(vic-)trastuzumab-duocarmazine、Anti-HER2 ADC(Byondis)、Immunoglobulin g1-kappa, anti-(homo sapiens erbb2 (epidermal growth factor receptor 2, receptor tyrosineprotein kinase erbb-2, egfr2, her2, her-2, p185cerbb2, neu, cd340)), humanized monoclonal antibody conjugated to the pro-drug seco-duocarmycinhydroxyb

+ [6]

靶点

DNA x HER2

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

DNA抑制剂(DNA抑制剂)、HER2拮抗剂(受体蛋白酪氨酸激酶 erbB-2拮抗剂)、ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病泌尿生殖系统疾病+ [3]

在研适应症-

非在研适应症

膀胱癌子宫内膜癌HER2阳性乳腺癌+ [17]

原研机构

Synthon BV

在研机构-

非在研机构

Byondis BV

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

权益机构

Quantumleap Healthcare Collaborative

Byondis BV

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

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项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的临床试验

NCT07610616

/ RecruitingN/AIIT

Study on the Mechanism of ADC Drug Evaluation Based on Immune Co-culture of Lung Cancer Organoids

A case-control study was conducted to evaluate the efficacy and mechanism of action of antibody-drug conjugates (ADCs) in lung cancer, utilizing patient-derived organoid (PDO)-immune co-cultures. Focusing on HER2-positive and TROP2-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) cases, ADC candidates were screened for in vitro activity based on organoid-immune interaction models.
Key assessments included:
Tumor killing efficiency, assessed by dose-response relationships; Drug internalization (cellular uptake), as a measure of penetration into cancer cells; Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and bystander effect, with negative control targets employed to delineate specificity; Single-cell RNA sequencing, to profile transcriptional alterations at single-cell resolution.
Data demonstrated distinct ADC responses correlating with target expression and immune microenvironment features. The integrated approach provided cell-based evidence of ADC potency and revealed mechanistic insights-including immune-mediated cytotoxicity pathways and intracellular trafficking-supporting the rational design of clinical trials. These findings established a foundation for precision immunotherapy strategies and offered a mechanistic rationale for patient selection in HER2/TROP2-positive lung cancer.

开始日期2025-12-28

申办/合作机构

广州呼吸疾病研究所

NCT04983238

/ Completed临床1/2期

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial With a Single Arm run-in Period to Evaluate the Safety and Efficacy of Sodium Thiosulfate (BYON5667) Eye Drops to Reduce Ocular Toxicity in Cancer Patients Treated With SYD985

This multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a single arm run-in period is to evaluate the safety and efficacy of sodium thiosulfate (BYON5667) eye drops to reduce ocular toxicity in cancer patients treated with the antibody-drug conjugate (ADC) SYD985

开始日期2022-01-10

申办/合作机构

Byondis BV

NCT04602117

/ Withdrawn临床1期

ISPY-P1.01: Evaluating the Safety of Weekly Paclitaxel With Trastuzumab Duocarmazine (SYD985) in Patients With Metastatic Cancer: A Phase I/Ib Trial

This is an open-label, single-arm, multi-site phase I/Ib trial with SYD985, an antibody-drug conjugate (ADC) targeting HER2 on the cell membrane, combined with paclitaxel.

开始日期2021-07-28

申办/合作机构

Quantumleap Healthcare Collaborative

[+1]

100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的临床结果

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100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的转化医学

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100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的专利（医药）

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项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的文献（医药）

2026-09-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

A mouse PDX clinical trial reveals broad efficacy of niraparib and vc-seco-DUBA anti-HER2 ADC SYD985 in HER2/neu expressing endometrial cancer

Article

作者: Bebia, Vicente ; Salazar, Lourdes ; Colas, Eva ; Rebull, Marta ; Lopez-Gil, Carlos ; Gil-Moreno, Antonio ; Moiola, Cristian Pablo ; van der Vleuten, Monique ; Denizli, Melek ; Sotoca, Ana ; Tubita, Valeria ; De la Calle, Irene ; García, Ángel ; Groothuis, Patrick

INTRODUCTION:

Advanced and recurrent high-risk endometrial cancer (EC) frequently develops resistance to platinum-based chemotherapy, leaving patients with limited therapeutic options. Recent studies have shown that HER2 expression spans a broad spectrum of endometrial cancers, extending beyond HER2-amplified tumors, while functional homologous recombination deficiency (HRD) represents an additional therapeutic vulnerability in a substantial subset of cases. We hypothesized that combining the PARP inhibitor niraparib with the HER2-directed antibody-drug conjugate SYD985 (trastuzumab duocarmazine) could simultaneously exploit both therapeutic vulnerabilities and improve antitumor activity across molecularly diverse high-risk EC.

METHODS:

A Mouse Clinical Trial (MCT) was conducted using a panel of 15 genomically and molecularly characterized patient-derived xenograft (PDX) models representing all TCGA molecular subtypes of high-risk EC. Animals were randomized to receive vehicle, SYD985 (1 mg/kg, intravenous), niraparib (40-50 mg/kg, oral), the combination, or a control antibody-drug conjugate (SYD989). Antitumor efficacy was assessed by tumor growth, objective response rate, and overall survival. Whole-exome sequencing and RNA sequencing were integrated to identify molecular determinants of treatment response.

RESULTS:

Genomic profiling confirmed faithful representation of all TCGA molecular subtypes and identified Mutational Signature 3 in HCN tumors, supporting the presence of functional HRD independently of canonical BRCA1/2 alterations. The combination of niraparib and SYD985 achieved a 60% complete response rate and an 87% overall objective response rate, outperforming both monotherapies across the entire panel, including HER2-low (IHC 1 +) tumors (83.3% objective response rate). Baseline transcriptomic profiling identified reduced Wnt signaling activity as a molecular feature associated with response to niraparib, whereas activation of the HER2/PI3K/AKT, RAS/MAPK, and JAK-STAT pathways characterized tumors responsive to SYD985 irrespective of HER2 amplification status. Tumors responding to the combination therapy exhibited convergence of these transcriptomic features, supporting complementary mechanisms underlying the enhanced therapeutic efficacy.

CONCLUSION:

The combination of niraparib and SYD985 demonstrated broad antitumor activity across the molecular landscape of high-risk EC, including the clinically prevalent HER2-low population. These findings provide a strong preclinical rationale for the clinical evaluation of this chemotherapy-free targeted strategy.

2025-02-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Trastuzumab Duocarmazine in Pretreated Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer: An Open-Label, Randomized, Phase III Trial (TULIP)

Article

作者: Morales, Serafin ; Bordonaro, Roberto ; Si Jing, Joline Lim ; Ali, Haythem ; Chaudhry, Madhu ; Luporsi, Elisabeth ; Cortes Castan, Javier ; Borms, Marleen ; Macpherson, Iain ; Denys, Hannelore ; Taylor, Sara ; Helsten, Teresa ; Jerez Gilarranz, Yolanda ; Modiano, Manuel ; Marchetti, Paolo ; Meshad, Michael ; Bianchini, Giampaolo ; Crook, Timothy ; Palmieri, Carlo ; Danso, Michael A. ; Quenel-Tueux, Nathalie ; Bianchi, Giulia ; de Romani Muñoz, Santiago Escriva ; Doni, Laura ; Koper, Norbert ; Guarneri, Valentina ; Oesterholt, Mayke ; Papadimitriou, Konstantinos ; Klint, Leif ; Kaczmarek, Emilie ; Borley, Annabel ; Edlund, Per ; Jerusalem, Guy ; Armstrong, Anne ; Orfeuvre, Hubert ; Tan, Tira J. ; de Vries, Elisabeth G.E. ; Altena, Renske ; Lortholary, Alain ; Vega Alonso, Estela ; Ladoire, Sylvain ; Petit, Thierry ; Aftimos, Philippe ; Turner, Nicholas ; O'Shaughnessy, Joyce ; Mowat, Rex ; Teixeira, Luis ; Quenel Tueux, Nathalie ; Wedervang, Kim ; Song, Xinni ; Harroff, Allyson ; Colleoni, Marco ; Duhoux, François ; Rosenblatt, Paula ; Favret, Anne ; Cobleigh, Melody ; Jensen, Jeanette Dupont ; Jing Ying, Tira Tan ; Cognetti, Francesco ; Martinez, Maria ; Bonnin, Nathalie ; Piacentini, Federico ; Thirlwell, Michael ; Lim, Joline Si Jing ; Lindman, Henrik ; Ponce, Jose Juan ; Saura, Cristina ; Anton, Antonio ; Owera, Rami ; van den Tweel, Evelyn ; Abadie-Lacourtoisie, Sophie ; Joy, Anil ; Brufsky, Adam ; Cazzaniga, Marina ; Jain, Sharad ; Dakhil, Shaker ; Pluard, Timothy ; Zamagni, Claudio ; Jeppesen, Nina ; Adamo, Barbara ; Escrivá-de-Romaní, Santiago ; Levitt, Nicola ; Maiello, Evaristo ; Punie, Kevin ; Stradella, Agostina ; Menke-van der Houven van Oordt, Willemien ; Cairo, Michelina ; Christophe Thery, Jean ; Biganzoli, Laura ; Andersen, Jay ; Kuip, Evelien

PURPOSE:

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–targeted therapy is standard of care for HER2-positive (HER2+) breast cancer, but most patients develop progressive disease with persistent HER2 expression. No definitive treatment guidance currently exists beyond second line. Trastuzumab duocarmazine (T-Duo) is a third-generation, HER2-targeted antibody-drug conjugate that demonstrated efficacy and acceptable safety in phase I studies of heavily pretreated patients with HER2+/HER2-low breast cancer.

METHODS:

In this open-label, randomized, phase III trial, T-Duo was compared with physician's choice (PC) in patients with unresectable locally advanced/metastatic HER2+ breast cancer with progression during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after trastuzumab emtansine (T-DM1). The primary endpoint was progression-free survival (PFS) by blinded independent central review.

RESULTS:

In total, 437 patients were randomly assigned 2:1 to T-Duo (n = 291) or PC (n = 146). The median age was 56.0 years (range, 24-86); most patients (93.6%) had metastatic disease. The median time from diagnosis of metastatic disease to trial entry was 3.5 years; the median number of prior HER2-targeted therapies in metastatic setting was three. The median PFS was 7.0 months (95% CI, 5.4 to 7.2) with T-Duo versus 4.9 months (95% CI, 4.0 to 5.5; hazard ratio [HR], 0.64 [95% CI, 0.49 to 0.84]; P = .002) with PC. PFS benefit was maintained across most predefined subgroups. The median overall survival (first analysis) was 20.4 (T-Duo) versus 16.3 months (PC; HR, 0.83 [95% CI, 0.62 to 1.09]; P = .153). Objective response rate was 27.8% (T-Duo) versus 29.5% (PC); other efficacy end points—clinical benefit rate, duration of response, and reduction in target lesion measurement—tended to favor T-Duo. Grade ≥3 treatment-emergent adverse events occurred in 52.8% (T-Duo) versus 48.2% (PC).

CONCLUSION:

Treatment with T-Duo was manageable, but tolerability was affected by prevalent ocular toxicity, leading to a higher discontinuation rate in the T-Duo arm. T-Duo significantly reduced the risk of progression in patients with advanced HER2+ breast cancer who have progressed during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after T-DM1.

2022-12-16·Cancer research

Therapy-Induced Senescence Enhances the Efficacy of HER2-Targeted Antibody–Drug Conjugates in Breast Cancer

Article

作者: Arenas, Enrique Javier ; Duro-Sánchez, Santiago ; Gandullo-Sánchez, Lucía ; Lalinde-Gutiérrez, Marta ; Dokter, Wim H.A. ; Pandiella, Atanasio ; Nadal-Serrano, Mercedes ; Pérez-Ramos, Sandra ; Rodilla, Verónica ; Escrivá-de-Romaní, Santiago ; Bernadó Morales, Cristina ; Morancho, Beatriz ; Escorihuela, Marta ; Esteve-Codina, Anna ; Arribas, Joaquín ; Cortés, Javier ; Dijcks, Fred A. ; Saura, Cristina

Abstract:

Antibody–drug conjugates (ADC) are antineoplastic agents recently introduced into the antitumor arsenal. T-DM1, a trastuzumab-based ADC that relies on lysosomal processing to release the payload, is approved for HER2-positive breast cancer. Next-generation ADCs targeting HER2, such as [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985), bear linkers cleavable by lysosomal proteases and membrane-permeable drugs, mediating a bystander effect by which neighboring antigen-negative cells are eliminated. Many antitumor therapies, like DNA-damaging agents or CDK4/6 inhibitors, can induce senescence, a cellular state characterized by stable cell-cycle arrest. Another hallmark of cellular senescence is the enlargement of the lysosomal compartment. Given the relevance of the lysosome to the mechanism of action of ADCs, we hypothesized that therapies that induce senescence would potentiate the efficacy of HER2-targeting ADCs. Treatment with the DNA-damaging agent doxorubicin and CDK4/6 inhibitor induced lysosomal enlargement and senescence in several breast cancer cell lines. While senescence-inducing drugs did not increase the cytotoxic effect of ADCs on target cells, the bystander effect was enhanced when HER2-negative cells were cocultured with HER2-low cells. Knockdown experiments demonstrated the importance of cathepsin B in the enhanced bystander effect, suggesting that cathepsin B mediates linker cleavage. In breast cancer patient-derived xenografts, a combination treatment of CDK4/6 inhibitor and SYD985 showed improved antitumor effects over either treatment alone. These data support the strategy of combining next-generation ADCs targeting HER2 with senescence-inducing therapies for tumors with heterogenous and low HER2 expression.

Significance::

Combining ADCs against HER2-positive breast cancers with therapies that induce cellular senescence may improve their therapeutic efficacy by facilitating a bystander effect against antigen-negative tumor cells.

104

项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的新闻（医药）

2026-10-06

·抗体圈

ADC 赛道挤在两类载荷上，耐药已经出现——下一代载荷该去哪儿找？

抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC）。它把单抗、连接子和小分子细胞毒药物（即“载荷”，payload）连在一起，靠抗体把化疗药定向送进表达对应抗原的肿瘤细胞，同时压低全身暴露。这几年，ADC 已经成了实体瘤治疗里最重要的增量之一。但《Trends in Cancer》2026 年 7 月的一篇观点文章提出了一个不太客气的判断：这条路正在收窄。绝大多数 ADC 项目，挤在了极少数几类载荷上。从最早的 auristatin（奥瑞他汀）与 maytansinoid（美登素），到如今的喜树碱类拓扑异构酶 I（TOP1）抑制剂——载荷的机制高度同质化，带来的是重叠的毒性谱、被压死的给药剂量、短暂的缓解，以及正在出现的同类药物交叉耐药。文章直言，实体瘤 ADC 的进展“已经开始停滞”。文章给出的出路很有意思：去翻那些被淘汰的旧药。历史上有一大批细胞毒药物，不是因为没效才停下来的，而是因为全身给药时毒性无法忍受。而 ADC 这种给药方式，恰恰从根本上改变了暴露特征——当年那些“失败”，换一种递送方式，可能就不成立了。同时，文章指出：决定 ADC 治疗窗的，可能不是载荷“毒性有多强”，而是“机制对不对、暴露能不能做出来”。作者用喜树碱类 TOP1 抑制剂作为蓝图，提出了一个“五支柱”（five-pillar）载荷评估框架，并点名了五类“被历史埋掉、但机制上正合身”的候选载荷。研究问题：为什么ADC 越做越像先摆事实。实体瘤占全球癌症死亡的大多数。ADC 的设计，本质上是在回答三个问题：装什么药（载荷骨架）、怎么连（连接子化学）、放出来之后会怎样（释放后行为）。理想的关键属性包括——只杀伤增殖细胞的机制、能快速被全身清除的“软药”药代动力学（soft-drug PK）、以及可控的旁观者效应。问题是，即便是活性最强的 ADC，在实体瘤里也大多无法治愈，交叉耐药和同类毒性（比如间质性肺病、骨髓抑制）划出了一条清晰的天花板。而载荷选择的现实是：高度集中。多数项目用的就那几类——先是 auristatin 和 maytansinoid，现在轮到喜树碱类 TOP1 抑制剂。机制趋同带来的连锁反应是可以预期的：毒性重叠 → 剂量受限 → 缓解短暂 → 交叉耐药上升。作者由此提出一个被忽略的可能性：肿瘤学领域手里握着一大批“因全身毒性而下马”的载荷档案。它们缺的不是活性，是递送方式。ADC 正好改的就是这件事。方法思路：从T-DXd 这个“意外成功”里拆出规律文章的论证不是从理论开始，而是从一个已经很成功的案例往回推——曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd / Enhertu）。 T-DXd 的载荷 deruxtecan（DXd），作为单药化疗药是不合格的。但它被重新设计成 ADC 载荷之后，在实体瘤里做出了相当宽的活动谱。作者的判断很明确：这个成功反映的是“生物学兼容性”，而不是“毒性有多强”——S 期偏向的 DNA 损伤、释放后快速全身清除、持久的细胞内靶点结合、可控的扩散。这四个属性，比 IC₅₀ 的数字更能解释它为什么能成。图 1：载荷重定位的“五支柱”框架示意。左侧为历史管线与潜在候选（如 GARFT 抑制剂 lometrexol、TOP1 抑制剂 edotecarin、链终止核苷类似物 troxacitabine、醌霉素类、双嵌入型 DNA 结合剂），右侧为下一代 ADC 载荷。框架的五根支柱为：足够的活性、仅限增殖细胞的细胞毒、药代动力学“软”、持久的细胞内靶点结合、可控的扩散。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0）既然要讲“生物学兼容性比毒性更重要”，就得有一个能把它证伪的对照。文章找到了一个近乎完美的对照组：T-DM1（Kadcyla）。 T-DM1 和 T-DXd 用的是同一个 HER2 抗体，差别全在载荷和连接子上： - T-DM1：载荷是美登素类 DM1，配不可切割连接子，释放出的胞内代谢物基本不能扩散； - T-DXd：配蛋白酶可切割连接子，释放出可穿膜的 DXd，具备旁观者杀伤能力。结果是——DM1 的体外活性其实更强，但T-DM1 的临床获益基本框在 HER2 阳性乳腺癌；而 T-DXd 覆盖了HER2 阳性、HER2 低表达，以及跨瘤种的 HER2 表达实体瘤。作者强调，这个差距来自载荷的行为，而不是抗体的靶向。图 2：HER2 ADC 的载荷暴露对比。(A) T-DXd 与维迪西妥单抗（disitamab vedotin）的结构示意与药物抗体比（DAR，分别约 7.6 与约 4）。(B) 对比参数：游离载荷占完整 ADC 的比例、细胞水平载荷活性、系统暴露高于 IC₅₀ 的持续时间与累计暴露量。(C) T-DXd（6.4 mg/kg）给药后释放的 DXd 血药浓度—时间曲线。(D) 维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）给药后释放的 MMAE 血药浓度—时间曲线。虚线为代表性的 IC₅₀ 阈值。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0）更关键的是一组暴露数据。同样是“高于 IC₅₀ 的系统暴露”，T-DXd 约为 165 nmol·h/L，而维迪西妥单抗（MMAE 载荷）约 1,012——差了约 6 倍；游离载荷占完整 ADC 的比例，T-DXd 不到 1%，维迪西妥单抗是 16%。而在旁观者能力上，文章还给出了一个反例：曲妥珠单抗 duocarmazine（SYD985）理论上有可切割连接子和可穿膜载荷，应该能做旁观者杀伤，但没有复现 T-DXd 的广度或幅度——它的 DNA 烷化弹头治疗窗更窄，且有剂量限制性的眼部毒性，压低了可达到的暴露、提高了停药比例。所以：“有旁观者效应”不等于“能成”。关键结果：五支柱框架文章的核心产出，是把上面这些经验拧成一个可操作的评估框架。实体瘤 ADC 载荷的治疗窗，主要由五个反复出现的属性决定：支柱一：活性是“必要但非决定” 临床成功的载荷，在体外细胞毒活性上跨度至少一个数量级。DM1、MMAE 在极端强效端；而 DXd 在标准细胞试验里要弱好几倍。决定能否转化为实体瘤获益的，不是 IC₅₀ 差多少，而是能不能在不产生不可接受全身毒性的前提下，把治疗性暴露做出来。文章举的反例很有说服力：多个亚纳摩尔级强效的微管抑制剂 ADC，在持续控瘤之前就先撞上了剂量限制性神经毒性和骨髓抑制，从而停摆。支柱二：只打增殖细胞，治疗窗更好微管抑制剂、DNA 损伤类抗生素这类载荷，对肿瘤和正常增殖组织一视同仁——活性再强，可给的剂量也被毒死。而 S 期偏向的机制，优先打高增殖比例的肿瘤区室，同时避开静息或慢更新的组织。TOP1 抑制剂就是这个分野的样板：游离的 exatecan 衍生物受限于骨髓和胃肠道毒性，转成 ADC 载荷后，增殖偏好被保留下来，又额外加上了抗体带来的空间限制和细胞周期依赖的时间控制。反过来，依赖有丝分裂的微管载荷留下两个问题：静息和缺氧适应的肿瘤微环境打不到，而更新快的正常组织照样受损——骨髓抑制、神经毒性、胃肠道和眼部毒性，共同压住了剂量强度。一句话总结作者的态度：只作用于特定细胞周期时相、能做出临床相关暴露、旁观者效应可控的载荷，比 M 期毒药或超强效 DNA 交联剂更契合 ADC。支柱三：药代动力学要“软” “软药”在耐受性好的 ADC 里反复出现。临床药代显示，deruxtecan 类载荷释放后清除很快，稳态血药浓度显著低于母体 exatecan；而早期一些载荷则表现出很长的系统尾巴和更宽的组织分布。文章点出了一条因果链：连接子不稳定或脱靶脱落 → 游离载荷持续暴露 → 肝毒性、间质性肺病这类累积毒性上升——哪怕载荷机制本身很有吸引力。反过来，软的药代允许反复给药、把暴露做到控瘤水平，同时保住安全边际。支柱四：在细胞里“待得住” 这一条区分了两类载荷：支持脉冲给药的，和必须持续暴露的。 TOP1 类载荷能稳定切割复合物，短时间暴露之后 DNA 损伤仍然持续——这让 T-DXd、德曲妥珠单抗（iifinatamab deruxtecan）这类 ADC 可以用间歇给药做出持久缓解。作者把这种模式叫 “hit-and-stay”（打一下、留住）。同类行为也见于某些 DNA 结合剂和抗叶酸剂骨架——胞内滞留或聚谷氨酰化（polyglutamylation）让活性持续时间远超血浆半衰期。而依赖游离药物持续存在才能抑制靶点的载荷，需要更高的系统暴露，治疗窗就会被压缩。支柱五：扩散要“可控” 异质性实体瘤里，膜通透性和旁观者效应是决定性的。 T-DXd 和其他可穿膜载荷能在 HER2 低表达和抗原异质性的场景里起效，这与“载荷扩散进了邻近肿瘤细胞”一致；而不可穿膜的 DM1 把活性锁在强抗原阳性克隆里，在 HER2 低表达疾病中疗效有限。 MMAE 类 ADC（如 enfortumab vedotin）同样靠旁观者效应处理异质性尿路上皮癌，代价是扩散越界时典型的瘤外毒性。作者的结论很克制：既不是“不可穿膜”最好，也不是“随便扩散”最好——临床数据支持一个“调过的中间态”：局部扩散足以覆盖异质性，又足够受限以保住选择性。图 3：TOP1 ADC 在小细胞肺癌（SCLC）中的暴露优势。(A) 广泛期 SCLC 中代表性 ADC 按载荷类别（TOP1 与非 TOP1 细胞毒药物）分组，列出靶抗原、载荷类别、临床阶段与已报告的客观缓解率（ORR）。(B) 各类载荷体外细胞毒活性分布与临床可耐受暴露水平的对比（小提琴图，实心为已获临床验证的载荷类别，空心为在研或已终止类别）。(C) 按载荷类别统计的美国 FDA 获批实体瘤适应证累计数量随时间变化，箭头为各类别首次人体试验的大致时间。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0）把五支柱落到真实数据上：HER2 ADC 的横评文章用一张表把这件事讲得很直观。同样是 HER2 靶点，载荷不同，结果差出档次： Enhertu（T-DXd）载荷（机制）TOP1 抑制剂（DXd）确认 ORR78% 颅内 ORR73% 主要治疗相关不良事件中性粒细胞减少、间质性肺病阶段已获批 SHR-A1811 载荷（机制）TOP1 抑制剂（DXd 类似物）确认 ORR72% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件中性粒细胞减少、间质性肺病阶段III 期维迪西妥单抗载荷（机制）微管抑制剂（MMAE）确认 ORR40% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件神经毒性、中性粒细胞减少阶段III 期 MRG002 载荷（机制）微管抑制剂（MMAE）确认 ORR45% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件贫血、中性粒细胞减少阶段已终止 ARX788 载荷（机制）微管抑制剂（MMAF）确认 ORR36% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件白细胞减少、眼毒性、间质性肺病阶段III 期 Kadcyla（T-DM1）载荷（机制）微管抑制剂（DM1）确认 ORR35% 颅内 ORR21% 主要治疗相关不良事件神经毒性、肝毒性、白细胞减少阶段已获批 SYD985 载荷（机制）DNA 损伤（duocarmazine）确认 ORR33% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件眼毒性阶段III 期 DHES0815A 载荷（机制）DNA 损伤（PBD）确认 ORR21% 颅内 ORR未确定主要治疗相关不良事件皮肤/眼/肺毒性阶段I 期（已终止）（数据来源：论文 Table 1。以上为不同试验间数据的横向罗列，并非头对头研究，不能直接比较。）再看商业化层面的集中度。截至 2025 年 5 月的美国 FDA 实体瘤适应证统计： Deruxtecan（DXd）代表 ADCEnhertu、Datroway 机制TOP1 抑制剂首次专利2013 在研 III 期数35 获批实体瘤适应证8 2024 年销售额（百万美元）3,754 Govitecan（SN-38）代表 ADCTrodelvy 机制TOP1 抑制剂首次专利2011 在研 III 期数16 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）1,315 Vedotin（MMAE）代表 ADCPadcev、Tivdak、Emrelis 机制微管抑制剂首次专利2003 在研 III 期数18 获批实体瘤适应证6 2024 年销售额（百万美元）1,917 Emtansine（DM1）代表 ADCKadcyla 机制微管抑制剂首次专利1992 在研 III 期数14 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）2,317 Soravtansine（DM4）代表 ADCElahere 机制微管抑制剂首次专利2014 在研 III 期数3 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）479 （数据来源：论文 Table 2，适应证统计截至 2025 年 5 月。）两类载荷（TOP1 和微管抑制剂）拿走了几乎全部的实体瘤获批。而 MMAF 类、PBD 类至今没有实体瘤获批，尽管在研项目不少。五类值得“捞回来”的老载荷文章最实用的部分是这一节。作者列了五类机制上符合五支柱、但历史上作为游离药物失败的候选，并逐类给出：机制、当年为什么失败、ADC 逻辑、临床定位、残留风险。图 4：被存档的细胞毒载荷的“正交”机制。(A) TOP1 抑制剂 edotecarin：稳定 TOP1–DNA 切割复合物、抑制链再连接。(B) 核苷类似物 troxacitabine：胞内磷酸化后掺入 DNA 造成链终止。(C) KSP 抑制剂 filanesib：破坏中心体分离与双极纺锤体形成。(D) 抗叶酸剂（甲氨蝶呤聚谷氨酸）：经 FPGS 介导胞内聚谷氨酰化，抑制叶酸依赖的核苷酸合成酶。(E) DNA 嵌入剂：插入碱基对之间、扭曲螺旋结构。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0）一、KSP（Eg5/KIF11）抑制剂机制：阻止中心体分离，破坏有丝分裂双极纺锤体，造成纺锤体组装检查点持续激活、M 期凋亡。和微管抑制剂的关键区别在于：它只作用于有丝分裂，因此更紧地绑定在“增殖负荷”上，而不是像微管药物那样同时扰动增殖与非增殖组织。当年为什么失败：代表药物 filanesib（用于多发性骨髓瘤）做到了纳摩尔级活性，但作为游离药物受限于剂量限制性中性粒细胞减少和血小板减少，实际治疗窗很窄。 ADC 逻辑：肿瘤限制性脉冲递送可减少骨髓暴露，同时保住瘤内高峰浓度。已在 I 期评估的 VIP943（CD123 靶向、携带 legumain 可切割的 KSP 抑制剂载荷）就是这个思路。残留风险：系统性渗漏导致的可预期骨髓抑制；活性只在 M 期细胞，因此对给药时相敏感；以及纺锤体检查点适应带来的耐药。二、细胞周期调控蛋白降解剂机制：靶向蛋白降解剂能以很低的靶点占据率产生持久细胞毒。针对增殖相关调控因子（如 CC-885 类 GSPT1 降解剂）的降解剂，提供了与 DNA 损伤和微管抑制都正交的机制。当年为什么失败：游离药物的骨髓与胃肠道毒性，加上降解剂骨架分子量大、极性高、构象柔性带来的药代缺陷。 ADC 逻辑：把降解限制在抗原表达阳性的肿瘤细胞内，把系统性负担转化为空间受限的药理作用。残留风险：抗原阳性的正常组织中出现瘤外降解、蛋白稳态适应，以及大而高极性骨架本身的可成药性难题。三、DNA 嵌入剂与 ecteinascidin 类转录毒药机制：双嵌入剂和 ecteinascidin 类药物扭曲 DNA 结构、干扰转录偶联修复，机制与 TOP1 捕获只有部分重叠，且与微管抑制完全不同。代表包括 edotecarin、echinomycin、trabectedin（曲贝替定），它们引起 DNA 结构依赖的应激，作用位点与喜树碱不同。当年为什么失败：系统性血液学、肝脏和胆道毒性。 ADC 逻辑：空间限制 DNA 损伤，同时保留在 TOP1 耐药后仍可能有效的正交活性。残留风险：结构复杂、溶解度有限，必须尽早做严格的可成药性评估；核心风险集中在治疗窗、扩散控制与可生产性。四、链终止型核苷（酸）类似物机制：终止 DNA 延伸，常形成长寿命的胞内三磷酸池，产生 S 期限制性的杀伤，非常适合脉冲给药。代表与数据：PMEG 和 troxacitabine 表现出纳摩尔级活性、快速系统清除，以及活性三磷酸形式在临床前系统中的持久胞内滞留。当年为什么失败：骨髓毒性，以及依赖转运体介导的摄取和胞内活化（这限制了肿瘤选择性）。troxacitabine 本身的耐药机制还包括胞苷脱氨酶（CDA）缺陷与脱氧胞苷激酶（DCK）缺失。 ADC 逻辑：把核苷（酸）前药优先富集到抗原阳性细胞内，改善肿瘤与骨髓暴露的分离。在五支柱框架里，这类药物满足增殖限制和胞内滞留，但必须刻意做成“软”的系统药代（对应第三支柱），以减少循环中的活性代谢物。残留风险：可预期的血液学毒性；转运体表达与胞内活化能力在患者间差异大。五、现代抗叶酸剂机制：抑制从头核苷酸合成，产生 S 期阻滞，增殖偏好清晰。代表：lometrexol（GARFT 抑制剂）表现出快速系统清除和广泛的胞内聚谷氨酰化——后者增强滞留与靶点结合。当年为什么失败：临床上出现迟发的累积性骨髓抑制和黏膜炎，限制了给药。 ADC 逻辑：把暴露推向肿瘤，同时利用胞内“困住”的机制维持活性。在从头核苷酸需求高的肿瘤里，抗叶酸载荷可能与 TOP1 抑制互补。残留风险：系统性渗漏导致的骨髓毒性；以及叶酸转运体表达改变、从头/补救核苷酸合成通路重塑带来的耐药。六、非喜树碱类 TOP1 抑制剂机制：包括 indenoisoquinoline 类（LMP400、LMP744、LMP776）以及 phenanthridine、indolocarbazole 骨架（如 edotecarin）。它们通过与经典喜树碱不同的结合模式稳定 TOP1–DNA 切割复合物，在部分耐药肿瘤中可能仍有活性。当年为什么失败：系统性骨髓抑制和分布性质不佳。 ADC 逻辑：肿瘤限制性递送 + 保住活性与胞内结合，使其成为“真正有差异的 TOP1 载荷”，而不是喜树碱化学的又一个小改款。残留风险：类别毒性仍在；肿瘤内在的 DNA 损伤耐受；以及许多老骨架缺乏公开的药代/药效数据（LMP776、LMP744 的 I 期数据 2025 年才发表）。图 5：已获临床验证的载荷骨架与“历史遗留”载荷骨架结构。绿框为 FDA 已批准药物；绿色羟基（–OH）与蓝色氨基（–NH₂）为可用的偶联位点。(A) 链终止型核苷类似物（含 troxacitabine、DMDC、CNDAC、fostrox、吉西他滨）。(B) 抗叶酸剂及类似物（含甲氨蝶呤、lometrexol、raltitrexed、plevitrexed、piritrexim）。(C) TOP1 抑制剂（含 diflomotecan、belotecan、DXd、IDEC-132、edotecarin）。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0）创新点第一，把评估标准从“毒性有多强”翻转到“机制对不对”。这不是一句口号，而是一个可操作的判据集合。文章明确指出：治疗窗由机制与暴露主导，“继续往上堆活性”不太可能突破当前的天花板。第二，找到了一个有说服力的天然对照。 T-DM1 与 T-DXd 共用抗体、只差载荷和连接子，结果 HER2 阳性乳腺癌 ORR 35% 对 78%、颅内 ORR 21% 对 73%。在控制变量这件事上，ADC 领域很难找到比这更好的例子。第三，把“失败”重新定义为一个可回收的资源。历史上因全身毒性下马的化合物，带着人体药代/药效、毒性和剂量限制数据，这意味着比全新骨架更低的转化不确定性。作者称之为“生物学上和发展上都更高效”的策略。第四，指出了“旁观者效应”的边界。 SYD985 的反例说明：可切割连接子 + 可穿膜载荷，并不能自动换来 T-DXd 那样的广度。这对当下“照着 T-DXd 抄结构”的项目是个提醒。第五，把问题从化学层面拉到了“可获得性”层面。文章有一节专门讨论：为什么系统性的载荷重定位至今没有发生？答案很多时候不是科学问题，而是化合物和临床药理数据被锁在原申办方手里——专利、材料转移协议、机构所有权限制了老化合物、类似物库和专用模型的再分发；未发表或专有的药代/毒理/制剂数据让独立团队无法做合理比较或重设计。即使独占期已过，缺少共享仓库和标准化披露机制，也会让这些历史药物在事实上“不可获得”。局限性这一节需要说得更直白一些，因为本文是观点文章，且作者自己对不确定性相当坦诚。第一，文章本身没有实验数据。这是一篇 Opinion，不是研究报告。五支柱框架是从已有临床与临床前经验中提炼出来的，尚未经过前瞻性验证。作者的原话是：这些载荷大多在 ADC 形式下仍未经证实，其中一些“无疑会重现当年限制其作为游离药物使用的同样狭窄的治疗窗、器官毒性或耐药轨迹”。第二，五支柱本身有重叠与模糊之处。 “只打增殖细胞”与“可控扩散”在实际分子上往往互相牵扯；而“足够的活性”这一条，作者自己也把它降格成了“许可性（permissive）而非主导性”的条件——这等于承认它作为筛选标准的判别力有限。第三，候选载荷多数只有临床前支持。五类里目前唯一有明确 ADC 临床进展的是 KSP 抑制剂（VIP943，I 期）。核苷类似物、抗叶酸剂、DNA 嵌入剂、非喜树碱 TOP1 抑制剂均未给出任何 ADC 形式的临床数据。troxacitabine、lometrexol 这些药物的“人体数据”来自它们作为游离药物的旧试验——这些数据能降低转化不确定性，但同样不能证明 ADC 形式下有效。第四，几类候选的风险是“结构性”的，不是配置能调的。比如核苷类似物依赖转运体介导摄取和胞内活化，这类患者间差异不会因为改挂到抗体上就消失；降解剂骨架“分子量大、极性高、构象柔性”是骨架自带的，这与 ADC 的连接子和偶联化学是相互冲突的。第五，“清空肿瘤药库”的路径依赖外部条件。文章提出的解决方案是竞争前化合物库、结构化的产学合作、以及对未商业化资产和历史药理数据的负责任披露，并引用了 FasterCures BRIDGE 计划（为非营利市场重新配置被搁置或降优先级药物资产）作为早期经验。但这些机制的落地取决于企业与机构的意愿，文章并未给出可执行的推动路径。第六，表 1 的横向比较要注意口径。不同 ADC 的 ORR 来自不同试验、不同人群、不同线数，不能当作头对头结果。这一点文章本身没有充分强调，引用时需自己补上。意义对药物设计：如果接受“机制与暴露优先于活性”这个判断，载荷筛选的起点就要改——先问“它在 ADC 里能不能做出治疗性暴露”，再问“它有多毒”。文章把这个顺序写的很明确：“我们的组织方式决定了 TOX 优先于 PK 还是 PK 优先于 TOX。” 对耐药策略：当前实体瘤获批高度集中在 TOP1 与微管抑制剂两类载荷上，交叉耐药已经被临床记录到（TOP1 突变导致对 ADC 的交叉耐药）。引入正交机制的载荷，是延长整个类别使用寿命的现实手段，而不仅仅是“多点选择”。对研发效率：老化合物带着人体数据回来，可以省掉一大部分早期转化风险和时间成本。这是一条比全新骨架更便宜的机制多样化路径——在当前 ADC 研发高度拥挤、投入巨大的背景下，这个经济性论证相当有分量。对患者可及性：文章最后把话题落到了“可及性”上——载荷多样化既是设计问题，也是获取问题。当老化合物和它的临床数据被锁在柜子里时，受影响的最终是那些只能等新药的患者，尤其是儿童肿瘤和罕见肿瘤这类商业回报低的领域（BRIDGE 计划的一个明确落点正是这两类肿瘤）。写在最后这篇文章最有价值的地方，是它把 ADC 领域一个心照不宣的现象摆到了台面上：大家在用同几类弹头，做越来越精巧的枪。抗体工程在进步，连接子化学在进步，而弹头的机制多样性实际上在收窄。文章的风险提示写得很不客气：继续复用喜树碱载荷和可切割连接子架构的跟随式项目，可能带来短期活性，但会把资源从抗体工程、连接子化学和载荷发现的真正突破上抽走。反过来看，那个“被淘汰的旧药”的比喻其实很朴素：一种药在全身给药时毒性太大，不等于它作为靶向药物的弹头不合格。换个递送方式，评价它的标准就整个变了。这篇文章没有给出新分子，也没有给出临床数据。它给的是一个筛选顺序：先看机制，再看暴露，最后才看活性。至于那扇“肿瘤学保险库”的门能不能打开——文章自己的答案很清醒：这取决于透明度和协作，和分子发现一样重要。论文链接： Shatzer K, Muller FL. Repurposing payloads: next generation of antibody–drug conjugates. Trends in Cancer. 2026;12(7):584-597. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2026.04.001 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

抗体药物偶联物

2026-09-10

·精准药物

【靶标】HER2 二十载

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-09-10

·靶点圈

从单抗到 ADC 再到细胞疗法：复盘 HER2 二十载研发，展望下一代治疗策略

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。仁域生物的抗体发现服务 & 产品 No.1 纳米抗体Leader分子现货列表 No.2 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.3 动物免疫抗体定制服务—自建现代化养殖农场 No.4 万亿级天然抗体库产品—全能抗体发现工具关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Wafa H, van Creij NCH, Guenther M, Noeparast M, Subiela JD, Terbuch A, Niedersuess-Beke D, Culig Z, Ormanns S, Pichler R. Targeting HER2 in urothelial carcinoma: from pathway inhibition to antibody-drug conjugates. Cancer Treat Rev. 2026 Jul;148:103173. Yang X, Tang Y, Liu G, Hui H, Guo L, Li N, Zhou Y. Research Progress of HER2 in Cervical Carcinoma. Cancer Manag Res. 2026 Jun 26;18:613300. Scurtu AG, Sala DT, Jung I, Bara T, Neagoe RM, Fülöp ZZ, Gurzu S. HER2-Low Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: From Assessment to Treatment Strategies. Int J Mol Sci. 2026 May 22;27(11):4673. Muscolino P, Fassi E, Signorelli D, Colonese F, Cortinovis DL, Lo Russo G, Pasello G, Infurna C, Ciappina G, Berretta M, Gregorc V, Lazzari C, Santarpia M. HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Emerging Perspectives on the Therapeutic Landscape. Int J Mol Sci. 2026 Mar 2;27(5):2334. Vaghi C, Tosi F, Mauri G, Bonazzina E, Amatu A, Bencardino K, Piscazzi D, Roazzi L, Villa F, Maggi M, Monti L, Bombelli A, Marrapese G, Ghezzi S, Patelli G, Ros J, Elez E, Sartore-Bianchi A, Siena S. Targeting HER2 in Metastatic Colorectal Cancer: Current Therapies, Biomarker Refinement, and Emerging Strategies. Drugs. 2026 Jan;86(1):37-57. Ekyalongo R, Yamaoka T, Tsurutani J. Recent Advances in the Development and Clinical Use of HER2 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Biomolecules. 2025 Oct 12;15(10):1443. Benli Y, Arıkan H, Akbulut-Çalışkan Ö. HER2-targeted therapy in colorectal cancer: a comprehensive review. Clin Transl Oncol. 2025 Sep;27(9):3607-3624. doi: 10.1007/s12094-025-03887-0. Sungwan P, Panaampon J, Sumankan R, Aoki G, Okada S. Emerging HER2 Targeting Immunotherapy for Cholangiocarcinoma. Oncol Res. 2025 Aug 28;33(9):2279-2307.

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HER2阳性乳腺癌	申请上市	欧盟	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	2022-07-12
HER2阳性乳腺癌	申请上市	欧盟	Byondis BV	2022-07-12
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	美国	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	比利时	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	加拿大	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	丹麦	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	法国	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	意大利	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	荷兰	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	新加坡	Byondis BV	2017-12-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03262935 (TULIP, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	437	Trastuzumab Duocarmazine (T-Duo)	艱膚鏇獵築製獵築淵窪(鬱齋築鬱鑰廠窪選網遞) = 獵衊憲窪選餘襯簾網鬱艱淵構鹹鑰夢鬱齋觸觸 (鏇築願繭糧觸鑰襯窪遞, 5.4 ~ 7.2) 更多	积极	2025-02-10
				Trastuzumab Duocarmazine (Physician's Choice (PC))	艱膚鏇獵築製獵築淵窪(鬱齋築鬱鑰廠窪選網遞) = 遞遞簾艱夢築鬱鏇衊鏇艱淵構鹹鑰夢鬱齋觸觸 (鏇築願繭糧觸鑰襯窪遞, 4.0 ~ 5.5) 更多
NCT04205630 (CTgov)	临床2期	HER2表达子宫内膜癌	64	SYD985	糧鏇餘願積衊範糧範餘 = 齋膚顧製願夢獵膚鏇繭鹽鹹製獵築範鬱蓋齋鑰 (淵鏇糧糧廠構鏇顧壓糧, 鬱積糧築夢鹽艱鬱蓋願 ~ 繭鹹網蓋膚範鏇鑰鏇鏇) 更多	-	2024-05-30
EUCTR2017-001994-18-BE \| NCT03262935 (TULIP, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	437	Trastuzumab duocarmazineTrastuzumab duocarmazine 1.2 mg/kg q3w	蓋餘糧膚鹽願廠範築網(齋築壓觸積鑰廠築選窪) = 積壓廠顧製衊襯築顧繭簾簾簾積願艱顧齋壓餘 (顧鑰膚選廠壓獵鏇獵廠 ) 更多	优效	2023-10-22
				physician's choice	蓋餘糧膚鹽願廠範築網(齋築壓觸積鑰廠築選窪) = 範積鬱積網糧鬱憲衊糧簾簾簾積願艱顧齋壓餘 (顧鑰膚選廠壓獵鏇獵廠 ) 更多
NCT03262935 (NEPTUNE \| BIRCH \| ASCENT-04 \| TULIP \| SOLO2 \| NRG GY-17 \| MIRASOL \| I-SPY2 \| ASCENT-04/KEYNOTE-D19 \| Concept Trial, CTgov)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌	437	(vic-)trastuzumab duocarmazine ((Vic-)Trastuzumab Duocarmazine)	繭鑰範憲獵選淵壓鬱夢(願壓鹹選醖蓋蓋鹹顧築) = 齋顧鏇糧製鹹襯顧膚衊餘繭憲繭鹹醖鑰膚醖膚 (範鑰蓋艱簾壓簾遞範顧, 簾鑰鹹願顧願獵淵鑰簾 ~ 遞遞願蓋艱製襯築願鬱) 更多	-	2023-10-19
				Trastuzumab+Eribulin+Lapatinib+Vinorelbine+Capecitabine (Physician's Choice)	繭鑰範憲獵選淵壓鬱夢(願壓鹹選醖蓋蓋鹹顧築) = 夢繭繭淵顧遞蓋築淵鑰餘繭憲繭鹹醖鑰膚醖膚 (範鑰蓋艱簾壓簾遞範顧, 鬱積憲蓋獵遞襯憲淵觸 ~ 餘鏇鬱憲餘膚製繭廠壓) 更多
NCT03262935 (TULIP, ESMO 12021 \| ESMO 22021) 人工标引	临床3期	HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	437	trastuzumab duocarmazine	憲淵簾膚願憲廠構夢獵(衊簾糧構膚壓憲齋衊醖) = 築淵選範齋蓋願鑰壓顧製範糧鹽構壓遞獵齋餘 (膚鏇壓鬱鑰製膚夢餘襯, 5.4 ~ 7.2) 更多	优效	2021-09-19
				physician’s choice treatment	憲淵簾膚願憲廠構夢獵(衊簾糧構膚壓憲齋衊醖) = 蓋夢簾範製範製鹹廠繭製範糧鹽構壓遞獵齋餘 (膚鏇壓鬱鑰製膚夢餘襯 ) 更多
NCT02277717 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	185	Trastuzumab duocarmazine (dose-escalation)	衊齋築壓壓鏇遞窪壓餘(願鹽淵醖願鹹糧夢餘糧) = 窪範簾顧衊壓鹽選鏇夢鹹繭膚淵築獵艱鹹簾願 (壓鏇繭壓遞願憲艱餘獵 )	积极	2019-08-01
				Trastuzumab duocarmazine (dose-expansion)	築繭願觸壓壓觸糧衊壓(膚選壓廠願鬱願窪衊鏇) = 窪顧願壓衊積網築廠簾構壓鹽範廠遞膚襯蓋遞 (糧簾鹽顧齋憲繭鹽網廠, 20.4 ~ 48.4) 更多
NCT02277717 (ASCO2018)	临床1期	HER2阳性转移性乳腺癌	99	SYD985	鬱獵憲襯窪觸餘網選窪(構鹽簾醖淵選餘蓋餘醖) = 製網鹹廠襯廠獵鹹繭窪遞蓋糧顧糧窪築淵淵選 (襯遞觸齋構餘網襯淵遞 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02277717 (Phase I trial, SABCS2017)	临床1期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive \| HER2-negative	-	SYD985	齋淵鑰範淵齋餘範願淵(夢餘衊顧範糧鏇鹽夢齋) = conjunctivitis, stomatitis, fatigue, and decreased appetite 鏇淵醖積構壓憲淵艱鹽 (顧餘蓋鹽鹽獵艱廠鬱構 ) 更多	积极	2017-02-15
				Placebo