Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT07416409

/ CompletedN/AIIT

Effectiveness, Safety, and Tolerability of Anti-HER2 Drugs as Targeted Therapy for Egyptian Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer is an aggressive subtype characterized by overexpression of the HER2 receptor. Anti-HER2 therapies such as trastuzumab and pertuzumab are widely used in clinical practice and have improved patient outcomes; however, their effectiveness and safety profiles may vary across populations. This prospective observational cohort study evaluates the real-world effectiveness, safety, and tolerability of single-agent versus combination anti-HER2 therapy among Egyptian patients with erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 (ERBB2)-positive breast cancer. The study aims to describe treatment outcomes and identify factors associated with survival and tolerability in routine clinical practice.

开始日期2023-06-10

申办/合作机构

Deraya University

NCT05400902

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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3,907

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2026-03-01·Veterinary and Comparative Oncology

Tissue Proteomics of Feline Mammary Carcinoma: Differences in Protein Profiles Among Histological Grades Using Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry

Article

作者: Ploypetch, Sekkarin ; Sakcamduang, Walasinee ; Arya, Nlin ; Sirivisoot, Sirintra ; Phaonakrop, Narumon ; Aruvornlop, Pruettha ; Kasantikul, Tanit ; Roytrakul, Sittiruk

ABSTRACT:

Mammary carcinomas are aggressive neoplasms and a significant cause of mortality in female cats. Despite surgical removal, feline mammary carcinoma (FMC) often recurs or metastasizes. Specific tumour biomarkers are necessary for early detection, prognosis and therapy selection. This study aims to identify candidate biomarkers for FMC by comparing tissue proteomic profiles among grades of 31 FMC cats and six normal mammary tissues (control) using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC–MS/MS). Candidate proteins identified by LC–MS/MS were validated by Western blotting and LC–MS/MS. Prognostic values of candidate proteins were evaluated using immunohistochemistry and survival analysis. Protein‐chemotherapy drug interaction networks were also evaluated. Among the 268 differential proteins observed, dermatopontin (DPT) expression was significantly downregulated, while sorting nexin 5 (SNX5) expression was elevated in cancerous tissues compared to controls ( p < 0.05). Immunohistochemistry results revealed a significant association of DPT and SNX5 with stages (DPT, p < 0.0001; SNX5, p = 0.046) and grades of FMC (DPT, p < 0.0001; SNX5, p = 0.04). Low DPT expression was associated with poor overall survival ( p = 0.02), along with Stage 4 FMC ( p = 0.0001), high mitotic count ( p = 0.003) and the presence of lymphovascular invasion ( p = 0.003). Moreover, protein‐chemotherapy drug interaction showed a relationship of DPT with doxorubicin, lapatinib and neratinib. This study identified DPT and SNX5 as potential diagnostic and therapeutic targets for FMC, with DPT emerging as a promising prognostic biomarker.

2026-02-07·JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY

Human epidermal growth factor receptor 2 as a target of 1,2,3,4,6-penta- O -galloyl- β -d-glucose in colon cancer

Article

作者: Lau, Clara Bik-San ; Wong, Chun-Kwok ; Yue, Grace Gar-Lee ; Leung, Ping-Chung ; Zhang, Ying-Jun ; Yang, Huihai

Abstract:

Objectives:

Although HER2 overexpression is observed in only 2%–3% of colorectal cancer (CRC) patients, its amplification can function as a compensatory mechanism that drives CRC resistance to targeted therapy. 1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-β-d-glucose (PGG) has been reported to possess anti-tumor and anti-metastatic activities in CRC. Nevertheless, the molecular targets through which PGG exerts its effects in CRC remain unclear. This study aimed to evaluate the role of HER2 as a potential molecular target of PGG in CRC.

Methods:

Ultra performance liquid chromatography-mass spectrometer (UPLC-MS) was employed to determine the cellular uptake of PGG in HCT116 cells. Potential PGG targets were predicted using STITCH and molecular operating environment platforms. Functional rescue assays were performed with lapatinib, a HER2 inhibitor. Direct PGG–HER2 interactions were validated by drug affinity responsive target stability and thermal shift assays. Downstream signaling effects were examined by assessing HER2 expression and its downstream pathway by Western blotting.

Key findings:

UPLC-MS analysis confirmed the accumulation of PGG (204.5 ± 19.1 ng) in HCT116 cells after 40 μM PGG treatment for 12 h. Computational predictions suggested ErbB2 (HER2) as a potential binding target. Rescue experiments showed that the combination of lapatinib and PGG failed to further reduce cell viability when compared with lapatinib alone, implying HER2 as a molecular target of PGG. Both drug affinity responsive target stability and thermal shift assays verified that PGG protects HER2 from pronase-induced degradation and enhances its stability upon thermal challenge, indicating direct binding. Mechanistically, PGG suppressed HER2 expression and inhibited the PI3K-Akt-mTOR pathway, a canonical downstream pathway of HER2.

Conclusions:

Our findings provide a strong preclinical rationale for future clinical trials of PGG as a HER2-targeted drug in CRC and highlight its considerable potential as a novel therapeutic for CRC treatment.

2026-02-03·CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY

Gene Expression Profiling to Unveil Novel Biomarkers for Early Diagnosis and Therapies for Breast Cancer

Article

作者: Khalekuzzaman, Md. ; Zaman, Rashed ; Matin, Mohammad Nurul ; Hossain, Alomgir ; Faruqe, Md Omar ; Sikdar, Biswanath ; Acharjee, Uzzal ; Islam, Md. Asadul

Introduction::

Breast cancer (BC) is a leading cause of cancer-related death worldwide. Early detection and accurate diagnosis can improve patient outcomes and survival rates. Thus, identifying drugs and biomarkers for early detection is necessary for diagnosis, prognosis, and treatment.

Materials and Methods::

Using machine learning techniques, we identified 160 differentially expressed genes (DEGs) between BC and control samples from four microarray datasets (GSE26910, GSE3744, GSE29431, and GSE42568), which were adopted due to the frequent presence of outliers in microarray gene-expression datasets, stemming from multiple stages in the data generation processes. Through protein-protein interaction network analysis, 10 DEGs (FN1, CXCL10, CD34, PECAM1, PTGS2, CXCL12, JUN, EGFR, CD36, and CAV1) were selected as pivotal Hub genes (HubGs) as potential biomarkers for BC.

Results::

We validated the expression profiles of hub genes (HubGs) in breast cancer (BC) and control samples using box plot analysis based on data from the TCGA and GTEx databases. The identified HubGs demonstrated strong prognostic potential, as shown by Kaplan-Meier survival analyses and performance in a random forest prediction model. Regulatory network analysis revealed that HubG activity is modulated at a limited number of transcriptional and posttranscriptional stages. Functional enrichment analysis highlighted key molecular functions, cellular components, biological processes, and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways associated with BC pathogenesis and linked to these HubGs. Finally, molecular docking studies targeting HubG-mediated receptors led to the identification of seven top-ranked candidate drugs—Olaparib, Tucatinib, Telmisartan, Danazol, Troglitazone, Abemaciclib, and Lapatinib— proposed for potential BC treatment.

Discussion::

In this study, we identified 10 critical differentially expressed genes (cDEGs)— CD34, PECAM1, PTGS2, CXCL12, JUN, EGFR, CD36, CAV1, FN1, and CXCL10—as pivotal hub genes (HubGs) involved in breast cancer (BC). These HubGs were determined through protein– protein interaction (PPI) network analysis of 160 cDEGs derived from four independent microarray datasets. Functional enrichment analysis revealed that these HubGs are associated with key biological processes, cellular components, molecular functions, and pathways relevant to BC progression. Furthermore, we identified three top-ranked transcription factors (BRCA1, STAT3, and TP53) and three microRNAs (hsa-miR-16-5p, hsa-miR-155-5p, and hsa-miR-23b-3p) as crucial regulators of HubGs, acting at both transcriptional and post-transcriptional levels.

Conclusion::

The stability of the top three receptor-ligand complexes was validated through molecular dynamics simulations. Therefore, our findings could be a valuable resource for researchers and medical professionals, aiding in BC diagnosis and treatment.

381

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2026-02-25

·药事纵横

ADC肿瘤药物研发管线终止——创新路上的理性抉择与行业启示

抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”，其通过单克隆抗体精准识别肿瘤细胞表面抗原，将高毒性小分子药物定向递送至肿瘤部位，理论上实现了“精准制导”与“高效杀伤”的完美结合。近年来，随着Enhertu（德曲妥珠单抗）等明星产品的横空出世，ADC赛道迅速成为全球制药巨头竞相角逐的战略高地。2026年初的JPM大会上，ADC与GLP-1并列为未来五年肿瘤领域的核心增长引擎，默沙东、辉瑞、阿斯利康等跨国药企纷纷加大布局，中国创新药企更是凭借成本与效率优势，在2025年实现了ADC海外授权首付款16.3亿美元、同比增长676.2%的惊人业绩。图1. 西南证券-医药行业周报然而，在这股热潮背后，ADC研发的高风险本质从未改变。根据医药魔方统计，ADC领域已有超过120个药物终止研发，其中临床II期及以上的药物多达达20余个。德勤研究表明，新药研发平均成本已从2013年的13.27亿美元攀升至2020年的24.42亿美元，而投资回报率却下降至1.6%的历史低位。更严峻的是，II期临床成功率仅为28.9%，远低于其他阶段。这些数据揭示了一个残酷现实：ADC并非万能钥匙，其研发道路充满荆棘，管线终止是创新过程中不可避免的理性抉择。本文将基于2023年至2026年间公开披露的ADC研发失败案例，系统梳理管线终止的深层原因，剖析技术瓶颈与商业逻辑，为行业提供镜鉴。从百奥泰的“壮士断腕”到第一三共的战略调整，从艾伯维的58亿美元教训到Genmab的连续弃药，每一个终止决策背后，都蕴含着对科学本质的尊重与对资源优化的审慎。 (一)疗效未达预期：临床价值的硬门槛疗效是药物研发的生命线，也是ADC管线终止的最主要原因。在肿瘤治疗领域，患者生存获益是衡量药物价值的金标准，任何无法证明显著优效性的产品都难以在激烈竞争中立足。1.百奥泰BAT8001：III期临床优效性失败的警示百奥泰自主研发的BAT8001曾是国内ADC研发第一梯队的代表产品，该药物由抗HER2单克隆抗体通过硫醚键与毒素-连接子Batansine（美登素衍生物）偶联而成。截至2020年12月，该项目累计研发投入达2.26亿元。然而，在针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，BAT8001与阳性对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）相比，主要疗效指标无进展生存期（PFS）未达到预设的优效目标。百奥泰在公告中坦承，BAT8001“将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势”。这一决策体现了企业对临床数据的尊重——在肿瘤治疗选择日益丰富的今天，边际改善已不足以支撑商业化价值。更具深意的是，与BAT8001技术特征相似的BAT8003（采用定点偶联技术但同样使用batansine）也在一个月后宣布终止，累计投入6156.50万元。连续两款核心ADC产品的折戟，不仅终结了百奥泰在ADC领域的先发优势，更揭示了毒素-连接子技术平台的关键性缺陷。Batansine作为美登素衍生物，其临床活性可能已触及天花板，难以与DS-8201等新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷药物竞争。表1. ADC研发失败的典型案例及其原因分析 2.东曜药业TAA013：市场竞争格局剧变下的战略撤退东曜药业的TAA013同样靶向HER2，由曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠-MCC-DM1）偶联而成。与百奥泰因疗效失败不同，TAA013的终止更多源于外部环境的剧变。公司公告明确指出：“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。这一决策背景是DS-8201（Enhertu）的强势崛起。作为HER2 ADC的新标杆，Enhertu在HER2阳性乳腺癌中展现出颠覆性疗效，甚至在HER2低表达人群中也获得突破，彻底改写了治疗格局。在此背景下，TAA013作为“me-too”产品，即便成功上市，也难以在Enhertu的阴影下获得足够市场份额。东曜药业的及时止损，体现了对商业现实的清醒认知。值得注意的是，东曜药业并未退出ADC领域，而是将长期发展方向转向CDMO业务，依托其核心偶联工艺优势，在ADC蓝海市场寻找新的增长点——2022年ADC相关CDMO项目已达18个，收入7253万元，同比增长35%。3.Silverback免疫激动型ADC：机制局限性的暴露 Silverback Therapeutics的两款免疫激动型ADC——SBT6050（HER2靶点）和SBT6290（Nectin4靶点）的相继终止，揭示了新型作用机制ADC的开发风险。SBT6050采用IgG1亚型抗体偶联TLR8激动剂，旨在通过激活髓样细胞诱导抗肿瘤免疫反应。然而，2021年ESMO公布的I/Ib期数据显示，14例可评估患者中仅1例PR、3例SD，总响应率（ORR）仅7%，疗效堪忧。基于对SBT6050临床特征的预判，公司同步终止了SBT6290的开发。图2. SBT6050结构示意图免疫激动型ADC与传统杀伤型ADC存在本质差异：前者依赖人体自身免疫系统的激活，后者则直接通过细胞毒性载荷杀伤肿瘤。Silverback的失败表明，单纯依赖免疫系统实现完全肿瘤杀伤极为困难。专业人士指出，免疫刺激ADC虽在理论上逻辑清晰、临床前数据良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关——药效提升的同时毒性同步增大，难以保证安全可靠的前提下提高药效。这一案例警示行业：新机制探索必须建立在扎实的生物学基础之上，临床前模型与人体免疫环境的差异可能成为致命鸿沟。2022年底，Silverback砍掉所有肿瘤学管线，仅剩慢性乙肝ADC药物SBT8230，并与ARS Pharmaceuticals合并，标志着其肿瘤ADC战略的全面收缩。(二)安全性危机：治疗窗口的致命收窄 ADC的治疗窗口（Therapeutic Index）即有效剂量与毒性剂量之间的安全范围，是决定其临床价值的核心参数。由于ADC携带高毒性载荷，一旦靶向特异性不足或释放机制失控，极易引发严重不良反应，导致研发终止。1.Seagen vadastuximab talirine：III期患者死亡的惨痛教训 Seagen（现被辉瑞收购）的vadastuximab talirine靶向CD33，用于治疗急性髓系白血病（AML），采用可切割连接子偶联PBD二聚体talirine，DAR为2。2017年6月，Seagen宣布停止该项目开发，核心原因是在III期试验中出现多例患者死亡。这一事件成为ADC安全性风险的标志性案例。PBD（吡咯苯并氮卓）类载荷虽具有极强的DNA交联活性，但其毒性控制极为困难，治疗窗口狭窄。在血液肿瘤中，患者往往已接受过多次化疗，骨髓储备功能受损，对ADC的骨髓毒性更为敏感。vadastuximab talirine的失败，促使行业重新审视PBD类载荷的风险收益比，也推动了更温和、更具靶向释放特性的载荷技术发展。2.Magenta MGTA-117：剂量限制性毒性与项目终结 Magenta Therapeutics的MGTA-117是一款创新定位的ADC，由靶向CD117的单抗与Amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成，旨在作为基因治疗的预处理方案，通过耗竭CD117+细胞降低毒副作用。然而，该项目在I/II期剂量递增试验中接连遭遇安全性危机：2022年12月，队列4剂量水平（0.13mg/kg）中2名患者经历4级呼吸系统严重不良事件，导致该剂量水平停止给药；2023年1月，队列3（0.08mg/kg）一例患者出现呼吸衰竭及心脏骤停死亡（5级严重不良事件）。Magenta随即暂停研究，并最终宣告项目失败，公司也于2023年2月宣布停止所有项目开发，探索潜在出售。 MGTA-117的悲剧凸显了创新适应症ADC的开发风险。作为预处理方案，其安全性要求甚至高于治疗性药物，因为患者后续还需接受基因治疗等干预。鹅膏蕈碱作为RNA聚合酶II抑制剂，虽为新型载荷，但其呼吸毒性在临床试验中暴露无遗。这一案例表明，即便在临床前研究中展现出独特机制优势，人体试验中的不可预测毒性仍可能成为项目终结者。3.诺华PCA062：血小板减少症与疗效匮乏的双重打击诺华的PCA062靶向P-钙粘蛋白（CDH3），采用经临床验证的SMCC-DM1接头有效载荷。在I期研究中，47名患者接受了10种不同剂量水平的治疗，虽然药代动力学呈比例且未产生抗药物抗体，但最大耐受剂量（MTD）为每2周3.6 mg/kg，剂量限制性毒性为血小板减少症——这正是DM1有效载荷的已知毒性。更致命的是疗效数据：47例患者中仅1例获得部分缓解，且肿瘤P-钙粘蛋白表达与临床疗效之间没有相关性。由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，诺华终止了PCA062的开发。 PCA062的失败揭示了靶点验证的重要性。P-钙粘蛋白虽在多种肿瘤中表达，但其是否为驱动肿瘤生长的关键分子、能否有效内化ADC并释放载荷，均缺乏充分证据。此外，DM1作为微管抑制剂类载荷，在实体瘤中的疗效已多次被证明不及拓扑异构酶I抑制剂。诺华的选择再次印证：在ADC领域，老靶点+旧载荷的组合已难以突围。(三)商业战略调整：管线优先级的理性重构并非所有ADC终止都源于技术失败，更多时候是企业基于全局战略做出的资源优化配置。在研发成本高企、竞争白热化的背景下，聚焦核心项目、剥离边缘资产成为跨国药企的普遍选择。1.第一三共DS-9606：先驱项目的战略性放弃 2026年1月30日，第一三共在投资者电话会中宣布，终止CLDN6靶向ADC药物DS-9606的内部研发。这款药物具有特殊地位：它是第一三共基于第二代ADC平台改良吡咯并苯并二氮杂卓（mPBD）开发的首款候选药物，也是全球CLDN6 ADC领域的先驱性项目。I期临床中，DS-9606在生殖细胞瘤等实体瘤中展现出初步活性与良好安全性，验证了mPBD平台的临床价值。图3. 第一三共宣布停止CLDN6 ADC开发然而，第一三共全球研发负责人Yuki Abe明确表示，终止决策“并非基于DS-9606的临床数据或mPBD平台技术问题”，而是“从商业布局与管线优先级角度做出的战略决策”。核心原因在于CLDN6主要对应生殖细胞瘤等罕见肿瘤，全球年发病率不足10万例，市场容量有限。与此同时，第一三共的DXd平台（Enhertu、Datroway等）已贡献总营收的35.1%，2025年前三季度销售额达5384亿日元。在资源约束下，继续投入小众适应症显然不符合股东利益最大化原则。值得注意的是，第一三共保留了DS-9606对外合作的可能性，未来或通过授权方式推进后续研发。这种“内部终止+外部保留”的策略，既避免了资源分散，又为平台技术保留了变现机会。同期，第一三共另一款重磅ADC药物Datroway（TROP2靶向）的III期数据读出时间再次推迟至2026年下半年，而HER3靶向ADC Patritumab Deruxtecan也因III期总生存期未达统计学显著终点，于2025年春季撤回上市申请。这些波折表明，即便是ADC领域的领军企业，也难以避免临床开发的起伏。2.辉瑞PF-08052666/SGN-MesoC2：业务战略驱动的早期终止 2026年1月，辉瑞确认终止MSLN（间皮素）靶向ADC药物PF-08052666/SGN-MesoC2的研发。该药物来自宜联生物的TMALIN平台，抗体部分由和铂医药开发，2023年12月辉瑞以5300万美元预付款及最高10.5亿美元里程碑付款获得海外权益，2024年8月才启动全球一期临床。然而，ClinicalTrials.gov显示，该试验招募状态已修改为“不招募”，预计入组365例更新为实际19例。图4.辉瑞宣布PF-08052666/SGN-MesoC2终止研发辉瑞发言人明确将终止原因归结为“业务战略原因”，并强调“并非出于安全原因、监管要求或其它临床开展的问题”。这一决策背后，可能反映了辉瑞对MSLN靶点成药性风险的重新评估。MSLN虽在间皮瘤、胰腺癌等肿瘤中高表达，但在正常间皮细胞也有分布，且易脱落形成可溶性sMSLN，导致治疗窗口狭窄。此前已有多个MSLN靶向药物开发不顺，辉瑞的及时止损避免了更大投入沉没。3.Genmab对普方生物资产的三连弃：收购后的管线精简丹麦药企Genmab在2024年5月以18亿美元收购普方生物（ProfoundBio）后，对获得的ADC管线进行了大刀阔斧的精简，连续终止三款药物： lGEN1107（PTK7靶点）：2025年9月，因“风险-收益比未达预期”停止开发； lGEN1160（CD70靶点）：2025年11月，因“临床试验入组人数不足”且符合“产品组合优先化战略”终止； lGEN1286（EGFR/c-Met双靶点）：2026年1月，暂停I/II期临床试验入组，原计划招募260人仅入组23人。图5. Genmab宣布终止GEN1160（CD70靶点）研发这三款药物均处于早期临床阶段，Genmab的连续弃药体现了收购后的理性整合旨在确保将资源集中于最具潜力的创新抗体药物研发。目前，Genmab仍保留普方生物的核心资产——靶向FRα的ADC药物rinatabart sesutecan（Rina-S），该药物正处于子宫内膜癌III期临床，顶线数据预计2028年公布。此外，Genmab通过收购Merus获得了同靶点（EGFR/c-Met）的双特异性抗体MCLA-129，可能认为其优于GEN1286的ADC形式，从而做出替代选择。(四)靶点与适应症错配：生物学认知的深化 ADC的成功高度依赖于靶点的生物学特性，包括表达特异性、内化效率、肿瘤依赖性等。对靶点认知的不足或适应症选择失误，往往导致研发失败。1.艾伯维Rova-T：DLL3靶点的成药性挑战艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx获得的Rovalpituzumab tesirine（Rova-T），曾是DLL3靶向ADC的标杆。DLL3在约80%的小细胞肺癌（SCLC）中表达，而在正常细胞极少表达，理论上是理想靶点。然而，Rova-T的临床开发堪称灾难：III期TAHOE研究中，Rova-T组与拓扑替康对照组的中位OS分别为6.3个月和8.6个月（HR=1.46），Rova-T组生存更差且浆膜积液、光敏反应等毒性更高，被独立数据监测委员会建议停止入组；另一项III期MERU研究作为维持治疗，同样未显示生存获益（HR=1.07），艾伯维于2019年官宣终止所有SCLC相关研究计划。 Rova-T的失败揭示了DLL3靶点的深层问题：虽然表达特异性高，但SCLC的强侵袭性和快速进展可能使ADC难以在肿瘤负荷极高的情况下展现足够活性；PBD载荷的毒性叠加SCLC患者的基础状态，导致治疗窗口难以把握。这一案例也成为巨额并购失败的经典教训，促使行业对“明星靶点”保持更审慎态度。2.第一三共DS-6157：孤儿靶点的疗效缺失第一三共的DS-6157靶向GPR20，这是一款在胃肠道间质瘤（GIST）中特异性表达的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），曾被寄予厚望用于治疗TKI耐药患者。然而，2021年10月，第一三共在财报中宣布“在I期剂量递增的任何剂量水平下，对GIST患者均未产生明确反应”，因此选择终止开发而不进行剂量扩大。 GIST虽存在未满足需求，但其分子异质性极高，GPR20可能并非驱动肿瘤存活的关键通路。DS-6157的失败表明，即便采用先进的DXd平台，面对生物学机制不清的靶点，ADC也难以创造奇迹。第一三共此后将资源集中于Trop2、HER3等验证充分的靶点，体现了对临床开发风险的精准把控。3.结直肠癌ADC的集体困境：微环境特殊性结直肠癌（CRC）是ADC开发的终止案例之一，多个靶点在此适应症中折戟： lTROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）：在IMMU-132-01的CRC队列（n=31）中，ORR仅3.2%，中位PFS 3.9个月。失败原因包括CRC中TROP2表达/内吞不足、肿瘤异质性明显，以及既往伊立替康暴露带来的SN-38交叉耐药。图6. TROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）失败和经验教训 lGCC-ADC（TAK-264/TAK-164）：早期探索以“疗效不足+毒性限制”告终。TAK-264（MMAE载荷）ORR为0%，伴明显胃肠道与血液学毒性；TAK-164（DNA烷化载荷）同样ORR为0%，且出现肝毒性。核心问题在于payload过强叠加肝转移背景，以及非肿瘤组织表达或FcγR介导的肝暴露。 lHER2-ADC（T-DM1）：HERACLES-B研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗在HER2阳性mCRC的ORR仅9.7%（预设终点≥30%），中位PFS 4.1个月。NCI-MATCH试验中，T-DM1在多种实体瘤（含CRC）的ORR仅5.6%。提示微管抑制剂类载荷在CRC中天然不占优势。 lCEACAM5-ADC：labetuzumab govitecan（SN-38载荷）ORR仅1.4%；tusamitamab ravtansine（DM4载荷）虽靶点表达高，但出现20%的3级微囊样角膜病变。这些失败共同指向CRC的特殊肿瘤微环境：丰富的基质成分、复杂的免疫抑制网络、频繁的肝转移等，均可能影响ADC的渗透与活性。此外，CRC患者多经多线化疗，骨髓储备差，对毒性耐受低。当前，采用新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷（如exatecan/deruxtecan）的ADC在CRC中展现出更好前景，如M9140（CEACAM5靶向，exatecan载荷）在I期显示ORR为31%，提示载荷选择的重要性。(五)技术平台迭代：旧平台的自然淘汰 ADC技术日新月异，从早期的不可切割连接子、微管抑制剂载荷，发展到如今的可切割连接子、拓扑异构酶I抑制剂、免疫激动剂等。技术迭代过程中，基于旧平台的产品自然面临淘汰。1.艾伯维ABBV-154：糖皮质激素受体调节剂ADC的尝试与放弃 ABBV-154由靶向TNFα的阿达木单抗与新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）偶联而成，旨在将抗炎药物精准递送至免疫细胞，调节TNF介导的炎症通路。然而，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病的研究中，虽然观察到一定疗效，但生物标志物变化显示与较高剂量系统性糖皮质激素暴露一致，收益风险比不足以与其他疗法区分。艾伯维最终决定停止该项目。这一案例反映了非肿瘤ADC的开发难度。与肿瘤不同，自身免疫疾病的靶点表达更分散，疾病机制更复杂，对安全性的要求更高。糖皮质激素的全身暴露风险难以通过ADC技术完全规避，导致ABBV-154的临床价值存疑。目前，艾伯维将ADC重心转向肿瘤领域，c-Met靶向ADC Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）已进入III期。2.百奥泰的技术平台转型：从batansine到拓扑异构酶I抑制剂如前所述，百奥泰终止BAT8001/8003后，并未放弃ADC领域，而是搭建了新一代ADC技术平台，采用自主研发的可剪切连接子，将抗体与拓扑异构酶I抑制剂连接。截至2022年底，已有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009、BAT8010）进入临床研究，其中BAT8006在I期取得积极进展。这一转型印证了技术平台迭代对管线存续的决定性影响——在Enhertu等新一代ADC确立拓扑异构酶I抑制剂载荷的优势地位后，坚持美登素衍生物平台已不合时宜。(六)总结总的来说，ADC肿瘤药物研发管线的密集终止，实则是行业创新生态自我净化与资源优化配置的必然过程。临床价值是唯一通行证，技术迭代决定竞争格局，靶点验证与战略聚焦同样不可或缺。尽管中国创新面临挑战，但免疫治疗（IO）+ADC联用及新形式探索仍充满潜力。终止并非终点，而是通往真正突破的必经之路。唯有尊重科学、敬畏临床、理性决策，从失败中汲取教训，ADC产业方能在肿瘤治疗领域实现突破性进展，持续为临床创造可量化的生存获益。参考文献： [1] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06466187 [2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05721222 [3] Garrett L. Cornelison; Meihong Zhang; Cui Nie; Guangbei Zhu. Abstract 324: PF-08052666 (SGN-MesoC2; HBM9033), a first-in-class topoisomerase 1 inhibitor-based ADC targeting MSLN, demonstrates potent antitumor activity in preclinical models of ovarian, lung, and colorectal cancers. Cancer Res (2025) 85 (8_Supplement_1): 324. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-324 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研立即扫码加入药事纵横交流群

2026-02-25

·ioncology

HER2研究者说胃癌篇丨刘天舒教授：改写临床实践，德曲妥珠单抗成为中国首个且唯一的胃癌二线抗HER2靶向治疗策略

点击蓝字，关注我们编者按：胃癌是我国年新发病例位居第4位的恶性肿瘤，其中HER2阳性胃癌患者占11.47%，预后较差，为国民健康带来了严峻负担。纵观HER2阳性胃癌的治疗格局，晚期患者一线治疗、三线治疗均可从抗HER2精准治疗中取得获益，但截至2025年，二线治疗仍以化疗联合抗血管生成治疗为主，欠缺抗HER2治疗手段，疗效及安全性均有待提升。2026年1月14日，基于DESTINY-Gastric04研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2阳性胃癌适应症，“单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者”，填补了国内空白，满足了患者多方面的治疗需求。DESTINY-Gastric04研究PI、复旦大学附属中山医院刘天舒教授特别于“HER2研究者说胃癌篇”栏目撰文，深度解析DESTINY-Gastric04研究与中国患者临床需求匹配度，展望未来HER2阳性胃癌治疗格局发展，为临床实践指引方向。专家寄语 2010年，ToGA研究首次在胃癌领域证实了抗HER2治疗有效延长生存的作用。但是，抗HER2治疗这条路并不容易。历经十余年的探索，所有关于HER2阳性胃癌的二线治疗均以失败而告终。2021年，新型ADC T-DXd的DESTINY-Gastric02研究在欧美首次证实了HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗获益，中位总生存期（OS）首度突破12个月，为临床带来了新的希望。2026年1月14日，基于DESTINY-Gastric04研究的无进展生存期（PFS）和OS双阳性结果，T-DXd正式获得NMPA批准，单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。在DESTINY-Gastric04研究中，T-DXd成功挑战当前标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）二线治疗方案，为临床带来了更优秀的治疗选择，可有效满足患者更长生存时间、更好生活质量的治疗需求，展现了胃癌二线抗HER2治疗的广阔前景。自此，中国迎来了首个且唯一的胃癌二线抗HER2治疗方案，填补了抗HER2治疗空白，将改写指南与临床实践。相信在不久后，我们将看到T-DXd被写入中国的相关指南。纵览HER2阳性胃癌治疗格局把握未满足临床需求胃癌是我国常见的消化系统肿瘤，年新发35.87万例，死亡26.04万例，分别位居中国恶性肿瘤的第4位和第3位，约占全球的一半[1]。其中，我国11.47%的胃癌患者中存在HER2扩增或过表达，预后较差，为我国国民健康带来了严重负担[2]。随着抗HER2治疗的发展，HER2阳性胃癌也迎来了相应的精准治疗策略。在一线治疗方面，对于HER2高表达且PD-L1 CPS≥1分的人群，基于KEYNOTE-811研究[3]，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗为标准治疗方案，mPFS达到10个月，mOS为20.0个月；对于HER2高表达且PD-L1 CPS＜1分的人群，则仍基于ToGA研究，应用曲妥珠单抗联合化疗方案[4]。在二线治疗方面，抗HER2治疗历经十余年探索，截至2025年在我国仍属空白，缺乏有效的抗HER2治疗手段。Tytan研究的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼[5]、GATSBY研究的ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）[6]、T-ACT研究的曲妥珠单抗[7]等相关抗HER2研究均以失败告终，mOS不超过11个月。目前，我国HER2阳性胃癌仍以RAM+PTX为标准治疗方案，RAINBOW研究显示mOS仅为9.6个月[8]。在三线及其后治疗方面，基于DESTINY-Gastric01研究[9]、DESTINY-Gastric06研究[10]、RC48-C008研究[11]，抗HER2 ADC已成为标准治疗选择。其中，T-DXd是当前首个且唯一在三线治疗中使mOS突破1年的ADC，改善了患者预后。纵览HER2阳性胃癌的治疗格局，其二线抗HER2治疗仍属空白，难以满足患者精准治疗的需求。在抗HER2治疗三线能取得超过1年的mOS前提下，当前二线标准的RAM+PTX方案mOS仅9.6个月，其他探索也未能超过11个月，患者OS仍有较大提升空间。此外，现有标准治疗手段多会联合化疗，相关不良反应令患者闻之色变，对患者的生活质量及治疗依从性均有一定影响。因此，补全抗HER2治疗版图，为HER2阳性胃癌患者二线治疗寻求更优的治疗策略是临床的迫切需求。 DG04研究实现二线抗HER2突破契合中国患者治疗需求面对HER2阳性胃癌的二线治疗瓶颈，2021年，新型ADC T-DXd的DESTINY-Gastric02研究[12]在欧美人群首次证实了其对HER2阳性晚期胃癌的二线治疗获益，mOS突破12个月。在此基础上，III期DESTINY-Gastric04研究[13]再获成功，T-DXd单药二线治疗成功挑战了当前的标准RAM+PTX方案。基于该研究，2026年1月14日，NMPA正式批准T-DXd单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。自此，我国终于迎来了当前首个且唯一的胃癌二线抗HER2治疗方案，填补了治疗空白，将改写诊疗指南与临床实践。 DESTINY-Gastric04研究是一项国际多中心、随机、对照 III期临床研究，其中国部分由北京大学肿瘤医院沈琳教授领衔，我单位非常荣幸参与其中。该研究了共纳入了494例曲妥珠单抗联合化疗经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，分别予以T-DXd或RAM+PTX二线治疗。结果显示，T-DXd单药较RAM+PTX显著延长mOS，为14.7个月vs 11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），2年OS率翻倍，为29.0% vs 13.9%。这是HER2阳性胃癌二线治疗领域OS首次突破1年，为当前最长OS数值，可有效满足患者更长生存的临床需求。 DESTINY-Gastric04研究OS结果 T-DXd可有效控制疾病进展，为患者带来治疗疗效的直观体验。DESTINY-Gastric04研究显示，T-DXd单药较RAM+PTX显著延长mPFS，为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.73，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074），延缓了疾病进展。尤为值得注意是，该研究纳入了约20%的中国大陆人群，对于我国患者，T-DXd的mPFS更加突出，两组分别为7.2个月 vs 5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38% (HR=0.62, 95% CI: 0.38-1.00)，提示T-DXd单药为中国HER2阳性胃癌患者二线治疗带来了更好的预后。 DESTINY-Gastric04研究中国人群PFS 在安全性方面，T-DXd较当前标准二线RAM+PTX方案具有更优的表现，满足了患者对更高生活质量的追求。DESTINY-Gastric04研究中T-DXd与RAM+PTX方案的中位治疗时间分别为5.4个月和4.6个月，T-DXd较RAM+PTX≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率更低，为50.0% vs 54.1%，导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好。在临床关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd的≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死病例。中国人群耐受性可能更好，另一项DESTINY-Gastric06研究显示中国人群≥3级ILD发生率为0%。该方案为HER2阳性胃癌二线治疗领域首个豁免化疗方案，避免了二线系统化疗带来的安全性风险，在心理层面也让患者更容易接受，是在安全性、耐受性、依从性方面契合中国胃癌患者需求的治疗新选择。在参与DESTINY-Gastric04研究的临床实践中，我们发现T-DXd组患者缩瘤速度快、可维持较长的疾病缓解时间，使患者的整体治疗体验较好，增强了患者的治疗信心，最终延长了患者的生存时间。因此，在临床实践中，对于HER2阳性胃癌患者的二线治疗，建议优选T-DXd。铸就胃癌二线治疗新标准迈向健康中国2030 HER2阳性胃癌是胃癌中重要的分子亚型，抗HER2治疗为此类患者的生存带来了质的飞跃。此次T-DXd在我国获批胃癌二线治疗适应症，无疑填补了我国二线治疗的空白。基于T-DXd机制层面的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、化疗细胞毒作用以及旁观者效应，其在DESTINY-Gastric04研究的不同亚组中展现了一致的临床获益，对HER2阳性胃癌患者具有普适性。随着其新适应症的获批及可及性的提升，佐以临床实践的便捷性和安全性，T-DXd将有力推动我国胃癌诊疗的均质化、同质化，提升我国整体胃癌的诊疗水平。如今，T-DXd铸就了HER2阳性胃癌二线治疗新标准，改写了HER2阳性胃癌治疗格局。《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访(2024)》[14]、《NCCN胃癌临床实践指南 2026v1》[15]均将T-DXd作为HER2晚期胃癌二线及以上治疗的优选高级别推荐方案，塑造了全新的胃癌抗HER2治疗格局。相信在2026年即将迎来的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》更新中，我们将看到T-DXd被纳入其中，并被赋予高级别的推荐等级，成为我国的标准治疗方案。《NCCN胃癌指南2026v1》推荐T-DXd为HER2阳性胃癌二线及以上优选方案（Preferred Category 1）展望未来，我们将持续把握前沿进展、普及最新的二线抗HER2治疗策略，让更多患者在精准治疗中获得生命的延长和生命质量的提升，最终助力实现“健康中国2030”提升癌症患者整体生存率的宏伟目标。参考文献：（滑动查看） 1 Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006 2 Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42. Published 2025 Apr 15. doi:10.1186/s13045-025-01698-y 3 Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208. doi:10.1016/S0140-6736(23)02033-0 4 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. doi:10.1016/S0140-6736(10)61121-X 5 Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136 6 Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0 7 Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077 8 Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6 9 Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413 10 Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404 11 Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182. doi:10.1002/cac2.12214 12 Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2 13 Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119 14 Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9(2):102226. doi:10.1016/j.esmoop.2023.102226 15 National Comprehensive Cancer Network®. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN Guidelines®）: Gastric Cancer. Version 1. 2026. 2026.02.11. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf 刘天舒教授主任医师、博士生导师复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任肿瘤早期研究病房主任复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长上海市肿瘤化疗质量控制中心主任上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届主任委员 CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员 CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常委中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委中华医学会肿瘤学分会委员中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委中国老年学会肿瘤康复分会常委相关推荐 1 沈琳教授：德曲妥珠单抗获NMPA批准HER2阳性胃癌二线治疗适应症，抗HER2治疗再塑胃癌生存新高度 2 一图读懂丨T-DXd获批HER2阳性胃癌二线治疗适应症的前世今生 3 HER2研究者说胃癌篇丨张小田教授：再树胃癌抗HER2里程碑，德曲妥珠单抗新适应症革新胃癌二线治疗格局（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果多肽偶联药物

2026-02-24

·多肽定制

177Lu标记多肽类放射性药物研究进展

177Lu具有优良的物理特性，而多肽具有分子量小、生物相容性好以及合成简便、易于修饰的优良性质，使得以177Lu-DOTATATE为代表的177Lu标记多肽类放射性药物在肿瘤治疗研究中展示出良好的疗效，引发了科研人员对此类药物的研究热潮。多聚化、双靶向设计以及血液半衰期延长修饰等策略的组合应用，是提高靶向多肽肿瘤滞留的关键技术路径。本文对近年来研究较多的177Lu标记多肽类放射性药物的靶点、多肽分子的修饰策略、177Lu标记多肽类放射性药物的临床前及临床研究数据等进行综述，并对该类药物的优缺点、发展趋势等进行了对比分析。结果表明，该类药物拥有较好的安全性和治疗效果，具有广阔的应用前景。镥-177（177Lu）作为一种具有重要医用价值的放射性核素，近年来在核医学领域备受关注。其独特的物理和化学性质使其成为靶向放射性核素治疗（Targeted radionuclide therapy，TRT）的理想选择。6.73 d的半衰期使其既能保证有足够的时间作用于病灶，又可以避免因半衰期过长而对非靶器官造成不必要的辐射损伤；发射的低能β-射线能有效杀伤肿瘤细胞，同时减少对周围正常组织的损伤。而其低能γ光子则可通过单光子发射计算机断层成像（Single-photon emission computed tomography，SPECT），实现药物分子在体内的可视化分布与剂量监控。多肽类分子因其独特的特性（如分子量小、生物相容性好及合成简便易于修饰等），成为了放射性核素治疗理想的靶向载体之一。肿瘤细胞表面过度表达的受体大多都可以通过与多肽高亲和力地结合，实现药物的精准递送。因此，177Lu标记的多肽被认为是发展前景广阔的治疗类放射性药物。本文探讨了部分177Lu标记多肽分子的临床前与临床研究数据及肽分子修饰策略。此外，还对该类药物的优势与局限性进行了对比分析，并展望了其未来发展趋势，以期为相关药物的研发与临床应用提供参考。 1 177Lu标记多肽类分子的构成 1.1　 177Lu核素 177Lu的半衰期为6.73 d，发射三种能量的β-粒子，最大能量为497.8 keV（78.6%）（如图1），其粒子能量相对较低，在组织中的平均穿透深度约为670 μm，有效杀伤肿瘤细胞的同时能够尽量降低周围正常组织的辐射损伤。Monte Carlo模拟研究表明，低能电子（如177Lu发射的β-粒子）在DNA损伤中诱导的双链断裂（Double-strand break，DSB）产额随能量降低而增加，造成的DNA单链断裂（Single-strand breaks，SSB）等其他形式的损伤产额相对较低，更容易对肿瘤细胞进行不可逆杀伤。同时，相比于组织射程不足100 μm的α核素（如225Ac等），177Lu可以在组织内部形成更均匀的剂量分布，实现对病灶的“交叉火力”覆盖，尤其适合体积稍大或形态不规则的肿瘤。这些优良的核性质既保证了药物进入体内后有足够的时间杀伤肿瘤细胞，又避免了对非靶器官造成不必要的辐射损伤，同时也为实现治疗过程中的实时剂量分布监测和疗效评估提供可行性。在标记方面，一般使用双功能螯合剂（Bifunctional chelating agents，BFCAs），实现177Lu对靶向多肽分子的放射性标记。镥作为镧系金属元素，通常以稳定的+3价氧化态存在，能够与带有负电荷的硬供体元素（如氧原子）的BFCAs稳定配位，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-Tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）等。相比其他几种常用BFCAs（EDTA、DTPA或TETA等），同样条件下DOTA的稳定常数最高，为25.4（25 ℃，0.1 mol/L HNO3）。由于路易斯碱的质子化作用，且Lu3+在碱性条件下易形成氢氧化物，177Lu对DOTA的标记率一般在pH为4~6的条件下较高；在温度为25~90 ℃条件下，达到同样的标记率所需时间随温度上升逐渐下降，一般需要15~60 min。总的来说，相较其他BFCAs，用DOTA进行放射性标记时，可选的温度范围较大，有利于热敏感肽在低温下进行标记，以防失活。在制备方面，177Lu的制备方法主要包括直接中子活化法［176Lu（n，γ）177Lu］，或间接中子活化法［176Yb（n，γ）177Yb，再β衰变为177Lu］。目前，177Lu的生产销售已经较为成熟，能够满足绝大部分的医疗科研需求，这种易得性也是177Lu作为治疗核素引起广泛关注的一个原因。 1.2　多肽通常多肽的分子量在0.5~100 kDa，由通过肽键连接的5~100个氨基酸（Animo acid，AA）组成，可作为放射性诊断及治疗药物的载体。多肽具有分子量小、生物相容性好和易于合成与修饰等优点，是放射性药物研发中重要的靶向载体之一（如图2、图3所示）小分子量和低空间位阻是多肽分子更容易被肿瘤细胞摄取的关键因素。肿瘤细胞大量生成具有高通透性的新生血管以维持其营养需求。同时肿瘤组织会分泌多种血管通透性因子（如缓激肽、一氧化氮、前列腺素和血管内皮生长因子等），进一步加剧血管的渗漏性。分子量较小的多肽（通常小于40 kDa）由于其尺寸小，扩散快，通过血管壁进入肿瘤间质更容易。而对比大尺寸的抗体等药物分子，小尺寸的多肽往往具有更低的空间位阻，这意味着多肽分子在与细胞膜磷脂或受体口袋相互作用的界面上，更不容易被排斥导致构象变形，从而可以更好地楔入膜表面，降低滞留在肿瘤间质中的比例，提高细胞摄取率。多肽分子具有较好的生物相容性和安全性，在核素偶联药物的开发中展现出显著优势。现代的噬菌体文库筛选技术可以获得自然界不存在的异源靶向肽，但相当一部分靶向肽都是根据哺乳动物体内存在的天然多肽改造而来，这种同源性使其在体内具有较低的免疫原性和毒性；血液和细胞中的各种氨肽酶、羧肽酶和内切蛋白酶等成分，会将多肽序列按照特定规律切割为各式L-氨基酸（如氨肽酶可以从多肽的N端逐个切割氨基酸；胰蛋白酶专精切割精氨酸或赖氨酸的羧基端等），最终经代谢器官（主要是肾脏）排出。由于代谢产物一般是构建人体的基础原料L-氨基酸，所以相当一部分代谢产物也会被全身细胞再利用，不会产生有毒的代谢中间物或蓄积在组织中导致慢性毒性，进一步降低了多肽的安全性风险。较好的生物相容性使得大量多肽药物（如胰岛素等）具有较宽的治疗窗口，即使在较高剂量下仍能保持良好的安全性，为某种程度上“抵消”放射性核素的辐射毒性，综合降低药物分子在毒副作用上的风险提供了可能，这使得它们在核素偶联药物中的应用更具优势。多肽的化学修饰和合成非常简便。多肽的工程化改造可以通过多种策略显著增强其穿透肿瘤细胞的能力或优化药代动力学性质。这些策略既包括对氨基酸残基的侧链修饰、主链结构的环化、末端基团的衍生化以及引入非天然氨基酸等改变了多肽序列本身的改造手段，也包括将特定序列多聚化、偶联另一段靶向序列的多靶向策略和修饰聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）或白蛋白结合模块（Albumin-binding motif，ABM）的血液半衰期延长修饰等一般不破坏原有序列的改造手段。它们的组合应用通过提高多肽抗酶解能力、调整电荷性质、改变亲水性及扩展靶点范围，改变了部分短肽血液清除快的劣势，增加了肿瘤细胞对药物的摄取率。对于核素偶联药物来说，成功的改造可以减少非特异性背景信号，从而提高成像的信噪比。固相多肽合成（Solid-phase polypeptide synthesis，SPPS）技术的进步使得大规模生产高质量多肽成为可能，是支撑多肽进行多样化改造的重要工具。这是一种在不溶性固体载体（树脂）上，从C端到N端（或反向）逐步添加氨基酸，从而化学合成多肽的方法。每步反应后，只需通过简单的过滤和洗涤即可纯化中间产物，大大简化了操作。对于每一个氨基酸的添加，都遵循以下循环：1）将当前氨基酸的末端脱保护，暴露出游离的α-氨基；2）将下一个带有保护基的氨基酸通过亲核反应生成肽键与树脂上的氨基酸链接；3）洗涤；4）回到脱保护步骤，继续循环。SPPS可通过自动化合成仪实现规模化生产，显著降低单位产量的人力与时间成本，使得多肽成为大规模科研和医疗应用的首选。 2 177Lu标记的多肽类分子及其靶点 2.1　靶向生长抑素受体2型在神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms，NENs）治疗领域，靶向生长抑素受体2型（Somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）的放射性药物，特别是177Lu标记的DOTATOC与DOTATATE，已展现出显著的治疗效果。SSTR在神经内分泌细胞表面广泛表达，其中SSTR2是NENs中最主要的亚型，为基于生长抑素类似物的显像与治疗提供了精准靶点。奥曲肽作为一种合成生长抑素类似物，其半衰期（约90 min）显著长于内源性生长抑素（半衰期<5 min），是药物开发的基础。奥曲肽C端的苏氨酸被改造为苏氨醇，以增强酶解稳定性，而偶联了DOTA的奥曲肽即为DOTATOC（图4（b））；将DOTATOC的N端第3位苯丙氨酸替换为酪氨酸，便得到DOTATATE结构（见图4（a））。DOTATATE酪氨酸的酚羟基与SSTR2形成关键氢键，大幅提升了对SSTR2的亲和力与肿瘤滞留能力。多项重要临床研究证实了这些药物的疗效与安全性。Marincek等的长期随访研究表明，接受90Y-DOTATOC及177Lu-DOTATOC治疗的不可手术脑膜瘤患者的中位总生存期达8.6 a，展现了良好的疾病控制潜力。但另有对比研究显示，177Lu-DOTATATE在肿瘤摄取、疗效与安全性方面可能优于177Lu-DOTATOC等类似物。Strosberg等报道的177Lu-DOTATATE的III期临床试验则进一步证明，177Lu-DOTATATE治疗在患者生活质量的多个维度（如角色功能、疲劳与疾病相关担忧等）呈现出具有临床意义的改善，其生活质量恶化时间中位数显著延长至28.8个月。安全性方面，西南医科大学附属医院的何丽萌等系统性地探索了177Lu-DOTATATE用于治疗NENs患者的不良反应，发现用药后患者最多的不良反应仅为轻微疲劳，11.1%的患者出现淋巴细胞减少，少部分（＜10%）患者仅出现轻度肾毒性和轻微肝损伤。除经典的激动剂类药物外，以JR11为代表的SSTR2拮抗剂正成为研究新星。与激动剂诱导受体内化从而可能限制结合位点数量不同，拮抗剂JR11可稳定与细胞表面SSTR2结合，理论上能占据更多受体位点。Handula等的临床前研究比较了177Lu与225Ac标记的DOTA-JR11，发现尽管两者对SSTR2亲和力相似，但225Ac标记物在肝、肾及骨骼的摄取更高，且体外稳定性较差，提示核素选择对药物生物学分布有重要影响。Krebs等则报道了旨在评估诊断性显像剂68Ga-DOTA-JR11与治疗药物177Lu-DOTA-JR11在肿瘤摄取上的相关性及剂量学预测价值的临床研究。结果表明，两者在病灶的标准化摄取值（Standard uptake value，SUV）及肿瘤/正常组织比值上存在显著的相关性，且治疗剂177Lu-DOTA-JR11在绝大多数病灶中的摄取显著高于诊断剂68Ga-DOTA-JR11。这一发现具有重要意义，提示即使68Ga-DOTA-JR11正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）显像显示为病灶低摄取，患者仍可能从177Lu-DOTA-JR11治疗中获益，拓宽了潜在的治疗人群范围。从奥曲肽的C端羧基还原为羟甲基以抵抗羧肽酶降解，到DOTATATE通过关键氨基酸置换大幅提升对SSTR2的亲和力与滞留，这些改造策略清晰表明：对多肽序列进行结构上的微小调整，能够深刻影响配体与靶点之间的相互作用模式，从而直接决定其靶向效率、治疗窗口乃至最终的临床疗效。上市药物177Lu-DOTATATE在晚期不可手术NENs治疗中取得的巨大成功充分印证了这一点。与此同时，以JR11为代表的新型拮抗剂正展现出独特的优势，为传统显像“低摄取”患者提供了新的治疗希望。 2.2　人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是EGFR/ErbB受体酪氨酸激酶家族的重要成员。尽管HER2没有已知的天然配体，但它能与其他HER家族成员形成异源二聚体，通过激活PI3K/AKT和RAS/MAPK等关键信号通路促进细胞增殖、存活和迁移。目前针对HER2的靶向治疗包括曲妥珠单抗等单克隆抗体、T-DM1等抗体偶联药物和拉帕替尼等小分子激酶抑制剂，这些药物通过不同机制抑制HER2信号传导或直接杀伤肿瘤细胞。 Molavipordanjani等制备了177Lu-DOTA-LTVSPWY，对SKOV-3细胞的Kd = （6.6±3.2） nmol/L具有高亲和力。但治疗实验中，治疗组的肿瘤体积未显著缩小，接受30 MBq剂量治疗的肿瘤组织出现了明显的细胞质空泡化和肾小管炎症和肝窦扩张等症状。A9肽是一种靶向HER2的经典序列，其结构如图5（a）所示。Sharma等报道了一种通过插入非天然氨基酸和环化增强抗酶解能力的A9肽。研究团队在A9肽序列中的第1位和第7位分别插入炔丙基甘氨酸（Pra）和叠氮丙氨酸（Aza），通过Cu（I）催化的叠氮-炔环加成反应环化连接形成三唑环，构建了环状肽DOTA-c［TZ］A9（图6（b））。相较于插入Pra和Aza但未环化的线性对照肽（图6（a）），环化肽的二级结构稳定性增强，可有效抵抗蛋白酶降解。177Lu-DOTA-c［TZ］A9在SKBR3荷瘤小鼠中的摄取（3 h （2.2±0.03）% ID/g，48 h仍保留31.8%）显著高于线性肽。该研究组还通过反向连接氨基酸，将其逆序设计为rL-A9（图5（b））。圆二色谱（Circular dichroism， CD）分析表明，rL-A9逆序肽具有更高的构象稳定性。177Lu-DOTA-rL-A9在体内表现出了更好的靶向性（48 h时肿瘤摄取仍有42%，高于普通A9肽标记物和上述177Lu-DOTA-c［TZ］A9）。研究还发现，逆序肽的疏水性低于原始肽，这可能与其电荷分布和末端氨基酸改变有关。Yadav等还在DOTA-rL-A9的N端引入了核定位序列（Nuclear localization sequence，NLS）PKKKRKV，构建了新型肽DOTA-NLS-rL-A9（图5（c））。NLS是一条由特定序列组成的信号短肽。含有NLS序列的分子在被细胞质中的特异性输入受体识别后，形成“分子-NLS-输入受体复合物”并被转运到细胞核附近，消耗能量主动穿梭核孔，输入受体在核内将分子释放出来，并重新回到细胞质中。荧光标记证实，NLS修饰后，标记肽内化效率大幅提升，且在SKBR3细胞中表现出比177Lu-DOTA-rL-A9更高的亲和力。尽管NLS修饰导致血清稳定性下降，但体内实验显示，其在SKBR3移植瘤中的滞留显著改善（给药后48 h仅流失0.1%）。 HER2靶向肽A9的结构优化主要围绕三大策略展开：一是通过环化和引入非天然氨基酸等修饰增强结构稳定性与蛋白酶抗性；二是利用逆序设计改变电荷性质以改善药代动力学；三是引入NLS等功能序列以促进细胞内化乃至核靶向，从而显著提升标记多肽的肿瘤滞留与治疗潜力。这些策略的应用，使A9的各项性质达到了较好的水平。但对于给定多肽序列，在哪些位点引入非天然氨基酸，才能不破坏原有序列的生物功能，是一个需要结合理论计算和实验验证的重要问题，这使得像引入非天然氨基酸这样破坏原有序列的策略不具备很强的普适性和可预测性。同样，逆序设计也不是对于任何多肽都能任意成功使用的策略。 2.3　胃泌素释放肽受体在多种人类癌症的组织活检样本和永生化细胞系中鉴定出胃泌素释放肽受体（Gastrin-releasing peptide receptor，GRPR），在多种肿瘤中都有较高的表达。177Lu标记的GRPR拮抗剂177Lu-RM2（图7（a））已在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗中显示出良好的肿瘤摄取与长达7 d的稳定滞留，且未引起显著的血液学或生化毒性，证实了RM2靶向治疗的安全性。为提高现有标记肽的代谢稳定性，研究者通过关键氨基酸替换与末端结构优化等策略开发了性能更优的衍生物。Nock等系统研究的NeoBOMB1分子（图7（b）），便是将原型拮抗剂SB3的C端His¹²-Leu¹³-NHEt结构改造为庞大、疏水的His¹²-NH-CH［CH2-CH（CH3）2］2。这一设计通过增大空间位阻，有效抵御蛋白酶的接近，使NeoBOMB1无法被酶的活性中心所识别，显著增加了体内稳定性；且疏水性的增加，也调节了药代动力学性质，减缓了肾脏清除。临床前研究表明，无论标记68Ga/177Lu/111In哪种核素，NeoBOMB1均表现出对靶点的高亲和力（IC50=1.17~1.49 nmol/L），在PC-3荷瘤鼠的肿瘤摄取高达30% ID/g。68Ga-NeoBOMB1的首次人体PET/CT显像也清晰地显示出了原发性前列腺癌原发灶和转移灶。 Gunthe等通过将177Lu-RM2中的L-色氨酸替换为α-甲基-L-色氨酸，设计出新型化合物177Lu-AMTG，进一步优化了代谢稳定性（图7（c））。α-甲基的修饰，使得α-碳原子变成了一个季碳原子，有效地增加了对蛋白酶活性口袋内壁的排斥，增加了抗酶解能力；且由于多肽的构象自由度被限制，非活性构象的数量减少，脱靶风险降低了。因此，177Lu-AMTG在保持与177Lu-RM2相似的高GRPR亲和力（IC50=3.0~4.7 nmol/L）的同时，在人血浆的稳定性实现倍增（（77.7±8.7）% vs. （38.7±9.3）%），在PC-3荷瘤小鼠模型中的肿瘤摄取和滞留也表现优异。相比之下，177Lu-NeoBOMB1则因脂溶性较高导致非靶器官摄取增加。这凸显了肿瘤/背景比的重要性。尽管对肽序列本身的修饰会增加多肽性质改变的不可预测性，但从上述GRPR靶向肽的迭代中仍能清晰看到，理性的药物设计可以很大程度地降低这种不确定性。NeoBOMB1的C端疏水化改造，之所以采用庞大的-NH-CH［CH2-CH（CH3）2］2基团而不是其他简单基团，正是为了尽可能模仿被删掉的两个氨基酸的支链结构和分子量，在疏水性提升的同时尽可能降低对其他性质的影响；而AMTG仅通过核心氨基酸简单的α-甲基化，在对整体结构不作重大改变的情况下，就实现了代谢稳定性的飞跃。因此，谨慎的理性设计，结合理论计算和大量对比实验，可以更好地应用末端修饰和支链修饰等策略。 2.4　成纤维细胞活化蛋白成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是众多恶性肿瘤诊断和治疗的重要靶点。FAP-2286是一种能靶向FAP的环肽。其临床前研究显示，与另一种小分子FAP抑制剂FAPI-46相比，177Lu-FAP-2286的肿瘤滞留时间更长，肿瘤抑制效果更好。11例晚期实体瘤患者的初步临床试验证实了177Lu-FAP-2286的安全性及在骨转移灶治疗中的潜力然而，经典的FAP-2286面临两大核心挑战：肾脏代谢导致的剂量限制性毒性，以及循环时间仍然较短。为系统性优化这些特性，Huang等以FAP-2286为骨架，通过模块化设计策略，构建了三种新型衍生物：FD1、FD2与FD3。（1） FD1：修饰可切割连接子模块。FD1在FAP-2286中插入了Met-Val-Lys（MVK）序列。其设计逻辑在于利用肾刷状缘膜高表达的中性内肽酶对V-K之间肽键的特异性切割，将177Lu-FAP-2286分解为水溶性高的177Lu-DOTA-Lys片段，从而主动加速肾脏清除，减少肾小管重吸收。（2） FD2：修饰血液半衰期延长模块。该分子引入了ABM 4-（对碘苯基）丁酸（4-（p-iodophenyl）butyric acid，IBA），通过结合血浆白蛋白，延长体内循环时间并增强肿瘤摄取。（3） FD3：双功能模块整合。该分子同时整合了MVK序列与IBA模块，试图在延长循环时间以增强肿瘤靶向的同时，通过肾脏的特异性代谢机制实现快速清除，达成“高肿瘤摄取、低肾脏滞留”的理想治疗效果。生物学评价证实，三者均保持了纳摩尔级的高FAP亲和力（Kd：2.06~6.25 nmol/L）。在肿瘤模型中，68Ga标记的FD1、FD2、FD3均表现出特异性肿瘤摄取，但FD2/FD3的长循环特性需匹配长半衰期核素（如177Lu）才能充分转化为治疗优势。治疗实验印证了这一预测：在FAP阳性移植瘤小鼠中，177Lu标记的FD2与FD3（尤其是FD3）表现出强大的抗肿瘤活性，部分小鼠达到完全缓解；而FD1则更适合作为诊断探针。 FAP靶向肽的优化路径清晰地展示了如何通过不改变肽核心序列的模块化修饰及不同模块的组合解决临床转化的关键瓶颈：FD1通过引入可酶切连接子主动“编程”肾脏代谢，以降低毒性；FD2通过偶联ABM延长循环，以增强靶向；FD3则尝试将两者优势结合。值得注意的是，多模块的组合修饰并非简单“加法”，分子量的增加本身就有可能完全改变预想中的药代动力学性质和生物活性。对于此类研究，应当在确定骨架上进行不同修饰衍生物的详尽对比，方可获得理想中的分子。 2.5　血管紧张素转换酶2 血管紧张素转换酶2（Angiotensin-converting Enzyme 2，ACE2）是一种膜结合型羧肽酶，属于肾素-血管紧张素系统的关键调节因子，主要表达于肺、心脏、肾脏、肠道和血管内皮细胞等组织。Zhang等基于ACE2的特异性抑制剂DX600设计并合成了DOTA偶联的放射性标记肽68Ga/177Lu-HZ20。68Ga/177Lu-HZ20在ACE2过表达的HepG2ACE2+细胞中的摄取显著高于野生型HepG2WT细胞。此外，在临床转化的研究中，两名志愿者接受了68Ga-HZ20的PET/CT检查，结果显示，ACE2高表达患者的肿瘤区域标准摄取值（Standardized uptake value，SUV）高于使用18F-FDG检查时的情况。辐射剂量学评估表明，177Lu-HZ20估算在成人中的有效剂量为6.96×10⁻² mSv/MBq。主要排泄途径为肾脏，其吸收剂量最高（1.67 mGy/MBq），其次是骨组织（1.69 mGy/MBq），而其他器官的吸收剂量均较低（如肝脏8.48×10-3 mGy/MBq以及肺8.25×10-3 mGy/MBq）。尽管研究存在样本量小和未开展治疗实验的局限性，但从结果来看，68Ga/177Lu-HZ20作为成对探针，在ACE2过表达肿瘤的诊疗一体化中还是展现出重要价值。由于ACE2在正常肾脏、肠道和睾丸等器官中亦有表达，使用该分子时需关注这些器官可能出现的辐射损伤风险。 2.6　整合素整合素是一种由α和β亚基组成的异二聚体跨膜糖蛋白。整合素αvβ3已被证明在大多数肿瘤中均有高表达，在调节肿瘤生长、局部侵袭和转移以及肿瘤血管生成过程中起重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一。含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽RGD衍生物对αvβ3具有高亲和力和选择性。整合素αvβ3是一种相对广谱的靶点，这为研究者开发双靶向策略，增强肿瘤靶向的广度与效率提供了基础。Liu等将FAP-2286与c（RGDfK）结合，制备了177Lu-FAP-RGD，该多肽对FAP和αvβ3均表现出高亲和力。对两组荷U87MG胶质瘤小鼠分别注射18.5 MBq和29.6 MBq的177Lu-FAP-RGD进行治疗，与对照组相比，肿瘤的生长被有效地抑制。但177Lu-FAP-RGD在血液和肾脏中的摄取也较高，需进一步修饰改造。Jiang等［51］报道了同时靶向整合素αvβ3和GRPR的177Lu-DO3A-BBN-RGD。竞争性阻断实验证实了其对两种受体的特异性靶向能力（冷肽使肿瘤摄取下降65%），凸显了双靶点设计在提升肿瘤摄取与特异性方面的潜力。另一重要亚型整合素αvβ6在胰腺导管腺癌等多种侵袭性肿瘤中过度表达，与不良预后密切相关，是新兴的治疗靶点。早期研究（如Huynh等）设计的DOTA-（PEG28）₂-A20FMDV2及其ABM衍生物（修饰伊文思蓝EB或IBA），虽增加了肿瘤摄取，但即使低剂量的ABM衍生物仍可观察到治疗相关死亡。相比之下，Ganguly等报道的DOTA-5G及其衍生物DOTA-ABM-5G便是一例成功的探索。两者均对αvβ6具有高亲和力（IC50分别为（33.2±1.5） nmol/L和（29.0±0.6） nmol/L）。关键区别在于，68Ga-DOTA-5G在肾脏中的快速清除与非靶器官的低滞留使其成为更优的成像探针；而177Lu-DOTA-ABM-5G则通过引入ABM而延长了血液半衰期，大幅增加了肿瘤的辐射沉积，更适合治疗应用。单次高剂量或分次剂量的177Lu-DOTA-ABM-5G注射均显著延长了BxPC-3肿瘤小鼠的中位生存期，且未观察到明显体重下降或急性毒性，这与Huynh等的放射性肽形成鲜明对比。 DOTA-5G的ABM模块化修饰通过延长血液半衰期，将5G肽从显像剂改造为治疗剂，使其成为备选的诊疗一体化分子对。基于整合素αvβ3广谱表达这一特点而设计的双靶向策略，有效地扩大了靶向范围，提升了肿瘤结合效率。这两种策略都没有对多肽序列本身进行改变，具有一定的可预测性和普适性，这是这两种策略成为主流多肽改造手段的核心竞争力。 2.7　胆囊收缩素-2受体胆囊收缩素-2受体（Cholecystokinin-2 receptor，CCK2R）作为一种在多种实体肿瘤（如超过90%的甲状腺髓样癌）中过度表达的G蛋白偶联受体，在正常组织中主要分布于胃壁细胞，参与胃酸分泌调控，是极具潜力的诊疗一体化靶点。为开发安全有效的CCK2R靶向放射性药物，研究重点在于优化其配体——微型胃泌素（Minigastrin，MG）类似物的结构。MGS5是代表性优化产物之一，其通过关键氨基酸替换（如C端1-萘丙氨酸取代苯丙氨酸、N-甲基化正亮氨酸取代蛋氨酸）增强了代谢稳定性（图8）。177Lu-DOTA-MGS5在临床前模型中展现出高亲和力（Kd=（5.25±1.61） nmol/L）、优异的肿瘤靶向与滞留，以及较低的肾脏与胃摄取，肿瘤/器官比值显著优于早期类似物。为了系统性探究结构-活性关系，Zavvar团队进一步合成了MGS5的几种衍生物（图9），揭示了细微修饰对靶向性能的影响：（1）疏水性与空间位阻调节：将1-萘丙氨酸替换为2-萘丙氨酸（［2Nal⁸］）或在Asp-1Nal肽键引入N-甲基化（［（N-Me）1Nal⁸］）；后者通过限制肽键旋转、增强酶解抗性，实现了最优的肿瘤摄取与低肾摄取组合。（2）电荷修饰的影响：将N端D-Glu替换为带正电的D-Lys（［D-Lys¹］）会导致肾脏摄取激增，凸显了分子电荷对肾脏滞留的关键作用。（3）核素选择效应：同一肽段（如DOTA-［（N-Me）1Nal⁸］MGS5）用68Ga标记时肿瘤摄取较低，而用177Lu标记时则极高，证明了螯合物-金属离子复合体的整体理化性质会显著影响其体内行为。治疗核素与诊断核素需匹配最佳载体。另一重要优化策略是通过引入亲水性间隔臂来主动调节药代动力学。PP-F11N在MG序列的N端引入了6个D-谷氨酸残基，形成强亲水性链。这一设计不仅增强了代谢稳定性，更通过减少肾小管重吸收大幅降低了肾脏摄取，从而解决了早期CCK2R靶向药物的肾毒性问题。Rottenburger等报道了177Lu-PP-F11N在晚期甲状腺髓样癌治疗中的首次人体剂量学与安全性研究结果。6例甲状腺全切术后患者，每例患者分别接受约1 GBq的¹⁷⁷Lu-PP-F11N注射，其中一次联合使用琥珀酰明胶作为肾保护剂。结果显示，所有患者均出现肿瘤特异性摄取，肿瘤中位吸收剂量为0.88 Gy/GBq，胃为0.42 Gy/GBq，肾脏为0.11 Gy/GBq，骨髓仅为0.028 Gy/GBq，胃可能为剂量限制器官。肿瘤与肾脏的剂量比中位数为11.6，显著高于常规治疗药物177Lu-DOTATATE（约1.6）。安全性方面，所有不良反应均为1级且具有自限性，主要为潮红、恶心、呕吐、低血压与低钾血症。这表明了该标记物具有高效低毒的治疗潜力。 MGS5的各式衍生物再次揭示了几种修饰策略的有效性。此外，核素本身是药物性质不可忽视的关键变量。68Ga标记物的肿瘤摄取低于177Lu标记物，这一结论和前文对DOTA-JR11的研究类似，提示核素的选择需与肽段结构相匹配。 2.8　碳酸酐酶IX 碳酸酐酶IX（Carbonic anhydrase IX，CA IX）是一种跨膜蛋白，在缺氧肿瘤抑制基因突变的肿瘤中高度表达。它通过催化二氧化碳可逆水合为碳酸氢根和质子，参与维持肿瘤微环境的酸性，从而促进肿瘤生长、侵袭和转移。CA IX在多种恶性实体瘤（透明细胞肾细胞癌等）中过表达，而在正常组织中仅局限于胃、小肠等胃肠道上皮，这种高度选择性的表达模式使其成为极具潜力的诊疗靶点。 Massiere等详细介绍了靶向CA IX的诊疗一体化分子DPI-4452的临床前研究。系统证实了CA IX在多种肿瘤组织样本中的高表达及其作为特异性靶点的可行性。关键DPI-4452本身及其68Ga/177Lu标记物均对人源CA IX保持了亚纳摩尔级的高亲和力（Kd=0.25 nmol/L），避免了脱靶风险。Hofman等首次在3例透明细胞肾细胞癌患者中评估了68Ga-DPI-4452的安全性与显像特性。结果显示，药物安全性良好；给药后1 h内超过80%的活度已从血液循环中清除；该标记肽不仅肿瘤摄取极高（SUVmax=6.8~21.6），还检测出先前增强CT检查中未能被发现的病灶。尽管未进行177Lu标记物的治疗试验，但考虑到Zavvar等的结论，即177Lu标记物往往68Ga标记物组织摄取更高，该分子作为诊疗一体化分子对靶向配体的前景依旧光明。 3 多肽类放射性药物的结构修饰策略多肽分子作为介于小分子和抗体之间的重要靶向载体，易于通过化学修饰进行功能优化是其重要优势之一。多肽的修饰手段极为丰富，表1详细地总结了文中出现过的肽分子及对应的改造策略，包括氨基酸残基的侧链修饰、主链结构的环化、末端基团的衍生化以及非天然氨基酸的引入等。这些直接改变肽序列的修饰策略虽然能够帮助增加多肽的抗降解能力，显著改善多肽的稳定性，但应用高度依赖具体的氨基酸序列。对于不同的靶向肽，即使使用了相同的方式调整了序列（如在同样的位置插入同一种非天然氨基酸），也未必会得到理想中的性质调整，甚至会导致多肽失去生物活性。因此，三种更加普适性的，一般不改变核心氨基酸序列的关键改造策略——多聚化、双靶向设计以及血液半衰期延长修饰，值得被更详细地讨论。 3.1　多聚化多聚化是将多个相同的多肽单元通过化学连接形成更高分子量复合物的策略。如图10（a）所示，由于多聚肽拥有多个结合位点，可以与细胞表面多个相同或相邻标靶受体同时发生相互作用，产生协同的“多价效应”：即在一个多聚肽中，即使一个肽片段解离，其余片段仍能锚定在细胞表面，极大降低了整体分子从细胞表面扩散离开的概率，这一手段能够有效增强多肽与靶点的结合亲和力。此外，多聚肽分子量数倍于原肽片段，还能延长多肽的体内循环时间。同时，多聚化多肽往往表现出更优的蛋白酶抗性，因为其空间结构可能屏蔽酶切位点。多聚化也可能增加免疫原性或降低组织穿透性，因此需通过合理设计平衡其疗效与潜在副作用。 E［c（RGDfK）］2是一种通过谷氨酸（Glu，E）连接两个c（RGDfK）分子的二聚体RGD肽，Janssen等评价了99mTc-HYNIC-E［c（RGDfK）］2在OVCAR-3卵巢癌肿瘤模型的显像效果，显像结果表明，E［c（RGDfK）］2二聚体比c（RGDfK）单体对肿瘤亲和力更强、肿瘤摄取量更高。Chakraborty等探索优化了177Lu-DOTA-E［c（RGDfK）］2的标记条件，并在荷C57/BL6黑色素瘤小鼠中进行了生物分布实验，结果发现177Lu-DOTA-E［c（RGDfK）］2的肿瘤/血液比值在注射后24 h时达58.36±2.15，具有更好的肿瘤靶向性。 Rheinfrank团队设计了基于方形对称双功能螯合剂1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四［亚甲基（2-羧乙基次膦酸）］（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetramethyl （2-carboxyethyl phosphonic acid），DOTPI）的衍生物，通过其末端羧酸与3-叠氮丙胺反应，生成带有2、3或4个末端叠氮基团的衍生物，与炔基化的RGD肽Tyr2缀合，形成二聚体（DOTPI（Tyr2）2）、三聚体（DOTPI（Tyr2）3）和四聚体（DOTPI（Tyr2）4），并用于177Lu标记。细胞饱和结合实验、SPECT/CT显像，以及H2009肺癌异种移植小鼠模型中得到的肿瘤血液分布比都显示，三聚体对αvβ6亲和力最高，显著优于二聚体和四聚体，显示出更优的靶向性和肿瘤滞留性。这一研究表明，并不是聚合数越高，靶向肽对靶点的亲和力就越高。另有研究表明，将肽四聚化、八聚化虽然会进一步提高多肽与肿瘤的亲和力，但正常组织的摄取也会随之增加，这样的特点反而不利于放射性药物的开发。 3.2　双靶向双靶向策略则是通过修饰使多肽同时与两种不同的靶点结合，从而发挥协同治疗作用或增强靶向性。肿瘤细胞通常不会仅表达单一靶点，这种设计不仅提高了多肽的选择性，还可能克服单靶点药物易产生的耐药性问题。如图10（b）所示，双靶向多肽的构建通常通过连接子（如PEG等）连接两个功能片段实现，或直接设计一段包含两种靶点结合域的多肽序列。这一策略的关键在于确保两个靶向模块的空间构象互不干扰，且药代动力学特性协调一致。和多聚化策略一样，双靶向肽也具有多价效应，可以增加药物分子对靶细胞的亲和力，并延长体内循环时间，提高肿瘤细胞摄取率。 Sobral等详细总结了双靶向策略在前列腺癌治疗放射性药物开发中的必要性。由于肿瘤异质性和复杂的微环境，单靶向放射性药物（如177Lu-PSMA-617等）的疗效受到限制，而双靶向放射性药物因其更高的特异性和疗效，能够克服肿瘤受体表达不一致的问题。例如前文提到的177Lu-FAP-RGD和177Lu-DO3A-BBN-RGD等，在肿瘤中表现出更显著的摄取。此外，靶点不必限于某种细胞上的蛋白结构，亲骨性或与细胞核、线粒体的结合，也可以作为靶点。双靶向药物177Lu-P17-079就是一种PSMA和骨靶向的放射性药物，在治疗前列腺癌骨转移上具有巨大作用；99mTc-TPP-BBN和111In-TPP-DOTAGA-PSMA则会同时靶向GRPR和细胞核或线粒体。这些药物都在临床前研究中表现出良好的肿瘤靶向性和治疗效果。许多肿瘤都具有高度异质性，部分肿瘤可能表现为靶点蛋白低表达或缺失，而双靶向分子能够通过其他靶向途径弥补这一不足，确保对各类亚型肿瘤的全面覆盖。不过双靶向策略并非任何情况下都能起效，Alondra等制备的177Lu-iPSMA-RGD就存在这样的问题。与177Lu-DOTA-c（RGDfK）和177Lu-DOTA-PSMA-617相比，177Lu-iPSMA-RGD对U87MG胶质瘤细胞的亲和力最差。并不是单纯地结合两种靶向肽就一定能提高肿瘤摄取。并且，和同源多聚体类似，异源多靶点肽一般仍然具有很高的非靶摄取，如何优化分子结构降低非靶摄取仍然是亟待解决的问题。 3.3　延长血液半衰期的修饰 ABM修饰和PEG化是两种旨在延长多肽生物半衰期的经典修饰方法（图10（c））。白蛋白是人血浆中含量最高的蛋白质，具有超长的体内半衰期和多个结合位点，广泛分布于人体各处，是天然的药物载体。将多肽用ABM（如脂肪酸链或特异性结合肽段）修饰，可以使药物分子与白蛋白形成复合物，借助白蛋白的天然特性减缓肾脏对药物的快速过滤和清除，实现药物体内长循环。PEG化则是将PEG链共价连接到多肽上，通过PEG长链的强亲水性，紧密结合大量水分子，形成“水化层”，间接增加分子体积和空间位阻来减缓肾脏清除和蛋白酶降解，且这样的“水化层”一定程度上屏蔽了免疫系统的识别，降低了多肽的免疫原性。但过度PEG化也可能因空间位阻增大而影响其生物活性，因此，如何优化PEG链的长度和连接位点是修饰多肽时一项重要的考量。 ABM修饰可以显著延长药物体内循环时间。Hänscheid等评估了新型化合物177Lu-DOTA-EB-TATE与传统药物177Lu-DOTATOC在肿瘤吸收剂量和关键器官毒性方面的表现。研究纳入了5名神经内分泌肿瘤或恶性嗜铬细胞瘤的患者。SPECT/CT显像表明，177Lu-DOTA-EB-TATE在4名患者中表现出更高的肿瘤吸收剂量，但同时也显著增加了肾脏、脾脏和肝脏的剂量。尽管177Lu-DOTA-EB-TATE通过白蛋白结合的机制提高了肿瘤摄取，但其在健康组织中的剂量增加可能抵消了这一优势。相比之下，像RGD这样血液清除快的短肽，对其进行ABM的修饰可能会得到更好的结果。富凯丽等用偶氮染料伊文思蓝EB配合物修饰c（RGDfK），得到177Lu-EB-RGD，并进行了非小细胞肺癌模型鼠的SPECT显像及治疗效果评估。结果表明，177Lu-EB-RGD的肿瘤摄取和肿瘤滞留时间都有明显提高；从注射第6 d开始，注射177Lu-EB-RGD的小鼠肿瘤体积开始缓慢下降，而注射177Lu-RGD的小鼠肿瘤变化趋势与空白对照组几乎无异。Qiao等研究了将布洛芬作为ABM，对177Lu标记的α-黑素细胞刺激激素的黑色素瘤靶向性和生物分布特性的影响，证实了布洛芬作为ABM的引入能够通过延长血液半衰期增强肿瘤滞留。 PEG化是另一种改变药物半衰期的修饰手段。Sharma等的研究组继续对A9肽进行修饰，合成了引入PEG链的A9肽，并对其进行177Lu标记。PEG化肽在血清中的稳定性显著优于非PEG化变体，血液半衰期延长至4.2 h，是非PEG化肽的近3倍，且肾脏摄取显著降低。通常情况下，PEG化策略不会单独应用。Shi等同时利用PEG化和多聚化策略，制备了DOTA-PEG4-E［PEG4-c（RGDfK）］2，即DOTA-3PRGD2，并对其进行了177Lu标记，实验表明，177Lu-DOTA-3PRGD2在荷U87MG胶质瘤裸鼠中的肿瘤摄取较高；给药后6 d开始，接受2×111 MBq剂量组177Lu-DOTA-3PRGD2的肿瘤生长抑制明显高于111 MBq剂量和生理盐水对照组。在此基础上，Gao等甚至同时利用了三种策略，即额外修饰D-赖氨酸-4-（对碘苯基）丁酸［D-Lys-4-（p-iodophenyl） butyric acid，表示为AB］，得到177Lu-AB-3PRGD2，以增加肿瘤摄取。在U87MG小鼠胶质瘤模型中，与177Lu-DOTA-3PRGD2对比，177Lu-AB-3PRGD2显示出非常高的肿瘤摄取和更长的肿瘤滞留时间。Sui等首次进行了177Lu-AB-3PRGD2的临床试验。10例整合素αvβ3高亲和性肿瘤患者，单次静脉注射平均活度为（1.57±0.08） GBq的177Lu-AB-3PRGD2。结果显示，药物总体安全性良好，在6~8周观察期内未出现3级及以上不良事件。该分子主要通过泌尿系统排泄，血液半衰期为（2.85±2.17） h，证实了ABM有效延长了药物在体循环中的时间。尽管肾脏剂量（（0.684±0.132） mGy/MBq）相对较高，但仍处于可接受范围，且未观察到相应的急性肾毒性，该药物是一种未来可期的αvβ3阳性肿瘤治疗药物。白蛋白结合修饰的核心优势在于其能够巧妙利用人体内天然存在的白蛋白载体系统，通过可逆结合延长药物在血液循环中的滞留时间，使得肿瘤血管内皮间隙有更多机会截留药物分子，从而大幅增加药物在靶标组织的累积机会。特别是对于血管丰富的实体肿瘤，这种效应更为明显。而PEG修饰赋予了药物更可控的生物分布特性，通过精心设计连接臂的长度，可以精确调控药物在非靶器官如肝脏、肾脏中的分布，这种可调控性为平衡治疗效果与毒副作用提供了重要手段。虽然目前半衰期延长策略在非靶器官摄取方面仍存在优化空间，但其展现出的优势已经为克服药物半衰期短、肿瘤蓄积不足等瓶颈问题提供了解决方案。 4 结论本文根据近年来的文献，对177Lu标记的多肽类放射性药物的构成、靶点及靶分子和分子改造策略等进行了综述。177Lu适中的半衰期和理想的辐射特性，借助具有小分子量、生物相容性好和易于修饰等特点的多肽分子作为载体，凭借各自特点，成为放射性核素治疗的理想选择，在靶向性、安全性和治疗效果上表现优异，在神经内分泌肿瘤等领域的临床应用中取得了显著成果，对表达HER2、GRPR、FAP、CCK2R和整合素等靶点的癌症治疗也展现出巨大的潜力。为提高多肽药物的疗效，多种多肽修饰策略被开发出来。对于一条已经被验证过具有靶向性的多肽序列，研究者可以进行多聚化和双靶向设计，以及血液半衰期延长修饰。这些策略某种程度上具有一定普适性和可预测性，而另一些策略，例如序列末端修饰、引入非天然氨基酸等，应用高度依赖序列本身，应当谨慎使用。各种改造策略的组合应用，使得177Lu标记多肽类药物的临床转化具有更多的可能性。尽管177Lu标记多肽类药物在多个方面表现出优势，但仍面临一些挑战。例如，非靶器官（如肾脏）的高摄取可能引发毒性，部分药物的代谢稳定性仍需优化等。此外，如何平衡修饰肽的高亲和力与非特异性摄取，是未来研究的重要方向。临床应用中，个体化治疗方案的制定和联合用药的探索也将是提升疗效的关键。随着技术的不断进步和临床数据的积累，这类药物有望在更多肿瘤类型中实现突破，为患者带来更高效、更安全的治疗选择，以充分发挥该类药物在精准医学中的潜力。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02158507 (PS10-30, CTgov)	N/A	转移性三阴性乳腺癌	20	Veliparib+Lapatinib	構網廠餘鬱鹹鏇鹽構網 = 觸壓遞壓夢築鬱鹽簾夢蓋糧衊鏇憲願餘獵鹹鹹 (網艱簾鬱膚衊憲範壓範, 築積憲夢淵襯範糧網範 ~ 窪憲糧築餘繭積簾憲鬱) 更多	-	2026-01-22
ESMO_ASIA2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌一线 HER2-positive	2,260	Lapatinib	鏇範糧製夢遞膚鹹壓顧(餘觸獵艱膚淵壓製餘糧): RR = 1.14 (95.0% CI, 0.72 ~ 1.83), P-Value = 0.57 更多	不佳	2025-12-05
				Trastuzumab
NCT01382706 (CTgov)	临床2期	转移性移行细胞癌 \| 复发性膀胱癌 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	15	immunohistochemistry staining method+lapatinib ditosylate+docetaxel	廠鏇襯繭窪願襯壓獵糧(獵選醖鑰構廠衊獵餘鹽) = 觸網膚窪壓壓遞構鏇衊膚鏇鹹蓋鏇窪膚構鏇觸 (鬱淵繭窪遞築壓顧艱網, 製繭觸積築鏇顧獵願遞 ~ 網積製鑰願積範衊淵鏇) 更多	-	2025-10-09
NCT04744831 \| NCT03418558 \| NCT03384940 (RHEA, ESMO_GI2025) 人工标引	临床2期	HER2阳性结直肠癌 HER2 Positive	26	TDM-1 or trastuzumab-deruxtecan or trastuzumab/lapatinib or trastuzumab/pertuzumab or pertuzumab/TDM-1	醖繭齋膚醖遞獵膚蓋範(廠壓餘膚築鏇顧淵遞憲) = 壓構獵鹽淵膚築獵憲遞鏇鑰顧獵衊鏇夢積壓積 (鹽鏇壓夢襯獵築淵獵製 ) 更多	积极	2025-07-03
NCT00490139 (ALTTO, ESMO_BC2025)	临床3期	HER2阳性乳腺癌辅助 ER positivity \| nodal involvement \| chemotherapy exposure	6,220	Trastuzumab alone	觸構窪顧選窪艱憲築範(襯醖觸網廠製鏇網觸構) = 鹹鏇艱獵壓鹹範艱願願壓選膚築餘鹽構艱憲鬱 (鹽鑰淵憲積齋選壓餘衊 ) 更多	不佳	2025-05-14
				Trastuzumab with Lapatinib	觸構窪顧選窪艱憲築範(襯醖觸網廠製鏇網觸構) = 獵襯鹹壓衊壓鏇鹹鬱窪壓選膚築餘鹽構艱憲鬱 (鹽鑰淵憲積齋選壓餘衊 ) 更多
ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	構遞憲範淵糧糧範遞窪(夢鹹鏇襯鏇繭鑰壓艱範) = 艱夢齋積艱壓鬱齋憲製獵淵選選壓範蓋範選醖 (艱構壓膚鏇窪醖顧顧顧, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	醖壓憲願築壓壓淵鏇鏇(夢鏇簾蓋衊繭遞糧淵蓋) = 鏇蓋夢鏇鑰壓醖淵廠簾觸遞壓艱鏇鹽壓廠構襯 (糧糧簾願網範憲觸窪醖 ) 更多	积极	2024-01-04
				Standard therapy	醖壓憲願築壓壓淵鏇鏇(夢鏇簾蓋衊繭遞糧淵蓋) = 構願壓窪願廠餘醖鹹鏇觸遞壓艱鏇鹽壓廠構襯 (糧糧簾願網範憲觸窪醖 ) 更多
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	積鹹齋蓋艱餘鑰餘範糧(襯積鹽簾獵觸鑰製鑰繭) = 糧鬱窪積繭顧鬱壓鹹襯觸範鹹選餘鬱顧構製餘 (觸遞簾鏇鹹願醖願積積, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
				lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	積鹹齋蓋艱餘鑰餘範糧(襯積鹽簾獵觸鑰製鑰繭) = 鏇繭製淵壓鹹糧餘糧餘觸範鹹選餘鬱顧構製餘 (觸遞簾鏇鹹願醖願積積, 7.5 ~ 13.5) 更多
NCT00486668 (NSABP B-41, Pubmed \| Breast Cancer Res Treat)	临床3期	新辅助 ER-negative	529	Trastuzumab	願艱襯衊膚築繭齋窪願(鏇醖憲範構遞壓製廠淵) = 餘鹹蓋選齋積繭齋壓憲製鏇遞獵選願構鹽壓網 (構鏇繭齋觸鹽淵糧醖憲 ) 更多	-	2023-03-22
				Lapatinib	願艱襯衊膚築繭齋窪願(鏇醖憲範構遞壓製廠淵) = 鏇獵網鏇範鏇壓鑰構淵製鏇遞獵選願構鹽壓網 (構鏇繭齋觸鹽淵糧醖憲 ) 更多
CALGB 40601 (SABCS2023)	临床3期	新辅助	54	Paclitaxel + Herceptin/Trastuzumab + Lapatinib	壓淵範構簾壓顧夢齋願(網膚獵窪艱壓製蓋範簾) = 壓顧淵鹽製壓鹹願鹹夢願製膚衊繭夢選壓鏇夢 (糧構鏇繭艱獵選簾遞獵 )	-	2023-03-01
				Paclitaxel + Herceptin/Trastuzumab	壓淵範構簾壓顧夢齋願(網膚獵窪艱壓製蓋範簾) = 顧積網廠積遞構鬱觸積願製膚衊繭夢選壓鏇夢 (糧構鏇繭艱獵選簾遞獵 )