Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT05400902 / Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

NCT05290116 / Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Tislelizumab and Apatinib in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tislelizumab and apatinib in the treatment of unresectable ICC.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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3,053

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2025-03-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Combination therapy of Lapatinib/Letrozole-based protein-vitamin nanoparticles to enhance the therapeutic effectiveness in drug-resistant breast cancer

Article

作者: Biswas, Swati ; Das, Sneha ; P S, Shishira ; Are, Varshini

HER2-positive breast cancer constitutes 20 % of reported cases, characterized by excessive expression of HER2 receptors, pivotal in cell signaling and growth. Immunotherapy, the established treatment, often leads to multidrug resistance and tumor recurrence. There's a critical need for an effective strategy delaying drug resistance onset and ensuring cancer cell eradication. This study aimed to develop nanoparticles using human serum albumin (HSA) coupled with vitamin E (α-tocopherol succinate), loaded with a tyrosine kinase inhibitor (TKI) or aromatase inhibitor (AI). Nanoparticles were formed via desolvation, where HSA(VE) conjugates self-organized into a nanoparticle structure, incorporating TKI/AI either through chemical conjugation or direct binding to HSA. Physico-chemical analyses-such as infrared spectroscopy (IR), gel permeation chromatography (GPC), UV, IR, and CD spectroscopy confirmed HSA(VE) binding and drug incorporation into nanoparticles, evaluating their drug entrapment, release efficiency. Cell viability assays and in-vitro experiments on resistant and sensitive cell lines demonstrated effective drug encapsulation and absorption over time. Both in vitro and in vivo studies demonstrated that a combination of Lapa@HSA(VE) NPs and Let@HSA(VE) NPs in the ratio 75:25 inhibited tumor development and enhanced apoptosis significantly compared to individual NP treatment and free drug. The combination NPs therapy exhibited significant efficacy even in Lapa-resistant cell lines.

2025-01-01·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Lapatinib: A Potential Therapeutic Agent for Colon Cancer Targeting Ferroptosis

Article

作者: Sun, Yue ; Lang, Xiujuan ; Wang, Dan ; Yuan, Chen ; Fu, Songbo

Background::

Colon cancer poses a significant threat to the lives of several patients, impacting their quality of life, thus necessitating its urgent treatment. Lapatinib, a new generation of targeted anti-tumor drugs for clinical application, has yet to be studied for its molecular mechanisms in treating colon cancer.

Objectives::

This study aimed to uncover the underlying molecular mechanisms through which lapatinib exerts its therapeutic effects in colon cancer treatment.

Methods::

We accessed pertinent data on patients with colon cancer from the Cancer Genome Atlas (TCGA) database and performed bioinformatics analysis to derive valuable insights. The cell counting kit-8 (CCK8) assay was employed to assess whether lapatinib has a potential inhibitory effect on the growth and proliferation of HT- 29 cells. Additionally, we employed western blot and real-time quantitative polymerase chain reaction methods to investigate whether lapatinib regulates the expression of the ferroptosis-associated protein GPX4 in HT-29 cells. Furthermore, we utilized specific assay kits to measure the levels of reactive oxygen species (ROS) and malondialdehyde in HT-29 cells treated with lapatinib, aiming to elucidate the precise pattern of cell damage induced by this compound.

Results::

GPX4 exhibited high expression levels in tissues from patients with colon cancer and was significantly associated with patient prognosis and diagnosis. Lapatinib inhibited the growth and proliferation of the colon cancer cell line HT-29. Additionally, lapatinib suppressed the expression of GPX4 in HT-29 cells, while the ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 (Fer-1) partially restored its expression. Lapatinib induced an increase in intracellular ROS levels and malondialdehyde content in HT-29 cells, with Fer-1 partially restoring these levels.

Conclusion::

Our findings demonstrated that lapatinib could effectively suppress the mRNA and protein expression of GPX4 in colon cancer cells, which elevates intracellular levels of ROS and malondialdehyde, ultimately inducing ferroptosis in these cells. This mechanism underscores the potential of lapatinib as a therapeutic strategy for targeting tumors.

2025-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

LC-HRMS-based global metabolomics profiling unravels the distinct metabolic signature of lapatinib-resistant and trastuzumab-resistant HER2+ breast cancer cells

Article

作者: Windarsih, Anjar ; Fatimah, Nurul ; Hermawan, Adam ; Putri, Dyaningtyas Dewi Pamungkas

The effectiveness of lapatinib (LAP) and trastuzumab (TRZ), the first-line therapies for HER2⁺ breast cancer, has been limited owing to the development of acquired resistance in patients with HER2⁺. This study aimed to investigate the alterations in metabolic signatures in LAP-resistant HCC1954 and TRZ-resistant HCC1954 and pathways in human HER2⁺ breast cancer cells using liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS) and enrichment analysis. The HCC1954 parental cells were sequentially treated 13 rounds with LAP or TRZ to develop resistant cells and then tested for their cytotoxicity using the MTT assay. Metabolites were prepared from HCC1954 parental (MBXWT), HCC1954-LAP (MBXLAP), and HCC1954-TRZ (MBXTRZ) cells prior to LC-HRMS, chemometric, enrichment, and joint pathway analyses. LAP- and TRZ-resistant cells were successfully developed from HCC1954, and 29 and 17 differentially expressed metabolites (DEMs) were identified between MBXWT-MBXLAP and MBXWT-MBXTRZ, respectively. The analysis of DEMs between MBXWT and MBXLAP revealed significant enrichment in D-amino acid metabolism, while MBXWT and MBXTRZ identified valine, leucine, isoleucine biosynthesis, ascorbate, and aldarate metabolism. Joint pathway enrichment analysis of LAP-resistant DEMs and differentially expressed genes (DEGs) showed enrichment in glutathione metabolism, while that of TRZ-resistance and DEGs showed enrichment in carbohydrate metabolism, namely pentose and glucuronate interconversions, starch and sucrose metabolism, and galactose metabolism. The findings from this study indicate considerable metabolic changes in LAP- and TRZ-resistant HCC1954 cells, which are crucial for understanding the resistance mechanisms and developing strategies to overcome these problems.

177

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2024-12-07

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“良”全其美，乳腺癌靶向治疗不良反应如何处理

靶向药物可以通过与肿瘤细胞的特定位点特异性结合，精准杀伤肿瘤细胞。靶向药物治疗目前已经成为乳腺癌治疗的重要手段，其不良反应与化疗相比，已经大大降低，但在乳腺癌慢病化趋势下，如何降低这些不良反应，提高生活质量，逐渐成为关注的重点。一、乳腺癌常见靶向药物分类 1.抗人表皮因子受体2（HER2）药物 HER2在乳腺癌发病机制中起到重要作用，且与其发展、预后和转移密切相关，抗HER2药物包括单克隆抗体类、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类和抗体偶联药物（ADC）类，常应用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助、辅助和解救治疗，进一步延长了HER2阳性乳腺癌患者的生存时间。 2.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂该类药物主要通过抑制CDK4/6，达到阻断乳腺肿瘤细胞增殖与代谢的作用。CDK4/6抑制剂通常为口服剂型，大部分用于HR阳性乳腺癌复发转移后的解救治疗，也可用于高危风险乳腺癌术后内分泌强化治疗。 3.多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂是以PARP蛋白为靶点来阻断肿瘤细胞DNA修复的药物，主要针对具有BRCA基因突变等DNA修复通路缺陷的三阴性及部分HER2阴性高危乳腺癌患者。除以上靶向药物类型外，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、表皮生长因子受体（VEGF）等靶向药物也在乳腺癌治疗中有所应用。同时，更多的靶向药物仍处于临床研究阶段，有望在未来进一步为乳腺癌患者的健康保驾护航。二、常见乳腺癌靶向治疗不良反应及应对 1.胃肠道不良反应腹泻：是靶向治疗期间发生率较高的不良反应，在TKI药物中尤为常见1。当乳腺癌患者在进行靶向治疗期间发生腹泻，应对照腹泻分级（表1）进行症状分析，并及时告知医生，以便进行针对性处理（如服用止泻药、减量或停药等）。期间，患者应当选择易消化、清淡的食物，通过盐糖水补充电解质，同时注意腹部保暖和肛周清洁。表1 腹泻分级2 恶心、呕吐：患者应少食多餐，减少油腻、煎烤食物的摄入，并在进食前1小时或进食后2小时再服药，如仍不能缓解，需与医生沟通开具止吐药，切勿自行购买服用。 2.血液学不良反应血小板减少症：较常见于ADC药物3，患者需要在治疗期间留心皮肤出血点、便血等症状，一旦出现需要告知医生及时处理。在日常生活中患者应避免受伤、摄入高蛋白易消化的食物。中性粒细胞减少症：在PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗中较为常见，但与化疗相比程度较轻且可快速逆转4。患者应注意个人卫生、维持环境清洁和原理传染源，一旦发生发热等感染迹象时应立即就医。贫血：如果发生血红蛋白水平下降，患者平时要多注意休息、多摄入一些猪肝、牛肉和菠菜等高铁元素食物。 3.皮肤不良反应口腔黏膜炎：是mTOR抑制剂需特别关注的不良反应，通常出现在治疗后7-10天内，表现为边界清晰、被红晕环绕的灰色椭圆形溃疡5。建议患者在治疗开始前就进行完整的牙科治疗，坚持生理盐水漱口，避免进食刺激性、坚硬食物，如出现无法进食或合并感染，请及时就医。皮疹：多见于TKI药物6，患者在治疗开始时应尽量避免使用肥皂、沐浴露等清洁用品、应用无乙醇润肤霜保湿、减少日晒并使用物理防晒霜。出现皮损或瘙痒的患者可遵医嘱使用抗菌药或止痒剂等。不良反应是乳腺癌患者药物治疗必须跨越的山坡，其大多数时候都是可防可治的。患者需要配合医生进行指标监测，同时了解不良反应症状，做到积极沟通，及时就医，保证靶向药物能够发挥它最大的“威力”，最大程度保障治疗获益。参考文献： [1] MOY B, GOSS P E. Lapatinib-associated toxicity and practical management recommendations［J］. Oncologist, 2007, 12(7): 756-765. [2] 北京大学肿瘤医院患者居家照顾手册——腹泻篇张建雨.乳腺癌术后的护理及康复[J].中国医药指南,2019,17(17):192. [3] 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组，中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理共识专家组.中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识［J］. 中国癌症杂志, 2019, 29 (12): 993-1006. [4] THILL M, SCHMIDT M. Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer［J］. Ther Adv Med Oncol, 2018, 10: 1758835918793326. [5] SEILER S, KOSSE J, LOIBL S, et al. Adverse event management of oral mucositis in patients with breast cancer［J］. Breast Care (Basel), 2014, 9(4): 232-237. [6] FRANKEL C, PALMIERI F M. Lapatinib side-effect management［J］. Clin J Oncol Nurs, 2010, 14(2): 223-233. 审批码KIS0032877-76632，有效期为2024-10-22至2025-10-21，资料过期，视同作废 END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

抗体药物偶联物

2024-12-02

·医脉通

“艾”的例量，伴“妮”同行丨吡咯替尼助力乳腺癌脑转移康复，温情守护五年生存之旅

导读 2016年，任女士因早期乳腺癌做了根治性手术、化疗和内分泌治疗。不幸的是，刚过一年任女士就被确诊为淋巴结转移伴多发椎骨转移，在积极治疗后，她的病情得到了缓解。然而，2019年，命运却再次和她开起了玩笑，在其他转移病灶保持稳定的同时，她被确诊为新发脑转移。备受心理和经济双重打击的她，原本打算放弃治疗，却意外地加入了临床研究，从此迎来了新生。祸不单行，晚期乳腺癌再进展 2016年4月，51岁的任女士被确诊为三阳性乳腺癌，术后病理分期为pT1N1M0，IIA期。根据术后分期和分子分型，医生给出了EC-TH、辅助放疗、阿那曲唑的综合治疗方案。那年，任女士的儿子刚刚结婚，家里经济状况正紧张。考虑到曲妥珠单抗未被纳入医保，费用较高，任女士没有选择靶向治疗。这也是她很快出现复发转移的原因之一。 2017年5月，任女士在一次常规复查中发现左锁骨上淋巴结复发，经全面检查后发现多发椎骨转移；头颅检查未见异常。此时，曲妥珠单抗已被纳入国家医保，任女士开始了NH治疗。在近2年的时间里，任女士的病情稳定。然而，命运的轨迹再一次发生了坠落，在2019年4月的一次常规复查中，任女士被诊断出新发脑转移。否极泰来，重燃生机闫敏主任在采访中提到，HER2阳性晚期乳腺癌患者脑转移的发生率较高，约30%-50%的晚期患者在疾病进展中出现脑转移1。传统治疗手段如手术、全脑放疗（WBRT）或立体定向放射治疗（SRS）主要针对局部控制，但效果有限，复发率高，同时可能对患者的神经认知功能造成损害。任女士的新发脑转移无症状，因此手术和放疗等局部治疗代价太大，而在当时可以治疗脑转移的药物可及性不好。“患者经济状况差，原本都想要放弃了。恰好，我们PERMEATE研究正在招募阶段，并且在初步筛选过程中，我们的入组标准之一就是要求无症状脑转移的患者参与研究，而任女士正好符合这个条件。与患者及家属充分沟通后，患者同意入组。”闫主任说道，“任女士是不幸的，但也是幸运的。” PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列的II期临床研究，旨在探索吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌未经局部放疗和放疗后再进展的脑转移患者中的疗效与安全性，入组患者每日一次服用400 mg吡咯替尼；同时每日两次服用1000 mg/m²卡培他滨，持续14天，之后每3周停药7天2。该研究得到了恒瑞医药的支持，可以全程免费使用当时刚刚上市、价格不菲的吡咯替尼。在完善入组前的各项检查后，任女士符合该研究的入组条件，2019年4月6日开始服用吡咯替尼及卡培他滨治疗。这个机会就像一团耀眼的光线，照亮了任女士的世界，给了她新的希望和生的可能。 2019年5月6日，任女士在用药4周期后，第一次进行疗效评估，颅脑MRI显示：基线右枕叶直径为12mm的病灶显著缩小至6mm，缩瘤率达50%达到部分缓解（PR），转移灶周围的水肿消失，颅外病灶同样得到良好控制，进一步证明了吡咯替尼联合卡培他滨在控制全身疾病方面的有效性。基于这一初步疗效，任女士对后续治疗充满信心。更为重要的是，在长期治疗过程中，患者持续获益，吡咯替尼联合卡培他滨治疗的疗效得以维持。在长达5年的用药期间，患者始终未见疾病进展（无进展生存期，PFS＞5年），显示出该治疗方案在控制颅内及全身疾病方面的持久疗效。图1：吡咯替尼治疗前后任女士的颅脑MRI 在治疗初期，患者出现了腹泻和手足综合征等药物相关不良反应。在主管医生的指导下，通过调整饮食并联合使用洛哌丁胺与蒙脱石散，有效控制了腹泻症状。同时，经过积极处理，患者的手足综合征症状也得到了显著缓解。 2020年9月，患者因胆红素升高至3级而暂停治疗。在经过适当保肝、降酶治疗后，胆红素水平恢复正常，随后根据医嘱调整治疗方案：卡培他滨剂量调整为每日早1000 mg/m²、晚500 mg/m²（d1-14，q3w），吡咯替尼减量至320 mg qd继续治疗。然而，剂量调整后患者仍多次出现轻中度胆红素升高。经过医生的综合考量，任女士于2023年2月停止使用卡培他滨，改为吡咯替尼单药320mg治疗持续至今。 2022年2月，PERMEATE研究结果刊登 Lancet Oncolog 杂志。结果显示，未经放疗脑转移患者颅内客观缓解率（ORR）为74.6%，中位无进展生存期（mPFS）10.9个月3。2024年10月，PERMEATE研究中位总生存期（mOS）结果被 eClinicalMedicin 收录，脑转移患者的mOS达到35.9个月，打破了既往脑转移患者生存期2年的魔咒4。图2：PERMEATE研究中，队列A（未经放疗组）的mPFS 图3：PERMEATE研究中，队列A（未经放疗组）的mOS “在这里，特别感谢恒瑞公司多年深耕，研发出吡咯替尼这么好的药物，为临床专家增加了治疗手段，造福了无数HER2阳性乳腺癌患者。“闫主任在采访中说到。吡咯替尼是我国自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），并且是中国原研1.1类抗癌新药。I期研究中吡咯替尼的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，PFS相比对照组延长逾11个月，显示吡咯替尼的疗效非常突出5-6。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获国家药监局（NMPA）批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药。在此前的PHENIX研究和PHEOBE研究中，已展现出了吡咯替尼强大的抗肿瘤作用。在今年发表于国际四大顶级医学期刊之一——《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）的PHILA研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者具有显著的PFS获益和可控的安全性，mPFS达24.3个月，突破两年7。再回首，轻舟已过万重山直至今年，任女士已持续服用吡咯替尼五年余，如今的她每天接送孙子孙女上下学，给家人做饭，做做手工活，闲暇时跳跳舞、唱唱歌。除了要定期到医院检查外，她的生活和常人没什么两样。在医生与家人的支持帮助下，她的心态渐渐平静下来，学习更多地去看待生活中积极的一面。她想虽然自己患病很不幸，但幸运的是有治疗的机会，且每次治疗疗效都还不错，吡咯替尼当时那么贵，自己还有机会免费用。她由衷地感谢河南省肿瘤医院闫敏教授团队，是她们让自己幸运地参与到PERMEATE研究中，疗效好，经济压力也不大，从而能尽情享受天伦之乐。在采访的最后，闫主任强调，“HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略需要综合评估药物的颅内疗效、患者的经济承受能力以及药物的可及性。目前，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有效药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADC）T-DXd。一项荟萃分析汇总了DESTINY-Breast 01、02和03研究中有关脑转移患者的数据，结果表明T-DXd对脑转移均显示出一定的疗效8。然而，其具体作用机制尚未完全阐明，同时由于其价格较高，对患者的经济负担较大。相比之下，小分子TKIs因其分子量较小，容易透过血脑屏障，成为更经典的脑转移治疗药物。总结任女士是万千受益于吡咯替尼治疗的患者之一，她的治疗结果进一步说明了该药物在HER2阳性乳腺癌脑转移中的显著疗效。吡咯替尼帮助无数患者延长了生存期、推迟了局部治疗的需要，为临床医生提供了更优的治疗选择。任女士的经历，既是科学进步赋予患者希望的缩影，也是未来更多患者受益于此类创新药物的见证。专家简介闫敏教授河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任主任医师医学博士中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员「参考资料」 1.Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, Liewehr DJ, Steeg PS. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404-6418. 2.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00716-6. Epub 2022 Jan 31. 3.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022.Jan 24. 4.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for pa- tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE):: overall survival results from a multicenter, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. eClinicalMedicine.2024;76: 102837 5.Ma F, Li Q, Chen S, et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. doi: 10.1200/JCO.2016.69.6179. 6.Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2610-2619. doi: 10.1200/JCO.19.00108. 7.Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065. 8.HURVITZ SA, MODl S, LI W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) withHER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINY-Breast(DB)-01.-02,and-03.Ann Oncol.2023.34(S2):S335-S336. 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

放射疗法

2024-11-13

·药渡Daily

康宁杰瑞开始底部反转

康宁杰瑞过去多个项目的失败，让整个市场都见识到了创新药研发残酷的一面。在2024年以前，中国的Biotech甚少传出研发失败的声音，主要原因在于此前整个研发领域充斥着各种me-too。而如今，低垂的果实已经被采摘完毕，创新药研发开始进入深水区。而康宁杰瑞的数次失败也说明了这些项目是真正的First-in-class项目，没办法耍小聪明，前路尽是未知。往往在这种时刻，更能体现一家具有真正创新精神Biotech的韧性。在资本市场逐渐火热的氛围下，康宁杰瑞已经悄悄地从低谷爬起，短时间内实现了市值翻倍。 1 倚仗ADC 从底部浮出水面喘上一口气，康宁杰瑞要感谢石药集团。在国庆前一天，康宁杰瑞发布公告称，与石药集团子公司津曼特生物订立了一项许可协议。根据许可协议的条款，津曼特生物将获得在大中华区开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003（一种靶向HER2双表位ADC）的独家许可及再权限，并成为该地区的唯一上市许可持有人。康宁杰瑞有权收取最高合共30.8亿元的预付款及里程碑付款，其中包括收取4亿元的预付款，与开发里程碑付款3亿元，以及产品销售净额两位数百分比的特许权使用费。这不是康宁杰瑞与津曼特生物的首次合作，此前的2021年，双方就KN026的权益达成过合作。来源：公告 JSKN003是一款靶向HER2双表位ADC，通过糖基定点偶联将拓扑异构酶I抑制剂连接至抗体KN026（重组人源化抗HER2双特异性抗体）的N糖基化位点处。点击反应偶联物较马来酰亚胺－迈克尔反应的偶联物具有更好的血清稳定性。双表位HER2靶向性使JSKN003具有更强的内吞诱导及旁观者杀伤效应，使其在HER2表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性。目前正在澳大利亚进行JSKN003的I期临床试验，并在中国开展I/II期和III期临床试验。研究结果显示JSKN003在既往经多线治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性、安全性良好，显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。于2024年6月在ASCO年会上展示的数据显示，JSKN003在2.1mg/kg至8.4mg/kg的剂量范围耐受性良好，且在既往接受过深度治疗的患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。以JSKN003为基础的复方制剂JSKN033的临床数据也在近期于2024年SITC年会上发布。 JSKN033是一款康宁杰瑞自主研发的全球首个皮下注射ADC复方制剂，由JSKN003和KN035组成。一项开放、多中心及首次人体的I/II期临床试验JSKN033-101数据表明，安全性方面，最常见的TRAEs是注射部位反应，均为1级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的2周内自行缓解，未观察到DLT，不同剂量组之间的安全性无显著差异；有效性方面，10例疗效可评估患者中，3例患者出现PR，5例患者SD，DCR达80%，在4.5mg/kg剂量下即对患者表现出抗肿瘤活性。在以往的方案中，以复方制剂这种形式进行的药物联用较为少见，JSKN033具有探索性意义。更进一步细究之下，JSKN033是以KN026（HER2双抗）为基础的ADC，此等环环相扣的产品设计可以说在国内Biotech中绝无仅有。 2 环环相扣 KN026是目前康宁杰瑞最具战略意义的在研产品。这是一款HER2双抗，可以同时结合两种不同的HER2表位。在中国及美国的I期及II期临床试验中，KN026对于经多线治疗的HER2表达癌症患者，显示出良好的初步疗效及安全性。目前，KN026正在中国进行数项临床试验，正在开展KN026联合多西他赛（白蛋白结合型）一线治疗HER2阳性BC（乳腺癌）及KN026联合化疗二线及以上治疗HER2阳性GC/GEJ（胃癌/胃食管结合部癌）的III期临床试验。KN026联合化疗用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2阳性GC（包括GEJ）患者已获国家药监局CDE授予突破性疗法认定。 HER2作为肿瘤领域热门靶点，已有多个不同类型的药物相继上市。罗氏的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。这些产品都已经非常成熟，经过了时间的严格考验。曲妥珠单抗已不必赘述，目前光在国内获批的生物类似药就有复宏汉霖的汉曲优、齐鲁制药的安曲妥、安科生物的安赛汀等多款；恩美曲妥珠单抗在全球首次获批上市到现在的二十年多中，从二线到一线，从辅助治疗到新辅助，从联合内分泌治疗到联合小分子药物，其在乳腺癌领域的探索实现全面开花，并展现出多维的临床应用潜力。值得注意的是，靶向HER2的ADC药物当下的主角已不再是恩美曲妥珠单抗，而是来自阿斯利康和第一三共联合开发的DS-8201（Enhertu）。国内也已经有获批上市的HER2 ADC，即来自荣昌生物的维迪西妥单抗。根据药渡数据不完全统计，目前全球范围内涉及HER2靶点的药物已超600款，其中，ADC超130款，其次为单抗和小分子化药各超100款、双抗超40款等。康宁杰瑞的这一套HER2靶点的连环设计的竞争压力可想而知。康宁杰瑞主要研发管线来源：2024年半年报除了KN026，康宁杰瑞此前的王牌KN046虽然遭遇了些许挫折，但依然是其管线中最具商业化前景的双抗。今年2月和3月KN046的一线三阴性乳腺癌和一线非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验结果分别在《Nature Communications》及《Cell Reports Medicine》上发表；2024年9月，完成了KN046治疗晚期sq NSCLC的III期临床试验的最终OS分析，试验结果具有统计学差异的OS获益。此外，对于PFS的最终分析显示KN046联合含铂化疗组显著获益。在过去的两年里，ADC大放异彩，但进入2024年，双抗的光芒似乎正在逐渐绽放，国内Biotech的双抗出海频率开始加快。 3 双抗赛道即将爆发双特异性抗体，简称双抗，是指拥有两个不同的抗原结合位点，能同时靶向两个抗原或同一抗原两个不同表位的人工抗体。双抗靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。目前普遍认为双抗的药效学或生物学作用机制主要包括空间重排和背负式运输，在研的大部分双抗药物采用空间重排（桥联细胞、桥联受体、桥联因子）的方式起效。双抗作用机制分类及其代表案例来源：东吴证券研报因其具有潜在的优效和安全性优势，国内外企业纷纷布局双抗领域，成为仅次于ADC的热点领域。根据药渡数据，截至2024年10月，全球双抗药物共获批上市17款（其中首款商业化药物Catumaxomab已退市），进入临床阶段超460款。主要适应症集中在肿瘤领域，自免领域相关临床也在逐步推进。随着双抗药物逐步上市，双抗市场规模也来到了新的高度，于2023年上市的12款双抗药物的全年销售额达到了83亿美元。今年以来，国内Biotech的双抗（多抗）出海开始走上快车道，诞生了多项价值巨大的交易。 7月，康诺亚与Belenos合作，授权两款双抗产品，将获得1500万美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7亿美元里程碑款，及分层特许权使用费，并持有Belenos约30.01%的股权；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式将其GB261（CD3×CD20）授权给TRC2004，获得数千万美元首付款、4.43亿美元里程碑付款及分层特许权使用费，并持有TRC2004一定股权；9月，岸迈生物宣布与Vignette Bio就开发BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成了战略合作，岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的里程碑付款；10月，葛兰素史克（GSK）宣布和恩沐生物达成合作，将以3亿美元的首付款从恩沐生物拿下CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），后者将有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。据不完全数据统计，全球目前有超过上千款双抗在研药物，其中近400款已进入临床阶段，这其中，将近一半的管线来自中国企业，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康宁杰瑞、科望医药、普米斯、友芝友生物等都是个中翘楚。 4 结语作为国内最早涉足双抗研发的Biotech，康宁杰瑞追求创新的精神令人敬佩，不论是挑战“癌王”胰腺癌，还是双抗ADC的探索，都极具勇气。从在研产品的布局上看，连环扣式的研发布局风险性极高，但好在瞄准的是成熟靶点。因此，一旦连环扣中有一项突破，有望将带来连带效应，实现全线在研的前景重塑。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料康宁杰瑞官网、公告、年报等东吴证券、国盛证券、中信建投研报等《一年“闪崩”三次，康宁杰瑞的“癌王”适应症还是失败了》，华尔街见闻，2024-05-29 《国产ADC“硬刚”罗氏T-DM1！复星、科伦会否复制DS-8201完胜？》，医药经济报，2023-06-20 《天堂和地狱！上市、在研和失败的Her2 ADC们》，胖猫的生命医学札记，2024-06-26

抗体药物偶联物引进/卖出ASCO会议临床1期临床结果

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	二甲苯磺酸拉帕替尼	L01XE07	DB01259

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	觸簾衊願蓋憲淵積遞衊(築餘廠鑰淵鏇願獵膚積) = 範廠鏇齋艱製醖築繭遞獵鏇糧鏇鬱膚齋鑰觸選 (壓淵廠憲鑰糧顧選壓糧, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	襯衊構憲衊鑰觸艱窪觸(簾糧觸選壓簾簾壓鏇積) = 鏇醖齋糧淵觸鹹製壓鑰遞膚窪範衊膚齋構窪遞 (選選獵繭餘衊構網壓顧 ) 更多	积极	2024-01-04
				Standard therapy	襯衊構憲衊鑰觸艱窪觸(簾糧觸選壓簾簾壓鏇積) = 壓鬱餘膚憲鬱簾齋鏇襯遞膚窪範衊膚齋構窪遞 (選選獵繭餘衊構網壓顧 ) 更多
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	夢構齋鑰鏇憲網選構鬱(齋蓋壓鹽鏇鹹夢顧鏇醖) = 夢餘簾願窪遞餘餘遞簾觸鑰蓋網糧鏇製積餘鏇 (簾襯鑰糧構鏇築蓋願範, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
				lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	夢構齋鑰鏇憲網選構鬱(齋蓋壓鹽鏇鹹夢顧鏇醖) = 鹹鏇鏇齋衊繭鑰鏇積醖觸鑰蓋網糧鏇製積餘鏇 (簾襯鑰糧構鏇築蓋願範, 7.5 ~ 13.5) 更多
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	鑰簾製壓鹽網鏇觸醖醖(願蓋衊蓋壓襯鬱鹹繭鬱) = 齋顧壓廠膚廠範夢願範遞醖醖構膚齋觸糧艱齋 (襯築製鹹製廠廠蓋築鬱, 憲構構鏇簾糧構鬱窪願 ~ 鑰築鏇糧願醖膚淵顧壓) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	鑰簾製壓鹽網鏇觸醖醖(願蓋衊蓋壓襯鬱鹹繭鬱) = 廠鏇蓋鹹鏇鹹鬱選鹽膚遞醖醖構膚齋觸糧艱齋 (襯築製鹹製廠廠蓋築鬱, 淵築衊鹽遞廠築糧衊廠 ~ 鑰積鏇淵觸簾蓋醖憲壓) 更多
ESMO_ASIA2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	47	Low dose or metronomic lapatinib (500mg daily with meal)	構廠醖簾壓遞餘膚鑰範(構選顧構簾願鏇製夢夢) = 構蓋簾餘鏇蓋蓋夢願壓壓繭襯廠獵衊積憲遞構 (範觸膚鏇艱艱淵窪蓋簾 ) 更多	-	2022-12-03
Pubmed 人工标引	N/A	HER2阳性胃癌三线 HER2-Positive	59	Lapatinib Ditosylate Hydrate	鹽窪鹹簾鹹壓鹹齋鬱選(鹽夢積繭願觸鑰齋觸窪) = 衊願範簾淵構淵蓋觸範觸醖鹹蓋觸鹹製範積顧 (簾糧鏇鏇築壓餘積壓構 ) 更多	积极	2022-10-01
ASCO2022	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	102	Lapatinib and capecitabine combination	齋積鑰壓餘鹽鏇廠壓醖(齋範糧簾廠鑰積糧廠壓) = 積窪鹹淵鹹淵糧範餘遞鑰願憲顧鬱膚鹽築構襯 (膚淵襯簾獵鏇鹽淵鑰觸, 5.1 ~ 10.8)	-	2022-06-02
Pubmed 人工标引	临床2期	胸腺上皮肿瘤	25	Lapatinib Ditosylate Hydrate	餘製膚選遞鏇蓋蓋衊遞(積衊衊製顧築遞糧鬱觸) = 遞憲簾鬱廠觸窪蓋廠簾壓製網壓壓膚觸醖範廠 (艱願艱構膚願膚窪窪襯, 21 ~ 61) 更多	积极	2022-05-10
NCT00470704 (TBCRC003 \| TBCRC 003, CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	87	Herceptin+Lapatinib (Cohort 1)	醖衊簾衊餘構蓋膚製選(鹽製願鬱鏇獵鹽淵廠糧) = 築鹹簾糧齋襯憲簾顧膚艱願壓廠觸獵觸簾簾壓 (製選構選選壓醖遞積鏇, 憲齋艱製艱膚範淵餘餘 ~ 積範選選蓋鹹淵壓鹽繭) 更多	-	2022-03-15
				Herceptin+Lapatinib (Cohort 2)	醖衊簾衊餘構蓋膚製選(鹽製願鬱鏇獵鹽淵廠糧) = 獵襯繭鹹獵壓鑰繭鑰鹹艱願壓廠觸獵觸簾簾壓 (製選構選選壓醖遞積鏇, 膚襯積範網願觸鹽製積 ~ 簾選夢築壓廠夢壓膚齋) 更多
NCT01711658 (TRYHARD, CTgov)	临床2期	局部晚期头颈部鳞状细胞癌	142	placebo+cisplatin (IMRT + Cisplatin + Placebo)	鹽鬱艱齋餘願淵鑰齋醖(願壓鑰淵鬱製顧艱鬱壓) = 壓構醖壓顧廠觸選齋衊製簾構願範餘齋簾壓憲 (簾積觸觸範鑰願壓範鑰, 齋淵壓選顧積鏇鹽鹽鹹 ~ 窪艱範憲艱襯餘觸鹽願) 更多	-	2021-11-29
				IMRT+Lapatinib+cisplatin (IMRT + Cisplatin + Lapatinib)	鹽鬱艱齋餘願淵鑰齋醖(願壓鑰淵鬱製顧艱鬱壓) = 觸遞繭艱襯廠製網淵衊製簾構願範餘齋簾壓憲 (簾積觸觸範鑰願壓範鑰, 衊鑰鹹膚淵淵築憲願獵 ~ 鏇鏇夢齋壓壓製鹽鬱鹽) 更多