(vic-)trastuzumab-duocarmazine、Anti-HER2 ADC(Byondis)、Immunoglobulin g1-kappa, anti-(homo sapiens erbb2 (epidermal growth factor receptor 2, receptor tyrosineprotein kinase erbb-2, egfr2, her2, her-2, p185cerbb2, neu, cd340)), humanized monoclonal antibody conjugated to the pro-drug seco-duocarmycinhydroxyb

+ [6]

靶点

DNA x HER2

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

DNA抑制剂(DNA抑制剂)、HER2拮抗剂(受体蛋白酪氨酸激酶 erbB-2拮抗剂)、ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病泌尿生殖系统疾病+ [3]

在研适应症-

非在研适应症

膀胱癌子宫内膜癌HER2阳性乳腺癌+ [17]

原研机构

Synthon BV

在研机构-

非在研机构

Byondis BV

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

权益机构

Quantumleap Healthcare Collaborative

Byondis BV

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

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项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的临床试验

NCT04983238

/ Completed临床1/2期

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial With a Single Arm run-in Period to Evaluate the Safety and Efficacy of Sodium Thiosulfate (BYON5667) Eye Drops to Reduce Ocular Toxicity in Cancer Patients Treated With SYD985

This multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a single arm run-in period is to evaluate the safety and efficacy of sodium thiosulfate (BYON5667) eye drops to reduce ocular toxicity in cancer patients treated with the antibody-drug conjugate (ADC) SYD985

开始日期2022-01-10

申办/合作机构

Byondis BV

NCT04602117

/ Withdrawn临床1期

ISPY-P1.01: Evaluating the Safety of Weekly Paclitaxel With Trastuzumab Duocarmazine (SYD985) in Patients With Metastatic Cancer: A Phase I/Ib Trial

This is an open-label, single-arm, multi-site phase I/Ib trial with SYD985, an antibody-drug conjugate (ADC) targeting HER2 on the cell membrane, combined with paclitaxel.

开始日期2021-07-28

申办/合作机构

Quantumleap Healthcare Collaborative

[+1]

NCT04235101

/ Completed临床1期

A Two-part Phase I Study With the Antibody-drug Conjugate SYD985 in Combination With Niraparib to Evaluate Safety, Pharmacokinetics and Efficacy in Patients With HER2-expressing Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors.

SYD985.004 is a two-part phase I study with the antibody-drug conjugate SYD985 in combination with niraparib aimed at evaluating safety, pharmacokinetics and efficacy in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumours.

开始日期2020-06-22

申办/合作机构

Byondis BV

100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的临床结果

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100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的转化医学

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100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的专利（医药）

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项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的文献（医药）

2025-02-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Trastuzumab Duocarmazine in Pretreated Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer: An Open-Label, Randomized, Phase III Trial (TULIP)

Article

作者: Morales, Serafin ; Bordonaro, Roberto ; Ali, Haythem ; Si Jing, Joline Lim ; Chaudhry, Madhu ; Luporsi, Elisabeth ; Macpherson, Iain ; Cortes Castan, Javier ; Borms, Marleen ; Denys, Hannelore ; Taylor, Sara ; Helsten, Teresa ; Jerez Gilarranz, Yolanda ; Marchetti, Paolo ; Modiano, Manuel ; Meshad, Michael ; Bianchini, Giampaolo ; Crook, Timothy ; Palmieri, Carlo ; Danso, Michael A. ; Quenel-Tueux, Nathalie ; Bianchi, Giulia ; de Romani Muñoz, Santiago Escriva ; Doni, Laura ; Koper, Norbert ; Guarneri, Valentina ; Oesterholt, Mayke ; Papadimitriou, Konstantinos ; Borley, Annabel ; Klint, Leif ; Kaczmarek, Emilie ; Edlund, Per ; Jerusalem, Guy ; Armstrong, Anne ; Orfeuvre, Hubert ; Tan, Tira J. ; de Vries, Elisabeth G.E. ; Altena, Renske ; Lortholary, Alain ; Vega Alonso, Estela ; Ladoire, Sylvain ; Petit, Thierry ; Aftimos, Philippe ; Turner, Nicholas ; O'Shaughnessy, Joyce ; Mowat, Rex ; Teixeira, Luis ; Quenel Tueux, Nathalie ; Song, Xinni ; Wedervang, Kim ; Harroff, Allyson ; Colleoni, Marco ; Duhoux, François ; Rosenblatt, Paula ; Cobleigh, Melody ; Favret, Anne ; Jing Ying, Tira Tan ; Jensen, Jeanette Dupont ; Cognetti, Francesco ; Martinez, Maria ; Bonnin, Nathalie ; Piacentini, Federico ; Thirlwell, Michael ; Lim, Joline Si Jing ; Lindman, Henrik ; Ponce, Jose Juan ; Saura, Cristina ; Anton, Antonio ; Owera, Rami ; van den Tweel, Evelyn ; Abadie-Lacourtoisie, Sophie ; Joy, Anil ; Dakhil, Shaker ; Pluard, Timothy ; Brufsky, Adam ; Cazzaniga, Marina ; Jain, Sharad ; Zamagni, Claudio ; Jeppesen, Nina ; Adamo, Barbara ; Escrivá-de-Romaní, Santiago ; Levitt, Nicola ; Maiello, Evaristo ; Punie, Kevin ; Stradella, Agostina ; Menke-van der Houven van Oordt, Willemien ; Cairo, Michelina ; Christophe Thery, Jean ; Biganzoli, Laura ; Andersen, Jay ; Kuip, Evelien

PURPOSE:

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–targeted therapy is standard of care for HER2-positive (HER2+) breast cancer, but most patients develop progressive disease with persistent HER2 expression. No definitive treatment guidance currently exists beyond second line. Trastuzumab duocarmazine (T-Duo) is a third-generation, HER2-targeted antibody-drug conjugate that demonstrated efficacy and acceptable safety in phase I studies of heavily pretreated patients with HER2+/HER2-low breast cancer.

METHODS:

In this open-label, randomized, phase III trial, T-Duo was compared with physician's choice (PC) in patients with unresectable locally advanced/metastatic HER2+ breast cancer with progression during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after trastuzumab emtansine (T-DM1). The primary endpoint was progression-free survival (PFS) by blinded independent central review.

RESULTS:

In total, 437 patients were randomly assigned 2:1 to T-Duo (n = 291) or PC (n = 146). The median age was 56.0 years (range, 24-86); most patients (93.6%) had metastatic disease. The median time from diagnosis of metastatic disease to trial entry was 3.5 years; the median number of prior HER2-targeted therapies in metastatic setting was three. The median PFS was 7.0 months (95% CI, 5.4 to 7.2) with T-Duo versus 4.9 months (95% CI, 4.0 to 5.5; hazard ratio [HR], 0.64 [95% CI, 0.49 to 0.84]; P = .002) with PC. PFS benefit was maintained across most predefined subgroups. The median overall survival (first analysis) was 20.4 (T-Duo) versus 16.3 months (PC; HR, 0.83 [95% CI, 0.62 to 1.09]; P = .153). Objective response rate was 27.8% (T-Duo) versus 29.5% (PC); other efficacy end points—clinical benefit rate, duration of response, and reduction in target lesion measurement—tended to favor T-Duo. Grade ≥3 treatment-emergent adverse events occurred in 52.8% (T-Duo) versus 48.2% (PC).

CONCLUSION:

Treatment with T-Duo was manageable, but tolerability was affected by prevalent ocular toxicity, leading to a higher discontinuation rate in the T-Duo arm. T-Duo significantly reduced the risk of progression in patients with advanced HER2+ breast cancer who have progressed during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after T-DM1.

2022-12-16·Cancer research

Therapy-Induced Senescence Enhances the Efficacy of HER2-Targeted Antibody–Drug Conjugates in Breast Cancer

Article

作者: Duro-Sánchez, Santiago ; Arenas, Enrique Javier ; Gandullo-Sánchez, Lucía ; Lalinde-Gutiérrez, Marta ; Dokter, Wim H.A. ; Pandiella, Atanasio ; Pérez-Ramos, Sandra ; Nadal-Serrano, Mercedes ; Rodilla, Verónica ; Escrivá-de-Romaní, Santiago ; Bernadó Morales, Cristina ; Morancho, Beatriz ; Escorihuela, Marta ; Esteve-Codina, Anna ; Arribas, Joaquín ; Cortés, Javier ; Dijcks, Fred A. ; Saura, Cristina

Abstract:

Antibody–drug conjugates (ADC) are antineoplastic agents recently introduced into the antitumor arsenal. T-DM1, a trastuzumab-based ADC that relies on lysosomal processing to release the payload, is approved for HER2-positive breast cancer. Next-generation ADCs targeting HER2, such as [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985), bear linkers cleavable by lysosomal proteases and membrane-permeable drugs, mediating a bystander effect by which neighboring antigen-negative cells are eliminated. Many antitumor therapies, like DNA-damaging agents or CDK4/6 inhibitors, can induce senescence, a cellular state characterized by stable cell-cycle arrest. Another hallmark of cellular senescence is the enlargement of the lysosomal compartment. Given the relevance of the lysosome to the mechanism of action of ADCs, we hypothesized that therapies that induce senescence would potentiate the efficacy of HER2-targeting ADCs. Treatment with the DNA-damaging agent doxorubicin and CDK4/6 inhibitor induced lysosomal enlargement and senescence in several breast cancer cell lines. While senescence-inducing drugs did not increase the cytotoxic effect of ADCs on target cells, the bystander effect was enhanced when HER2-negative cells were cocultured with HER2-low cells. Knockdown experiments demonstrated the importance of cathepsin B in the enhanced bystander effect, suggesting that cathepsin B mediates linker cleavage. In breast cancer patient-derived xenografts, a combination treatment of CDK4/6 inhibitor and SYD985 showed improved antitumor effects over either treatment alone. These data support the strategy of combining next-generation ADCs targeting HER2 with senescence-inducing therapies for tumors with heterogenous and low HER2 expression.

Significance::

Combining ADCs against HER2-positive breast cancers with therapies that induce cellular senescence may improve their therapeutic efficacy by facilitating a bystander effect against antigen-negative tumor cells.

2022-11-02·Expert review of clinical pharmacology

Interstitial lung disease associated with anti-HER2 anti-body drug conjugates: results from clinical trials and the WHO's pharmacovigilance database

Review

作者: An, Zhuoling ; Zhang, Yuhui ; Zhu, Min ; Ma, Zhuo ; Feng, Lin ; Zhang, Yi

BACKGROUND:

Interstitial lung disease (ILD) events associated with anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) antibody-drug conjugates (ADCs) have aroused wide attention.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

In meta-analysis, we systematically reviewed literatures, and the outcomes were the proportion and risk of ILD related to anti-HER2 ADCs. A disproportionality analysis based on data from VigiBase was conducted to characterize the main features of anti-HER2 ADC-related ILD/pneumonitis.

RESULTS:

Two hundred and forty-five all-grade and 47 grade ≥ 3 ILD events with the proportion of 4.4% (95% confidence interval (CI) [2.0%, 6.8%]) and 0.5% (95% CI [0.3%, 0.8%]) were observed for anti-HER2 ADCs, respectively. Trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan and trastuzumab duocarmazine significantly increased the risk of all-grade and grade ≥ 3 ILD events with Peto odd ratios of 2.62 (95% CI [1.71, 4.04], P < 0.0001) and 2.82 (95% CI [1.07, 7.42], P = 0.04), respectively. In VigiBase, 271 cases of ILD/pneumonitis related to trastuzumab emtansine and trastuzumab deruxtecan were extracted. The median time to the onset of event was 86 days and 54.95% of events occurred within 3 months.

CONCLUSIONS:

Trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan and trastuzumab duocarmazine increased the risk of ILD, which can lead to serious outcomes and tends to occur early.

项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的新闻（医药）

2026-04-20

·ioncology

一线曲帕双靶方案进展后如何“排兵布阵”？浅析相关耐药机制与HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗新进展

编者按曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组成的“曲帕双靶”方案，长期以来是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，但疾病进展和治疗耐药仍不可避免。为进一步改善患者整体生存预后，需深入探索明确“曲帕双靶”方案多维交织的耐药机制，并依据现有循证医学证据，优化精准治疗药物的治疗顺序，尽量使以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药等现有治疗选择的疗效最大化。本文将盘点HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗曲帕双靶方案已知耐药机制、“曲帕双靶”治疗后现有二线及以上治疗选择和诊疗指南推荐现状、有望用于后线治疗的在研新药，以期为广大读者提供参考。 Part.1 曲帕双靶方案已知耐药机制浅析导致对曲帕双靶方案耐药的机制，可分为曲妥珠单抗相关耐药机制和双靶联合耐药机制两类，主要与曲妥珠单抗耐药相关的机制如下： 01 HER2受体结构改变约30%患者表达缺失胞外域亚段IV的p95HER2截短片段，导致曲妥珠单抗失去结合位点，但其保留的胞内激酶域仍能介导持续信号传导，与治疗耐药及不良预后相关。d16-HER2剪接变体可通过形成同源二聚体激活SRC激酶，在增强肿瘤致瘤性的同时降低癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性。L755S, V777L及S310F等HER2错义突变发生率较低（约3.5%），但能通过增强下游通路活性或促进异源二聚化介导耐药。源自肿瘤内异质性的克隆选择或曲妥珠单抗诱导的受体内吞或降解（作用较次要），可能导致HER2表达下调或缺失，进而影响疗效。 02 粘蛋白4（Mucin 4/MUC4）介导的位阻与表位屏蔽 MUC4能与HER2结合形成复合物，通过物理位阻效应屏蔽结合表位，阻碍曲妥珠单抗与受体亚段IV的接触；TNF-α即可通过上调MUC4表达，驱动曲妥珠单抗的获得性耐药。 03 PI3K-AKT-mTOR通路持续激活 PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中检出率约20%-30%，其可持续激活下游AKT-mTOR通路，并使信号激活绕过HER2受体的被阻断；协同发生的PTEN缺失（发生率约59%）则同样可导致AKT持续激活，二者可共同解释多达71%的PI3K-AKT-mTOR通路激活病例。在细胞周期层面，AKT过度活化会加速p27kip1的磷酸化降解，从而解除曲妥珠单抗诱导的G1期停滞，并联同Cyclin E过表达与CDK4/6活化，使癌细胞在HER2受体被阻断的情况下仍能维持增殖。 04 经替代生长因子受体的旁路信号激活当HER2通路受抑制时，癌细胞会利用补偿性Crosstalk维持生长信号，可分为HER家族内部代偿（如NRG1诱导的HER3活化，EGFR过表达）与非HER家族旁路的激活，后者包括IGF-1R信号增强、MET通路（其拷贝数增加与治疗失败相关）、EphA2表达上调、AXL与HER2形成异源二聚体，Notch受体促进癌症干细胞存活与自我更新（与复发性疾病相关）等。 05 宿主免疫反应受损与肿瘤微环境改变 FcγRIIIα介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）为曲妥珠单抗的主要杀伤机制，因此携带FcγRIIIα-158V高亲和力等位基因的患者通常预后更佳；而宿主相关因素导致的NK细胞功能下降、T细胞活性受抑制，以及肿瘤自身分泌TGF-β, NmU或上调PD-L1等免疫逃逸机制，均会削弱曲妥珠单抗疗效。肿瘤微环境也会通过免疫相关机制，如成纤维细胞通泌FGF5、间质释放外泌体信号等，诱导癌细胞对曲妥珠单抗耐药。 06 代谢适应与糖酵解增强曲妥珠单抗耐药细胞表现出与Warburg effect一致的糖酵解增强和代谢可塑性，在治疗压力下具有在糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之间切换，以满足能量需求的能力，上述代谢重编程也会参与治疗耐药，具体机制包括HER2–HSF1介导的乳酸脱氢酶A（LDH-A）过表达、线粒体ATP合酶上调、ANKRD44表达沉默、胞质磷脂酶A2α（cPLA2α）上调等。 07 凋亡逃逸增强与DNA损伤应答异常曲妥珠单抗获得性耐药通常伴随凋亡逃逸能力的增强和DNA损伤反应（DDR）的失调，前者往往由于STAT3激活导致抗凋亡蛋白，如survivin, XIAP, Bcl-2家族表达上调，后者则由于ATM和RB1等调节因子基因表达改变。 08 双靶联合治疗时的耐药机制曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合增效，源于二者可结合HER2受体不同表位实现互补：曲妥珠单抗结合亚段IV以抑制配体非依赖性同源二聚化和受体水解脱落，而帕妥珠单抗结合亚段II（二聚化臂）产生空间位阻，有效阻断曲妥珠单抗无法独立抑制的配体依赖性HER2-HER3异源二聚化，从而增加癌细胞表面Fc区密度，促进NK细胞和巨噬细胞上Fcγ受体（如CD16）多价结合，诱导比单药更强效的ADCC效应。然而，p95HER2表达等受体结构改变、HER2激酶域突变（L755S、V777L、S310F）及HER2表达下调/丢失，均仍可导致曲帕双靶治疗耐药；下游PI3K-AKT-mOTR通路持续激活及非HER家族的旁路补偿信号，亦可支撑癌细胞持续存活。宿主FcγRIIIa多态性、免疫功能受损、肿瘤分泌因子（TGF-β、神经调节蛋白U、PD-L1）及基质成分（CAF衍生的FGF5、外泌体信号）仍可在双靶治疗时介导免疫逃逸。近期还有研究显示，长期暴露于曲帕双靶治疗可诱导HER4激活与MAPK信号上调，导致超过600种蛋白表达改变及潜在的更复杂耐药机制[1]。 △曲妥珠单抗/曲帕双靶常见耐药机制一览[1] Part.2 曲帕双靶耐药后治疗的指南推荐现状与相应证据欧洲内科肿瘤学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南，已指定T-DXd为曲帕双靶一线治疗进展后的首选二线方案；对于不适合局部治疗的活动性脑转移患者，曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨联合方案（即图卡替尼三联方案）与T-DXd均被推荐。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南未单独列出曲帕双靶一线治疗失败后推荐方案，但T-DXd及吡咯替尼+卡培他滨联合方案被I级推荐，用于含曲帕双靶方案的曲妥珠单抗治疗失败患者。在三线治疗阶段，指南通常推荐选择此前未使用方案，如T-DXd单药治疗或图卡替尼三联方案，也可考虑选用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）；ESMO及美国NCCN和ASCO等指南，还建议在后线治疗中持续序贯使用可及的HER2靶向药物，通过不同靶向药物（单克隆抗体、TKI及ADC）的不同作用机制，尽可能针对异质且不断演化的耐药机制，最大程度实现病情控制。作为新一代HER2 ADC，T-DXd药物结构独特，其药物抗体比（DAR）达到8，并通过可裂解四肽连接子搭载高活性的拓扑异构酶I抑制剂（exatecan衍生物），还具有显著的“旁观者效应”。即使对曲帕双靶耐药患者，只要癌细胞仍维持足够的HER2表达，以介导药物结合与内吞，T-DXd即可对肿瘤发挥杀伤效力。综合临床研究数据、病例报告及耐药患者分析，PIK3CA突变[2]、HER2激酶域突变（L755S、V777L）等部分已知曲妥珠单抗耐药机制，或不会影响T-DXd疗效，但HER2表达下调[3]等耐药机制可能将限制T-DXd疗效。 DESTINY-Breast03（DB-03）研究确立了T-DXd在二线及以上治疗中的标准地位，研究结果显示：T-DXd组患者的中位无进展生存期（PFS）为28.8个月，而T-DM1组为6.8个月（HR 0.33；p < 0.000001），两组中位总生存期（OS）分别为56.4个月与42.7个月（HR 0.73）；T-DXd组的客观缓解率（ORR）为79.7%，T-DM1组为34.2%[4]。由于DB-03研究约60%入组患者既往接受过帕妥珠单抗治疗，实际即提供了T-DXd用于曲帕双靶一线治疗耐药患者后续治疗的重要证据。此外，早先开展的DB-02研究也已支持T-DXd用于三线及以上治疗。对曲帕双靶一线治疗后进展的患者，还可考虑使用图卡替尼三联方案（基于HER2CLIMB研究）、吡咯替尼+卡培他滨联合方案（基于PHENIX研究）及其它HER2 ADC（如瑞康曲妥珠单抗）；三线治疗阶段除使用以上两种方案中此前未使用的方案外，也可考虑T-DM1单药治疗、奈拉替尼+卡培他滨、马吉妥昔单抗+化疗、拉帕替尼+卡培他滨方案，乃至曲帕双靶再挑战等。 △DESTINY-Breast03研究PFS数据 △DESTINY-Breast03研究最终OS数据 Part.3 未来有望用于曲帕双靶经治患者的在研新药为克服包括曲帕双靶方案在内的现有HER2靶向治疗耐药性，众多在研新药正全速推进临床研究，例如同时靶向HER2/HER2、HER2/HER3、HER2/CD3及HER2/CD16抗原组合的双特异性抗体（BsAbs），代表性药物包括zanidatamab、KN026、zenocutuzumab，以及p95HER2×CD3和HER2×CD16双特异性抗体等；TKI药物方面，不可逆HER抑制剂poziotinib、可逆泛HER抑制剂epertinib均值得关注；新型ADC药物中，trastuzumab duocarmazine (T-Duo/SYD985)、ARX788及多种国产HER2 ADC也已获批或即将获批，有望用于曲帕双靶耐药患者的后线治疗。参考文献： [1] Yamamoto Y. Overcoming Trastuzumab-Pertuzumab Resistance and Optimizing Sequential Anti-HER2 Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Cancers (Basel). 2026;18(6):932. Published 2026 Mar 13. doi:10.3390/cancers18060932 [2] Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(6):551-562. doi:10.1056/NEJMoa2508668 [3] Chen W, Gupta A, Mai N, et al. Trastuzumab Deruxtecan Resistance via Loss of HER2 Expression and Binding. Cancer Discov. 2026;16(2):235-249. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-0647 [4] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放材料编码：CN-20260416-00002 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物放射疗法临床结果

2026-03-31

·中华肿瘤杂志

抗HER-2的ADCs在HER-2低表达泛瘤种中的治疗进展(2024)

危彤, 袁芃. 抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达泛瘤种中的治疗进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):211-220. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231024-00227. 点击此处阅读/下载pdf原文摘要抗体药物偶联物（ADCs）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效打击。目前ADCs是抗癌药物研发的热点之一。人表皮生长因子受体2（HER-2）是目前已知的一种原癌基因，可以驱动多种肿瘤类型的发生和发展，HER-2也是早期获批用于实体肿瘤ADCs的重要肿瘤靶点。抗HER-2的ADCs不仅可用于治疗HER-2阳性肿瘤，而且对HER-2低表达肿瘤也有效。ADCs的出现打破了肿瘤中HER-2传统分型，为HER-2低表达肿瘤带来了重大的治疗突破。抗HER-2的ADCs在实体瘤治疗中应用广泛，在HER-2低表达肿瘤中也有较多的循证医学证据。文章概述各个抗HER-2的ADCs在HER-2低表达泛瘤种（包括乳腺癌、消化道恶性肿瘤、尿路上皮癌、肺癌等）中的治疗进展，总结各个抗HER-2 ADCs目前临床前研究、临床研究及安全性等方面的研究现状，以期为HER-2低表达肿瘤的临床用药提供参考。【关键词】恶性肿瘤; 抗体药物偶联物; 人表皮生长因子受体2低表达; 靶向治疗随着药物研发技术的不断发展，在肿瘤治疗中，除了化疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗手段以外，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）已成为肿瘤治疗重要的一类新药。ADCs由3部分组成，分别是识别肿瘤细胞的单克隆抗体，肿瘤强杀伤力小分子药物载荷，以及将小分子药物附着在抗体上的连接子。ADCs通过与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的小分子药物进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞。相比于传统化疗药物，ADCs大大提高了给药特异性。另外，部分ADCs具有旁观者效应，旁观者效应是指部分ADCs对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论周围肿瘤细胞是否表达靶抗原。这种药理学特征与ADCs的结构设计密切相关，尤其是连接子的裂解性和载荷的生化特征。ADCs可显著提高抗肿瘤药物的药效，并增大其“治疗窗”。自2011年维布妥昔单抗获批用于复发性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤和2013年恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）获批用于治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性的转移性乳腺癌，ADCs的研究与开发越来越受重视。目前已有超过100种ADCs进入临床研究。 HER-2是一种跨膜生长因子受体，广泛表达于成熟组织表面，其作用主要与器官发生有关。HER-2基因的致癌性主要与其过表达以及功能性活化相关。当HER-2基因发生过表达时，细胞表面的HER-2受体表达增多，导致细胞转化和致癌性生长。HER-2过表达被证实和乳腺癌及结直肠癌预后不良有关。近年来，有研究显示，HER-2基因体突变也可导致HER-2蛋白活化，导致肿瘤发生。自20世纪80年代发现HER-2并明确其在肿瘤发生中的重要意义以来，HER-2靶向治疗的开发和应用已经取得了实质性进展。目前，靶向HER-2的药物主要包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、ADCs和双特异性抗体。抗HER-2的ADCs不仅可阻断肿瘤细胞HER-2信号通路和启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，而且可在药物进入细胞内后发挥细胞毒性作用。因此，抗HER-2 ADCs对肿瘤组织更具特异性，且抗肿瘤作用更强。 HER-2检测方式包括免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）以及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。HER-2靶向治疗公认对HER-2过表达（IHC3+或FISH+）的多种肿瘤有效，如乳腺癌、消化道肿瘤以及肺癌等。然而，仅有15%～20%的乳腺癌报道HER-2过表达。尽管目前国际上对HER-2低表达没有正式定义，迄今公认以及惯用HER-2低表达肿瘤特指HER-2 IHC1+，或IHC2+且FISH检测为阴性的肿瘤。近年来有研究显示，抗HER-2 ADCs对HER-2低表达肿瘤也有效，主要药物包括德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，又名DS-8201a）、SYD985（trastuzumab duocarmazine）、维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，又名RC48）、ARX788、MEDI4276、XMT-1522（TAK-522）。T-DM1对HER-2低表达乳腺癌无效，对HER-2突变且呈低表达肺腺癌有一定抗肿瘤作用。ADCs的不同结构和特性，包括载荷的小分子药物种类差异、药物抗体比（drug-antibody ratio，DAR）差异、连接子是否可裂解、旁观者效应大小，均可能影响ADCs抗肿瘤的疗效。其中，DAR是指单个抗体上连接的小分子药物的个数，是衡量ADCs药物的重要指标。一般而言，同样条件下，DAR比例越高，对肿瘤细胞杀伤性越强。而可裂解性则与旁观者效应密切相关。连接子可以确保有效载荷在体循环期间保持与抗体的附着，同时也在ADCs内化后被释放方面起着关键作用。大多数靶向HER-2的ADCs采用可裂解连接子，根据细胞生理环境，通过还原、酸性或蛋白水解释放细胞毒素；而不可裂解连接子依赖于ADC内化后抗体的完全降解来释放小分子毒素。本文对不同ADCs的抗体类型、连接子、小分子化疗药物类型、DAR等进行了总结，见表1。本文将概述目前抗HER-2治疗ADCs在HER-2低表达泛癌种中的研究进展，以期为HER-2低表达人群的临床治疗提供参考。一抗HER-2抗体药物偶联物在HER-2低表达泛瘤种中的应用（一）T-DXd（DS-8201a） 1. 临床前研究 2016年，临床前研究报道T-DXd对多种HER-2低表达肿瘤细胞系以及肿瘤动物模型具有显著抗肿瘤活性。T-DXd对HER-2阳性乳腺癌细胞、胃癌细胞以及乳腺癌细胞具有显著抑制作用。在HER-2阳性胃癌细胞的人源肿瘤异体移植（patient-derived xenograft，PDX）小鼠模型中，T-DXd呈现剂量依赖抗肿瘤活性。 2. 临床研究（1）泛癌：根据DS8201-A-J101（NCT02564900）Ⅰ期临床试验结果显示，T-DXd对HER-2阳性肿瘤性疾病有效，甚至对HER-2低表达肿瘤也具有抑制作用。该研究纳入了24例难治性乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌患者，除1例患者因数据不充分未纳入分析，余下23例患者中，HER-2低表达6例，获得客观缓解10例（43%，95% CI：23.2%～65.5%），获得疾病控制21例（91%，95% CI：72.0%～98.9%）。（2）胃肠道肿瘤：DESTINY-Gastric01是一项针对HER-2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的Ⅱ期随机多中心研究，这项研究有2个探索队列，队列1为HER-2 IHC2+/FISH-的患者（n=20），队列2为HER-2 IHC1+的患者（n=24）。队列1和队列2的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为26.3%和9.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为89.5%和71.4%。队列1的中位总生存时间（median overall survival，mOS）为7.8个月（95% CI：4.7个月～未达到），队列2的mOS为8.5个月（95% CI：4.3～10.9个月）；队列1的中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）为4.4个月（95% CI：2.7～7.1个月），队列2的mPFS为2.8个月（95% CI：1.5～4.3个月）。这项研究表明T-DXd在HER-2低表达胃癌患者中也展现出一定的疗效。（3）结直肠癌：2022年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）胃肠会议上发表了T-DXd对HER-2表达的转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验DS8201-A-J203（NCT03384940）的结果。该研究共有A、B、C 3个队列，队列A针对 HER-2过表达结直肠癌（IHC3+以及IHC2+/FISH+）；队列B和队列C针对HER-2低表达结直肠癌（B：IHC2+/FISH-；C：IHC1+）。HER-2低表达的队列B和队列C，mPFS分别为2.1个月（95% CI：1.4～4.1个月）和1.4个月（95% CI：1.3～2.1个月）；mOS分别为7.3个月（95% CI：3.0个月～不可估计）和7.7个月（95% CI：2.2～13.9个月）。（4）乳腺癌：DESTINY-Breast04（NCT03734029）研究是全球首个针对HER-2低表达晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验，纳入了HER-2低表达、既往内分泌治疗后耐药且至少接受过一至二线化疗的不可切除、和/或复发转移性乳腺癌患者。该研究共有557例患者参与随机化，其中494例（88.7%）为激素受体阳性乳腺癌，63例（11.3%）为三阴性乳腺癌。患者分为T-DXd 5.4 mg/kg治疗组，以及医师选择的治疗（包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。该研究结果显示，在激素受体阳性乳腺癌队列中，T-DXd组的mPFS为10.1个月，医师选择的治疗组为5.4个月（HR=0.51，P＜0.001），OS分别为23.9和17.5个月（HR=0.64，P=0.003）；在所有患者中，T-DXd组的mPFS为9.9个月，医师选择的治疗组为5.1个月（HR=0.50，P＜0.001），OS分别为23.4和16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。在这项针对HER-2低表达的转移性乳腺癌患者的试验中，相较医师选择的化疗方案，T-DXd治疗带来了显著更长的PFS和OS。（5）尿路上皮癌：DS8201-A-U105是一项探索T-DXd联合纳武利尤单抗用于HER-2表达的尿路上皮癌Ⅰb期研究。其中队列3和4入组既往化疗失败后HER-2表达的尿路上皮癌患者，主要研究终点为最大耐受剂量/推荐扩展剂量和独立影像评估的ORR。截至2021年7月，队列3入组HER-2 IHC2+患者22例，队列4入组HER-2 IHC1+患者4例；队列3中HER-2 IHC2+患者的ORR为27.3%（6/22），队列4的4例HER-2 IHC1+患者中2例PR，1例疾病稳定，1例疾病进展。 3. 安全性 T-DXd常见的不良反应（adverse event，AE）包括恶心、食欲减退、腹泻、呕吐、失眠、便秘、血小板计数减少和口腔炎。根据DESTINY-Breast04研究，接受T-DXd和医师选择的化疗的患者中，分别有52.6%和67.4%的患者发生了3级或3级以上的不良事件；在接受T-DXd治疗的患者中，12.1%的患者出现药物相关间质性肺病或肺炎，0.8%的患者发生了5级不良事件。常见的3级及以上AE包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血、低钾血症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、食欲下降、发热性中性粒细胞减少、蜂窝织炎和腹泻。（二）SYD985（Trastuzumab duocarmazine） 1. 临床前研究：有研究显示，体外实验部分在8种HER-2不同程度表达的细胞系中测试了SYD985的抗肿瘤活性。在乳腺癌细胞和胃上皮细胞（HER-2 IHC3+）的检测中，SYD985和阳性药物T-DM1具有同等抗肿瘤活性。而对HER-2低表达细胞，SYD985比T-DM1抗肿瘤活性更佳。对无HER-2表达的结直肠癌细胞和非小细胞肺癌细胞，SYD985和T-DM1均无抗肿瘤活性。该研究的PDX模型也证实了SYD985不仅对移植的HER-2过表达肿瘤细胞具有抗肿瘤活性，对移植的HER-2低表达肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性。 2. 临床研究：SYD985.001（NCT02277717）Ⅰ期临床试验显示，在包括激素受体阳性（n=32）和三阴性乳腺癌（n=17）HER-2低表达患者中，其ORR分别为27%和40%，该研究表明SYD985针对HER-2低表达乳腺癌，无论激素受体表达如何均有效。 3. 安全性：SYD985常见的AE包括疲劳、结膜炎和皮肤干燥症，常见的3级及以上AE包括包括角膜炎和疲劳。（三）RC48 1. 临床前研究 RC48体内研究表明，RC48对不同HER-2表达的4个胃癌细胞系均具有抑制作用。HER-2阳性的胃癌细胞较HER-2阴性的胃癌细胞对RC48更为敏感。在不同HER-2表达程度（IHC1+～3+）的PDX小鼠模型中，RC48均具有显著抗肿瘤作用。 2. 临床研究（1）乳腺癌：2021年，ASCO上公布的对C001 CANCER（NCT02881138，Ⅰ期）以及C003 CANCER（NCT03052634，Ⅰb期）的汇集分析示，RC48对HER-2低表达的乳腺癌有效。汇总分析显示，共118例患者入组接受RC48治疗，两项研究共纳入了70例HER-2阳性、48例HER-2低表达（IHC 2+/FISH-以及IHC1+）的进展或转移乳腺癌患者，在HER-2低表达乳腺癌中，ORR为39.6%（95% CI：25.8%～54.7%），mPFS为5.7个月（95% CI：4.1～8.3个月）。该研究显示了RC48在HER-2+和HER-2低表达亚组中具有一致的疗效和安全性。另外，RC48-C012（NCT04400695，Ⅲ期）研究主要针对HER-2低表达（IHC2+且FISH-）局部进展或转移性乳腺癌患者。（2）尿路上皮肿瘤：RC48-C014（NCT04264936）Ⅰ／Ⅱ期临床研究预计纳入了36例局部进展以及转移性尿路上皮肿瘤。2022年，发表在ASCO上的结果示，HER-2 IHC3+患者的ORR为100%，HER-2 IHC2+患者的ORR为77.8%，HER-2 IHC1+患者的ORR为66.7%，HER-2（IHC0）患者的ORR为50%。 RC48-C005的Ⅱ期临床研究（NCT03507166）显示，RC48对HER-2阳性（IHC2+ 或3+）转移性或无法手术切除的尿路上皮肿瘤患者有效。该研究纳入43例至少1次常规化疗失败的尿路上皮肿瘤患者，随访20.3个月，经RC48治疗后，ORR为51.2%（95% CI：35.5%～66.7%），mPFS和mOS分别为6.9个月（95% CI：5.6～8.9个月）和13.9个月（95% CI：9.1个月～NE）。HER-2过表达（IHC2+且FISH+，或IHC3+）患者的ORR为60.0%；HER-2低表达（IHC2+且FISH-）患者的ORR为40.0%；3例HER-2 IHC2+并FISH结果未知的患者，2例获得PR。 2022年，ASCO上发表了针对HER-2阴性（IHC0以及IHC1+）的局部进展或转移性尿路上皮肿瘤的Ⅱ期研究RC48-C011（NCT04073602）的结果。在IHC0以及IHC1+患者中，使用RC48后，患者的ORR为26.3%（95% CI：9.1%～51.2%），DCR为94.7%（18/19）。另外，RC48 G001（NCT04879329，Ⅱ期）研究是针对HER-2表达（IHC1+，IHC2+，以及IHC3+）的尿路上皮肿瘤。（3）胃癌以及胃食管交界癌：RC48-C008（NCT03556345）Ⅱ期临床研究纳入了HER-2阳性（HER-2+以及HER-2 3+）局部进展或转移的胃癌以及胃食管交界癌的患者。该研究已公布的127例患者的ORR为18.1%（95% CI：11.8%～25.9%）；既往接受过二线治疗亚组，ORR为19.4%；既往已接受三线及三线以上的亚组ORR为16.9%；111例接受2个周期及以上的患者，ORR为20.7%（95% CI：13.6%～29.5%）；127例患者的mPFS 为3.8个月［95% CI：2.7～4.0个月，89例发生恶化或死亡（70.1%）］，mOS为7.6个月［95% CI：6.6～9.2个月，52例死亡（40.9%）］。该研究也纳入了HER-2低表达（IHC2+/FISH-）的患者，该亚组的结果尚待公布。（4）其他肿瘤：RC48-C018研究（NCT04965519，Ⅱ期）是针对HER-2表达（IHC1+，IHC2+，以及IHC3+）的妇科恶性肿瘤；JD-LK-2021-121-01研究（NCT05115500，Ⅱ期）针对HER-2阳性（IHC1+，IHC2+，以及IHC3+）并予以RC48联合低分割放疗，程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂，以及后续粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gramulocyte-macrophase colony-stimulating factor，GM-CSF）和白细胞介素2（interlukin-2，IL-2）治疗的进展性实体瘤。 3. 安全性 RC48常见的AE包括感觉减退、脱发和白细胞减少，常见的3级AE为感觉减退和中性粒细胞减少。（四）MEDI4276 1. 临床前研究：MEDI4276对HER-2 IHC3+和HER-2 IHC2+的乳腺癌、胃癌、膀胱癌细胞具有显著抑制作用。同时，MEDI4276对HER-2 IHC1+的乳腺癌肿瘤细胞也具有抑制作用。MEDI4276对HER-2低表达PDX小鼠模型也具有显著抑制作用。 2. 临床研究：D5760C00001（NCT02576548）Ⅰ／Ⅱ期临床试验在HER-2过表达（IHC3+或FISH+）的进展期或转移性乳腺癌以及胃癌患者中开展，MEDI4276的剂量0.05～0.9 mg/kg（60～90 min内完成静脉输注，每3周1次）。该研究的主要研究终点为MEDI4276安全性和耐受性，次要终点包括抗肿瘤以及药代动力学等。1例予以MEDI4276 0.5 mg/kg的乳腺癌患者获得完全缓解，2例予以MEDI4276 0.6 mg/kg和0.75 mg/kg的乳腺癌患者获得PR。 MED4276的临床前数据和早期临床数据支持其在HER-2阳性以及HER-2低乳腺癌患者中的进一步临床研究。 3. 安全性：MEDI4276常见的AE包括恶心、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高和呕吐；常见的3级及以上治疗相关AE为天冬氨酸氨基转移酶升高。（五）XMT-1522（TAK-522） 1. 临床前研究：体内研究显示，XMT-1522对HER-2阳性肿瘤细胞系具有抑制作用。流式细胞术研究结果示，对T-DM1抵抗的肿瘤细胞HER-2表达水平比对T-DM1敏感的肿瘤细胞HER-2表达水平低。在胃癌和乳腺癌的 PDX小鼠模型中，XMT-1522对移植肿瘤具有显著抑制作用。 2. 临床研究： XMT-1522-1（NCT02952729）Ⅰ期临床研究纳入在标准治疗后肿瘤进展的HER-2低表达进展期乳腺癌患者、HER-2阳性进展期乳腺癌患者、HER-2阳性以及低表达非小细胞肺癌患者。2018年ASCO年会上公布了纳入的18例患者的部分结果，其中给药剂量为16 mg/m2以及21.3 mg/m2的6例患者中，5例获得疾病控制，DCR为83%；给药剂量＜16 mg/m2的12例患者的DCR为25%。 3. 安全性：XMT-1522-1常见的AE包括肝酶升高、疲劳、恶心、呕吐、头疼和厌食，3级及以上AE尚无相关报道。（六）ARX788 1. 临床前研究：ARX788对多种HER-2表达水平不同的肿瘤细胞系都具有显著抑制作用。ARX788对HER-2低表达肿瘤细胞的抑制作用超过T-DM1；ARX788对不表达HER-2的肿瘤细胞无明显抑制作用；同时，ARX788对正常心肌细胞AC10无明显杀伤作用。体内研究显示，ARX788不仅对HER-2过表达异体肿瘤移植小鼠模型具有抑制作用，而且对HER-2低表达肿瘤也具有抑制作用。ARX788临床前数据表明，ARX788具有进一步开发的潜质。 2. 临床研究：ACE-Breast-07（NCT05018676）Ⅱ期临床试验针对HER-2低表达乳腺癌，数据尚待公布。ARX788的应用前景包括HER-2阳性乳腺癌和胃癌、对T-DM1耐药的肿瘤以及HER-2低表达肿瘤。 3. 安全性：尚待公布。（七）MRG002 1. 临床前研究：临床前研究显示，MRG002在体外细胞实验以及小鼠PDX模型中对HER-2过表达、HER-2中等表达、HER-2低表达的乳腺癌和胃癌具有抗肿瘤作用。 2. 临床研究：MRG002-005（NCT04742153）Ⅱ期临床试验针对HER-2低表达局部进展以及转移性乳腺癌。MRG002-007（NCT05141747）Ⅱ期研究针对HER-2阳性以及HER-2低表达局部进展以及转移性胃癌和胃食管交界癌。 3. 安全性：尚待公布。（八）T-DM1 1. 临床研究：TDM4258g（NCT00509769）Ⅱ期临床研究示，T-DM1对乳腺癌的临床治疗效果和HER-2表达相关，对非HER-2阳性乳腺癌患者的疗效不及HER-2阳性患者。T-DM1治疗HER-2阳性患者，ORR为33.8%；而治疗非HER-2阳性患者，ORR为4.8%。目前，无直接临床依据证实T-DM1对HER-2低表达乳腺癌有效。15-335（NCT02675829）Ⅱ期研究显示，T-DM1对HER-2突变的肺癌患者有效，该研究纳入18例HER-2突变肺腺癌患者中除2例HER-2过表达患者外，其余都是HER-2低表达患者，该研究ORR为44%，对治疗有效的患者均为HER-2低表达患者。BO27952（NCT01641939）Ⅱ/Ⅲ期临床研究示，T-DM1在接受过治疗的HER-2阳性（IHC2+/FISH+以及IHC3+）局部进展或转移性胃癌以及胃食管交界腺癌患者的疗效并不优于紫杉醇。 2. 安全性：T-DM1常见的AE包括疲劳、恶心和头痛，常见的3级及以上AE包括低钾血症、血小板减少症和疲劳。二讨论 HER-2低表达肿瘤既往归类为HER-2阴性肿瘤进行治疗，治疗选择较为有限。靶向HER-2的ADCs为HER-2低表达肿瘤提供了新的治疗选择。目前靶向HER-2的ADCs在肿瘤治疗中的探索主要集中在晚期肿瘤当中，早期肿瘤当中相关临床研究相对较少。抗HER-2的ADCs不仅对HER-2阳性的肿瘤有效，部分ADCs对HER-2低表达的肿瘤也有一定疗效。不过，目前国内获批的抗HER-2的ADCs（包括T-DXd、RC48和T-DM1）其适应证均为HER-2阳性肿瘤。根据目前的临床试验数据，总体来说，T-DXd、RC48对HER-2低表达肿瘤有效，而T-DM1对HER-2低表达的肿瘤抑制作用较弱。尚未获批的对HER-2低表达肿瘤有治疗前景的ADCs包括SYD985、MEDI4276、XMT-1522、ARX788、MRG002。在晚期HER-2低表达乳腺癌中，以T-DXd为代表的新一代靶向HER-2的ADCs则给HER-2低表达晚期乳腺癌带来了全新的治疗选择，改写了HER-2低表达晚期乳腺癌治疗格局，而RC48、SYD985等ADCs也显示出对晚期HER-2低表达乳腺癌的疗效。尿路上皮癌是泌尿系统常见肿瘤，尿路上皮癌患者在出现转移后，治疗手段以化疗为主。对于无法耐受化疗、化疗后耐药或出现疾病进展的尿路上皮癌患者来说，其二线治疗临床仍缺乏有效手段，免疫检查点抑制剂治疗效果也仍有提升空间。在此情况下，靶向HER-2的ADCs为HER-2低表达转移性尿路上皮癌治疗也提供了更多有效的选择。RC48联合免疫治疗、T-DXd联合免疫治疗有望改变HER-2低表达转移性尿路上皮癌治疗现状。在晚期HER-2低表达胃癌中，T-DXd展现出对晚期HER-2低表达胃癌的治疗潜力。目前研究数据显示HER-2低表达晚期肿瘤均无法从T-DM1治疗中获益。不同ADCs在各癌种中疗效不尽相同，这与不同药物载荷的小分子药物种类差异、DAR大小、连接子的可裂解性、旁观者效应大小相关。以T-DXd为例，其选用的化疗载药喜树碱类，既往较少在乳腺癌中使用，这对于已经使用过微管蛋白抑制剂治疗方案的乳腺癌患者可以避免其在化疗药物上的耐药。另外，T-DXd的DAR高达8∶1，选择的是可裂解连接子，旁观者效应强。分子设计的不同是其展现良好疗效的机制。ADCs的治疗特性由其分子设计决定，不同的分子设计将产生具有不同理化特性的ADCs，可能会影响其药代动力学和清除率等，影响其安全性和有效性。ADCs设计中可影响其特性的关键包括单克隆抗体的选用、连接子采用的偶联策略、不同的药物载荷和DAR大小。因此，精心选择其分子设计是ADCs研发技术的重点和难点。在抗体方面，除了目前应用广泛的单克隆抗体，采用双特异性抗体、纳米抗体等的ADCs也正在研发中。ADCs的有效载荷除了目前应用广泛的化疗药物，还有放射性核素、核糖体抑制剂等。随着技术发展，目前ADC分子的设计越来越多样化，具有广阔的研究前景。需要注意的是，HER-2低表达仍存在定义精准划定及分子生物学意义尚未完全阐明等问题。Ⅱ期DAISY研究结果提示，HER-2 IHC为0的晚期乳腺癌患者对T-DXd也呈现出疗效。这也给病理学诊断也带来了挑战，IHC0与IHC1+的精准鉴别对于目前ADCs药物治疗选择非常重要。目前临床上应用的HER-2免疫组化检测的敏感性、判读的准确性和可重复性均受到一定的限制。HER-2低表达的阈值究竟如何划分，HER-2超低表达患者人群是否能从新型ADCs中获益，尚有待进一步的研究证实。未来，我们需要更为精准的病理诊断技术，能够更有效地筛选出对治疗有效的HER-2低表达的患者。另外，HER-2低表达肿瘤是否存在基因异质性，HER-2低表达肿瘤是否是具有确定肿瘤生物学特性的独立亚型等问题尚有待进一步研究。三总结 ADCs将化疗和靶向治疗相结合，显著提高了药物疗效并减少了药物不良反应。ADCs不仅对HER-2阳性肿瘤具有抗癌作用，而且部分ADCs对HER-2低表达肿瘤也具有一定作用。对于HER-2低表达肿瘤而言，ADCs是具有重大意义的治疗突破。未来，随着更多相关研究的推进，ADCs的应用将终结HER-2分型的二分法时代，为HER-2低表达患者带来新的治疗格局。参考文献略。纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。责任编辑 | 殷宝侠审核发布 | 苏在明终审 | 代小秋阅读OA原文

2026-03-28

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导语：非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2突变的检出率约为3-5%，患者多为女性及无吸烟史的腺癌患者，且确诊时大多处于转移性晚期，预后整体较差。长期以来，HER2突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案仅限于含铂化疗±免疫治疗，二线也仍常用化疗或免疫单药治疗，但临床获益有限。对欧洲患者而言，直至2023年靶向HER2的药物获批NSCLC适应证后，HER2突变才被常规纳入检测范围，因此有关患者临床特征、治疗模式及预后的研究数据仍十分有限。近期一项发表在Clinical Therapeutics期刊[1]，对德国及法国知名医疗机构单中心诊治数据的汇总分析，即呈现了欧洲真实世界中HER2突变晚期NSCLC患者的诊治现状，本文整理该研究关键内容，以期为我国临床实践提供参考。 01 研究设计与方法研究设计本项回顾性、观察性研究旨在评估晚期转移性非鳞状HER2突变NSCLC患者的真实世界临床特征、治疗模式与患者结局，研究数据来自法国居里研究所（下文简称“居里研究所”，2011年1月1日至2022年4月22日，）及德国海德堡Thoraxklinik医院（下文简称“海德堡中心”，2014年1月1日至2022年5月5日），分析纳入各中心最早可用记录起至数据截止前3个月内的患者资料。研究人群及样本来源研究纳入确诊不可切除或转移性（即晚期疾病）非鳞NSCLC的成人患者，且患者需明确携带HER2激活/驱动突变，即突变分布于细胞外域（含受体L、促蛋白酶类半胱氨酸丰富域及生长因子受体域）、跨膜域、近膜域、酪氨酸激酶域及C末端域。突变评估通过初始诊断时或其后的存档肿瘤组织或液体活检，经二代测序（NGS）完成检测。为降低选择偏倚，所有符合分子检测特征的患者均按连续纳入方式被录入，但研究将重点描述接受标准治疗的患者结局；为确保样本量，研究期间接受德曲妥珠单抗（T-DXd，研究期间在欧洲仍属实验性药物）治疗的患者亦被纳入队列，但在其起始T-DXd治疗时对随访数据进行删失（Censored）。研究终点与评估方法研究主要终点为对HER2突变晚期非鳞NSCLC患者基线特征的描述，并估算自确诊晚期疾病及各线全身抗肿瘤治疗（SACT）起始后的总生存期（OS），OS定义为从确诊晚期疾病或各线治疗起始，至全因死亡的时间。研究次要终点为描述患者的治疗模式与序列，为此将SACT分为：免疫治疗、含铂化疗、非铂化疗、HER2靶向治疗及非HER2靶向治疗，其中HER2靶向药物包括阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、poziotinib、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、T-DXd、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）及trastuzumab duocarmazine（T-Duo）。研究采用统一算法确保两中心各线治疗分析的一致性，确诊晚期疾病后6个月内未接受治疗的患者被排除出分析。其它探索性终点则包括真实世界无进展生存期（PFS）、至下一次治疗时间（TTNT）及至治疗终止或死亡时间（TTD），其中PFS定义为治疗起始至进展事件（海德堡中心）、因进展停药（居里研究所）、下一线治疗开始或死亡的时间。对于PFS、TTNT及TTD，患者在研究截止日、T-DXd起始日或失访最后记录日删失；死亡亦被视为TTNT的删失事件。统计学方法研究以描述性统计总结临床与治疗特征，通过桑基图呈现治疗序列，利用Kaplan-Meier法估算OS、PFS、TTNT及TTD并计算95%置信区间（CIs）；分析基于各中心汇总并经协调处理的患者水平数据完成。 02 研究关键结果患者特征 2011年至2022年间，两所中心共筛选出55例符合条件的HER2突变晚期NSCLC患者（居里研究所17例，海德堡中心38例），患者确诊晚期疾病时的中位年龄为66岁（范围：22-90岁），其中63.6%为女性，50.9%无吸烟史，74.5%的ECOG PS评分为0或1。确诊晚期疾病时，居里研究所与海德堡中心患者分别有29.4%和26.3%存在脑转移。由于两中心对远处转移部位的记录方式不一，故未对该数据进行汇总。绝大多数患者（92.7%）未记录到共突变。 △详细版患者基线特征汇总治疗模式患者自确诊晚期疾病后的中位随访时间为13.9个月（范围：0.5-48.3个月），确诊至一线治疗起始的中位时间为4.4周（95% CI: 4.1, 6.6）。48例患者（87.3%）接受了≥1线治疗，29例（52.7%）接受了≥2线治疗，19例（34.5%）接受了≥3线治疗，在治疗前死亡（6例）或确诊后超过6个月才开始治疗（1例）的患者，则被排除在治疗模式分析之外。在一线治疗中，最常见的SACT为非铂类化疗联合含铂化疗（54.2%, 26/48），其中应用最多的方案为卡铂联合培美曲塞（27.1%, 13/48），以及卡铂、培美曲塞联合帕博利珠单抗（18.8%, 9/48）。二线治疗最常见的SACT为免疫治疗（27.6%, 8/29），主要方案包括帕博利珠单抗单药（20.7%, 6/29）、卡铂及培美曲塞联合帕博利珠单抗（10.3%, 3/29）以及培美曲塞单药（10.3%, 3/29）。三线治疗中非铂类化疗最为常见（36.8%, 7/19），其中多西他赛应用最多（26.3%, 5/19）。相比一线治疗，二线及三线治疗中使用HER2靶向治疗的患者比例更高。曲妥珠单抗及T-DM1是所有治疗线中最常用的HER2靶向药物。此外，7例患者接受了当时仍属超适应症的T-DXd治疗（二线2例，三线2例，四线及以后3例；均非临床试验用药），后续分析生存预后时，将这些患者自起始T-DXd治疗后的数据删失。分析中最常见的治疗路径是一线接受非铂类联合含铂化疗（54.2%, 26/48），随后在二线接受免疫治疗（14.6%, 7/48）或死亡（14.6%, 7/48）。从二线到三线治疗，方案呈现多样化特点，未观察到明显倾向性。二线接受免疫单药治疗的8例（27.6%）患者此前均未接受过免疫治疗，既往方案包括非HER2靶向治疗、非铂类化疗及含铂化疗。3例患者（10.3%）在二线接受免疫联合化疗，其中1例在一线已接受过相同联合方案。 △研究呈现的真实世界患者治疗路径与模式真实世界患者临床结局全部患者（n=55）自确诊晚期疾病起的中位OS为14.2个月（95% CI: 11.2, 23.2），12个月及24个月生存率分别为56%和33%。自一线治疗起始（n=48），患者中位OS为16.5个月（95% CI: 12.3, 29.8），由于样本量较少，未报告二线及三线治疗起始后的中位OS。患者起始一线治疗后的真实世界中位PFS为5.1个月（95% CI: 3.5, 8.5），起始二线治疗（n=29）后真实世界中位PFS为4.0个月（95% CI: 2.4, 6.3）。患者一线治疗起始后的中位TTNT为9.4个月（95% CI: 6.9, 10.8），二线治疗起始后为6.3个月（95% CI: 5.0, 无法估算）；一线治疗起始后的中位TTD为4.2个月（95% CI: 3.1, 5.7），二线治疗起始后为4.8个月（95% CI:2.8, 5.7）。一线治疗停药的原因包括疾病进展（72.9%）、医生或方案驱动的选择（10.4%）、毒性（6.3%）、患者选择（2.1%）及其它原因（6.3%；含死亡2例，听力受损1例）；研究结束时仍有1例患者在接受一线治疗。 △真实世界中患者起始一线治疗后的中位OS与PFS 总结与讨论本研究系统性描绘了欧洲HER2突变晚期NSCLC患者的临床特征、治疗模式及预后，研究结果显示，尽管接受既往标准治疗，HER2突变晚期NSCLC患者存在女性（63.6%）及非吸烟者（50.9%）占比高、脑转移或骨转移发生率高等特点，整体疾病负担较重；而患者预后依然显著不良，总体中位OS不足1.5年，处在既往研究报告数据范围内[2-3]，且较驱动基因阴性晚期患者生存期明显偏短（如近期真实世界研究报告中位OS为22个月，中位PFS为11个月）[4]，进一步凸显了HER2突变晚期NSCLC患者迫切的治疗需求。目前HER2突变已成为NSCLC中公认的可干预靶点，靶向治疗也已被纳入指南推荐，如抗体偶联药物T-DXd已基于DESTINY-Lung系列研究结果，在全球众多国家和地区获批HER2突变NSCLC治疗适应证，在我国的获批依据主要为DESTINY-Lung02及05研究，其中在我国开展的桥接研究DESTINY-Lung05主要分析数据显示，T-DXd治疗客观缓解率为56.9%，患者中位PFS为9.9个月，中位OS为21.0个月，且对已有脑转移患者的颅内客观缓解率达到50%[5]。而为探索更多靶向治疗选择，多项重要临床研究正在推进中，如III期PYRAMID-1研究针对经治HER2突变NSCLC，评估吡咯替尼与多西他赛的疗效优劣；在一线治疗方面，Beamion LUNG-2、SOHO-02及DESTINY-Lung04三项III期随机对照试验，正分别评估Zongertinib、BAY 2927088及T-DXd对比标准治疗的疗效。考虑到晚期HER2突变NSCLC患者预后不佳的现状，临床实践则亟需将HER2突变检测纳入常规诊疗流程，为患者争取更多治疗机会。参考文献：（滑动查看） [1]Christopoulos P, Assmann C, Zhang L, et al. Real-World Characteristics, Treatment Patterns, and Outcomes in Advanced HER2 (ERBB2)-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Study of Single Centers in France and Germany. Clin Ther. 2025;47(12):1161-1169. doi:10.1016/j.clinthera.2025.09.019 [2] Waliany S, Neal JW, Engel-Nitz N, et al. HER2-Mutant Advanced and/or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A US Electronic Health Records Database Analysis of Clinical Characteristics, Treatment Practice Patterns, and Outcomes. Clin Lung Cancer. 2024;25(4):319-328.e1. doi:10.1016/j.cllc.2024.01.002 [3] Ahn BC, Han YJ, Kim HR, Hong MH, Cho BC, Lim SM. Real World Characteristics and Clinical Outcomes of HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Patients Detected by Next-Generation Sequencing. Cancer Res Treat. 2023;55(2):488-497. doi:10.4143/crt.2022.359 [4] Liu SV, Dasgupta A, Latremouille-Viau D, et al. Real-World Outcomes of First-Line Treatment With Anti-PD(L)1-Based Combination Therapy for Nonsquamous Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Multiregional Chart Review in Europe, Japan, and the United States. JCO Glob Oncol. 2024;10:e2400138. doi:10.1200/GO.24.00138 [5] Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Cancer Res. 2024;84(7_Supplement): CT248. 审批编号：CN-20260326-00010 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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100 项与曲妥珠单抗-杜卡马嗪相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性乳腺癌	申请上市	欧盟	Byondis BV	2022-07-12
HER2阳性乳腺癌	申请上市	欧盟	medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH	2022-07-12
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	美国	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	比利时	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	加拿大	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	丹麦	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	法国	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	意大利	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	荷兰	Byondis BV	2017-12-15
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	新加坡	Byondis BV	2017-12-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03262935 (TULIP, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	437	Trastuzumab Duocarmazine (T-Duo)	顧蓋淵壓餘齋鑰鏇構鬱(艱築廠鹽廠糧鬱夢齋襯) = 鹹淵齋膚鏇鹹鹽夢蓋製範簾廠膚築遞夢膚積醖 (衊膚窪製淵淵鏇鬱蓋襯, 5.4 ~ 7.2) 更多	积极	2025-02-10
				Trastuzumab Duocarmazine (Physician's Choice (PC))	顧蓋淵壓餘齋鑰鏇構鬱(艱築廠鹽廠糧鬱夢齋襯) = 願壓觸餘糧鹽襯淵願遞範簾廠膚築遞夢膚積醖 (衊膚窪製淵淵鏇鬱蓋襯, 4.0 ~ 5.5) 更多
NCT04205630 (CTgov)	临床2期	HER2表达子宫内膜癌	64	SYD985	鑰膚醖憲簾糧構夢窪範 = 鬱製鏇積範獵糧遞淵繭醖網獵簾構壓鹹蓋淵鬱 (範醖窪鹽壓鏇鑰觸齋衊, 膚憲鑰構鹹齋獵顧願選 ~ 構網繭醖窪鹽顧鹹鑰鹽) 更多	-	2024-05-30
EUCTR2017-001994-18-BE \| NCT03262935 (TULIP, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	437	Trastuzumab duocarmazineTrastuzumab duocarmazine 1.2 mg/kg q3w	構艱鑰鹹窪積範獵齋齋(願鹹顧鏇壓鹹獵網齋簾) = 鏇鹽夢膚衊鹹獵蓋鏇醖齋餘廠窪遞積襯夢簾選 (繭繭積鹹淵餘壓壓願鹽 ) 更多	优效	2023-10-22
				physician's choice	構艱鑰鹹窪積範獵齋齋(願鹹顧鏇壓鹹獵網齋簾) = 蓋壓鑰淵製顧鏇鏇鬱網齋餘廠窪遞積襯夢簾選 (繭繭積鹹淵餘壓壓願鹽 ) 更多
NCT03262935 (NEPTUNE \| ASCENT-04 \| TULIP \| I-SPY2, CTgov)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌	437	(vic-)trastuzumab duocarmazine ((Vic-)Trastuzumab Duocarmazine)	廠繭壓廠糧獵膚齋鹹窪(艱艱衊鏇夢繭選醖顧鏇) = 築鬱顧糧憲範壓鹹簾艱淵築願淵鹽壓顧鹹艱鬱 (製醖築鹹範繭鑰觸願構, 糧網鏇鏇範繭膚夢觸願 ~ 壓築艱窪糧憲鹽淵獵願) 更多	-	2023-10-19
				Trastuzumab+Eribulin+Lapatinib+Vinorelbine+Capecitabine (Physician's Choice)	廠繭壓廠糧獵膚齋鹹窪(艱艱衊鏇夢繭選醖顧鏇) = 壓夢鑰願顧願廠襯遞簾淵築願淵鹽壓顧鹹艱鬱 (製醖築鹹範繭鑰觸願構, 衊簾願鬱膚衊鑰鏇製膚 ~ 蓋築膚窪製鹹齋膚構鑰) 更多
NCT03262935 (TULIP, ESMO 12021 \| ESMO 22021) 人工标引	临床3期	HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	437	trastuzumab duocarmazine	蓋壓選糧鹽觸鏇築蓋壓(膚選繭淵夢構鬱壓構網) = 構願獵製鹽鑰糧鏇繭顧壓壓築壓夢築淵鹹範鬱 (壓願遞糧製築蓋遞鑰齋, 5.4 ~ 7.2) 更多	优效	2021-09-19
				physician’s choice treatment	蓋壓選糧鹽觸鏇築蓋壓(膚選繭淵夢構鬱壓構網) = 積窪鑰選艱鏇積糧鹹糧壓壓築壓夢築淵鹹範鬱 (壓願遞糧製築蓋遞鑰齋 ) 更多
NCT02277717 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| HER2阳性乳腺癌 HER2 Positive	185	Trastuzumab duocarmazine (dose-escalation)	鏇壓壓繭廠蓋觸鬱齋襯(齋鹹獵餘選醖齋觸艱觸) = 夢範餘築鹹構壓鬱壓淵壓鬱壓簾鹹簾鹽餘廠衊 (壓製鬱淵鹽鑰顧淵築糧 )	积极	2019-08-01
				Trastuzumab duocarmazine (dose-expansion)	範廠餘淵糧膚襯齋網觸(構淵夢遞構鹹廠選窪簾) = 築選蓋淵膚廠襯遞鏇製鏇顧醖鹽艱糧遞鹽鹹積 (選遞齋觸襯繭製築糧艱, 20.4 ~ 48.4) 更多
NCT02277717 (ASCO2018)	临床1期	HER2阳性转移性乳腺癌	99	SYD985	膚鹹鏇壓齋鹽範簾觸鹽(糧構觸簾積獵廠壓衊憲) = 鹽範願範願簾廠齋製鑰顧積鹽築襯鹽鹽醖願衊 (廠顧廠艱夢壓鑰夢範簾 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02277717 (Phase I trial, SABCS2017)	临床1期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive \| HER2-negative	-	SYD985	願憲觸構蓋壓淵夢膚夢(獵餘遞鏇鑰繭鹽積選廠) = conjunctivitis, stomatitis, fatigue, and decreased appetite 簾夢鏇衊膚鏇鑰顧積獵 (繭觸膚遞願積齋醖艱廠 ) 更多	积极	2017-02-15
				Placebo