如此理想的ORR，可见不同连接子和有效载荷的ADCs之间存在不同的作用机制，在某种ADC进展后，换用另一种ADC仍可能获得一定程度上的缓解。目前，该药物已在HER2低表达及晚期脑转移的HER2阳性mBC患者中展开探索性研究。 2.4 维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，RC48-ADC，爱地希®） RC48-ADC是我国首个获批上市的国产ADC。它通过可切割的马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇（Mc-Val-Cit-PABC），将人源化IgG1单抗Hertuzumab与小分子微管蛋白抑制剂MMAE（甲基澳瑞他汀E）相结合[40]。Hertuzumab是一种新型抗体，其对HER2的亲和力高于曲妥珠单抗，在体外表现为更强的ADCC活性[41]。MMAE则通过抑制分裂细胞中微管蛋白的聚合发挥细胞杀伤作用[40]。Hertuzumab与MMAE的偶联对HER2阳性癌细胞的总体毒性显著增加，且比T-DM1具有更强的抗肿瘤活性[40-41]。在人体血浆中，Hertuzumab-vc-MMAE可稳定存在，内化到肿瘤细胞后，溶酶体中的蛋白酶同时代谢mAb和连接物，释放活性药物[40]。RC48-ADC与T-DM1具有相似的DAR，可酶切多肽接头的应用有利于RC48-ADC中有效载荷的释放，并通过多重旁路途径扩散到邻近细胞[40-41]。 在Ⅰ期临床研究中，RC48-ADC显示出对晚期HER2过表达型实体瘤的有效性和安全性，甚至对HER2低表达的肿瘤同样具有显著的临床活性[42]。目前，RC48-ADC有5项临床试验用于乳腺癌治疗，多为Ⅱ/Ⅲ期研究。其Ⅰ期的汇总分析显示，RC48-ADC2.0mg/kg剂量治疗在HER2阳性和低表达亚组中的疗效一致，两者ORR分别为42.9%和39.6%，mPFS均为5.7个月[43]。 2.5 SYD985（Vic-trastuzumab Duocarmazine） SYD985由曲妥珠单抗与多卡霉素（倍癌霉素，duocarmycin）衍生物共价结合。多卡霉素是一种DNA烷化剂，在血浆中易降解[44]。该药物以无活性的前体形式，即seco-duocarmycin-hydroxyBenzamide-azaindole（seco-DUBA），与可裂解的缬氨酸-瓜氨酸肽接头（vc）连接，形成新一代基于多卡霉素的接头药物（vc-seco-DUBA）[45]。SYD985内吞进入靶细胞后，经组织蛋白酶激活，释放具有活性的多卡霉素，后者与DNA小沟上富含A-T结构的区域结合，引起DNA的不可逆烷基化，并通过破坏核酸结构，最终导致细胞凋亡[45]。此外，vc-seco-DUBA还可被细胞外的蛋白酶切割，释放有效载荷[45]。 临床前研究结果显示，SYD985在HER2阳性和低表达的mBC异种移植模型中均表现出明显的抗肿瘤活性[45-46]。与T-DM1相比，两者具有相似的HER2亲和力，在HER2阳性细胞系中也具有相似的有效性，但在HER2低表达的细胞系中，SYD985的优势是T-DM1的3~50倍，且在体内抗肿瘤研究中同样活跃[46-47]。Ⅰ期剂量递增研究中，SYD985在既往接受多线治疗的HER2阳性mBC患者中表现出显著的临床疗效，其中包括T-DM1耐药和HER2低表达的患者。研究显示，该药物最常见且典型的不良事件是眼部毒性，而药物引起的骨髓抑制明显低于其他ADCs，这将为联合用药提供契机[48]。TULIP是一项SYD985与TPC比较的Ⅲ期随机对照研究（NCT03262935），根据2021年欧洲肿瘤内科学年会（european society for medical oncology，ESMO）上公布的结果，SYD985后线治疗有获益趋势（mPFS7.0vs.4.9个月），但从ORR和健康相关生活质量结局（health-related quality of life outcomes，HRQoL）看，结果不尽人意[49]。该试验的最终结果预计在今年完成。 2.6 A166 A166是第三代靶向HER2的ADC，它通过可裂解连接子vc，将新型毒素分子duostatin5（MMAF类似物）特异性偶联至曲妥珠单抗序列上[50]。Ⅰ期临床研究（NCT03602079）中，乳腺癌患者的ORR超过70%。另一项针对HER2阳性晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究也处于招募中（NCT05311397）。 2.7 MRG002 MRG002通过可裂解连接子vc，将MAB802的链间半胱氨酸与MMAE结合。MAB802是一种与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化单抗，被高度岩藻糖基化，ADCC活性较低[51]。正在进行的一项Ⅰ期研究（CTR20181778）最新报告提示，HER2阳性mBC患者在接受MRG002单药治疗后的ORR为50%，DCR为81%[52]。 3 以HER3为靶点的ADCs HER3（ErbB-3）是EGFR/HER家族中酪氨酸激酶受体之一[53]。与其他家族成员相比，HER3缺乏细胞内酪氨酸激酶活性，无法形成同源二聚体，引起肿瘤增殖，因此其功能和机制并未被充分认识[54-55]。但HER3与其他受体结合，尤其是HER2/HER3形成的异源二聚体，具有极强的致癌能力[54]。在各种癌种中普遍能检测到HER3的表达，而HER3也被证实与肿瘤进展及抗HER2治疗耐药相关[56-57]。在乳腺癌中，HER3依赖的信号通过HER2/HER3异二聚体传导，增强体内肿瘤细胞的侵袭和转移[57]。与原发肿瘤相比，mBC中显示更多的HER3表达[57-58]。各种HER3单抗已处于临床前或临床研究阶段，但因其单药活性有限，目前已进入ADCs的发展阶段。 U3-1402（Patritumab Deruxtecan，HER3-DXd）是目前唯一处于临床研究阶段的HER3靶向ADC。它由HER3单抗patritumab和TOP1抑制剂DXd通过GGFR四肽接头连接而成[59]。Patritumab是首个完全人源化的HER3靶向抗体，与HER3胞外结构域结合，阻断配体heregulin诱导的信号传导[60]。在HER2阳性mBC中，patritumab联合曲妥珠单抗和紫杉醇的ORR为38.9%[61]。U3-1402的有效载荷与DS-8201相同。在体内，U3-1402与异常表达HER3的癌细胞表面受体结合后内化，在溶酶体酶的切割下释放DXd，后者特异性抑制癌细胞中的TOP1，从而诱导DNA损伤和细胞凋亡[59]。 Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02980341）已初步证实U3-1402在HER3过表达mBC中的抗肿瘤活性（ORR42.9%；DCR90.5%）和安全性[62]。有研究指出，U3-1402通过增强肿瘤内先天性和适应性免疫细胞的浸润，使表达HER3的肿瘤细胞对PD-1抑制剂敏感，甚至对单用PD-1抑制剂无效的肿瘤也可引发有效的抗肿瘤免疫[63]。两药组合的协同效应为免疫治疗提供了新的配伍方向。SOLTI TOT-HER3（NCT04610528）是第一项在激素受体（hormone receptor，HR）阳性、HER2阴性可手术的早期乳腺癌（early-stage breast cancer，eBC）中评价U3-1402生物学效应的研究[64]。从2022年ESMO会议上公布的结果看，在未经治疗的HR+/HER2-eBC中，单次给药获得了45%的总缓解率。此外，在所有亚型中均可观察到HER3mRNA的高表达，或许未来会有某种临床适用的检测方法通过分析HER3的表达来确定可能受益于HER3-ADC的亚型或人群。 此外，还有一种EV20衍生的HER3特异性ADC，EV20/MMAF在乳腺癌的临床前模型中显示活性[65]，目前还没有该药物的临床研究报道。 4 以Trop-2为靶点的ADCs Trop-2是一种跨膜钙信号转导蛋白，在细胞自我更新、转化和增殖过程中发挥重要作用。尽管Trop-2在正常组织中表达，但在多种上皮性肿瘤中往往表现为过度表达，与总体预后不良相关[66]。在乳腺癌中，约74%的肿瘤组织Trop-2过表达，而在正常乳腺组织中占38%[67]。目前，基于Trop-2异常表达的特征已成为治疗mBC极具前景的靶点之一。 4.1 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，IM-MU-132/SG，Trodelvy®） SG是第一个被FDA批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer，mTNBC）的抗Trop-2ADC。它由人源化单抗hRS7和伊立替康活性代谢物SN-38缀合而成，两者通过可水解性连接物（CL2A）共价偶联[68]。SN-38是一种TOP1抑制剂，其效力是前体药物伊立替康的100~1000倍[69]，主要通过介导早期促凋亡信号蛋白上调来诱导细胞凋亡[68]。与其他ADC不同，SG并非完全依赖ADC内化实现抗肿瘤活性。它选择了pH依赖的连接子CL2A来运输有效载荷SN-38，不仅可以直接内化杀伤Trop-2阳性细胞，也可以在靶向细胞的酸性微环境中释放SN-38，使药物接近周围的Trop-2阴性癌细胞[68, 70]。 TNBC是所有乳腺癌亚型中恶性程度最高、容易发生转移的类型。多数患者在经过一线化疗后会很快出现病情恶化，而后线化疗的总体ORR仅为5%~10%，mPFS为2~3个月。在Ⅰ/Ⅱ期单组多中心临床研究IMMU-132-01（NCT01631552）中，SG后线治疗mTNBC的ORR可达33.3%，mPFS为5.5个月，mOS为13.0个月[71-72]，显著延长了晚期患者的生存。值得注意的是，SG传递了比伊立替康更多的SN-38至肿瘤细胞，但并未观察到与伊立替康相似的胃肠道毒性[72-73]。基于此，SG在2020年4月获FDA加速批准用于先前接受两种治疗方案的mTNBC患者[74]。在与TPC比较的Ⅲ期ASCENT研究（NCT02574455）中，SG将mPFS从1.7个月提高到5.6个月，mOS增加近一倍（12.1vs.6.7个月）。在ORR上，SG组获益也远高于单药化疗组（35%vs.5%）[75]。 除mTNBC外，SG在其他亚型或eBC中也有探索性研究。在IMMU-132-01研究中，54例接受SG治疗的HR+/HER2-mBC患者的ORR为31.5%，mPFS为5.5个月[76]。在TROPiCS-02（NCT03901339）和SASCIA（NCT04595565）Ⅲ期临床研究中，SG与TPC的比较正分别在HR+/HER2-mBC和新辅助治疗后复发风险高的HER2-eBC中进行[77-78]。TROPiCS02研究（n=543）最新报道显示，在既往接受过内分泌、CDK4/6i且已经历2~4线化疗患者中，SG组的mPFS（5.5vs.4.0个月）、ORR（21%vs.14%）和临床获益率（clinical benefit rate，BCR，32%vs.22%）均优于TPC组，疾病进展或死亡风险降低了34%[78]。这一研究为晚期治疗方案有限的HR+/HER2-多线治疗患者提供了潜在的治疗选择。而NeoSTAR研究则大胆尝试了SG单药在早期TNBC新辅助治疗中的疗效，4周期新辅助后的pCR率为30%，其中携带BRCA胚系突变的pCR率超过85%[79]。 4.2 DS-1062a（Datopotamab Deruxtecan，Dato-DXd） Dato-DXd是由可切割的四肽连接物将人源化单抗datopotamab与TOP1抑制剂DXd偶联而成[80]。Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究表明，Dato-DXd在难治性mTNBC中的ORR达34%，而其中30%患者曾用过TOP1抑制剂，可能存在交叉耐药[81]。与此同时，一项评估Dato-DXd在HR+/HER2-mBC中疗效的Ⅲ期临床研究正在进行中（TROPION-Breast01，NCT05104866）。临床前模型已证实DXd引起的抗肿瘤免疫可能会增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性[63]。目前临床上已开展BEGONIA试验（NCT03742102）来评估durvalumab联合DS-1062a在TNBC中的疗效与安全性，初步分析结果已显示出良好的缓解率（ORR74%）。 4.3 SKB264 SKB264是一款国产Trop-2ADC，目前已在中美同步开展临床研究。在其最新的Ⅱ期研究数据（NCT04152499）中，包括TNBC在内的难治性实体瘤的ORR已超过40%，DCR超过70%。基于这一数据，SKB264在二线或以上治疗失败的mTNBC中开展的Ⅲ期临床研究（NCT05347134）经CDE获批启动。 5 以ROR2为靶点的ADCs CAB-ROR2-ADC（BA3021）是一款靶向条件活性酪氨酸激酶受体ROR2的抗体偶联药物。它基于肿瘤微环境条件性激活生物制剂（conditionally activated biological agents，CAB）蛋白疗法开发而成，靶向性更强，安全性更高，旨在让药物在肿瘤微环境中激活并与ROR2受体结合，最终使细胞毒药物进入肿瘤细胞。目前该药物在包括TNBC在内的实体瘤中已处于Ⅱ期临床阶段（NCT03504488）。 6 讨论 传统的治疗包括细胞毒药物和靶向药物，在临床应用上具有局限性。比如，化疗在全身正常细胞和肿瘤细胞中均发挥活性，不良反应明显；虽然大分子单抗特异性强、毒副作用小，但仅能与细胞外对应的抗原结合，不能内吞杀伤细胞，且对抗原低度表达者疗效欠佳；而小分子TKI虽具有高度选择性且能穿透血脑屏障，但极易产生耐药性。ADCs以靶点抗原为目标，有针对性地向肿瘤细胞传输具有强效杀伤作用的细胞毒性药物，在高度特异性的同时，增强了对肿瘤的杀伤作用。根据CDE数据显示，截至2022年4月，针对乳腺癌的在研ADCs已达到15种，对应HER2、HER3、TROP-2、ROR2、LIV-1等靶点，被认为是治疗mBC非常有前途的方案。 6.1 ADC药物的挑战 作为近几年发展最快的抗肿瘤药物之一，ADCs也面临着许多挑战。 第一，靶向特异性与耐药性。现有ADCs主要以肿瘤细胞表面靶抗原的高表达实现有效载荷的内吞及杀伤作用，而靶抗原的表达水平显著限制了ADCs的治疗效果。耐药性也是ADCs面临的一大难题。ADCs的耐药机制复杂多样，目前并未得到充分的表征[82]。研究表明，靶抗原低表达或截短表达、原发灶与转移灶表达水平不一致、PI3K通路下游细胞增殖信号异常激活、ADCs无效内化或微管蛋白突变、溶酶体蛋白分解活性受损等都可能是T-DM1耐药的潜在原因[83-86]，但临床证据仍有限。 第二，ADCs的脱靶效应。ADCs在血液循环中可能因不稳定的化学连接子提前断裂，释放有效载荷，从而造成循环中细胞毒药物过量，导致全身毒性反应[87]。这种全身不良反应是ADCs临床研究失败的主要原因之一。另外，部分靶受体在正常组织中的低表达[66]及ADCs的旁观者效应[8, 88]对肿瘤细胞周围正常细胞进行杀伤也是造成ADCs靶外毒性的重要因素。 第三，强效杀伤能力与不可避免的副反应。DAR是指有效载荷连接到每个mAb上的平均数量，较高的DAR有利于提高抗肿瘤疗效。目前已知ADCs的DAR值一般在2~8之间，过高的DAR值会引起ADC药物聚集，降低药物循环半衰期，增加毒副反应。若浓度过低则会影响药物的生物利用度。因此，如何通过有效的手段获得DAR更佳、均一性更好的高效低毒ADC药物仍是未来努力的方向。 6.2 未来研究方向 从已知的ADCs看，新一代的ADCs在特异性和细胞毒性方面较前具有更强的针对性和较低的不良反应，其未来还有多种可能的发展方向。 第一，双重特异性抗体ADCs。与单抗构建的ADCs不同，双抗ADCs特异性靶向同一抗原表面不同结合位点或不同抗原表面结合位点，促进ADCs迅速聚集内化，增强细胞杀伤活性[89]。ZW49是一种同时结合HER2受体上两个不重叠表位的新型双特异性抗体ADC药物，通过蛋白酶切割的连接子偶联HER2双抗和ZymeLink Auristatin毒素，相当于帕妥珠单抗与T-DM1的结合体。目前该药物正处于Ⅰ期临床研究阶段。据2020年的临床前模型研究数据，ZW49在小鼠模型中已表现出强于T-DM1和DS-8201的抗肿瘤活性。 第二，非内化ADCs。通常ADCs在到达靶细胞表面后，通过具有高内化功能的mAb将有效载荷内吞到癌细胞内。由于抗原屏障，大分子mAb通常无法进入实体瘤中。非内化ADCs在到达靶细胞后，直接在肿瘤微环境的还原条件下释放有效载荷，然后将药物扩散到癌细胞及周围细胞导致细胞死亡。但这种模式不可避免产生一系列不良反应，因此，对有效载荷的选择仍在研究中。 第三，使用两种不同有效载荷的ADCs。常规治疗多采用两种化疗药物联合治疗以降低耐药性。在ADCs中也可以联用两种不同细胞毒药物[90]。通过精准协调不同药物间的比例，将两种具有协同作用的有效载荷传递到肿瘤细胞中，实现更有效的治疗，耐药性也会相应降低[90-91]。此外，在药物的选择上，采用新型的靶向药物或免疫抑制剂或许可以成为一种新模式。 第四，靶向突变蛋白的ADCs。通常情况下，突变蛋白比野生型蛋白具有更高的泛素化水平，在传递过程中更容易内化和降解。若将ADCs用于靶向突变蛋白，或许可以最大限度地提高治疗肿瘤的特异性，带来意想不到的临床疗效[82]。 第五，用相对分子质量较小的多肽片段或单链可变区代替mAb。传统ADCs多用大分子mAb，分子量相对较大，药物在肿瘤中的渗透效率有限。采用这种策略可以降低ADCs的相对分子质量，从而提高膜穿透能力和有效载荷传递效率。 总之，ADCs的研发为乳腺癌临床诊疗开创了新的治疗模式，并以其独有的特异性和杀伤性为晚期患者提供了更精准、更多样的治疗选择，尤其是在HER2靶向上的应用。HER2-ADC的出现，使HER2低表达逐渐成为一种有意义的标志物，新一代HER2-ADC对HER2低表达及HER2异质性的肿瘤表现出独特的临床疗效。即便如此，提高靶向、加强疗效、减少毒性、降低耐药仍是ADCs今后发展的方向，有待进一步探索。 参考文献 详见《中国临床药理学与治疗学》 2023Aug; 28(8) 点击图片，查看详情 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。

《Ageing Research Reviews》重磅成果：NLP 技术 + 文献大数据解锁 HER2 低乳腺癌研究新图景🔍！ 📍中国医科大学研究团队创新发力，首次通过文献计量、知识图谱等多维度方法，系统解析 512 篇相关文献的研究热点演变、ADC 药物突破及亚型认定争议。 🎉该研究填补了 HER2 低乳腺癌领域多维度量化分析的空白，为临床精准诊疗与科研方向规划提供新视角。有望突破诊断标准不统一、治疗耐药等核心瓶颈，推动其成为独立亚型，为患者带来更多有效治疗方案，成为优化全球 HER2 低乳腺癌防治策略的关键突破点👏！ 如果你也想利用''GBD数据库''冲击高分，快快关注生信组学！ 研究亮点❗❗❗ 研究意义: 首次系统性整合 Web of Science 核心合集（WoSCC）的大规模文献数据，覆盖 512 篇 HER2 低乳腺癌相关研究（经清洗后保留 466 篇有效论文），纳入文献特征、研究主题、药物特性、临床数据等多维度信息，研究时间跨度达 20 年（2004-2023 年）。 研究创新点方法创新： 一、方法创新 整合文献计量、知识图谱构建、多算法主题建模（DATM、LDA/SDCN/CLARA）及交叉验证分析（共现聚类、参考共被引追溯），系统量化 HER2 低乳腺癌研究热点演变、药物疗效关联及亚型特征规律。 二、数据价值 基于 Web of Science 核心合集 20 年文献数据（2004-2023）与多中心临床队列（含 1071 例患者样本），首次聚焦 HER2 低表达领域 “文献 - 药物 - 临床” 三维关联，覆盖 512 篇研究文献及分子特征、治疗结局、药物机制等核心指标，填补多维度量化分析空白。 三、实践指导 明确 ADC 药物（以 T-DXd 为核心）的治疗优先级，揭示 “诊断标准不统一、亚型认定模糊” 的临床误区，证实新型 ADC 药物对 HER2 低 / 超低表达患者的显著获益，为指南更新（如 CSCO BC 指南独立章节设置）、精准分型及个体化治疗策略制定提供关键支撑。 01 文献解读 中文标题：从文本到洞察：基于自然语言处理的HER2低乳腺癌患者爆发及研究趋势分析 发表期刊：Ageing Research Reviews 发表时间：2025年4月 影响因子：12.4/Q1 01 研究背景 HER2 低乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤亚型，以占比高（约占传统 HER2 阴性乳腺癌的 45%-55%）、异质性显著、ADC 药物驱动诊疗变革但独立亚型认定存争议为核心特征。既往研究虽揭示部分临床病理与治疗规律，但缺乏大样本文献定量分析支撑，对其亚型独立性、诊断标准统一性及新型药物疗效与安全性的系统阐释不够全面。 02 研究目的 为精准破解 HER2 低乳腺癌诊断标准不统一、亚型定位争议大、ADC 药物耐药及疗效不均的困境，减轻其对全球女性健康的沉重负担，本研究整合 Web of Science 核心合集的大规模文献数据，系统分析疾病异质性（分子特征、HR 状态等）相关诊疗差异规律、重点方向（新型 ADC 药物研发、CTC 检测应用）技术潜力及核心研究靶点价值，明确多维度技术整合的分析成效与 “重治疗、轻诊断” 的核心短板，为制定差异化、精准化的 HER2 低乳腺癌诊疗策略及推动其独立亚型认定提供科学依据。 03 研究方法 一、数据整合 整合 Web of Science 核心合集（WoSCC）的大规模文献数据与多中心临床队列样本信息，涵盖核心指标（研究主题、药物特性、分子标志物）、文献特征数据（发表年份、国家机构、引用情况）、临床诊疗数据（诊断标准、治疗方案、预后结局），形成覆盖 20 年研究周期（2004-2023 年）、“文献 - 药物 - 临床” 三维度的综合研究数据集。 二、核心变量定义 暴露与特征变量：研究层面为热点主题（ADC 药物研发、亚型认定、检测技术）、文献产出特征（发表量、合作网络），临床层面为药物属性（作用机制、靶点、不良反应）、患者分子特征（HER2 表达水平、HR 状态），结合主题建模、共现分析筛选核心关联特征（含重点药物疗效、诊断技术价值等）。 结局变量：按类型分为研究趋势演变、药物疗效差异、亚型认定共识度，按时间维度为不同研究阶段（2004-2019、2020-2023）累计成果，按层级分为总体领域、药物亚组、临床亚型亚组，明确不同维度下研究重点及诊疗优化方向。 协变量：纳入研究设计类型、样本量大小、检测技术异质性等潜在混杂因素，通过多算法交叉验证（LDA/SDCN/CLARA 对比）、敏感性分析（文献筛选标准调整）校正，保障变量关联分析的准确性。 表1。实体网络分析。表格展示了ADC及其各自中心性度量的网络分析，包括PageRank（表示网络中的整体重要性）、介于度（显示实体作为连接其他节点桥梁的角色）、接近度（表示与网络中所有其他节点的距离）以及度数（与其他节点的直接连接数量）。 02 研究结果 01 发表数量和引用频率的统计分析 一、队列基本信息 CCDRFS：1.7 万余名 T2D 患者（平均 52.4 岁，男性 46.1%）、3.4 万余名对照。 美国 NHANES：5752 名 T2D 患者（平均 58.9 岁，男性 50.8%）、1 万余名对照。 英国生物样本库：2.3 万余名 T2D 患者（平均 59.4 岁，男性 63.9%）、4.6 万余名对照。 二、目标达成情况 综合目标（≥5 项）：CCDRFS 16.0% > 美国 NHANES 9.9% > 英国生物样本库 6.8%。 生活方式目标（全 3 项）：CCDRFS 15.4% 领先，美国 NHANES 9.0%、英国生物样本库 6.2%。 临床代谢目标（全 3 项）：CCDRFS 16.1% 最高，美国 NHANES 13.8%、英国生物样本库 10.0%。 三、队列特征差异 高 SES 人群：美国 NHANES 和英国生物样本库中，代谢与生活方式控制更佳（P<0.001）。 队列特有优势：CCDRFS 患者更活跃、不吸烟，HbA1c 和血脂达标率高但教育水平低；美国 NHANES 血压达标率更高。 共性特征：风险因素超标多的参与者，多为年龄较大、男性且基线有心血管疾病。 图1。年度发表趋势分析及合著者网络聚类分析。A）2004年至2023年“HER2低乳腺癌”的趋势。不同颜色代表不同的主要生产国家。B）2014年至2023年的中位影响因子。C）在发表超过5篇的国家间的共同作者情况可视化。D）发表超过5篇论文的机构间的共同作者形象化。E） 发表超过5篇作者之间的合著情况可视化。F）包含超过25次引用的共引源网络可视化。不同颜色代表不同的簇。 02 共现分析 共现网络分析揭示领域联合发表、发表频率及合作强度核心信息。 国家发表量前三：美国（126 篇）、中国（80 篇）、意大利（61 篇），美国与英、意、中合作最紧密。 机构主力为米兰大学、达纳・法伯癌症研究所、MD 安德森癌症中心，米兰大学与多家顶尖机构核心协作。 作者方面，库里利亚诺・朱塞佩发表量第一（18 篇），团队聚焦疾病诊断、治疗及生物学特性；Viale Giuseppe、Bardia Aditya 分别深耕分子标志物、分子特性领域。 期刊领域，《临床肿瘤学杂志》以 1947 次引用领先，与顶尖期刊合作密切，提供重要学术支撑。 03  基于参考引用的聚类分析 史图明确 GCS＞20 高被引研究，引用激增文献可反映领域研究重点与新兴趋势。 2009 年文献率先探索 HER2 低水平与阳性结节患者不良预后的关联。 2015-2022 年，学者全面探究该病病理、临床及转移特征，深挖分子属性与生物标志物。 2020-2022 年，ADC 药物治疗潜力成热点，与 T-DXd 扩大获益人群、DB04 研究带来治疗变革相关。 2023 年聚焦单臂荟萃分析、曲妥珠单抗得鲁司康及新方案，凸显 ADC 药物治疗潜力。 图2。参考文献共引与关键词分析。A） Historiograph 表示本地数据集中全球引用分数超过二十五的文献，并沿时间线显示。B）共引参考文献的主题网络地图，不同颜色代表不同年份。C）与“抗体药物偶联”和“HER2低乳腺癌”相关关键词的时间线图。D）HER2-低乳腺癌领域发表文章的高频词云，分布在九个不同时间区间。 04 关键词分析 高频关键词是领域核心研究主题的精炼体现，助力快速把握 HER2 低乳腺癌领域研究重点。 关键词时间线显示，“ADC” 于 2018 年首次出现，“HER2 低乳腺癌” 在 2021 年纳入文献研究范畴。 这一时间关联印证了 ADC 药物对 HER2 低乳腺癌的治疗价值，也凸显明确该病症是否为新亚型、能否从 ADC 药物获益的核心意义。 2004-2023 年被划分为九个研究阶段，2021-2023 年 T-DXd 相关关键词频率激增，彰显其在乳腺癌治疗中的巨大潜力。 相关可视化结果直观呈现了该领域研究兴趣随时间的演变路径，为科研方向研判提供支撑。 05 主题建模与文章聚类 相关可视化结果直观呈现了该领域研究兴趣随时间的演变路径，为科研方向研判提供支撑。 基于 WoSCC 数据集主题建模，识别出 HER2 低乳腺癌 6 大核心研究主题。 主题通过各主题 TOP10 术语及文章标题手动确定，512 篇文章聚类显示 “新辅助疗法与预后” 和 “高通量多组学诊断与治疗” 高度重叠。 冲积图可视化三种技术聚类结果，6 大主题间关联明确。 “检测” 主题与 “ADC 药物进展”“新辅助化疗与预后” 关联性突出。 伴随 ADC 药物快速发展，HER2 低乳腺癌精准筛查成领域热门方向。 图3。主题建模和文章聚类的可视化。A）采用三种技术进行条目聚类结果。每种方法都采用不同的圆虚线样式进行区分。B） 描绘了六个研究主题之间的相互关系，线条的粗细代表两个研究主题之间的重叠程度。C）涵盖两个不同时间段的六个主题研究关键词词云。不同颜色代表不同的主题。 06 知识图谱 知识图谱含 9 种 ADC 药物（含 TDM1、T-DXd），清晰呈现其临床试验、成分、机制等核心信息及相互关联。 M1231 为 MUC1/EGFR 双靶点，不良反应更少，是兼具疗效与安全性的潜力药。 T-DXd、MRG002、A166 治疗 HER2 低乳腺癌效果优于 TDM1，治疗价值更优。 图4。ADC知识图谱。A）不同颜色的节点代表对应的含义，而不同颜色和形状的线条则表示节点之间的重要关系。B）显示“T-DXd”与药物“TDM1”、“MRG002”、“A166”以及成分“曲妥珠单抗”之间的联系。 图5。临床试验知识图谱。 07 话语原子主题建模 图 6 展示 24 种药物与 60 个话语原子的语义关联，红色越深关联越强，树轮图呈现各类治疗药物的相似性。 SG 与 T-DXd 均含拓扑异构酶 I 抑制剂载荷，单药活性强劲，有望突破现有治疗标准，适用范围超当前获批适应症。 60 个主题的 15 个代表性术语见补充表 S3，SYD985 与第 49、58 等主题高度相关，他莫昔芬与第 3 主题关联性突出。 图6。《达日之魂》的结果。根据具体药物术语，从18,801篇关于HER2乳腺癌的文章中，分布了60个主题。每一行表示与特定药物术语相关叙事的比例，所有药物术语的行都归一化。通过层级聚类计算，并以欧几里得距离计算相似度度。 03 文章小结 ADC 药物耐药患者、早期 HER2 低乳腺癌病例、缺乏统一诊断标准的诊疗人群是该病精准治疗的核心难点人群，而早期病例作为既往研究中易被忽视的 “潜力群体”，其诊疗突破受阻主要源于亚型认定模糊、靶向药物适配不足等现实困境。依托文献计量与知识图谱等多维度技术锁定的核心研究方向及重点领域，既能深化对不同病例诊疗差异格局的认知，更能显著提升全球 HER2 低乳腺癌防治策略实施的针对性与有效性。 想复刻同款高分研究成果，快快关注生信组学！ END 生信组学 细胞测序|转录组|多组学|国自然 选题设计|思路设计