Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT05400902

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

NCT05290116

/ Unknown status临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Tislelizumab and Apatinib in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tislelizumab and apatinib in the treatment of unresectable ICC.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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5,414

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

HER-2 SMASH

Article

作者: Şahin İnan, Zeynep Deniz ; Özkaraca, Mustafa ; Yulak, Fatih ; Altun, Ahmet ; Lacın, Burak Batuhan ; Öztürk, Ayşegül ; Alandağ, Celal

PURPOSE:

Human epidermal growth factor-2 (HER-2) targeted drugs are used in only HER-2 overexpressed cancers. However, only a small portion of these cancer types are HER-2 overexpressed. In this study, we aimed to upregulate HER-2 receptors in MCF-7 breast cancer and HT-29 colon cancer cell cultures, which these cells are not HER-2 upregulated in natural status.

METHODS:

We used a 10-day non-cytotoxic lapatinib dose to upregulate HER-2 receptors. HER-2 levels of these cell lines were tested with ELISA and immunofluorescence tests before and after 10 days of lapatinib administration. After upregulation of HER-2, we administered trastuzumab, and T-DM1 to these cell lines to observe whether there is an increase in anticancer activity. We used a cell viability test to show the cytotoxicity of trastuzumab and T-DM1. Also, we used ELISA and immunofluorescence for HER-2 pathway proteins to understand the mechanism of increased anti-cancer activity.

RESULTS:

We showed that administration of lapatinib for 10 days leads to overexpression of HER-2 receptors on both MCF-7 and HT-29 cells. A significant increase in the cytotoxicity of trastuzumab or T-DM1 was observed after 10 days of lapatinib administration.

CONCLUSION:

We named this method the smash method, which is the volleyball term. In volleyball, the ball is raised while low and quickly hits the ground again, just like we do with the HER-2 receptor. The smash method can switch HER-2 negative or HER-2 low tumors into HER-2 overexpressed, iatrogenically. Thus, we can use her2-targeted therapies in all cancer patients instead of a small portion.

2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery and optimization of 2-pyridones as dual h-DHFR/EGFRTK inhibitors with immunomodulatory potential; design, synthesis, anti-proliferative activity, and apoptosis inducer

Article

作者: Ammar, Yousry A ; Raslan, Reham R ; Thabet, Hamdy Khamees ; Gohar, Nirvana A ; Ragab, Ahmed ; Abusaif, Moustafa S

Liver and colorectal cancers present considerable health challenges, underscoring the need to identify innovative targeted therapeutics. Tumor progression can be prevented by targeting EGFR-TK and h-DHFR as essential molecular targets. In this context, we synthesized a new series of 2-pyridones from the reaction of 2-cyanoacrylamide with active methylene or 2-cyanoacetanilide with activated double bonds under basic conditions. The structure of the synthesized 2-pyridones was confirmed through microanalysis and spectroscopic data. In comparison to doxorubicin, the spiro 2-pyridine derivative 9b exhibited the highest anti-proliferative activity, demonstrating IC₅₀ values of 6.89 ± 0.4 μM and 5.68 ± 0.3 μM against HepG-2 and Caco-2 cell lines, respectively, with nearly 2-fold increase in efficacy observed in Caco-2 cells. Additionally, compound 9b demonstrated a significant safety profile concerning normal cells (WI-38), as indicated by selectivity index values of 14.66 and 12.09 against the Caco-2 and HepG-2 cell lines, respectively. Moreover, flow cytometry analysis revealed that compound 9b halted the cell cycle at the G1/S phase in Caco-2 treated cells, demonstrating an increase in the percentage of cells undergoing both early and late apoptosis. The apoptotic potential was corroborated by the up-regulation of BAX and the down-regulation of Bcl-2 levels. Compound 9b exhibited significant inhibitory activity against h-DHFR, with an IC₅₀ value of 0.192 ± 0.011 μM, compared to methotrexate (IC₅₀ = 0.191 ± 0.011 μM). Furthermore, compound 9b demonstrated EGFR inhibitory activity, with IC₅₀ of 0.109 ± 0.005 μM, which is close to the inhibition observed with Lapatinib (IC₅₀ = 0.044 ± 0.002 μM). Compound 9b had better immunomodulatory properties with significant inhibitory efficacy on TNF-α and IL-6, with IC₅₀ values of 0.40 ± 0.03 pg/mL and 0.60 ± 0.02 pg/mL, respectively. These values indicate a greater potency than the positive control drug Lapatinib, which displayed IC₅₀ values of 0.41 ± 0.03 pg/mL and 0.74 ± 0.05 pg/mL for TNF-α and IL-6, respectively. In addition, in silico metabolism prediction using SwissADME and BioTransformer tools revealed that compound 9b is a potential inhibitor of CYP2C9 and CYP3A4, and is predicted to undergo metabolic transformations primarily via aromatic hydroxylation and ketone reduction, while maintaining acceptable stability of its ester moiety. Finally, the molecular docking assessment, together with the direct in vitro enzymatic inhibition results, confirmed that the 2-pyridone derivative 9b can potently bind to and inhibit both EGFR and h-DHFR through favorable binding interactions.

2025-07-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Combined PET and near-infrared fluorescence probe based on lapatinib targeting HER2 for in vivo tumor imaging

Article

作者: Gong, Jingyao ; Li, Yunlong ; Li, Jiamin ; Dong, Junming ; He, Congjie ; Cai, Huiming ; Wang, Yiqing ; Di, Hui ; Cao, Peng ; He, Jian

Combination of PET and optical imaging techniques holds significant potential for complete tumor resection to optimize patient outcomes. In this study, we combined two lapatinib-based molecular probes for detecting HER2-overexoression tumors through PET and near-infrared (NIR) fluorescence imaging. HER2 receptor had been confirmed to be overexpressed in many types of tumors and had become a specific target for molecular imaging. The radiolabeled probe [⁶⁸Ga] Ga-NOTA-lapatinib demonstrated superior imaging performance in micro-PET scans, achieving clear differentiation of subcutaneous tumors from adjacent tissues. Complementarily, the NIR fluorescent probe LP-S exhibited prolonged tumor retention (>72 h) with distinct signal demarcation between malignant and normal tissues in ex vivo analyses. Fluorescence microscopy further validated specific intra-tumoral accumulation of the probe at cellular resolution. This synchronized dual-probe strategy, leveraging identical targeting moieties, established a robust platform for multimodality cancer imaging that bridges preoperative detection with intraoperative visualization.

222

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2025-05-31

·药物分子设计

浙大侯廷军团队开发基于Pareto算法和Monte Carlo Tree搜索的多目标分子生成方法，助力药物研发

央企首次发布！材料领域“十大基础科学问题”买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：ScienceAI本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。编辑 | 萝卜皮药物研发在寻找满足多个严格目标（例如结合亲和力、蛋白质靶标选择性和药物相似性）的新型候选药物方面面临越来越大的挑战。现有的优化方法难以应对处理众多目标的复杂性，限制了分子设计的进步，因为大多数算法最多只能对四个优化目标有效。为了克服这些局限性，浙江大学侯廷军团队提出了 PMMG 方法，利用蒙特卡洛树搜索（MCTS）有效地发现高维目标空间中分子设计任务的帕累托前沿。PMMG 利用简化分子输入系统 (SMILES) 来表示分子，高效地在广阔的化学空间中探索，发现同时展现多种理想属性的分子。在同时优化七个目标时，PMMG 取得了 51.65% 的成功率，比目前最先进的算法高出 2.5 倍。并且，PMMG 能够生成与目标蛋白具有高对接分数且具有良好预测类药特性的分子。该研究以「A Multi-Objective Molecular Generation Method Based on Pareto Algorithm and Monte Carlo Tree Search」为题，于 2025 年 4 月4 日发布在《Advanced Science》。传统的药物设计方法涵盖靶点识别、先导化合物发现以及后续优化，但往往受制于高成本和冗长的周期。尤其是在先导化合物发现的初始阶段，通常需要投入大量的人力和物力来合成和筛选分子。深度学习技术的出现为药物开发领域带来了新的可能性。虽然潜力巨大，但大多数模型生成的分子往往与训练数据高度相似，缺乏精准靶向目标分子的能力。因此，科学家迫切需要寻找新方法来开发生成模型，从而实现精准且有针对性的分子优化。在最新的研究中，浙江大学侯廷军、潘培辰、康玉、Chang-Yu Hsieh 团队开发了用于分子生成的 PMMG（Pareto Monte Carlo Tree Search Molecular Generation）算法，该算法利用预训练的循环神经网络（RNN）模型作为分子生成器，并以蒙特卡洛树搜索（MCTS）为指导。MCTS 基于帕累托原则不断细化和优化搜索方向，探索广阔的化学空间，从而识别分子设计相关的帕累托前沿（Pareto Front）。图示：PMMG 的工作流程。（来源：论文）具体而言，首先训练一个 RNN 模型学习分子的 SMILES 表示规则，在扩展和模拟两个步骤中，通过预测 SMILES 下一个 token 的概率分布来生成分子。在生成过程中，MCTS 会构建搜索树，并迭代执行选择、扩展、模拟和反向传播四个步骤。基于中间节点的上置信界限（UCB）分数，MCTS 不断搜索和选择节点，直到遇到终止符号。PMMG 性能评估为了评估 PMMG 在分子生成过程中的有效性，团队在基准数据集上进行了广泛的实验验证。研究人员设计了七个评估目标，包括生物活性、溶解度、渗透性、代谢稳定性、毒性、合成可及性 (SAScore) 和药物相似性定量评估 (QED) 等，这些特性在药物设计中至关重要。研究人员选取了几种当下最先进的方法与 PMMG 进行比较，并将它们分为两大类。第一类方法基于 SMILES 表示，包括 SMILES-GA、SMILES-LSTM、SMILES-VAE、REINVENT。第二类基于图的分子生成模型，包括 MARS、Graph-MCTS、Graph-GA。他们使用每种方法，在相同条件下生成了 10 000 个分子，并基于以下评估指标将所提出的方法与基线方法进行了比较：超容量指标 (HV)、成功率 (SR) 和多样性 (Div)。除 PMMG 外，其他基线方法的结果均是通过运行 Gao 以及 Nathan 团队提供的公开代码所获得。图示：在同时优化七个目标的情况下，八种不同的分子生成方法的比较。（来源：论文）总体而言，PMMG 在三个关键指标（HV、SR 和 Div）上均优于所有基线。在 HV 指标方面，PMMG 算法生成的帕累托前沿的 HV 达到了 0.569，比表现最佳的基线高出 31.4%。这表明 PMMG 更深入地探索了化学空间的帕累托前沿，展现出在生成跨多个目标的卓越分子方面更大的潜力。在 SR 指标方面，PMMG 生成的分子成功率达到了惊人的 51.65%，远超其他基线的 2.5 倍。图示：示例分子的性质预测。（来源：论文）随后，研究人员针对 EGFR 和 HER2 进行了双靶点药物分子设计（两个靶点是治疗肺癌和乳腺癌等癌症的关键靶点），成功生成了对接得分和预测性质与拉帕替尼相当甚至在某些性质上超越拉帕替尼的分子。结语当前版本的 PMMG 在多目标分子生成方面取得了重大进展。通过同时有效地平衡和优化多种分子特性（例如效力、选择性和 ADMET 谱），PMMG 展现出强大的能力，能够满足药物发现过程中固有的复杂且往往相互冲突的需求。它提供了一个多功能且强大的工具，能够提高识别潜在候选药物的效率和准确性。研究人员在论文里表示：PMMG 为未来药物设计和发现的进步铺平了道路，预计将整合更复杂的机器学习技术，并扩展化学空间探索。随着该模型的不断发展，它有可能彻底改变分子生成方法，为开发具有优化特性的新疗法助力。论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410640

专利侵权

2025-05-28

·ioncology

张剑教授：探索乳腺癌治疗新路径——中国HER2阳性乳腺癌治疗排兵布阵及科研新思考丨2025湘湖论坛

点击上方蓝字关注我们编者按：由中国科学院杭州医学研究所、浙江省抗癌协会、浙江长三角生物医药研究发展中心、浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤中心联合主办“2025杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛”，于2025年5月16～18日在杭州召开。在HER2阳性分会场和IIT临床研究论坛上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分别带来了带来了“中国国情下的HER2阳性乳腺癌排兵布阵思考”和“科研思维指引下，从临床问题到科学研究的过程”的讲课。肿瘤瞭望特邀张剑教授就我国HER2阳性乳腺癌患者的治疗现状、新药研发与临床应用前景，以及科研经验心得进行深入介绍，以期为乳腺癌治疗领域提供新的思路和方向。01《肿瘤瞭望》：在HER2阳性分会场，您分享了“中国国情下的HER2阳性乳腺癌排兵布阵思考”的讲课。请根据讲课内容，为我们介绍一下我国HER2阳性乳腺癌患者的治疗现状。张剑教授复旦大学附属肿瘤医院我国HER2阳性乳腺癌的治疗主要关注两个方面，一是患者分层，二是药物排兵布阵。药物排兵布阵的前提是明确可用的药物种类。目前，可选的单抗类药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等；TKI类药物包括拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼等；ADC类药物有T-DM1、T-DXd和SHR-A1811等。治疗分层涉及新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段的药物选择。在辅助治疗阶段，还需考虑晚期一线、二线、三线治疗的药物选择。药物选择通常基于患者的HER2表达状态、既往治疗反应、经济承受能力和身体承受能力进行综合判断，同时还要兼顾患者的具体情况，如患者是否存在单纯脑转移、单纯肝转移或多处内脏转移等。新辅助和辅助治疗：目前，新辅助治疗的标准方案包括TCbHP、PCbHP或EC-THP。对于辅助治疗的高危患者（尤其是淋巴结阳性人群），常采用双靶治疗。对于特别高危的患者，在单靶治疗后，可根据ExteNET临床研究结果，使用TKI药物奈拉替尼进行强化治疗。对于新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的患者，使用T-DM1取代曲帕双靶治疗也是一个重要选择。晚期治疗：在晚期一线治疗中，THP和THPy是均是IA类推荐方案。二线治疗可选方案包括T-DXd、T-DM1或吡咯替尼+卡培他滨。特别值得一提的是，基于DB-03研究结果，T-DXd现已纳入医保范围，成为1A类推荐药物。总体而言，现行的抗HER2治疗框架明确。然而，随着新的临床试验结果的披露和更好的临床研究数据的呈现，整体治疗格局如何变化，是我们将重点探讨的内容，也是未来药物排兵布阵的关键。02《肿瘤瞭望》：基于当前我国的国情，对于HER2阳性乳腺癌的新药研发与临床应用，您有哪些看法或建议？张剑教授复旦大学附属肿瘤医院在当前的形势下，针对HER2阳性乳腺癌患者的新药研发，有多种改进方式。首先，目前我们已开发出多种新型HER2抗体偶联药物（ADC），如SHR-A1811、ARX788，均已完成注册研究，正等待上市的过程中。不过，抗微管类新型ADC通常用于T-DXd治疗后的场景，对此我们必须认真对待。目前，越来越多的双特异性抗体ADC涌现，我国自主研发的一系列双抗ADC正在全国范围内开展相关研究。这些研究不仅针对HER2阳性乳腺癌患者，还在HER2低表达患者治疗中进行了有益的尝试。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，一些新型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有可能改变当前的治疗现状，为患者提供低毒高效的方案。此外，在HER2阳性乳腺癌患者的治疗过程中，我们可能会采用不同机制的联合治疗策略。例如，探索靶向治疗联合免疫治疗的价值，以及联合化疗的价值。特别是在新辅助治疗阶段，我们仍在不断寻找更优的治疗策略，期望未来能实现更高的病理完全缓解（pCR）率，降低复发率。无论如何，在抗HER2治疗领域仍有许多未解之谜，需要我们未来进一步探索和解答。03《肿瘤瞭望》：在IIT临床研究论坛，您带来了“科研思维指引下，从临床问题到科学研究的过程”的讲课，能否为我们分享一些您的科研经验或心得？张剑教授复旦大学附属肿瘤医院其实每个人的科研经验都有所不同。IIT研究与RCT研究的侧重点不同，二者相互补充。IIT研究大多由申办方发起，主要聚焦于新方案以及新药上市等注册研究，申办方需要承担资金等压力。此外，注册研究还需要经过严格的统计学检验。不过，IIT研究作为探索性研究，在统计学方面可以适当放宽要求。例如，统计学家提到的p值，在IIT研究中调整为0.1也是可行的。适当调整样本量也是IIT研究的一个基本特点，从而能为更大规模的研究提供探索性依据。IIT研究的对象可以是某些特定人群甚至罕见病患者，因一些原因无法RCT研究的药物，我们可以进行相应的IIT研究设计。然而，IIT研究成功的关键要点有很多，其中最重要的就是创新。这种创新可以是大的突破，也可以是小的改进，但绝不能没有创新。因为开展临床研究肯定能够为临床实践带来一定的启示或指导，哪怕是否定某种治疗措施，也是有一定意义的。此外，IIT研究需要有严谨的临床设计。我们可以参考PICOS原则，明确研究人群、干预措施、对照设置、时间框架，并让统计师介入，加强质量控制。只有通过这样的原则来设计IIT研究，才能确保开展的临床研究工作不会白费。但无论如何，IIT研究在国内未来一定会受到越来越多群体的关注。我也希望通过中国研究者自己的声音和成果，来改变指南，进而影响全球。张剑教授复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房主任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委CSCO 乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员上海“医苑新星”杰青人才获得者获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编第一/共一/通讯SCI论文80余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果临床1期

2025-05-20

·健识局

HER2 ADC竞争格局悄然重塑

创新药的“内卷”，已有目共睹，即便是有着较高准入门槛的抗体偶联药物（ADC）赛道同样如此，其中HER2靶点因在多瘤种中高表达且与肿瘤的预后紧密相关，而受到广泛关注，在国内靶点布局中位居首位，竞争最为激烈。目前已上市的HER2-ADC药物，仅有罗氏T-DM1、阿斯利康/第一三共DS8201和荣昌生物的维迪西妥单抗，但国内还有处于不同研发阶段的7种以上同靶点药物，全球则有50项以上正在进行的同靶点药物临床试验。这意味着未来将有更多的入局者， HER2 ADC赛道已呈现当下抗PD-1“红海”式的竞争趋势。但，荣昌生物的维迪西妥单抗激活了该竞争领域的“一池春水”。在过去的十多天里，维迪西妥单抗作为我国首个国产ADC，迎来了多个事件催化：5月9日，其第三项适应症“治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者”获批上市，成为全球首个用于该适应症的ADC药物；5月12日，其一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌Ⅲ期研究中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）达到主要终点，且呈现强阳性结果，即将改写该适应症的治疗格局；5月16日，其一线治疗HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃癌Ⅲ期临床试验（RC48-C039）实现首例患者入组，目前全球尚无HER2靶向药物获批该适应症。三个里程碑事件，分别对应着三个适应症在全球细分领域的三个潜在第一，维迪西妥单抗为我们勾勒出一条清晰的HER2 ADC突围路径——凭借着差异化定位与多维突破，引领这一领域从“同质化内卷”到“精准化破局”的转型。是选择同质化内卷，还是差异化突围？不止局限于HER2 ADC赛道，也是摆在创新药企面前的一道公共选择题。维迪西妥单抗的突围路径极具样本意义——有效避免行业过度竞争和公共资源的浪费，利用有限资源精准突破新适应症，这也是我们最希望看到的创新药竞争方式。胃癌：HER2高中低表达的全面突破中国是世界上胃癌患者最多的国家，发病率和死亡率分别占全球的42.6%和45.0%，且HER2与胃癌的预后和生存紧密相关，因此胃癌成为HER2 ADC争相布局的战场。维迪西妥单抗也将胃癌作为首选适应症，于2021年6月在国内获批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达（HER2 IHC2+/3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，并于当年被纳入国家医保目录。虽说维迪西妥单抗是国内首个获批上市的ADC药物，填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，但也有着一定的局限性：一是接受后线治疗胃癌患者比例较低，获益人群有限；二是目前HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）人群缺少HER2靶向治疗，该人群占比约50%，存在巨大的未被满足的临床需求。清晰认识到“短板”，也就找到了前行的方向。荣昌生物在积极将治疗线数由后线往前线推移的同时，从未停止对不同HER2表达晚期胃癌疗效和安全性的探索，而且二者高效协调推进。维迪西妥单抗先是启动了一项联合免疫疗法治疗HER2表达晚期胃癌及其他实体瘤的全国多中心临床研究（RC48-C013，NCT04280341），研究结果于2024年1月发表在《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine（影响因子IF：15.1）。该研究首次在HER2高表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）胃癌患者中探索了ADC联合免疫治疗的安全性和疗效。胃癌队列（n=30）疗效数据显示，对于已入组的既往接受过≥1线治疗的晚期胃癌受试者，整体ORR为43%，中位PFS为6.2个月，中位OS为16.8个月，相比于既往历史数据，受试者的生存获益得到提高。这一数据的发表补充了维迪西妥单抗在晚期胃癌二线HER2表达（IHC3+、2+、1+）人群循证医学证据。详细临床数据将于2025年ASCO年度会议上以口头报告形式发布。能以“口头报告”的形式亮相ASCO，想必数据十分亮眼。RC48-C013研究验证了维迪西妥单抗联合免疫疗法二线治疗HER2表达胃癌的潜力，而接下来的RC48-C027Ⅱ期临床试验则进一步将这一联合策略前移至一线治疗。尽管该临床试验结果尚未公布，但据荣昌生物官方披露，其详细临床数据将于2025年ASCO年度会议上以口头报告形式发布。能以“口头报告”的形式亮相ASCO，想必数据十分亮眼。而前文提到的RC48-C039Ⅲ期临床试验，进一步明确了临床研究的目的是评价联合治疗一线HER2低表达（HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃/胃食管结合部腺癌的有效性和安全性，而这一研究的设计正是基于RC48-C027的研究结果。稳扎稳打，环环相扣的临床试验设计，彰显了维迪西妥单抗严谨科学的态度和高超的临床开发策略。目前全球尚无HER2靶向药物获批治疗HER2高表达之外的HER2表达胃癌人群，维迪西妥单抗在该适应症赛道进度属于第一梯队。在刚刚公布更新的2025年版CSCO胃癌指南中首先更新了HER2表达的定义：由既往的HER2阳（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2阴（IHC2+/FISH-、IHC1+、IHC 0，其中IHC2+/FISH-、IHC1+默认为HER2低表达），更新定义为HER2高表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）、HER2中表达（IHC2+/FISH-）、HER2低表达（IHC1+）和HER2不表达（IHC0）。随后，推荐HER2 ADC用于三线及以上的治疗，DS-8201仅推荐用于HER2高表达，维迪西妥单抗已经推荐用于HER2高中表达的治疗，提示后者在HER2高表达之外人群的治疗潜力和优势。相信在不久的将来，约50%的HER2中低表达（既往定义为低表达）胃癌患者将从中获益，且维迪西妥单抗则成功实现HER2高中低表达胃癌患者人群的全覆盖。尿路上皮癌：“一枝独秀”持续巩固先发优势在HER2 ADC的尿路上皮癌赛道，DS8201尚未获批该适应症，国内其他在研药物处于早期临床阶段，维迪西妥单抗显著的差异化竞争优势已是“明牌”。维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症于2021年12月在国内附条件获批上市，成为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物，并于次年以简易续约的方式被纳入国家医保目录。临床数据显示：对既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者均有突出疗效和生存获益，独立影像学评估的客观有效率达到50.5%，中位PFS为5.9个月，中位OS为14.2个月。特别是联合抗PD-1抑制剂的临床研究取得了令人惊叹的临床试验结果。基于优异的临床疗效，维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症先后获得美国FDA和中国国家药监局授予的突破性疗法认定，成为率先拿到美、中两国突破性疗法双重认定的国产ADC药物。可以说，维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症一上市就自带光环，后续的表现也没有令人失望。在2021年的ASCO大会上，维迪西妥单抗联合免疫疗法治疗HER2表达尿路上皮癌的Ⅰb/Ⅱ期（RC48-C014）研究的结果显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达94.1%，在初治患者中，联合方案的ORR更是高达100%。时隔三年，在2024年的ESMO大会上，RC48-C014又更新了长期随访结果。近三年随访数据显示，中位OS达33.1个月，较既往一线含铂化疗13个月左右的OS数据延长了20个月。这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。在RC48-C014研究的基础上，维迪西妥单抗又开展了大型Ⅲ期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在HER2表达晚期尿路上皮癌一线治疗中的疗效与安全性。5月12日，荣昌生物宣布，RC48-C016临床数据显示强阳性结果，达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的两项主要研究终点，研究结果具有统计学显著差异和重大临床获益。据了解，该研究的详细数据将在今年的ESMO大会上公布，我们完全有理由期待，这将是又一个重磅消息。同样在2024年ESMO大会上，美国纽约西奈山医学中心M.Galsky教授所作的维迪西妥单抗联合治疗用于一线HER2表达尿路上皮癌的全球多中心研究（RC48G001）报告，首次展示了“维迪西妥单抗+PD-1”联合疗法在欧美患者群体中的卓越疗效，确认的客观缓解率（cORR）为75%，其中HER2低表达患者的cORR高达78.6%，在HER2低表达患者中显示出了令人鼓舞的数据。值得一提的是，维迪西妥单抗26亿美元的“出海”，也有了最新进展，其单药治疗二线尿路上皮癌的关键临床试验正在准备BLA申报，联合治疗一线尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验正在加速入组中。我国一项多中心、大样本真实世界研究显示，尿路上皮癌患者 HER2表达(IHC1+/2+/3+)率高达81.4%。维迪西妥单抗在尿路上皮癌领域的联合免疫疗法的全方位探索，必将改变我国UC领域治疗格局，成为晚期一线治疗的首选方案，进而深刻影响和改变中国临床实践。乳腺癌：精准突围的样本范例相较于尿路上皮癌，乳腺癌赛道的竞争更为激烈。前有T-DM1在乳腺癌领域占据了先发优势，后有DS8201在乳腺癌领域的出色表现，这个竞争格局看似很难打破，却被维迪西妥单抗巧妙地撕开一个口子。5月9日，维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移晚期乳腺癌患者的适应症获批上市，成为全球首个用于该适应症的ADC药物。其实，这是由乳腺癌的瘤种特性决定的。众所周知，乳腺癌分类复杂，若根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等多个维度细分，类型极其多样。尽可能选择更细分的患者亚群，提供更针对性的诊疗，往往能够带来更好的获益。这也是精准医疗的思路。事实也验证，维迪西妥单抗的精准突围，取得成功。肝脏是乳腺癌转移的第三大最常见部位。数据显示，约45%的HER2阳性晚期乳腺癌患者伴有肝转移。受限于各种因素，这一细分领域极具挑战性，一直没有更优的治疗手段，临床需求迫切。由此，维迪西妥单抗RC48-C006 Ⅲ期临床研究应运而生。其临床数据显示，相比拉帕替尼+卡培他滨组，维迪西妥单抗组显著延长了PFS，疾病进展或死亡风险降低了44%（mPFS:9.9个月 vs 4.9个月；HR=0.561， P=0.0143），OS数据尚未成熟，但维迪西妥单抗组已显示出更强的获益趋势，中位OS分别为NE vs 25.9个月（HR=0.56, 95%CI: 0.25-1.29）。整体安全性良好，未发现新的安全性信号。这一突破不仅为HER2阳性存在肝转移乳腺癌患者提供新选择，更可能凭借医保覆盖与指南推荐，有望快速抢占市场份额。惊喜或许还将不断上演。随着诊断技术的提升和新药的发展，HER2乳腺癌治疗已进入精准分型、分层施治的新时代。目前，维迪西妥单抗正在积极开展三阴性乳腺癌的一线治疗及其与免疫治疗的联合研究，特别关注三阴性乳腺癌中HER2低表达人群的治疗。在不久的将来，乳腺癌适应症会传出越来越多的荣昌声音。结语：差异化创新的胜利维迪西妥单抗的崛起，不仅是彰显了其巨大的临床价值，更揭示了ADC赛道竞争的核心逻辑：在靶点同质化的竞争现状中，通过结构优化、适应症精准化与临床策略差异化，构建不可替代的临床价值。面对竞争日益激烈的HER2 ADC赛道，维迪西妥单抗或以“全线突围”扩大患者人群覆盖面，或以“错位竞争”开辟发展新空间，其路径为本土药企参与国际竞争提供了经典范本。运营｜廿十三插图｜视觉中国华熙生物暴怒！炮轰多家券商首日高开88.64%，血透行业最大公司来了新事 | 中药里添加安眠药？官方回应！

抗体药物偶联物临床3期上市批准临床结果

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	二甲苯磺酸拉帕替尼	L01XE07	DB01259

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2025	N/A	乳腺癌 HER2+	-	Compound 17d	鹽淵襯願蓋鹽壓齋鏇遞(鹽齋繭憲繭鑰壓壓網齋) = 積鬱簾餘糧構獵觸願淵觸選齋範醖簾膚鏇壓襯 (鹹構鹽鹽網衊窪構憲觸 ) 更多	-	2025-04-28
AACR2025	N/A	乳腺癌 HER2+	-	Lapatinib	鹽淵襯願蓋鹽壓齋鏇遞(鹽齋繭憲繭鑰壓壓網齋) = 壓構窪繭夢鏇蓋襯選廠觸選齋範醖簾膚鏇壓襯 (鹹構鹽鹽網衊窪構憲觸 ) 更多	-	2025-04-28
ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	願膚鬱製繭鹽蓋鬱憲簾(築醖鬱鏇糧選製鏇顧網) = 憲壓範糧醖鏇淵蓋窪顧艱範觸積膚築壓憲餘製 (糧顧製選選鏇夢鹽憲範, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	網觸鹹選製憲齋範製蓋(鹹糧齋鑰醖窪網積鑰製) = 壓簾願壓醖網築構獵繭齋積廠選鑰齋廠蓋憲淵 (襯遞繭製鹽窪網簾鏇蓋 ) 更多	积极	2024-01-04
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	Standard therapy	網觸鹹選製憲齋範製蓋(鹹糧齋鑰醖窪網積鑰製) = 鑰構蓋憲糧膚鏇醖艱範齋積廠選鑰齋廠蓋憲淵 (襯遞繭製鹽窪網簾鏇蓋 ) 更多	积极	2024-01-04
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	窪遞蓋齋糧範積獵膚蓋(糧蓋簾憲醖繭醖獵蓋壓) = 選壓繭鑰衊廠醖觸鹹範鑰顧襯鹹淵窪艱積廠繭 (齋鏇鹽鏇壓襯積積蓋糧, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	窪遞蓋齋糧範積獵膚蓋(糧蓋簾憲醖繭醖獵蓋壓) = 蓋繭鏇窪餘鬱鏇鏇觸鬱鑰顧襯鹹淵窪艱積廠繭 (齋鏇鹽鏇壓襯積積蓋糧, 7.5 ~ 13.5) 更多	积极	2023-10-21
ESMO_ASIA2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	47	Low dose or metronomic lapatinib (500mg daily with meal)	餘範遞範築壓築齋壓鏇(襯願築遞窪衊選顧壓齋) = 糧願顧構夢鬱構襯製鹹選廠遞窪醖淵鑰顧願餘 (壓膚鏇淵窪壓憲膚願鏇 ) 更多	-	2022-12-03
Pubmed 人工标引	N/A	HER2阳性胃癌三线 HER2-Positive	59	Lapatinib Ditosylate Hydrate	鏇醖繭鹽鬱齋鬱築鬱鬱(願襯膚窪願網鑰築鏇淵) = 鑰壓製範鹹鏇醖鑰觸獵窪觸願壓糧廠顧製窪積 (糧膚鏇壓窪觸衊壓積鹽 ) 更多	积极	2022-10-01
ASCO2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	102	Lapatinib and capecitabine combination	餘餘鑰遞遞積繭製範簾(艱窪醖構廠廠構網膚衊) = 夢獵構構鹹觸繭襯範選齋衊襯築膚願衊餘餘繭 (願築選齋構鬱鹹齋選鑰, 5.1 ~ 10.8)	-	2022-06-02
Pubmed 人工标引	临床2期	胸腺上皮肿瘤	25	Lapatinib Ditosylate Hydrate	顧網製製齋選糧窪憲鑰(衊範網憲餘製遞鹹廠選) = 醖鹹遞衊鏇築淵膚繭繭艱繭醖遞鏇觸範壓鬱齋 (膚襯繭積餘觸衊壓艱顧, 21 ~ 61) 更多	积极	2022-05-10
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+lapatinib (Cohort 1)	襯餘餘餘繭鏇餘鏇積願 = 範蓋襯簾鹹製艱夢願壓繭獵糧遞觸憲願鬱獵窪 (簾顧廠膚艱鹽衊遞醖遞, 壓範餘觸壓願鹽艱糧襯 ~ 鬱艱夢艱膚夢構繭願餘) 更多	-	2022-03-15
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+lapatinib (Cohort 2)	襯餘餘餘繭鏇餘鏇積願 = 顧選淵顧鬱餘膚築獵廠繭獵糧遞觸憲願鬱獵窪 (簾顧廠膚艱鹽衊遞醖遞, 膚範衊簾膚鏇衊範艱鹹 ~ 窪鑰淵膚膚顧鏇窪窪鹹) 更多	-	2022-03-15
P2-13-34 (SABCS2022)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive \| pTEN loss \| PI3K mutation	23	Everolimus 5 mg PO daily + Lapatinib 1000 mg PO daily	艱廠壓構鏇夢簾膚網網(積簾齋範蓋衊觸蓋選鏇) = 築衊觸鬱鬱齋襯鹽遞鹽鬱壓艱顧衊繭積淵遞築 (簾鏇製襯餘糧顧鬱鏇蓋, 2.8 ~ 33.6%) 更多	不佳	2022-02-15