Trastuzumab duocarmazine

引言 目前，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域发展迅速1。ADC由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性载荷共价结合而成，能精准靶向肿瘤细胞，实现高效杀伤1。然而在临床应用中，部分患者仍会出现疾病进展。自ADC药物投入临床使用以来，其耐药问题日益受到重视1。因此，深入理解耐药机制、探索应对策略，对提升ADC疗效具有重要意义1。基于此，本文将系统介绍ADC药物的作用机制及其在乳腺癌治疗中的疗效，并探讨其耐药机制以及克服耐药的潜在策略。 ADC药物的作用机制及临床疗效 ADC由单克隆抗体、化学连接子以及细胞毒性载荷三个关键部分构成。该类药物的抗体部分可特异性识别并结合肿瘤细胞表面的靶标抗原，ADC与靶抗原结合后，通过内吞作用进入细胞，形成早期内体1。随后，大部分内体会与溶酶体融合，ADC在溶酶体内被降解，从而释放出细胞毒性有效载荷1。这些释放出的有效载荷可进一步诱导肿瘤细胞凋亡，并借助“旁观者效应”扩散至邻近的肿瘤细胞，扩大杀伤范围1。 HER2 ADC药物在乳腺癌中的疗效 ► 恩美曲妥珠单抗（T-DM1） T-DM1在HER2阳性乳腺癌中展现出较好的抗肿瘤疗效。EMILIA研究2对比了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，结果表明，T-DM1能显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）（9.6个月vs 6.4个月）和中位总生存期（OS）（30.9个月 vs 25.1个月）。此外，KATHERINE试验3显示，与标准辅助治疗相比，T-DM1辅助治疗显著延长了新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）（88.3% vs. 77.0%，HR=0.5；P＜0.0001）。 ► 德曲妥珠单抗（T-DXd） T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中均展现出较好的抗肿瘤疗效。DESTINY-Breast03研究4对比了T-DXd和T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示，T-DXd组的中位PFS较T-DM1组显著延长（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33，p＜0.000001）。DESTINY-Breast04研究5旨在比较T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在既往接受过化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51，P<0.0001）和中位OS（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64；P=0.003）均较TPC组显著延长。 ► SYD985 SYD985同样在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中展现出良好的治疗潜力。TULIP研究6比较了SYD985与化疗在既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究显示，SYD985治疗组的中位PFS为7.0个月，显著优于化疗组的4.9个月（HR=0.64，p=0.002)。一项I期研究的乳腺癌扩展队列结果显示，28%接受SYD985治疗的HR+/HER2低表达患者达到部分缓解（PR）；40%的HR-/HER2低表达患者达到PR7。 ► ARX788 ACE-Breast-02研究8对比了ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨（LC）在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，结果显示，ARX788组的中位PFS为11.3个月，显著优于LC组的8.2个月（HR=0.64，p=0.0006）。 ► 维迪西妥单抗（RC48） 一项I/Ib期临床研究显示，RC48在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中均表现出良好的疗效，RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为5.7个月；在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，RC48治疗的ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月9。 ► 博度曲妥珠单抗（A166） KL166-Ⅲ-06研究10对比了A166与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，A166组的中位PFS较T-DM1组显著延长（11.1个月 vs 4.4个月；HR 0.39，p<0.0001）。 ► SHR-A1811 HORIZON-Breast 01研究11对比了SHR-A1811与吡咯替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，SHR-A1811组的中位PFS达30.6个月，显著优于对照组的8.3个月（HR=0.22，P＜0.0001）。 Trop2 ADC药物在乳腺癌中的疗效 ► 戈沙妥珠单抗（SG） TROPiCS-02研究12评估了SG在内分泌治疗耐药、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，患者既往接受过至少1种内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗以及接受过二至四线晚期化疗。结果显示，与化疗相比，SG显著延长了患者的中位PFS（5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）和中位OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR=0.79，P=0.02）。 ► 德达博妥单抗（Dato-DXd） TROPION-Breast01研究13比较了Dato-DXd与化疗在内分泌治疗失败且接受过一、二线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，与化疗相比，Dato-DXd组显著提高了患者的中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P＜0.0001）。 ► 芦康沙妥珠单抗（SKB264） OPTITROP-BREAST01研究14评估了SKB264对比标准化疗在既往接受过至少2线系统治疗（含至少1线针对转移性阶段）的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效。结果显示，SKB264组的中位PFS为6.7个月，显著优于化疗组的2.5个月（HR=0.32，P<0.00001）。 ADC的耐药机制 ADC的耐药机制可归纳为抗体介导的耐药、细胞内化与转运功能异常、溶酶体功能紊乱及有效载荷相关耐药四类1。 ► 抗体介导的耐药 靶点表达下调是导致抗原-抗体结合减弱的主要机制之一，例如一项II期临床试验显示，较高的HER2表达水平与T-DM1更好的疗效相关1。此外，多个研究在T-DM1耐药细胞系中均观察到HER2表达降低及其与抗体结合能力下降，提示HER2缺失是T-DM1耐药的重要机制之一1。 ► 细胞内化与转运功能异常 内吞功能障碍是ADC耐药的另一关键机制，多种蛋白参与ADC的细胞内化过程，例如内吞蛋白A2作为支架蛋白参与网格蛋白非依赖性内吞途径，其在HER2阳性乳腺癌模型中表达下调会导致HER2内吞减少，从而降低对T-DM1的治疗反应1。然而，小窝蛋白介导的内吞在T-DM1耐药中的作用尚存争议，可能与特定细胞系中靶抗原的主要内吞途径有关。此外，ADC在体内的药代动力学分布特征也可能影响耐药性的产生1。 ► 溶酶体功能紊乱 ADC的溶酶体降解依赖于酸性溶酶体环境及活性溶酶体水解酶，有研究在一株T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中，观察到溶酶体碱化及溶酶体蛋白酶活性下降1。细胞毒性有效载荷必须穿过溶酶体膜才能发挥杀伤作用，而对于负载膜不透性有效载荷的ADC而言，其有效载荷的释放需要转运蛋白参与1。SLC46A3是一种溶酶体转运蛋白，有研究发现，SLC46A3的缺失会导致T-DM1耐药1。 ► 有效载荷相关耐药 有效载荷是ADC发挥抗肿瘤活性的关键组分。肿瘤细胞可通过多种途径对有效载荷产生耐药，例如上调药物外排泵、干扰药物沉积，以及改变有效载荷的作用靶点以逃避其细胞毒性1。 值得注意的是，HER2阳性乳腺癌中的ADC耐药机制具有特异性，这主要源于HER2受体的独特生物学特性，包括HER2结合功能受损、HER2表达异质性、下游信号通路失调及HER2蛋白稳定性下降这四类1。 ► HER2结合功能受损 单克隆抗体与HER2的结合受多种因素影响1。HER2胞外域脱落会生成可溶性HER2截短片段，同时留下95kDa的细胞内结构域p95HER2，而有研究显示，p95HER2高水平表达可能与ADC耐药相关1。 ► HER2表达异质性 当面对HER2异质性表达的肿瘤时，T-DM1显示出有限疗效1。KRISTINE试验显示，存在HER2瘤内异质性的患者均未对T-DM1治疗产生应答。一项早期乳腺癌II期试验进一步证实，HER2异质性与T-DM1耐药相关，其中HER2非扩增细胞的比例是关键影响因素。此外，HER2异质性与17号染色体着丝粒拷贝数增加有关，提示染色体非整倍体也可能是T-DM1耐药的潜在机制1。 ► 下游信号通路失调 PI3K/AKT/mTOR信号通路是HER2下游的关键通路，与肿瘤进展密切相关1。该通路上调是抗HER2治疗的已知耐药机制。此外，由于其他酪氨酸激酶与HER2共享下游信号分子，它们的异常也会导致T‐DM1耐药1。 ► HER2蛋白稳定性下降 HER2的膜稳定性与信号转导功能与热休克蛋白90（HSP90）分子伴侣机制密切相关1。HER2阳性乳腺癌细胞中过度活跃的HER2需要HSP90的伴侣功能维持其稳定性，抑制HSP90会促进HER2发生泛素依赖性降解，从而影响ADC的疗效1。 ADC耐药的应对策略 为克服耐药，可采用可裂解连接子、提高药物抗体比率（DAR）、筛选更强效的细胞毒性载荷以增强ADC的疗效。除优化连接子与偶联技术外，抗体工程对ADC的研发也至关重要1。例如，双特异性抗体能增强靶点结合能力、促进HER2受体内化并加速溶酶体降解，为克服耐药提供了新方向1。此外，增强抗肿瘤免疫是提升ADC疗效及克服耐药性的另一潜在途径1。例如，通过单克隆抗体工程技术可强化Fc介导的免疫反应1。将ADC与其他作用机制不同且毒性重叠最小的靶向疗法联合使用，似乎是克服或预防耐药性的有效途径；而将ADC与免疫疗法相结合，可增强抗肿瘤免疫并带来持久的临床获益1。最后，除了在出现耐药后换用新药或采用联合方案外，开发预测性生物标志物有助于在治疗前评估患者对ADC的敏感性1。 总结 ADC药物已在乳腺癌治疗中展现出卓越疗效，但值得关注的是，临床中逐渐显现的ADC耐药问题，仍是当前抗乳腺癌治疗亟待突破的关键瓶颈1。深入理解ADC的耐药机制对于优化新药研发及建立ADC治疗预测性生物标志物体系具有重要意义。要从根本上破解耐药困局，仍需开展更多系统性、深层次的研究探索1。当前，ADC研发应聚焦于靶点创新、载荷与连接子的精准优化，以及新型偶联技术的迭代突破，以期全面克服临床应用局限，为乳腺癌患者带来更持久、更精准的生存获益1。 参考文献 1. Chen YF, et al. Cancer Commun (Lond). 2023;43(3):297-337. 2. Verma S, et al . N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19)1783-91. 3. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628. 4. Sara A, et al. Trastuzumab deruxtecan-DESTINY-Breast03 Updated Survival (SABCS 2022). 5. Modi S,et al. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1)9-20. 6. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00529 7. Banerji U, et al. Lancet Oncol. 2019;20(8)1124-1135 8. Hu X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1)_56 9. Wang J, et al. Cancer Commun (Lond). 2024;44(7)_833-851 10. Xichun Hu, et al.ESMO Congress 2025, LBA24 11. Erwei S, et al. 2025 ESMO LBA19 12. RUGO H S, et al. Lancet, 2023, 402(10411): 1423-1433. 13. BARDIA A, et al. Ann Oncol, 2023, 34: S1264-S1265. 14. Yin Y, et al. Nat Med. 2025;31(6):1969-1975. 审批编号：CN-174665 有效期至：2026/12/12 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的 编辑：ICEY 审校：ICEY 排版：Mythero 执行：Ocean 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

摘要:乳腺癌是女性健康的头号威胁，其中 HER2 阳性亚型因预后较差曾让患者面临困境。而 HER2 靶向抗体药物偶联物（ADC）的出现，彻底改变了这一局面，不仅显著提升了治疗效果，还催生了众多在研新药。但这类 "精准导弹" 并非毫无风险，从常见的疲劳、恶心，到严重的骨髓抑制、间质性肺病，多样的毒性反应成为影响治疗的关键因素。本文结合多项临床研究数据，拆解两种已获批 ADC 药物的毒性特点、应对方式，以及新兴药物的研发趋势，帮大家全面了解 ADC 药物的 "疗效与风险" 平衡术。 一、ADC 药物：乳腺癌治疗的 "精准打击" 新武器 提到乳腺癌治疗，大家可能听过化疗、靶向治疗这些名词，但 ADC 药物或许还比较陌生。简单说，ADC 就是把 "精准导航" 的单克隆抗体和 "强力炸药" 的细胞毒性载荷，通过一个 "连接桥"（分子连接子）结合在一起的新型药物。 它的工作原理特别巧妙：抗体部分能精准识别并绑定乳腺癌细胞表面过度表达的HER2 蛋白，就像导弹锁定目标；之后要么通过连接子释放载荷直接杀死癌细胞，要么被癌细胞吞噬后在内部降解释放毒素，甚至还能让毒素扩散到周边癌细胞，实现 "旁观者效应"，连邻近未被靶向的癌细胞也能被消灭。 目前，美国 FDA 已批准两种 HER2 靶向 ADC 药物用于乳腺癌治疗 ——曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物（T-DM1）和曲妥珠单抗 - 德鲁替康（T-DXd），还有超过 60 种候选药物正在临床试验中。这类药物的出现，让 HER2 阳性乳腺癌（约占所有乳腺癌的 15%-20%）患者的生存期大幅延长，尤其是对晚期或耐药患者，提供了新的治疗希望。但就像再好的导弹也可能有 "误伤" 风险，ADC 药物的毒性问题也不容忽视。二、已获批 ADC 药物：毒性特点大不同 虽然都是 HER2 靶向 ADC，但 T-DM1 和 T-DXd 的结构设计（连接子类型、载荷药物、药物抗体比率 DAR）不同，导致它们的毒性谱差异明显。下面结合临床研究数据，带大家看清两种药物的 "副作用真面目"。（一）第一代 ADC：T-DM1 的毒性图谱 T-DM1 是 2013 年获批的首个 HER2 靶向 ADC，属于第一代产品。它采用不可切割连接子，载荷是抗微管药物，DAR 约 3.5:1，毒性相对温和但有明确特点。 根据多项 III 期临床试验（如 EMILIA、TH3RESA、KATHERINE）数据，T-DM1 最常见的不良反应（发生率≥20%）包括鼻出血、疲劳、头痛、恶心、发热。而需要重点警惕的 3 级以上严重毒性，主要集中在两个方面： 血小板减少：这是 T-DM1 最突出的严重副作用，发生率在 6%-14% 之间，部分患者可能出现出血风险。研究发现，这不仅是药物对骨髓的常规抑制，还可能与免疫介导的血小板破坏有关。 转氨酶升高：肝脏毒性是另一大重点，表现为 ALT（谷丙转氨酶）和 AST（谷草转氨酶）升高，3 级以上发生率约 4%-7%，严重时可能需要停药。 值得庆幸的是，T-DM1 的心脏毒性和脱发发生率很低（均 < 2%），这对患者的生活质量是个重要保障。当它与其他药物联用时，毒性会略有增加：比如联合帕妥珠单抗时，血液学和肝脏毒性会轻微上升；联合图卡替尼时，转氨酶升高的风险会明显增加（3 级以上发生率达 22%-24%），但整体仍在可管理范围内。（二）新一代 ADC：T-DXd 的毒性特点 T-DXd 是近年来备受关注的新一代 ADC，采用可切割连接子，载荷是拓扑异构酶 I 抑制剂，DAR 高达 8:1，且具有强大的旁观者效应，疗效更优，但毒性也更为复杂。 从 DESTINY-Breast 系列临床试验数据来看，T-DXd 的常见不良反应（发生率≥20%）以脱发、血细胞减少、食欲下降、疲劳和胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）为主。其 3 级以上严重毒性主要包括： 血液系统毒性：中性粒细胞减少（发生率 13.7%-21%）、贫血（6%-8.7%）是最常见的严重副作用，可能增加感染和乏力风险。 间质性肺病（ILD）：这是 T-DXd 最具特征性的严重毒性，也是需要重点监测的风险点。所有级别的 ILD 发生率约 10%-13.6%，虽然 3 级以上严重病例不足 2%，但曾有治疗相关死亡报告，因此必须提前预防、及时干预。 胃肠道毒性：腹泻、恶心的发生率较高（分别约 72.8%、73%），3 级以上严重病例约 4%-6.6%，需要提前使用止泻药、止吐药预防。 好消息是，T-DXd 的心脏毒性依然很低（4%-5%，且多为 1-2 级），不会对心脏造成明显负担。随着临床应用经验的积累，通过定期胸部 CT 检查、症状监测和及时使用激素治疗，ILD 的死亡率已显著下降。（三）两种 ADC 药物毒性核心差异表 Table1 不同临床试验中两种 ADC 药物的关键毒性发生率汇 三、其他在研 ADC 药物：毒性新挑战 除了已获批的两种，还有多款 HER2 靶向 ADC 药物正在研发中，它们的毒性特点也各有不同： 曲妥珠单抗-杜卡马嗪（SYD985）：载荷为烷化剂，虽然 DAR 较低（2.8%），但旁观者效应强。临床试验中最常见的副作用是疲劳和眼部毒性（结膜炎、角膜炎，发生率均约 38%），同时也存在 ILD 风险（7.6%），因眼部和肺部毒性的叠加，其临床应用仍需优化。 RC48-ADC：国产 ADC 药物，载荷为微管抑制剂。初步研究显示，常见毒性包括中性粒细胞减少、转氨酶升高、疲劳和神经毒性（感觉减退），整体以 1-2 级为主，安全性良好，目前正在 HER2 阳性和 HER2 低表达乳腺癌中开展 III 期临床试验。 ARX788、ZW49 等：这些在研药物的初步数据显示，毒性多为轻度至中度，未出现新的严重安全信号，有望为患者提供更多安全选择。 此外，针对 HER3、B7-H4 等新靶点的 ADC 药物也在研发中，部分药物出现了 ILD、胃肠道毒性等与 T-DXd 类似的副作用，提示这类毒性可能是 ADC 药物的共性风险，需要在研发中重点关注。 图1 曲妥珠单抗 - 德鲁替康（T-DXd）的主要毒性器官系统分布 四、ADC 药物毒性的应对之道：监测与管理 虽然 ADC 药物存在多种毒性，但通过科学的监测和及时的干预，绝大多数副作用都能得到有效控制，无需过度恐慌。以下是临床上常用的风险管控策略： 定期检查是关键：治疗期间需定期监测血常规（关注血小板、中性粒细胞等指标）、肝功能（转氨酶、胆红素），T-DXd 治疗患者还需每 6-9 周进行一次胸部 CT 检查，筛查 ILD。 提前预防：针对 T-DXd 的胃肠道反应，可提前使用止泻药、止吐药；对于中性粒细胞减少风险较高的患者，可使用集落刺激因子预防感染。 及时调整剂量或停药：出现 3 级以上血小板减少、转氨酶升高时，需暂停治疗并调整剂量；若出现 ILD 相关症状（如咳嗽、胸闷、呼吸困难），需立即停药并使用激素治疗，严重者需永久停药。 联合用药需谨慎：当 ADC 药物与其他具有肝脏毒性、血液毒性的药物联用时，需密切监测相关指标，必要时降低剂量。五、总结与展望 HER2 靶向 ADC 药物的出现，无疑为乳腺癌患者带来了革命性的治疗突破，尤其是 T-DXd 等新一代药物，已在晚期、早期乳腺癌中展现出卓越疗效，有望成为新的治疗标准。但同时，我们也必须正视其毒性风险，无论是常见的疲劳、恶心，还是严重的 ILD、骨髓抑制，都需要医生和患者共同关注。 未来，随着药物研发的不断推进，科学家们将通过优化连接子稳定性、选择更安全的载荷、调整 DAR 等方式，进一步降低 ADC 药物的毒性；同时，通过寻找预测毒性的生物标志物，实现 "个体化治疗"，让患者在获得最大疗效的同时，最小化副作用风险。 对于患者而言，了解 ADC 药物的毒性特点，配合医生完成定期监测，出现不适及时沟通，就能在这场 "抗癌之战" 中更好地驾驭这把 "精准武器"，走向康复之路。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。