Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT05400902

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

NCT05290116

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Tislelizumab and Apatinib in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tislelizumab and apatinib in the treatment of unresectable ICC.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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5,249

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

HER-2 SMASH

Article

作者: Şahin İnan, Zeynep Deniz ; Özkaraca, Mustafa ; Yulak, Fatih ; Altun, Ahmet ; Lacın, Burak Batuhan ; Öztürk, Ayşegül ; Alandağ, Celal

PURPOSE:

Human epidermal growth factor-2 (HER-2) targeted drugs are used in only HER-2 overexpressed cancers. However, only a small portion of these cancer types are HER-2 overexpressed. In this study, we aimed to upregulate HER-2 receptors in MCF-7 breast cancer and HT-29 colon cancer cell cultures, which these cells are not HER-2 upregulated in natural status.

METHODS:

We used a 10-day non-cytotoxic lapatinib dose to upregulate HER-2 receptors. HER-2 levels of these cell lines were tested with ELISA and immunofluorescence tests before and after 10 days of lapatinib administration. After upregulation of HER-2, we administered trastuzumab, and T-DM1 to these cell lines to observe whether there is an increase in anticancer activity. We used a cell viability test to show the cytotoxicity of trastuzumab and T-DM1. Also, we used ELISA and immunofluorescence for HER-2 pathway proteins to understand the mechanism of increased anti-cancer activity.

RESULTS:

We showed that administration of lapatinib for 10 days leads to overexpression of HER-2 receptors on both MCF-7 and HT-29 cells. A significant increase in the cytotoxicity of trastuzumab or T-DM1 was observed after 10 days of lapatinib administration.

CONCLUSION:

We named this method the smash method, which is the volleyball term. In volleyball, the ball is raised while low and quickly hits the ground again, just like we do with the HER-2 receptor. The smash method can switch HER-2 negative or HER-2 low tumors into HER-2 overexpressed, iatrogenically. Thus, we can use her2-targeted therapies in all cancer patients instead of a small portion.

2025-05-01·JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY

Development of High‐Throughput Quantitative Imaging Mass Spectrometry for Analysis of Drug Distribution in Tissues

Article

作者: Tanaka, Yukari

ABSTRACT:

Matrix‐assisted laser desorption/ionization–imaging mass spectrometry (MALDI–IMS) is applied in drug discovery and development. A high‐throughput quantitative MALDI–IMS methodology was developed to confirm whether epertinib is superior to lapatinib in penetrating brain metastases using intraventricular injection mouse models (IVMs) of human EGFR2 (HER2)‐positive breast or T790M–EGFR‐positive lung cancer cells. A simple calibration curve was prepared for each compound via spotting standard solutions without using blank tissue sections or blank tissues onto the same glass slide as the epertinib or lapatinib brain section samples. Quantitative MALDI–IMS was performed via coating a glass slide with a MALDI matrix solution containing each internal standard solution. The samples of calibration curve and brain section were analyzed using a linear ion trap mass spectrometer with a MALDI ion source. Epertinib and lapatinib responses were strongly linear, with a wide dynamic range and low variation (relative standard deviation [RSD] < 20%) among the individual concentrations. Epertinib and lapatinib were sufficiently extracted from brain sections after oral administration in a breast cancer IVM. The quantitative MALDI–IMS results revealed that the epertinib concentrations administered to the brain sections in the lung cancer IVM were similar to those measured using liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS). Quantitative MALDI–IMS, owing to its high reproducibility and throughput, is useful for selecting drug candidates in the early stages of discovery and development, enabling efficient and rapid screening of candidate compounds as well as an understanding of the mechanisms of drug efficacy, toxicity, and pharmacokinetics/pharmacodynamics.

2025-04-10·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Concept of Targeted Drug Conjugate and Its Application in Reversing Drug Resistance

Article

作者: Wang, Xinyi ; Gou, Shaohua ; Wang, Yuanjiang ; Zhang, Bin ; Xu, Wenqing

Small-molecule targeted drugs have become the mainstream cancer treatment due to their specific therapy. However, drug resistance inevitably happens to cancer patients. Herein, we propose the "targeted drug conjugate (TDC)" concept to design drugs that enhance antitumor activity, reduce toxicity, and reverse resistance. Upon this idea, compounds Lapa-603 and Lapa-604 were obtained by modifying Pt(II) units with Lapatinib's pharmacophore. Research has found that Lapa-604 can potently inhibit the proliferation of the tested cancer cells and reverse multiple cancer cell resistance by targeting the EGFR protein and causing severe DNA damage. More importantly, Lapa-604 presented higher tumor growth inhibitory efficacy than Lapatinib, Cisplatin, or their physical mixtures in both MDA-MB-231 and BT474 xenograft tumor models. Our research has provided promise for the design and development of novel drugs based on the TDC concept that can effectively overcome drug resistance with stronger antitumor activity and lower toxicity than the corresponding combination therapy.

205

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2025-04-07

·抗体圈

癌症治疗新宠 ADCs：耐药难题与破局之道

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是一类新兴的肿瘤靶向治疗药物，由单克隆抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成，在癌症治疗中展现出一定优势，但耐药问题限制了其临床疗效。本文详细介绍了 ADCs 的结构、作用机制、发展历程，深入探讨了其耐药机制，包括抗原 - 抗体结合改变、药物运输受阻、溶酶体功能障碍等方面，并阐述了克服耐药的策略以及可能的生物标志物，旨在为 ADCs 的未来发展提供参考。一、ADCs：癌症治疗的新希望与挑战癌症严重威胁全球人类的生命健康，传统化疗药物存在副作用大、易产生耐药性等问题。抗体药物偶联物（ADCs）作为一种新型肿瘤治疗药物，它巧妙地将单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的强大杀伤力结合在一起。就像一颗精准的 “生物导弹”，能把细胞毒性药物精准地送到癌细胞，提高治疗效果，减少对正常细胞的伤害（可在此处插入展示 ADCs 结构和作用机制的示意图，帮助读者理解其基本原理）。截至 2024 年 6 月，全球已有 15 种 ADCs 获批上市，还有 100 多种处于不同临床试验阶段。然而，耐药性问题却严重阻碍了 ADCs 在临床上发挥更大的作用，所以深入了解 ADCs 的耐药机制并找到解决办法至关重要。二、ADCs 的设计与作用机制ADCs 的结构组成：典型的 ADCs 由单克隆抗体、连接子和有效载荷（细胞毒性药物）构成（原文中展示 ADCs 结构的图 1 ，清晰呈现各部分结构）。单克隆抗体负责精准识别癌细胞表面的抗原，如今大多使用全人源或人源化抗体，以减少免疫反应。连接子分为可裂解和不可裂解两种，其化学性质影响着 ADCs 的稳定性和药物释放，理想的连接子在血液循环中稳定，到达肿瘤细胞后能迅速裂解释放药物。有效载荷是发挥抗癌作用的关键，要求具有高细胞毒性、低分子量、稳定性和溶解性等特点，常见的有微管抑制剂、DNA 相互作用抑制剂等。此外，药物与抗体的比例（DAR）也很重要，合适的 DAR 值能在保证疗效的同时降低毒性，目前大多数 ADCs 的 DAR 值控制在 2 - 8 之间。ADCs 的作用方式：ADCs 通过静脉注射进入人体后，借助血液循环找到表达目标抗原的癌细胞，然后被细胞内吞。在细胞内，含有可裂解连接子的 ADCs 会在特定条件下裂解，释放有效载荷；不可裂解连接子的 ADCs 则会进入溶酶体，最终释放有效载荷来杀死癌细胞（描述 ADCs 作用机制的图 2 ，直观展示其作用过程）。同时，ADCs 的单克隆抗体部分还能引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖的吞噬作用（ADCP），而且一些 ADCs 释放的有效载荷还能产生旁观者效应，杀死周围的癌细胞，增强抗癌效果。三、ADCs 的发展历程ADCs 的发展经历了多个阶段。早期开发的 ADCs 使用鼠源单克隆抗体，免疫原性高、稳定性差、疗效不佳且不良反应多，未能成功上市。2000 年，吉妥珠单抗奥佐米星（GO）获批，成为第一代 ADCs 的代表，但它存在有效载荷随机偶联、DAR 值不均一、半衰期短等问题。第二代 ADCs 采用人源化 IgG1 单克隆抗体和更有效的细胞毒性药物，优化了连接子，使 DAR 分布更均匀，如本妥昔单抗（BV）和 ado 曲妥珠单抗艾美坦新（T - DM1），不过仍存在耐受性低、血浆清除率高和脱靶毒性等缺点。2018 年莫西妥莫单抗帕苏多毒素获批，开启了第三代 ADCs 的时代。这一代 ADCs 使用全人源化抗体或抗原结合片段，采用更有效的细胞毒性有效载荷，连接子亲水性更强，DAR 值通常为 2 - 4，在低抗原表达水平下也能展现出强大的抗癌效果，代表药物有 DS - 8201 和泊洛妥珠单抗维汀（展示不同代 ADCs 发展历程和特点的图 3，梳理其发展脉络）。四、ADCs 耐药的机制抗原 - 抗体相关耐药：抗原 - 抗体结合是 ADCs 发挥作用的第一步，这一环节出现问题会导致耐药。比如，肿瘤细胞表面抗原表达降低、丢失或突变，像 HER2 阳性乳腺癌患者经多线抗 HER2 治疗后，HER2 蛋白表达会下降，影响 T - DM1 的结合与内化；肿瘤细胞还可能通过释放外周靶抗原消耗 ADCs，如白血病患者外周血中高 CD33 抗原负荷会降低 GO 的治疗效果；此外，抗体结合位点受损以及肿瘤细胞的异质性，也会使 ADCs 难以发挥作用，导致耐药。药物运输受阻：ADCs 与肿瘤细胞表面抗原结合后，内吞作用对其进入细胞发挥疗效至关重要。如果内吞效率降低或内体运输途径出现问题，ADCs 的疗效就会受到影响。例如，Endo II 蛋白的沉默会阻碍 HER2 的内吞，进而降低 trastuzumab 和 T - DM1 的细胞毒性；HER2 相较于 EGFR，其内化和进入内体的效率较低，更多地被循环回细胞膜，这也是 HER2 靶向 ADCs 耐药的一个重要机制。此外，内吞机制的改变，如 caveolae 介导的内吞途径变化，也与 ADCs 耐药有关，但目前其在 ADC 处理和药物反应中的作用仍存在争议。溶酶体功能障碍：溶酶体在 ADCs 发挥作用的过程中起着关键作用，溶酶体功能异常会导致 ADCs 耐药。一方面，溶酶体 pH 值升高会影响非可裂解 ADCs 的有效载荷释放，如 T - DM1 耐药的 N87 - R 细胞系中溶酶体 pH 值降低，V - ATPase 抑制剂会诱导 T - DM1 敏感细胞产生耐药性；另一方面，溶酶体的隔离作用会使有效载荷被困在溶酶体内，无法发挥作用，不同类型的 ADCs 受此影响的方式有所不同，如非可裂解 ADCs 依赖溶酶体降解释放有效载荷，而可裂解 ADCs 则可能因游离有效载荷被溶酶体隔离而产生耐药。有效载荷相关耐药：ADCs 本质上也属于化疗药物，其耐药机制与有效载荷密切相关。一方面，肿瘤细胞可能对有效载荷产生直接耐药，如 T - DM1 耐药细胞中微管蛋白的表达和修饰发生变化，对拓扑异构酶 I 抑制剂耐药的细胞中该酶的基因发生突变等；另一方面，ABC 转运蛋白可将细胞内的细胞毒性药物排出，导致细胞内药物积累减少，从而产生耐药，不过这种机制在不同类型 ADCs 耐药中的作用存在差异。癌细胞生存能力增强：肿瘤细胞的增殖模式改变也会影响 ADCs 的疗效。比如，在细胞周期方面，T - DM1 可使肿瘤细胞周期阻滞在纺锤体组装检查点（SAC），但在 T - DM1 耐药的 HER2 阳性乳腺癌细胞系中，SAC 检查点因 PLK1 过表达或 cyclin B1 降解而失效，导致癌细胞对 ADCs 产生耐药。此外，癌细胞中抗凋亡蛋白的表达增加，如 Bcl - 2 家族蛋白中的 Bcl - xL 过表达，或促凋亡蛋白表达减少，都会使癌细胞更易存活，进而产生 ADCs 耐药。肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境在 ADCs 耐药中也起到一定作用。在肿瘤细胞微环境中，受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的冗余性可导致耐药，如 HER2 抑制剂长期使用后，HER3 和 EGFR 等受体的上调会激活 PI3K/Akt 通路，使肿瘤细胞产生耐药；肿瘤免疫微环境也很关键，免疫抑制性的肿瘤微环境会削弱 ADCs 的活性，但也有研究表明 ADCs 能刺激抗肿瘤免疫，与免疫检查点抑制剂联合使用可增强疗效（描述肿瘤微环境影响 ADC 疗效的相关示意图4，展示其具体机制）。五、克服 ADCs 耐药的策略开发新型 ADCs：针对 ADCs 耐药问题，开发新型 ADCs 是重要策略之一。可以更换细胞毒性有效载荷，选择那些不易被转运蛋白排出的药物，如 DS-8201 使用新型 DNA 拓扑异构酶抑制剂，克服了 T-DM1 在 HER2 阳性胃癌中的耐药问题。优化 ADCs 的结构也很关键，比如调整连接子使其更具亲水性，减少多药耐药蛋白（MDR）的表达，或者设计双特异性抗体、双有效载荷的 ADCs，增强对肿瘤细胞的杀伤力，同时减少耐药的发生。此外，还可以通过减小抗体的分子量，提高其穿透肿瘤组织的能力，但这也需要综合考虑对 ADCs 体内半衰期的影响。联合用药：联合用药是克服 ADCs 耐药的另一种有效方法。ADCs 与不同作用机制的化疗药物或靶向药物联合使用，能够解决 ADCs 对靶抗原缺失和肿瘤异质性的问题。例如，T-DM1 与拉帕替尼和紫杉醇联合用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗，展现出显著的疗效。不过，联合用药时需要充分考虑药物的副作用，平衡好疗效与安全性之间的关系。ADCs 与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，可增加 CD8+ T 细胞向肿瘤组织的募集，增强免疫治疗的效果，目前有多项相关的临床试验正在进行中（相关临床试验数据表格1，展示联合用药的研究进展）。六、预测 ADCs 耐药的生物标志物目前，临床上缺乏可靠的预测 ADCs 治疗反应或耐药性的生物标志物，通常通过测量组织活检中的靶抗原表达来预测。研究发现，一些蛋白的表达水平可作为预测 ADCs 耐药的指标，如 c-Met 的表达水平可预测 SHR-A1403 的疗效，MUC4 的表达与 T-DM1 的敏感性相关，RAB5A 的表达也与 T-DM1 治疗的预后有关。此外，溶酶体中的 V-ATPase 活性、SLC46A3 的表达水平以及同源重组修复熟练度等，也可能成为预测 ADCs 耐药的生物标志物，但组织活检只能反映特定肿瘤部位的情况，无法全面捕捉抗原表达的异质性。七、总结ADCs 作为肿瘤治疗领域的新兴力量，在多种癌症治疗中展现出良好的前景。然而，耐药问题成为其进一步发展的阻碍。了解 ADCs 的耐药机制，对于开发更有效的治疗策略至关重要。通过开发新型 ADCs 和合理的联合用药，有望克服耐药问题，提高癌症治疗效果。同时，寻找更准确的生物标志物，将有助于更精准地预测 ADCs 的疗效，为个性化治疗提供依据，让 ADCs 这一 “生物导弹” 更好地造福癌症患者。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2025-04-06

·DrugAI

Adv. Sci. | 基于帕累托算法和蒙特卡洛树搜索的多目标分子生成方法

DRUGAI本文介绍了浙江大学药学院侯廷军、谢昌谕、潘培辰和康玉团队发表的一篇论文。该研究提出了一种基于帕累托算法（Pareto）和蒙特卡洛树搜索（Monte Carlo Tree Search）的多目标分子生成方法（PMMG）。PMMG通过帕累托前沿（Pareto Front）评估多个分子属性之间的非支配关系，并在此基础上引入蒙特卡洛策略动态引导分子生成过程，使模型能够探索并趋向多样化的最优解区域。评估结果表明，PMMG在七个目标同时优化的任务中，其生成分子的超支配体积相比基准方法提升了31.4%，成功率提升了2.5倍，展现出在多属性分子设计中实现高效平衡优化的能力。此外，该方法在EGFR/HER2双靶标抑制剂设计场景中也成功发现了性质优越的分子，展示了显著的应用潜力。研究背景药物研发中，分子的设计与优化通常被视为一种多目标优化问题，一个理想的潜在成药分子往往需要同时满足多个属性，如生物活性、可合成性、药代动力学性质与安全性等。但这些性质往往彼此冲突而很难同时满足，并且随着目标数量的增加，计算优化的难度呈指数级上升。因此，如何在多个冲突的优化目标间进行权衡，是分子生成领域的一大挑战。目前，大多数分子生成方法解决多目标优化问题的方式是利用加权求和或乘积转化，将多目标问题简化为单一目标问题。这一策略通常通过设置各属性的权重来表达其重要性，相对简单且易实现，但往往无法实现真正意义上的多目标优化。过度强调某一属性会掩盖其他目标的不足，导致最终分子在整体上达不到平衡最优。此外，这类方法限制了化学空间的探索能力，可能生成无法满足全部属性要求的分子。为突破这一瓶颈，本研究基于帕累托算法和蒙特卡洛树搜索提出了一种新的分子生成方法PMMG，以帕累托最优性（Pareto Optimality）为基础，定义了在多个冲突目标之间的“平衡最优解”，为系统识别潜在最优方案提供了指导。PMMG以SMILES作为分子表示方式，能够高效探索庞大的化学空间，挖掘出同时具备多种理想属性的新型分子。PMMG架构PMMG由两个核心模块组成：基于循环神经网络（RNN）的分子生成器，以及用于识别帕累托前沿的蒙特卡洛搜索树（MCTS）。图1展示了PMMG的详细流程图。该方法通过基于帕累托最优的蒙特卡洛搜索树对RNN进行引导，生成满足多重目标性质要求的分子。具体而言，模型首先通过训练使得RNN模型学习分子的SMILES表示规则，在扩展（Expansion）与模拟（Simulation）阶段通过预测下一个SMILES字符的概率分布来完成分子的逐步生成。随后在整个生成过程中，MCTS通过构建搜索树并迭代执行选择、扩展、模拟和反向传播四个步骤来不断优化搜索方向。该过程中，中间节点的选择基于其上置信界（Upper Confidence Bound, UCB），搜索会持续进行，直至遇到终止符号为止。与传统方法不同的是，PMMG在反向传播步骤中将奖励函数被重新定义为一个由 n 个维度组成的向量，其中每一维代表一个待优化的目标属性，而非传统的通过加权求和所得到的单一数值。同样在选择步骤中，上置信界（UCB）也被重新定义为一个 n 维向量，由平均奖励值、节点的总访问次数 (n_visits) 和探索系数 (c) 共同构成，用于引导节点选择的方向。此外，过程中针对每一个父节点都定义了一个最优子节点集。在模拟与反向传播过程中，每一个子节点都会被赋予一个 n 维的UCB向量。在进入选择步骤之前，对所有子节点进行两两比较，在UCB的每一个维度上进行判断：若某个子节点在所有维度上均不劣于另一个子节点，则被定义为“非支配节点”。这些节点分别对应生成SMILES字符串中的一个字符（token），以此组成最终分子结构。随后，将所有被支配子节点剔除，仅保留所有非支配子节点，构成最优子节点集，并据此形成非支配解集。所有生成的分子根据其 n 维奖励向量与已有分子进行比较，最终形成包含所有非支配分子的最优解集合。图1. PMMG架构示意图。a）扩展：扩展父节点以获得其对应的子节点；b）模拟：对所有子节点进行模拟，预测其分子属性，并在其中识别所有非支配节点；c）反向传播：根据模拟结果计算每个节点的上置信界，并通过反向传播更新节点状态；d）选择：从非支配节点池中随机选择一个非支配子节点作为新的父节点，其中非支配节点指在至少一个属性上不劣于其他任何节点的节点；e）非支配解：在整个生成过程中持续收集采样得到的分子，剔除被支配分子，得到最终的非支配解集合；f）PMMG的整体工作流程。实验结果为了评估PMMG的性能，实验选取了7种SOTA方法与PMMG进行比较，并将其分为两大类：一类为基于SMILES表示的方法，包括基于遗传算法的SMILES-GA、基于强化学习的REINVENT等。另一类为基于图表示的方法，包括基于图神经网络与马尔可夫链蒙特卡洛采样的MARS、图遗传算法Graph-GA等。在分子生成过程中，实验综合考虑了7个优化目标，涵盖了生物和非生物性质。生物性质包括分子对EGFR的抑制活性；非生物性质则包括水溶性、膜通透性、代谢稳定性、毒性、可合成性以及类药性。并采用三个关键评价指标对比其性能：超支配体积指标（Hypervolume Indicator, HV）、成功率（Success Rate, SR）和多样性（Diversity, Div）。所有优化目标均被归一化至[0,1]区间，以确保实验的一致性与可比性。PMMG总体性能表现结果如表1所示。结果表明，PMMG在三项指标上均表现优异。在HV方面，所生成的Pareto前沿超支配体积达到0.569，较最优基准方法高出31.4%；在SR方面，PMMG成功生成满足全部优化目标的分子比例达51.65%，远超其他方法，说明其在化学空间中对Pareto前沿的探索能力更为突出。表1. PMMG与基准方法评估结果。PMMG单一目标上的性能表现进一步从单一目标性能维度分析，图2展示了各方法所生成分子在不同属性上的分布情况。可以看到，PMMG在多项指标上均表现出色，尤其是在EGFR抑制活性上优势明显；在溶解度、膜通透性、代谢稳定性等方面与最佳基准方法基本持平；而在毒性和可合成性两个指标上，PMMG生成分子的表现同样亮眼，其中超过90%分子的毒性评分低于3.0，合成评分低于4.0。整体来看，PMMG不仅在多个目标之间实现了高效协同优化，其生成的分子也更多地分布在性能优越的区域。图2. 单一目标优化结果。a) 实验中PMMG的工作流程。b) 每种方法在七个目标上的分子分布琴状图。c) 每对目标之间的散点图。结构多样性与可合成性分析为了可视化分子结构的多样性，作者采用了UMAP对生成分子进行分析。如图3所示，不同模型生成的分子分布具有显著相似性。PMMG模型生成的分子能够覆盖其他模型所探索的大部分化学空间，这与表1中呈现的多样性（Div）结果一致。图3. 分子UMAP分布图。此外，分子的可合成性是评估生成模型实际应用性的重要因素。除了评估目标分子的合成相关属性（如QED和SAScore）外，作者还使用了反合成工具AiZynthFinder进行了更深入的分析。如表2所示，PMMG生成的分子平均可合成性达到了74.33%，进一步突显了PMMG在实际场景中的应用潜力。表2. 分子可合成性分析结果。EGFR/HER2双靶点抑制剂的设计EGFR（表皮生长因子受体）是一类定位于细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，在多种癌症中呈现异常高表达，因此成为肿瘤靶向治疗的重要对象之一。HER2（人类表皮生长因子受体2，亦称ERBB2）同属该受体家族，也是一种关键的跨膜蛋白，在乳腺癌等多种肿瘤中频繁出现过度表达。研究表明，EGFR与HER2在某些癌症类型中存在协同作用，共同驱动癌细胞的异常增殖和转移。因此，针对EGFR和HER2的双重抑制策略被认为能够更有效地阻断相关信号通路，从而提高抗肿瘤疗效。目前，Lapatinib是唯一获得FDA批准的EGFR/HER2双重抑制剂，为双靶点药物开发提供了重要参考。基于这一背景，为进一步验证PMMG在真实药物设计场景中的应用价值，作者开展了以EGFR与HER2为双靶点的分子生成实验，在原有基础上扩展至对8个性质维度的综合优化，其中既包括EGFR和HER2的抑制活性，也涵盖了如LogP、膜通透性、代谢稳定性、毒性、可合成性和类药性等关键药物属性。在分子筛选环节中，采用了Glide对生成分子与两个靶标分别进行分子对接，同时利用ADMETlab 2.0对其ADMET相关性质进行全面预测。根据对接得分和多项性质指标，筛选出一批具备高潜力的候选分子，并进行了详细分析。图4展示了部分代表性分子，这些分子在EGFR和HER2的对接评分上与Lapatinib表现相当，甚至在某些维度上表现更优；在LogP、膜渗透性、代谢稳定性、可合成性与类药性等方面，也展现出优异的预测性能。这些结果不仅验证了PMMG在多目标优化任务中的强大能力，也凸显了其在双靶点药物早期发现中的应用潜力。图4. 示例分子及Lapatinib预测性质.对接构象分析图5展示了3个分子及Lapatinib与EGFR和HER2的对接构象。对接构象表明，分子1、2和3能够有效地结合到EGFR的活性位点，并通过多个氢键和疏水相互作用稳定结合。分子1的羟基与EGFR中的关键氨基酸ASP863形成强氢键，这可能显著增强其结合亲和力。分子1的芳香环结构与HER2的疏水口袋相互作用，而其氨基与关键残基MET801形成稳定的氢键。分子2和3同样通过芳香环和极性基团与两个靶标形成有效的疏水相互作用和氢键，展示了出色的多靶点结合能力。图5. 分子对接结果。a) 分子在EGFR上的对接得分分布。b）分子在HER2上的对接得分分布。c) 示例分子的对接示意。d) 分子1、2、3和Lapatinib与EGFR和HER2的对接构象。总结在本研究中，作者提出了一种全新的多目标分子生成框架PMMG。该方法巧妙融合了帕累托优化算法与蒙特卡洛树搜索（MCTS），致力于在分子生成过程中同时优化多个关键的药理和化学属性，包括靶点选择性与结合亲和力、ADMET性质、可合性（SAScore）以及类药性（QED）等核心指标。为全面评估模型性能，作者将PMMG与多种主流分子生成方法进行了系统对比。实验结果表明，在超支配体积（Hypervolume, HV）、成功率（Success Rate, SR）和多样性（Diversity, Div）三大核心指标上，PMMG均展现出卓越表现。特别是在生成同时满足所有优化目标的分子方面，PMMG的成功率高达 51.65%，远超现有方法，充分展示了其强大的多目标优化能力。为了验证PMMG的实际应用潜力，作者进一步将其应用于EGFR/HER2双靶点药物设计任务，成功生成了一批候选分子，在对接打分和性质预测上可与已上市药物Lapatinib相媲美，充分展示了模型的实际应用和有效性。尽管PMMG仍有优化空间，但其在当前阶段已在多目标分子生成领域取得了突破性进展。通过在多种药物属性之间实现高效权衡与协同优化，PMMG为应对药物设计中固有的复杂性与目标冲突问题提供了有力工具。随着未来更先进的机器学习技术融入，以及化学空间探索能力的持续拓展，PMMG有望进一步推动智能化药物设计的发展边界。参考资料Liu Y, Zhu Y, Wang J, Hu R, Shen C, Qu W, Wang G, Su Q, Zhu Y, Kang Y, Pan P, Hsieh CY, Hou T. A Multi-Objective Molecular Generation Method Based on Pareto Algorithm and Monte Carlo Tree Search. Advanced Science.https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410640

抗体药物偶联物

2025-04-04

·今日头条

攻克结直肠癌有新招！温医大团队锁定精准诊断+治疗双靶点

【导读】 NSUN2 是一种主要的甲基转移酶，已知其与多种癌症的发生发展有关。然而，其在结直肠癌（CRC）中的作用及相关分子机制尚未得到充分阐明。 3月28日，温州医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“NSUN2 promotes colorectal cancer progression and increases lapatinib sensitivity by enhancing CUL4B/ErbB-STAT3 signalling in a non-m5C manner”，本研究结果表明 NSUN2 在结直肠癌中表达上调，并与不良预后相关。分析还显示，NSUN2 促进结直肠癌细胞的增殖和转移能力。尤其是，研究人员发现 NSUN2 通过一种不依赖 m5C 的机制促进结直肠癌，这在之前尚未有报道。研究人员还发现，野生型和 m5C 酶活性缺失突变型 NSUN2 均与 CUL4B 密切相互作用。沉默 CUL4B 能有效抑制 NSUN2 的 m5C 依赖性功能。此外，NSUN2 的过表达增强了结直肠癌细胞对拉帕替尼的敏感性。综上所述，本研究揭示了 NSUN2 通过激活 CUL4B/ErbB-STAT3 通路在结直肠癌恶性转化和拉帕替尼敏感性中的一种新的不依赖 m5C 的机制，这为结直肠癌患者提供了潜在的治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70282 研究背景 01 结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管已确定了多种致病因素，包括遗传、肥胖和环境因素，但结直肠癌的发病机制仍不清楚。结直肠癌常见的治疗方法包括手术、化疗和靶向免疫疗法。然而，尽管治疗策略有所进步，晚期转移性结直肠癌患者的 5 年生存率仍仅为 14%。因此，探究结直肠癌发病机制的潜在机制并识别新的生物标志物以开发新的治疗策略至关重要。大量研究表明，NSUN2 在多种癌症中高表达，并以 m5C 依赖的方式调节下游 mRNA 的表达、稳定性或翻译，最终促进恶性进展。研究表明 NSUN2 在肿瘤中的某些功能可能并不依赖于 m5C 修饰。近来，RNA 修饰调节因子的甲基转移酶非依赖性功能越来越受到关注。m6A 甲基转移酶METTL6 在细胞核中发挥 m6A 书写功能，并以 m6A 非依赖性方式与 EIF3a/b 相互作用，促进细胞质中的翻译。由于胃肠道癌症（胃癌和结直肠癌）处于充满生理刺激的动态内部环境中，多种复杂因素，可能共同作用于调节肿瘤的发生和发展。因此，在胃肠道肿瘤中，癌基因甚至药物治疗可能发挥更复杂的调节作用。之前的研究中，研究人员发现 NSUN2 通过 m5C 依赖性和 m5C 非依赖性途径促进胃癌的发展。然而，NSUN2 在结直肠癌（CRC）中潜在的 m5C 非依赖性生物学功能仍有待阐明。因此，探究 NSUN2 在肿瘤进展中的 m5C 非依赖性功能至关重要，旨在确定以 NSUN2 为潜在治疗靶点的结直肠癌靶向治疗策略。 NSUN2 过表达增强结直肠癌细胞增殖和转移 02 研究人员首先评估了 NSUN2 在结直肠癌细胞系和正常细胞系（FHC）中的表达特征。研究显示，NSUN2 主要在细胞核中表达，部分在细胞质中表达。通过蛋白质印迹检测发现，NSUN2 在 DLD-1 细胞系中的表达相对较高，在 HCT116 细胞系中的表达略低。因此，研究人员选择了这两种细胞系进行后续实验，并构建了稳定过表达 NSUN2 的 HCT-116 和 DLD-1 细胞系。通过蛋白质印迹法评估了过表达效率。研究人员进行了 CCK-8 和 EdU 检测，以评估 NSUN2 过表达对两种结直肠癌细胞系增殖的影响。研究显示，NSUN2 过表达显著促进了 DLD-1 和 HCT-116 细胞的增殖。研究人员还进行了集落形成实验以检测 NSUN2 对结直肠癌细胞长期增殖的影响。研究人员发现，过表达 NSUN2 的结直肠癌细胞在 2 周时形成的集落数量多于对照结直肠癌细胞。接下来，进行了迁移实验以评估 NSUN2 过表达与否的结直肠癌细胞的转移能力。研究显示，与对照结直肠癌细胞相比，NSUN2 过表达的结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力显著增强。 NSUN2 过表达在体内促进结直肠癌（CRC）细胞的增殖和转移为了在体内评估 NSUN2 在结直肠癌（CRC）进展中的功能，研究人员将稳定过表达 NSUN2 的 HCT-116 细胞皮下注射到裸鼠体内，以建立裸鼠异种移植模型，并监测所形成肿瘤的生长情况。研究显示，NSUN2 过表达组小鼠的肿瘤生长明显大于对照组。此外，免疫组化染色证实 NSUN2 过表达显著上调了异种移植肿瘤组织中 Ki-67 的表达。异种移植实验的结果表明，NSUN2 过表达促进了体内结直肠癌的进展。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70282 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月2日19:00-21:00 ▶ 大咖领衔，共话携筛 | 基因科技开拓携带者筛查新纪元 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 🕓 北京｜2025年09月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会点击对应文字查看详情

免疫疗法

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的药物交易

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-	二甲苯磺酸拉帕替尼	L01XE07	DB01259

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2025	N/A	乳腺癌 HER2+	-	Compound 17d	顧夢襯願製顧鬱鹽網顧(網獵窪淵觸獵淵簾製膚) = 蓋廠蓋顧鹽膚鏇觸餘積製醖壓築選襯積齋糧憲 (憲製廠鏇襯簾願壓艱簾 ) 更多	-	2025-04-28
				Lapatinib	顧夢襯願製顧鬱鹽網顧(網獵窪淵觸獵淵簾製膚) = 鬱鹽淵壓製蓋製淵獵壓製醖壓築選襯積齋糧憲 (憲製廠鏇襯簾願壓艱簾 ) 更多
ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	鑰糧鹹遞選範範網鏇糧(範餘齋簾構簾鑰窪廠壓) = 鏇鹽齋蓋鬱鏇艱遞製餘鏇獵窪膚築醖遞鹹顧顧 (醖夢鹽廠窪網範繭願衊, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	範淵遞鏇壓鑰構繭鑰蓋(艱獵製齋築衊窪鑰夢築) = 壓鹽壓獵齋鬱顧鑰鑰襯積顧蓋壓齋遞獵選鏇夢 (壓膚夢遞壓廠鬱鹽廠蓋 ) 更多	积极	2024-01-04
				Standard therapy	範淵遞鏇壓鑰構繭鑰蓋(艱獵製齋築衊窪鑰夢築) = 顧網築餘獵構繭願衊夢積顧蓋壓齋遞獵選鏇夢 (壓膚夢遞壓廠鬱鹽廠蓋 ) 更多
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	餘顧網膚簾網蓋網齋積(淵鑰餘壓膚顧憲顧襯顧) = 憲窪鹹鏇積網窪獵願膚餘觸淵積膚積夢夢選顧 (艱選艱廠鹽淵鹹蓋衊簾, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
				lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	餘顧網膚簾網蓋網齋積(淵鑰餘壓膚顧憲顧襯顧) = 窪廠觸繭壓蓋膚壓夢醖餘觸淵積膚積夢夢選顧 (艱選艱廠鹽淵鹹蓋衊簾, 7.5 ~ 13.5) 更多
NCT01485926 (ICORG/CTRIAL-IE 10-05, SABCS2023)	临床2期	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2+	76	TCH	糧積鑰鬱壓襯鏇願選獵(繭繭遞選製鏇顧構衊憲) = 憲鏇夢壓遞鹽觸鑰艱醖壓鑰網築鹽醖膚夢齋願 (願憲齋壓遞鬱膚齋夢簾 ) 更多	不佳	2023-03-01
				TCHL	糧積鑰鬱壓襯鏇願選獵(繭繭遞選製鏇顧構衊憲) = 選衊簾積網淵蓋願鬱艱壓鑰網築鹽醖膚夢齋願 (願憲齋壓遞鬱膚齋夢簾 ) 更多
ESMO_ASIA2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	47	Low dose or metronomic lapatinib (500mg daily with meal)	膚簾憲獵遞鑰簾觸鏇餘(艱鹽觸襯簾構糧築構糧) = 艱構膚築艱鹽觸範鬱積顧鏇鹹顧觸夢築築鬱夢 (鹹夢獵築構衊鬱膚齋衊 ) 更多	-	2022-12-03
Pubmed 人工标引	N/A	HER2阳性胃癌三线 HER2-Positive	59	Lapatinib Ditosylate Hydrate	餘蓋觸餘顧鹹淵構淵壓(願遞廠範遞積製願鏇夢) = 觸膚壓糧醖廠鏇齋範鏇顧遞築壓窪蓋鬱窪積襯 (膚願繭艱顧襯餘簾鬱憲 ) 更多	积极	2022-10-01
ASCO2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	102	Lapatinib and capecitabine combination	廠鹽壓蓋艱衊鬱顧衊遞(製糧壓襯艱製鹹膚鹹齋) = 繭築範衊醖積膚蓋觸繭糧築夢壓齋淵構廠襯廠 (繭願鏇齋醖廠鏇淵壓願, 5.1 ~ 10.8)	-	2022-06-02
Pubmed 人工标引	临床2期	胸腺上皮肿瘤	25	Lapatinib Ditosylate Hydrate	衊鬱夢簾選鑰鬱鏇憲壓(製鑰獵繭醖簾艱憲繭繭) = 觸繭夢積廠淵膚鹽範餘夢獵廠觸積構鏇廠廠衊 (糧獵製製衊願鏇襯網糧, 21 ~ 61) 更多	积极	2022-05-10
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+Lapatinib (Cohort 1)	膚顧齋遞糧淵願鬱齋築 = 遞壓網觸蓋醖網積遞範鏇選網鏇憲顧衊醖網夢 (襯襯夢築積顧醖製網範, 醖糧鏇糧衊夢鹽鏇獵憲 ~ 夢簾糧網艱鹽齋顧淵鹽) 更多	-	2022-03-15
				Herceptin+Lapatinib (Cohort 2)	膚顧齋遞糧淵願鬱齋築 = 鏇艱繭觸鏇獵獵蓋餘醖鏇選網鏇憲顧衊醖網夢 (襯襯夢築積顧醖製網範, 鬱艱膚鹹襯網艱選獵憲 ~ 衊淵積艱糧窪獵衊繭窪) 更多