Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT05400902

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

NCT05290116

/ Unknown status临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Tislelizumab and Apatinib in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tislelizumab and apatinib in the treatment of unresectable ICC.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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5,473

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

HER-2 SMASH

Article

作者: Şahin İnan, Zeynep Deniz ; Özkaraca, Mustafa ; Yulak, Fatih ; Altun, Ahmet ; Lacın, Burak Batuhan ; Öztürk, Ayşegül ; Alandağ, Celal

PURPOSE:

Human epidermal growth factor-2 (HER-2) targeted drugs are used in only HER-2 overexpressed cancers. However, only a small portion of these cancer types are HER-2 overexpressed. In this study, we aimed to upregulate HER-2 receptors in MCF-7 breast cancer and HT-29 colon cancer cell cultures, which these cells are not HER-2 upregulated in natural status.

METHODS:

We used a 10-day non-cytotoxic lapatinib dose to upregulate HER-2 receptors. HER-2 levels of these cell lines were tested with ELISA and immunofluorescence tests before and after 10 days of lapatinib administration. After upregulation of HER-2, we administered trastuzumab, and T-DM1 to these cell lines to observe whether there is an increase in anticancer activity. We used a cell viability test to show the cytotoxicity of trastuzumab and T-DM1. Also, we used ELISA and immunofluorescence for HER-2 pathway proteins to understand the mechanism of increased anti-cancer activity.

RESULTS:

We showed that administration of lapatinib for 10 days leads to overexpression of HER-2 receptors on both MCF-7 and HT-29 cells. A significant increase in the cytotoxicity of trastuzumab or T-DM1 was observed after 10 days of lapatinib administration.

CONCLUSION:

We named this method the smash method, which is the volleyball term. In volleyball, the ball is raised while low and quickly hits the ground again, just like we do with the HER-2 receptor. The smash method can switch HER-2 negative or HER-2 low tumors into HER-2 overexpressed, iatrogenically. Thus, we can use her2-targeted therapies in all cancer patients instead of a small portion.

2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery and optimization of 2-pyridones as dual h-DHFR/EGFRTK inhibitors with immunomodulatory potential; design, synthesis, anti-proliferative activity, and apoptosis inducer

Article

作者: Ammar, Yousry A ; Raslan, Reham R ; Thabet, Hamdy Khamees ; Gohar, Nirvana A ; Ragab, Ahmed ; Abusaif, Moustafa S

Liver and colorectal cancers present considerable health challenges, underscoring the need to identify innovative targeted therapeutics. Tumor progression can be prevented by targeting EGFR-TK and h-DHFR as essential molecular targets. In this context, we synthesized a new series of 2-pyridones from the reaction of 2-cyanoacrylamide with active methylene or 2-cyanoacetanilide with activated double bonds under basic conditions. The structure of the synthesized 2-pyridones was confirmed through microanalysis and spectroscopic data. In comparison to doxorubicin, the spiro 2-pyridine derivative 9b exhibited the highest anti-proliferative activity, demonstrating IC₅₀ values of 6.89 ± 0.4 μM and 5.68 ± 0.3 μM against HepG-2 and Caco-2 cell lines, respectively, with nearly 2-fold increase in efficacy observed in Caco-2 cells. Additionally, compound 9b demonstrated a significant safety profile concerning normal cells (WI-38), as indicated by selectivity index values of 14.66 and 12.09 against the Caco-2 and HepG-2 cell lines, respectively. Moreover, flow cytometry analysis revealed that compound 9b halted the cell cycle at the G1/S phase in Caco-2 treated cells, demonstrating an increase in the percentage of cells undergoing both early and late apoptosis. The apoptotic potential was corroborated by the up-regulation of BAX and the down-regulation of Bcl-2 levels. Compound 9b exhibited significant inhibitory activity against h-DHFR, with an IC₅₀ value of 0.192 ± 0.011 μM, compared to methotrexate (IC₅₀ = 0.191 ± 0.011 μM). Furthermore, compound 9b demonstrated EGFR inhibitory activity, with IC₅₀ of 0.109 ± 0.005 μM, which is close to the inhibition observed with Lapatinib (IC₅₀ = 0.044 ± 0.002 μM). Compound 9b had better immunomodulatory properties with significant inhibitory efficacy on TNF-α and IL-6, with IC₅₀ values of 0.40 ± 0.03 pg/mL and 0.60 ± 0.02 pg/mL, respectively. These values indicate a greater potency than the positive control drug Lapatinib, which displayed IC₅₀ values of 0.41 ± 0.03 pg/mL and 0.74 ± 0.05 pg/mL for TNF-α and IL-6, respectively. In addition, in silico metabolism prediction using SwissADME and BioTransformer tools revealed that compound 9b is a potential inhibitor of CYP2C9 and CYP3A4, and is predicted to undergo metabolic transformations primarily via aromatic hydroxylation and ketone reduction, while maintaining acceptable stability of its ester moiety. Finally, the molecular docking assessment, together with the direct in vitro enzymatic inhibition results, confirmed that the 2-pyridone derivative 9b can potently bind to and inhibit both EGFR and h-DHFR through favorable binding interactions.

2025-08-04·MOLECULAR PHARMACEUTICS

Supramolecular π–π Interactions Achieve High Loading and Provide pH-Dependent Controlled Release of Lapatinib from Functionalized Graphene Oxide Nanocarriers

Article

作者: Gupta, Sreya ; Das, Priyanka ; Datta, Pallab ; Singh, Nidhi ; Dewangan, Samiksha ; Chakravarti, Rudra ; Gaikwad, Omkar Kailas ; Ghosh, Dipanjan

Pharmacokinetic limitations of lapatinib (LPT) often result in low patient compliance and premature therapeutic discontinuation. Complex, long-acting formulations of the LPT are also challenging to develop due to the high crystallinity of the drug, limiting its solubility even in lipidic media. This manifests in the low loading of LPT reported for most of the attempted advanced delivery systems, whereas a few high-loading formulations have shown very fast release. In this work, we hypothesized that rich aromatic rings of LPT can be leveraged to form supramolecular π-π interactions with suitable carriers. Functionalized graphene oxide (GO) derivatives, which are finding increasing application in cancer drug delivery, poly(ethylene glycol)-GO (PEG-GO) and L-lactic acid-GO (LA-GO), were selected as carriers because of the potential of GO to form π-π stacking interactions. Bathochromic shifts of around 40 nm of both the absorption maxima of LPT (261 and 294 nm to 301 and 328 nm), along with peak broadening caused by vibronic coupling between drug and carrier, indicated strong π-π interaction in LPT-PEG-GO. In LPT-LA-GO, significant peak disruption with small peak shifts indicated a putatively weaker π-π association. The I_D:I_G ratio examined by Raman spectroscopy showed a reduction to 0.82 and 0.50 in LPT-PEG-GO and LPT-LA-GO, respectively, from ∼1.30 before drug loading, supporting absorption spectroscopy observations. These underlying interactions translated into loading efficiencies of 48.7% in LPT-PEG-GO and 44.3% in LPT-LA-GO, which are higher than current literature values. Further, LPT-PEG-GO demonstrated 82% zero-order controlled release up to 168 h at pH 5.0 but only 20% release at pH 7.4. In the case of LPT-LA-GO, an initial 48 h higher dissolution rate of LPT was observed, followed by sustained release up to 168 h with almost 78% release at pH 5.0 and 14% release at pH 7.4. In both LPT-PEG-GO and LPT-LA-GO, the LPT release concentration was in the order of 5-15 μM from a 1 mg/mL formulation, showing the dose can be suitably reduced to maintain desired IC₅₀ values on cancer cell lines. Higher cytotoxicity of LPT-PEG-GO and LPT-LA-GO was observed by MTT assay in MDAMB-231 (breast cancer) and HEK293 (noncancerous) cell lines. Percent cell viability was found to be 69 and 72% (in the case of MDAMB-231 cell line), and 94 and 93% (in the case of HEK 293) of control for LPT-PEG-GO and LPT-LA-GO containing 1 μM loaded LPT, respectively. The cytotoxicity effect was corroborated by cellular uptake and apoptosis studies. In conclusion, functionalized GO demonstrates significant improvement in the loading capacity of LPT through supramolecular interactions, while its release profile can be modulated by GO functionalization, presenting a promising delivery system for enhancing the therapeutic efficacy in the treatment of metastatic breast cancer.

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项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-08-04

·氨基观察

破局HER2低表达困境，ADC只是开始

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威在乳腺癌领域，HER2阳性曾像一张“幸运门票”。拿到门票，意味着患者有机会接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI药物拉帕替尼以及T-DM1这类HER2 ADC的治疗，生存期显著优于化疗时代。然而，这种幸运背后隐藏着不可忽视的不幸群体，HER2低表达、超低表达患者。由于患者HER2表达不够高，无数临床尝试均以失败告终，单抗、TKI先后折戟，第一代ADC也铩羽而归。这类患者长期被排斥于靶向治疗大门之外，只能接受化疗或内分泌等传统治疗，陷入治疗效果弱、生存率低迷的困境。直到 DS-8201横空出世，HER2低表达乳腺癌终于迎来转机，还一并推开了HER2表达的“三分类”时代。 ADC带来的变革，正重塑整个乳腺癌治疗版图，还有可能改写更多癌种的治疗规则。当然，这也只是开始。AKT抑制剂、PD-1/VEGF多抗甚至多肽偶联药物，以及ADC联用机制正在为HER2低表达患者，带去更多希望。一场足以席卷整个肿瘤领域、颠覆数十年认知的革命，早已拉开序幕。 / 01 / 不可忽视的患者群体乳腺癌作为女性第一大癌种，死亡率居高不下，其治疗策略高度依赖分子分型，而HER2表达是其中的关键分型依据。过去，乳腺癌只被简单划分为“HER2阳性（IHC 3+或IHC2+/ISH+）”与“HER2阴性”两类，而处于夹层中的“HER2低表达”人群（IHC1+或IHC2+但ISH阴性的群体），却长期被排除在精准治疗体系之外，没有靶向药能精准覆盖他们。但这是一个比HER2阳性患者，更大的群体，临床存在极大未满足的需求。最新研究显示，HER2低表达（不包括HER-0）占所有乳腺癌患者的45%-55%。在目前已知最大样本量研究中（113.6万名患者），HER2低表达占比高达65.5%，即便在三阴性乳腺癌（TNBC）中也有不低于32%的比例。相比之下，HER2阳性患者仅占15%-20%。也就是说，HER2低表达人群是阳性患者的3-4倍，却长期面临无药可用的困境。这导致，这一庞大群体的生存预后普遍不佳，虽然部分患者可通过激素治疗（CDK4/6）延缓病程，但疗效易受耐药限制。真实世界研究显示，约有21%-40%的HR+/HER-2患者对CDK4/6联合化疗的治疗方案存在原发性耐药。对于一线CDK4/6抑制剂进展后，尤其是PFS＜12个月的快速进展后的患者，治疗选择极少。此外，化疗和内分泌治疗药物的广泛应用还需面对安全性挑战。如哌柏西利和瑞波西利导致较强血液性毒性，阿西贝利引起较严重的胃肠道不良反应，以及所有药物在肝损伤以及肾损伤的不良表现。对于HR-的HER2低表达患者，基本只能借助化疗和免疫治疗，临床结局明显劣于HR+人群。事实上，面对如此庞大且迫切的临床需求，医学界并非没有尝试，但大多以失败告终。在靶向治疗上，起初，研究人员也尝试HER2靶向治疗低表达乳腺癌。一项2期研究纳入了79例HER2低表达患者，帕妥珠单抗治疗后ORR仅为2.5%。另一款单抗玛吉妥昔单抗甚至未观察到抗肿瘤信号。 TKI同样折戟。针对拉帕替尼的两项3期临床研究EGF100151（卡培他滨±拉帕替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌）和EGF30001（紫杉类±拉帕替尼治疗HER2阴性/未知状态转移性乳腺癌）的联合分析显示，拉帕替尼联合化疗相比单独化疗在HER2低表达患者中的PFS获益并无显著差异（p=0.88）。第一代ADC药物T-DM1也未能改变HER2低表达乳腺癌的生存结局。直到DS-8201的出现，推动HER2低表达乳腺癌进入精准治疗时代。 / 02 / DS-8201的破局 2022年ASCO大会上，DS-8201带来了一项划时代的临床数据——对HER2低表达乳腺癌患者有效。 3期DB-04研究显示，DS-8201组的ORR高达52.6%，PFS为10.1个月，而对照组的传统化疗仅为16.3%和5.4个月。相较于既往HER2靶向药物治疗几乎无获益，ORR普遍<10%，DS-8201实现了突破性疗效，首次在临床实质性改善了这一人群的生存预后。同年，DS-8201正式获FDA批准，用于治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌，成为全球首个获批的用于HER2低表达患者的靶向药物更具意义的是，这项研究将HER2从“阳性vs阴性”的二分类扩展为“阳性、低表达、阴性”的三分法，推动乳腺癌精准治疗体系的再划分。无论是NCCN等全球权威指南更新，还是NMPA的迅速跟进，可以明确的是，DS-8201已经成为HER2低表达乳腺癌的标准治疗选项。惊喜还在继续。基于DB-06研究，今年1月27日，DS-8201再次获得FDA批准，用于不可切除或转移性HR+、HER2低或HER2超低乳腺癌的成年患者。在未接受化疗的HER2低或HER2超低转移性乳腺癌患者的整体试验人群中，DS-8201与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了36%。该结果提示，传统HER2阴性分型下的很大部分患者，已经被纳入DS-8201治疗的射程之内。 DS-8201的成功得益于其独特的分子设计。与传统ADC如T-DM1相比，DS-8201载药量（DAR）更高（8:1 vs 3.5:1），使用的拓扑异构酶I抑制剂（DXd）毒性强、穿膜性强，能实现“旁观者效应”，对HER2表达不均一或较低的肿瘤细胞仍具有杀伤力。同时，DS-8201采用肿瘤特异性可裂解连接子，确保毒素在肿瘤微环境中精准释放。这些机制设计，使得DS-8201不断突破HER2表达的下限门槛，重新界定可治疗人群的边界。 / 03 / 抢滩新蓝海 DS-8201的破局，点燃了HER2低表达靶向治疗的研发热情，从大型MNC到国内生物技术公司，纷纷抢滩这片新蓝海。而阿斯利康作为领跑者，正构建覆盖不同机制、不同人群的完整解决方案。在内分泌联合治疗领域，阿斯利康的AKT抑制剂TRUQAP与内分泌治疗的组合，为CDK4/6耐药后的HR+/HER2-low患者提供了新路径。甚至在TNBC中，阿斯利康正推进多种联合策略，探索HER2低表达靶向治疗的可能。包括Dato-DXd联合Imfinzi的免疫+ADC组合，以及小分子靶向药物与化疗的联用，试图打开HER2低表达窗口，突破当前TNBC治疗的瓶颈。而在ADC领域，其研发的HER3 ADC药物Patritumab deruxtecan（HER3 DXd），在HR+/HER2-low乳腺癌的2期临床中展现出突出疗效（ORR 53.5%，mPFS 9.4个月），针对的正是HER2低表达组中HER3高表达的亚型。 DS-8201则是加速向治疗前线推进，甚至早期辅助治疗阶段。乳腺癌之外，阿斯利康也在尝试将DS-8201拓展至更多适应症。数据显示，在HER2低表达胃癌中，DS-8201的ORR可达30%以上，远超传统化疗的10%-15%。 HER2低表达领域，中国药企也快速跟进。比如荣昌生物的RC48，最初其最初获批用于HER2过表达的胃癌与乳腺癌，近年开始积极延伸至HER2低表达人群。 2024年6月，其用于治疗HER2低表达的晚期乳腺癌的新适应症申报获CDE受理。该适应症人群为既往接受过至少一种系统治疗，或辅助治疗期完成后12个月内复发的不可切除或转移性乳腺癌患者，正对DS-8201的主要获益人群。恒瑞医药、科伦药业等也已进入HER2 ADC研发赛道，通过不同ADC设计方向，包括非传统payload、超高DAR设计、甚至双抗+ADC融合形式，力求在疗效、安全性或适应症拓展方面实现差异化突围。另外，康宁杰瑞的JSKN003已经在国内启动HER2低表达乳腺癌3期临床，是全球首个进入3期临床的HER2双抗ADC。除了HER2和TROP2，更多靶点的ADC也在HER2低表达乳腺癌领域进行探索。靶向Nectin-4的Enfortumab vedotin及靶向LIV-1的ladiratuzumab的在HER2-low治疗的早期探索正在积极开展中。更关键的是，HER2低表达肿瘤治疗这片广阔的蓝海中，ADC药物只是其中重要的一环。 AKT抑制剂、PD-1/VEGF多抗、甚至多肽偶联药物也进入HER2-low人群的探索性研究，布局覆盖从HR+耐药到TNBC多个亚型。联合策略也在成为新的战场，比如HLX22（HER2单抗）联合DS-8201增强靶向杀伤（NCT06832202），西达本胺+PD-1+安罗替尼重塑敏感性（NCT06547476），HER3-DXd联合奥拉帕利解决耐药（NCT06298084）… 尽管还有待时间的验证，但是这让我们看到，从低表达到超低表达，从单药到联合治疗，从乳腺癌到更多瘤种，HER2靶点的“潜力”还在不断深挖。换句话说，这场HER2低表达之战并未结束，只是ADC引领下一阶段精准治疗的一个开始。在这个过程中，有一点已经明确，人类在抗癌道路上，又踏出了跨越历史的一步。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

临床结果抗体药物偶联物临床研究

2025-07-17

·肿瘤界

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2表达乳腺癌治疗中的进展

点击蓝字关注我们引用本文：李巧佴,黎立喜,李凤娟,等. 抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2表达乳腺癌治疗中的进展[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2025,17(04):12-18.作者：李巧佴，黎立喜，李凤娟，王佳玉，马飞 (国家癌症中心国家临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021)通信作者：马飞 E-mail:drmafei@126.com摘要：抗体药物偶联物(antibody drug conjugates，ADCs)是一类新型的抗肿瘤药物，兼具有靶向药物的特异性和化疗药物的高度抗肿瘤活性，极具临床应用前景。近年来，乳腺癌的治疗正进入ADCs治疗时代，以恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗等为代表的ADCs，为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌患者的治疗带来了新的突破。此外，ADCs的出现，引入了"HER2低表达(HER2-low)"的概念，并为HER2-low的乳腺癌患者带来了生存获益。本综述重点探讨了ADCs在治疗HER2表达乳腺癌中的应用进展。关键词：乳腺癌;人表皮生长因子受体2阳性;人表皮生长因子受体2低表达;抗体药物偶联物人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性是乳腺癌的不良预后因素，HER2阳性(HER2＋)患者具有较高的侵袭性和复发率[1]。随着各种靶向HER2药物的应用，显著降低了HER2＋乳腺癌复发、转移的风险[2]。抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADCs)是一种新型的抗肿瘤药物，它通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合的方式，精准地将毒性药物传递到肿瘤细胞，一方面能增强对肿瘤细胞的杀伤作用，另一方面还可减少对正常细胞的损害[3]。ADCs提升了治疗的针对性，同时也显著增加了治疗效果。近年来，乳腺癌的治疗正在进入ADCs时代，ADCs不仅为HER2＋的乳腺癌患者治疗带来了巨大的突破[4]，也为部分HER2低表达(HER2-low)的患者带来了生存获益[5]，为HER2表达的乳腺癌的治疗迎来转折。本文将综述ADCs在HER2表达乳腺癌，包括HER2＋及HER2-low乳腺癌中的进展。1抗体药物偶联物的作用机制ADCs由单克隆抗体、细胞毒性有效荷载以及连接体3种核心成分构成，同时兼具了抗体的靶点选择性以及细胞毒性药物高杀伤力的特点。ADCs在进入体内后，通过具有高度特异性的单克隆抗体与肿瘤细胞表面靶抗原的结合，可精准地定位到肿瘤细胞并被并其内吞，在细胞内溶酶体的作用下，细胞毒性有效荷载释放，发挥抗肿瘤效应。细胞毒性有效载荷是ADCs的主要效应成分[6,7,8,9]。目前，ADCs的主要细胞毒性有效载荷包括微管蛋白抑制剂(如auristatin类似物和美坦辛类似物)、DNA损伤化合物(如duocarmazine、calicheamicins和pyrrolobenzodiazepines)、RNA聚合酶Ⅱ抑制剂(amanitin)和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(如deruxtecan、govitecan)。同时，单克隆抗体本身也具有一定抗肿瘤作用，如激活补体复合体、激活免疫细胞、诱导抗体依赖性、补体依赖性细胞毒作用，以及激活抗体依赖性细胞介导性吞噬等。此外，部分ADCs还具有"旁观者效应"。"旁观者"细胞是靶细胞周围的细胞，通常不表达靶抗原的肿瘤细胞。部分ADCs在与靶抗原结合后，有效荷载从靶细胞释放或在靶细胞外释放，进而进入并杀死"旁观者"细胞[9,10]。然而，并非所有的ADCs都具有"旁观者效应"。目前研究认为，ADCs是否具有旁观者效应可能与以下因素有关：①ADCs与靶抗原结合后的内化程度；②连接子性质；③有效荷载的疏水性等。2抗体药物偶联物在人表皮生长因子受2阳性乳腺癌中的应用现有研究表明，乳腺癌患者中HER2扩增或过表达(免疫组化检测3＋或免疫组化检测2＋且荧光原位杂交阳性)的发生率为15%～20%[11]。与其他类型乳腺癌相比，该分型患者的生存率较低，复发转移率较高[12,13]。抗HER2药物的出现和发展，使HER2＋患者预后得以改善[2]，但仍然存在原发或继发耐药的难题。近年来，抗HER2药物的研发取得了显著进展，尤其是以恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)、德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)等为代表的抗HER2 ADCs，其良好的临床疗效及安全性，显示出在治疗HER2＋乳腺癌方面的优越性[14,15,16]，为HER2＋患者带来了新的希望。2.1 恩美曲妥珠单抗T-DM1由曲妥珠单抗通过不可裂解的连接子与强效的微管蛋白抑制剂美坦辛(DM1)相连而形成，既保留了曲妥珠单抗的靶向抗肿瘤功能，也保留了DM1的细胞毒作用。T-DM1是首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HER2＋乳腺癌的抗HER2 ADCs，目前已被批准用于新辅助治疗后未达到病理完全缓解的HER2＋乳腺癌患者的术后辅助治疗和晚期HER2＋乳腺癌患者的挽救治疗[17]。EMILIA研究是一项随机、非盲的Ⅲ期研究，该研究对比了T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼在既往曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗失败的HER2＋乳腺癌患者中的疗效(n＝911)，是T-DM1的全球关键性研究。结果显示，T-DM1组与对照组相比，无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)均有明显改善(PFS：9.6个月比6.4个月，HR＝0.65，P<0.001；OS：29.9个月比25.1个月，HR＝0.75，P<0.001)，中位随访时间为47.8个月。基于EMILIA研究的结果，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后HER2＋乳腺癌二线治疗的首选方案。2021年ESMO EMILIA亚洲人群数据显示亚洲患者使用T-DM1作为二线治疗的PFS和OS获益与全球人群结果基本一致，且并未发现新的安全性问题。基于上述结果，2021年国家药品监督管理总局正式批准T-DM1在中国上市。MARIANNE研究是一线T-DM1＋/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)治疗HER2＋晚期乳腺癌的随机Ⅲ期临床研究，该研究中含T-DM1方案显示出与HT方案非劣效的疗效，但未达到优效性(objective response rate，ORR)：T-DM1＋安慰剂组59.7%，T-DM1＋帕妥珠单抗组64.2%，HT组67.9%；PFS T-DM1＋安慰剂组14.1个月，T-DM1＋帕妥珠单抗组15.2个月，HT组13.7个月，≥3级不良反应发生率更低(T-DM1＋安慰剂组45.4%；T-DM1＋帕妥珠单抗组46.2%；HT组54.1%)[18]，具有更好的耐受性。基于该研究，2016版NCCN指南将T-DM1作为HER2＋转移性乳腺癌一线治疗的可选方案之一，尤其是在需要减少化疗毒性和改善生活质量的情况下。在早期乳腺癌的治疗中，T-DM1已成为目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案之一。KATHERINE研究是一项Ⅲ期临床研究，该研究中T-DM1作为新辅助治疗后未达到病理学完全缓解(non-pathological complete response，non-pCR)患者的辅助治疗方案，对其疗效进行了探讨[19]。KATHERINE研究结果显示，对比曲妥珠单抗，T-DM1可显著改善新辅助治疗后non-pCR的HER2＋乳腺癌患者的OS率。中位随访8.4年时，患者的7年无浸润性疾病生存率(invasive disease free survival，IDFS)升高(80.8%比67.1%，P<0.0001)，OS率亦升高(89.1%比84.4%，HR＝0.66，P＝0.0027)，T-DM1使患者的死亡风险降低34%[20]。然而，在新辅助治疗阶段，KRISTINE研究(Ⅲ期)显示，T-DM1＋帕妥珠单抗治疗的病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)率低于曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛＋卡铂(44.4%比55.7%，绝对差值为－11.3%，95%CI为20.5～2.0，P＝0.016)[21]。以上结果提示，目前化疗联合双靶仍是HER2＋乳腺癌患者新辅助治疗的首选。现有研究显示，T-DM1安全性可控。既往各研究中T-DM1的安全性数据基本一致，常见的1～2级不良事件为胃肠道毒性、神经毒性和左室射血分数下降；常见的3～4级不良事件是血小板减少以及转氨酶水平升高，其中3～4级的血小板减少是T-DM1的主要剂量限制性毒性反应，也是亚洲人群常见的不良反应[17,22,23]。2.2 德曲妥珠单抗T-DXd是第2个获批的抗HER2 ADCs。与T-DM1类似，T-DXd由曲妥珠单抗通过1种可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂依沙替康衍生物组成[24]。与T-DM1不同的是，T-DXd的连接子可被靶细胞中的溶酶体酶裂解，且依沙替康衍生物具有膜通透性[25,26]，这使得T-DXd能够发挥旁观者效应，克服HER2的异质性，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。T-DXd已被批准用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2＋乳腺癌患者[27]。DESTINY-BREAST03研究(Ⅲ期，前瞻性)中头对头对比了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗或者TH药物治疗的HER2＋晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性(n＝524)[27]。该研究结果显示，T-DXd的疗效显著优于T-DM1[27,28]。T-DXd相对于T-DM1 PFS绝对值获益提高了近2年(25.1个月比7.2个月，HR＝0.33，P<0.000001)。在疾病缓解方面，T-DXd也展现出了明显的优势，T-DXd和T-DM1的ORR分别为79.7%、34.2%(绝对差值45.5%，95%CI为37.6～53.4)。基于上述结果，T-DXd已被批准用于HER2＋晚期乳腺癌患者的二线治疗。2024年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)更新了DESTINY-BREAST03研究的中位PFS、OS数据[29]，分别为29个月和52.6个月，进一步巩固了德曲妥珠单抗在HER2＋晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。DESTINY-BREAST07是一项Ⅰb/Ⅱ期多中心、开放标签、多队列研究，旨在探索T-DXd＋/-帕妥珠单抗一线治疗HER2＋转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)的安全性、耐受性和抗肿瘤活性[30]。2024年ASCO公布了该研究中期分析结果[30]，发现无论是否联合帕妥珠单抗，T-DXd均显示出优异的抗肿瘤活性，其ORR均达到80%左右，12个月PFS均>80%，而且无论是单药组还是联合组，均未发现新的不良反应事件。该研究为HER2＋乳腺癌的一线治疗提供了新的治疗选择和思路，为后续的Ⅲ期临床研究(DESTINY-BREAST09)提供了有力的基础和支持，有望重新定义HER2 ＋晚期乳腺癌一线治疗的新标准，进一步延长患者的生存。此外，T-DXd在HER2＋乳腺癌脑转移患者的治疗中也显示出良好的疗效。DESTINY-BREAST12是一项聚焦于HER2＋乳腺癌脑转移治疗的Ⅲb/Ⅳ期的前瞻性研究[31]。2024年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)首次公布了DESTINY-BREAST12研究[32]的结果。该研究结果显示，T-DXd治疗HER2＋乳腺癌脑转移患者的中位PFS为17.3个月，进一步验证了T-DXd在HER2＋晚期乳腺癌治疗中的良好疗效。目前，T-DXd在HER2＋早期乳腺癌患者的辅助强化及新辅治疗的相关研究也进行了相应的布局，如DESTINY-BREAST05研究头对头对比了T-DXd和T-DM1用于治疗接受新辅助治疗后non-PCR的高风险HER2＋乳腺癌患者的安全性和有效性；而DESTINY-BREAST11研究，则旨在探索T-DXd单药或序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗对比标准治疗用于HER2＋乳腺癌患者新辅助治疗的获益情况。在既往各项临床研究中，T-DXd的安全性均具有可控性。与T-DXd相关的毒性作用以1～2级的消化道反应和骨髓抑制最为常见，而常见的高级别不良事件是中性粒细胞计数减少和贫血。消化道反应主要表现为恶心、呕吐等，DESTINY-BREAST01研究中两者的发生率分别为77.7%和45.7%[33]。NCCN指南已推荐按照高致吐风险管理措施进行T-DXd治疗前的预防性止吐。此外，一些接受T-DXd治疗的患者出现了不同严重程度的间质性肺疾病[27,34,35]。值得关注的是，相较于T-DM1，T-DXd组患者不良反应发生率更高，T-DXd与T-DM1药物相关不良事件发生率分别为98.1%和86.6%，3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%[27]。2.3 维迪西妥单抗维迪西妥单抗(disitamabvedotin，RC48)是我国自主研发的第一个抗HER2 ADCs，是由一种新的抗HER2单抗(disitamab)通过可切割连接子与小分子微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成[36]，对表达HER2的肿瘤细胞具有强杀伤作用，同时还具有旁观者效应。2021年ASMO会议报道了RC48治疗HER2＋乳腺癌患者的ORR为42.9%，DCR率为90.5%，中位PFS为6.6个月[37]。RC48已经在国内上市，是国内首个获批上市的ADCs。目前，RC48治疗HER2＋肝转移乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验(RC48-C006)已达主要研究终点。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS)报道了该研究的结果，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，RC48可显著延长患者的PFS(9.9个月比4.9个月，HR＝0.561， P＝0.0143)有望进一步丰富乳腺癌患者的治疗选择。3抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌中的应用HER2-low(免疫组化检测1＋或免疫组化检测2＋且荧光原位杂交阴性)[38]乳腺癌患者约占所有乳腺癌的1/2[39]，传统抗HER2靶向药物对HER2-low乳腺癌患者的疗效十分有限[40,41,42]。激素受体(hormone receptor，HR)阴性/HER2-low乳腺癌既往被归入三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，治疗以化疗、免疫治疗为主；而HR阳性/HER2-low则被归入Luminal型乳腺癌，晚期患者的治疗以内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗为主。随着ADCs的出现，HER2-low乳腺癌的治疗模式也发生了显著改变[43]。有研究发现，即使不依赖于HER2通路，HER2-low患者也可能从新型抗HER2 ADCs治疗中获益。目前NCCN、ESMO等国际权威指南已将HER2-Low作为新的治疗分型。3.1　抗人表皮生长因子受体2抗体药物偶联物DS-8201-A-J101研究首次证实了T-DXd在HER2-low乳腺癌患者中的抗肿瘤活性，并由此拉开了HER2-low乳腺癌临床研究的序幕[44]。基于该研究，2021版《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》也首次引入了"HER2-low"的概念[43]。DESTINY-BREAST04研究[45]是首个针对HER2-low亚型的Ⅲ期临床研究，旨在评估T-DXd治疗HER2-low转移性乳腺癌的疗效及安全性。该研究结果显示，在既往接受过1～2线化疗(HR阳性患者需接受过≥1线内分泌治疗后进展且不再从内分泌治疗中获益)的HER2-low晚期乳腺癌患者中，相较于医生选择化疗(treatment of physician′s choice，TPC)，T-DXd可显著改善患者的PFS和OS(中位PFS：9.9个月比5.4个月，HR＝0.51， P<0.001；中位OS：23.4个月比16.8个月，HR＝0.64，P＝0.001)，证实T-DXd治疗可为HER2-low晚期乳腺癌患者带来生存获益。同时，基于此结果，T-DXd于2022年获批用于HER2-low转移性乳腺癌的治疗。此外，DESTINY-BREAST06研究将T-DXd前移至HR阳性/HER2-low患者的一线治疗，2024年SABCS汇报的该研究[46]结果显示，T-DXd可显著改善该亚型患者的PFS(13.2个月比8.1个月，HR＝0.632，P<0.0001)，提示其可以作为一种治疗选择。TRIO-US B-12 TALENT研究(Ⅱ期)[47]首次将T-DXd用于HR阳性/HER2-low早期乳腺癌的新辅助治疗，该研究目前尚处于临床试验阶段，其结果值得期待。在联合治疗方面，DESTINY-BREAST08研究是一项Ⅰb期、多中心、开放标签研究，旨在评估T-DXd联合卡培他滨或卡匹色替在HER2-low转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性。2024年SABCS公布的该研究[48]结果显示，T-DXd联合卡培他滨或联合卡匹色替均显示出良好的抗肿瘤活性(ORR均为60%)。BEGONIA研究的队列6评估了"度伐利尤单抗联合T-DXd"一线治疗HER2-low TNBC的疗效，在前期数据中已观察到令人鼓舞的有效性和可控的安全性[49]。与T-DXd类似，RC48也具有旁观者效应，可有效杀伤HER2-low细胞。一项关于RC48的两项Ⅰ期研究(C001和C003)的汇总分析显示，在HER2-low亚组中(n＝48)，ORR和PFS分别为39.6%和5.7个月[37]。尽管PFS和ORR未超过T-DXd的Ⅰ期研究数据(ORR 37%，PFS 11.1个月)范围[50](DS-8201-A-J101)，但疗效仍优于其他传统治疗方案。这提示RC48在HER2-low晚期乳腺癌中具有良好的应用前景，值得进一步探索。目前，针对HER2-low乳腺癌的Ⅲ期临床研究C012尚在进行中(NCT04400695)。尽管T-DM1在HER2＋乳腺癌患者中显示出优异的疗效，然而回顾性分析发现T-DM1的疗效依赖于HER2的表达水平，在HER2-low乳腺癌亚型中的疗效十分有限[51]。3.2　非人表皮生长因子受体2靶点的抗体药物偶联物以戈沙妥珠单抗(sacituzumabgovitecan，SG)为代表的非HER2靶点的ADCs(如靶向TROP2、HER3、LIV-1、BH-74等)在TNBC中均取得了不错的疗效[34,52,53,54]，SG已成为TNBC二线及以后的治疗选择。HR阴性/HER2-low乳腺癌既往被归于TNBC范畴，这表明HER2-low乳腺癌和TNBC存在一部分重叠人群。有研究显示TNBC中HER2-low人群占比为36.6%[55]，因而这些非HER2靶点的ADCs亦可作为HER2-low晚期乳腺癌患者的治疗选择。T-DXd和SG均已成为HER2-low晚期乳腺癌患者的治疗选择，但二者的排序尚缺乏头对头临床研究验证。基于二者疗效和安全性比较，国内外相关指南一致推荐在治疗HER2-low晚期乳腺癌时，应优先考虑T-DXd，对于免疫组化检测为0或不适用T-DXd的患者，SG亦可作为治疗的选择。4展望近年来，ADCs的问世彻底变革了乳腺癌的治疗模式。抗HER2 ADCs凭借其独特的分子结构，利用HER2靶向抗体的特异性，能够将细胞毒性有效载荷精准锚定至HER2过表达的肿瘤细胞，进而发挥强大的抗肿瘤效应。以T-DXd和T-DM1等为代表的抗HER2 ADCs已成为HER2＋乳腺癌患者的标准治疗药物，进一步改善了HER2＋乳腺癌患者的生存。随着ADCs的出现，HER2-low的概念被引入，HER2-low乳腺癌已成为独立的治疗分型。该亚型的患者不仅能够从抗HER2 ADCs治疗中有生存获益，还有望从其他非HER2靶点的ADCs治疗中受益。同时，ADCs在乳腺癌治疗领域仍面临诸多亟待解决的问题，如生物标志物检测、耐药机制的探索、ADC药物结构优化以及联合治疗的应用等，均是未来临床研究的重要方向。参考文献[1]SWAIN SM ， SHASTRY M ， HAMILTON E ．Targeting HER2-positive breast cancer：Advances and future directions[J]. 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[53]RIZZO A ， CUSMAI A ， ACQUAFREDDA S ，et al. Ladiratuzumab vedotin for metastatic triple negative cancer：Preliminary results，key challenges，and clinical potential[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2022，31(6)：495-498. [54]KINNEER K ， WORTMANN P ， COOPER ZA ，et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4-directed antibody-drug conjugate，AZD8205，alone and in combination with the PARP1-sselective inhibitor AZD5305[J]. Cli n Cancer Res ， 2023，29(6)：1086-1101. [55]SCHETTINI F ， CHIC N ， BRASO-MARISTANY F ，et al. Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer， 2021，7(1)：1.推荐阅读马飞教授：乳腺癌免疫治疗更新声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha审核：南星

抗体药物偶联物临床结果临床2期

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	二甲苯磺酸拉帕替尼	L01XE07	DB01259

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	艱構願願繭範構衊憲衊(鏇窪壓範醖齋繭願獵鬱) = 選窪繭鏇簾遞選窪衊選鹹襯遞鏇衊憲積襯憲積 (餘選衊壓膚衊網餘廠齋, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	製淵構糧壓顧築壓淵築(簾鏇鹽壓壓顧獵鑰壓窪) = 鏇襯積衊膚壓壓網鹽鏇襯願網選網顧鹽願憲憲 (網艱獵窪顧餘餘餘選膚 ) 更多	积极	2024-01-04
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	Standard therapy	製淵構糧壓顧築壓淵築(簾鏇鹽壓壓顧獵鑰壓窪) = 鏇築構餘壓醖壓膚鹹築襯願網選網顧鹽願憲憲 (網艱獵窪顧餘餘餘選膚 ) 更多	积极	2024-01-04
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	齋廠獵獵繭膚製憲壓糧(憲蓋選鏇簾積製鹽鹽顧) = 築餘壓淵繭蓋鹽網壓壓築鑰願鬱觸鹽膚衊衊獵 (願範鏇簾鏇願繭餘廠衊, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	齋廠獵獵繭膚製憲壓糧(憲蓋選鏇簾積製鹽鹽顧) = 範蓋築簾衊積鑰鏇鬱遞築鑰願鬱觸鹽膚衊衊獵 (願範鏇簾鏇願繭餘廠衊, 7.5 ~ 13.5) 更多	积极	2023-10-21
ESMO_ASIA2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	47	Low dose or metronomic lapatinib (500mg daily with meal)	遞夢鹹網壓築蓋齋襯顧(餘顧蓋築選積構鹽觸簾) = 衊夢簾鹽選艱艱廠淵鏇夢廠鹹膚鹹壓鏇簾齋淵 (襯憲觸製鑰簾餘蓋構網 ) 更多	-	2022-12-03
Pubmed 人工标引	N/A	HER2阳性胃癌三线 HER2-Positive	59	Lapatinib Ditosylate Hydrate	築糧顧醖選夢醖壓膚醖(繭壓夢構襯憲鬱觸衊網) = 構繭夢顧醖鏇膚獵簾鏇鹽壓觸壓遞網鹽製獵網 (廠獵醖築構顧觸蓋餘壓 ) 更多	积极	2022-10-01
ASCO2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	102	Lapatinib and capecitabine combination	憲衊範膚鹽簾蓋選窪憲(鏇獵衊觸醖繭遞製顧鑰) = 艱構憲鬱願製鏇構憲齋繭構製餘憲糧餘醖積襯 (獵窪構範構鏇網構觸鹹, 5.1 ~ 10.8)	-	2022-06-02
Pubmed 人工标引	临床2期	胸腺上皮肿瘤	25	Lapatinib Ditosylate Hydrate	遞蓋願夢選鬱選製遞鏇(鹽壓築膚願範襯願網壓) = 夢憲憲襯鬱蓋鬱艱齋壓繭衊獵鑰範蓋糧憲淵衊 (觸襯鬱憲築鬱繭網簾繭, 21 ~ 61) 更多	积极	2022-05-10
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+lapatinib (Cohort 1)	襯鬱膚憲鬱築膚壓膚鹹 = 膚鹹繭齋鹽餘觸獵築蓋鏇選簾顧鑰選鑰衊壓艱 (憲夢淵築簾簾蓋築齋廠, 壓壓獵廠襯觸獵積淵鑰 ~ 觸遞廠糧顧夢觸齋鏇簾) 更多	-	2022-03-15
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+lapatinib (Cohort 2)	襯鬱膚憲鬱築膚壓膚鹹 = 蓋築簾糧構網醖醖蓋範鏇選簾顧鑰選鑰衊壓艱 (憲夢淵築簾簾蓋築齋廠, 範築鹽膚觸廠鏇膚夢壓 ~ 繭壓齋壓獵廠獵艱蓋醖) 更多	-	2022-03-15
P2-13-34 (SABCS2022)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive \| pTEN loss \| PI3K mutation	23	Everolimus 5 mg PO daily + Lapatinib 1000 mg PO daily	齋糧範獵艱繭獵構窪鹽(願鹹獵願鑰選製觸願膚) = 製窪鹽艱蓋壓艱構鏇觸積製襯繭衊醖網蓋衊鬱 (艱鏇鏇憲膚膚範艱淵糧, 2.8 ~ 33.6%) 更多	不佳	2022-02-15
CRUK/08/002 (SABCS2022)	N/A	HER2阳性乳腺癌 Ki67	257	Trastuzumab	簾鑰鑰鬱顧願鑰齋壓壓(鬱鏇選鹽齋窪憲醖網襯) = 窪醖憲醖獵選製鑰齋蓋鑰糧衊憲糧夢顧鏇衊積 (廠鬱遞遞糧淵積齋製鹹, 76 ~ 94)	积极	2022-02-15
CRUK/08/002 (SABCS2022)	N/A	HER2阳性乳腺癌 Ki67	257	Lapatinib	簾鑰鑰鬱顧願鑰齋壓壓(鬱鏇選鹽齋窪憲醖網襯) = 齋膚窪衊膚鏇廠膚觸鏇鑰糧衊憲糧夢顧鏇衊積 (廠鬱遞遞糧淵積齋製鹹, 77 ~ 96)	积极	2022-02-15