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图片来源 | 百度 摘要：带状疱疹相关性疼痛是临床上最常见的神经病理性疼痛之一，此类疼痛往往严重影响人们的日常生活。目前关于该病的现有研究报道主要集中在其发病机制及治疗手段，但由于机制交叉复杂，对于不同病程中其优先治疗方案国内外尚无充足的证据链，尤其是后遗痛阶段，治疗效果往往达不到预期。因此，未来我们应重点关注针对于机制的药物研发以及并发症的防治。本文将基于国内外现有文献对该病的机制与治疗方法进行总结更新，以期为临床治疗提供新思路。 带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 是一种潜伏于人体内的水痘-带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV)再激活而引起的感染性皮肤病，其临床特点为水疱性皮疹和受累皮肤的神经病理性疼痛。带状疱疹在几周后消失，但神经损伤引起的带状疱疹相关性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP) 可在受影响的区域持续数月甚至更长时间，严重影响病人的生活质量及参与日常生活活动的能力。ZAP 是指疱疹病人在出疹前、出疹期间或皮损愈合后出现的神经痛，包括急性带状疱疹神经痛及带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。在国内，急性带状疱疹神经痛是指疱疹发病后1个月以内的疼痛，PHN 指皮损愈合后持续 1 个月及以上的疼痛，可常年不愈，是一种难治性慢性疼痛综合征。欧美等发达地区由于疫苗使用更为先进，ZAP 的发生相对少于国内，因早期药物控制佳，病人不易疼痛慢性化，且基于国外对于慢性疼痛的时间界定，故将 PHN 定义为 HZ 皮损愈合后持续 3 个月及以上的疼痛。PHN 病人往往因疼痛伴随影响情绪、睡眠等，长期治疗对心理及经济方面的影响不容忽视。现有的治疗策略旨在减轻 HZ 急性期疼痛并预防或延缓疼痛慢性化。国外学者致力于带状疱疹疫苗的研发，对于 ZAP 的治疗大多在药物方面达成共识，而介入治疗方面研究报道相对较少；国内虽然已提出较多关于该病的药物及介入等治疗手段，但由于不同疾病阶段的 ZAP 发病机制存在交叉较为复杂，导致其对同种治疗方法存在较大的疗效差异，不同治疗措施所适用的时期也不尽相同，目前尚未形成统一标准，通过联合治疗可能会提供更好地效果，因此需要为病人选择个性化的治疗方案。本文将重点对 ZAP 的治疗相关最新研究证据及进展进行综述，以期为 ZAP 的临床治疗提供新思路。 一、流行病学 ZAP 在全球范围内均有发生，Zhang 等报告ZAP 在中国的发病率约为 4.28‰，Kawai 等研究发现 ZAP 在北美及欧洲地区的发病率同亚太地区相似，据统计在 3‰ ～5‰之间，而在拉丁美洲及非洲关于此方面的研究报道较少。ZAP 在≥ 60 岁的老年群体中更容易发生，在≥ 70 岁时其发病率达到峰值。此外女性相对于男性更易发生 PHN。Kwan 等研究发现 HZ 在系统性红斑狼疮病人中普遍流行，可能与糖皮质激素的使用有关。McKay等研究表明，造血细胞移植、癌症、艾滋病和实体器官移植等此类免疫功能低下群体的成年病人，ZAP 发病率明显高于正常成年人。总的来说，高龄女性和免疫低下病人是 ZAP 的高危群体。 二、发病机制 ZAP 的发生机制目前尚不完全明确，可能与脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高和突触传递增强（中枢敏化）或伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加（外周敏化）相关。Li 等研究证实，VZV 通过上调背根神经节和脊髓背角中T 型钙离子通道 α1H 亚基上 Cav3.2 基因的表达来参与 ZAP 的维持。然而，不同病程中可能存在不同机制主导或多种机制并存的现象，急性期疼痛属于伤害感受性疼痛，部分伴有神经病理性疼痛，非急性期疼痛则属于典型的神经病理性疼痛，这也对疼痛表现和治疗决策形成一定影响。 三、临床表现 1. 分期 急性与亚急性期疼痛：发疹前常有乏力、低热、食欲不振等全身症状，皮损出现前（前驱痛）、皮损期和皮损出现后疼痛，常表现为烧灼样、针刺样、电击样痛或钝痛，可伴皮肤感觉过敏或瘙痒。 PHN：受累部位通常大于皮损区域，可表现为：①烧灼样或针刺样痛，常持续发作；②电击样痛、撕裂样痛、放射样痛或跳痛，间断性发作；③痛觉过敏或痛觉超敏；④皮肤感觉过敏和感觉异常。 2. 皮损特点 典型皮损表现为沿皮节单侧分布的成簇性水疱伴疼痛，常见于单侧胸背部或头面部，其中肋间神经占 50%、颈枕神经、三叉神经（主要是眼支）、腰丛各占 10%～20%，骶尾神经占 2%～8%，其他部位 < 1%。 3. 特殊临床类型 （1）眼带状疱疹 (herpes zoster ophthalmicus, HZO)：HZO 为 VZV 累及三叉神经眼支引起，其特征是前额、眼部、鼻腔上部或鼻梁部疱疹区疼痛及水泡或丘疹簇，50%～85% 的 HZO 病例出现结膜炎、葡萄膜炎、巩膜外层炎、角膜炎或视网膜炎等眼部不适，甚至还可出现视神经炎、视神经肿胀、视神经水肿、动眼神经麻痹等，罕见的并发症有脑炎、脑血管炎。有研究证实 HZO 发生 PHN 的概率远高于其他部位，且其发病率在 50 岁以上人群显著增加。HZO 是眼科急症，如不早期干预，不仅增加 PHN发生风险，严重者还会造成视力丧失。 （2）耳带状疱疹：耳带状疱疹的特征是耳痛和耳郭或外耳道的红斑水疱，在这种情况下，通常会出现听力损失和头晕等听觉前庭症状，若同时伴有面神经麻痹相关症状，可诊断为拉姆齐-亨特综合征 (Ramsay-Hunt Syndrome, RHS)。RHS 是由于在面神经膝状神经节中潜伏的 VZV 再激活所致，占所有HZ 病例的比例不到 1%，但却多达 1/3 的病人在没有皮疹的情况下发生，其常与贝尔麻痹（特发性面神经麻痹）难以区分，并且可能因多颅神经受累而复杂化。 （3）顿挫型带状疱疹：仅出现红斑、丘疹而不发生水疱。 （4）无疹型带状疱疹：仅出现皮区疼痛而无皮疹。 （5）播散型带状疱疹 (disseminated herpes zoster, DHZ)：在恶性肿瘤或免疫功能极度低下者体内，病毒经血液播散，导致除受累皮节外全身皮肤出现广泛性水疱样疹（≥ 10 个），常伴高热等全身中毒症状，还可出现视网膜炎、急性视网膜坏死及慢性进展性脑炎等并发症，部分 DHZ 病例可合并内脏受累且病死率较高。 （6）中枢神经系统带状疱疹：VZV 侵犯脑实质及脑膜时，可发生病毒性脑炎和脑膜炎，易引起人格改变、意识模糊、头痛、恶心和步态问题。 （7）深型带状疱疹：最常见的非眼部区域是肛周，侵犯内脏神经时可引起胃肠道及泌尿系统症状，表现为腹痛、溃疡、尿潴留、排尿困难等。 （8）复发型带状疱疹：其在免疫正常人群中较为罕见，在免疫抑制者中复发率更高，且与首次发病相比，其发病部位不确定，临床表现及疼痛程度可轻可重。 （9）泛发型带状疱疹：同时累及 2 个及以上神经节，对侧或同侧多个皮节产生皮损。 四、治疗方法 1. 急性期 ZAP 的药物治疗 该阶段治疗目的在于减轻神经刺激，快速抑制急性期疼痛，尽量预防 PHN 发生。 （1）镇痛药物： 对于轻中度疼痛病人，可考虑使用非甾体抗炎药或弱阿片类药物（如布洛芬、曲马多等），对于中重度疼痛病人可考虑使用离子通道调节剂、三环类抗抑郁药、5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂及阿片类药物。非甾体抗炎药包括氟比洛芬酯、布洛芬、塞来昔布、艾瑞昔布等，可发挥镇痛、抗炎等作用；阿片类药物包括羟考酮、吗啡、芬太尼等，可通过与外周和中枢神经系统内的 μ、k 等受体结合抑制外周及中枢敏化；离子通道阻滞剂包括钙离子通道阻滞剂（如加巴喷丁、普瑞巴林）和钠离子通道阻滞剂（如利多卡因），前者通过抑制痛觉过敏与中枢敏化以镇痛、改善睡眠与情感障碍，后者则减少外周神经异常放电达到缓解疼痛的目的；三环类抗抑郁药物适用于控制神经病理性疼痛，包括多塞平、阿米替林等，与离子通道阻滞剂联用可发挥协同作用；5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂通过抑制突触间隙内 5-HT 和去甲肾上腺素的再摄取，进而提高突触间隙内二者的浓度，可抑制疼痛传导途径中下行通路，从而产生镇痛作用（如度洛西汀、文拉法辛）。 （2）糖皮质激素： 在欧洲最新指南中尚未推荐糖皮质激素系统应用于 HZ 急性期疼痛阶段。既往国内皮肤科对于激素使用较为谨慎，但近些年其相关研究也逐渐增加；神经科认为早期使用该药物可快速抑制神经炎症引起的爆发性疼痛；疼痛科则认为对于病情复杂或伴有并发症的病人，早期使用糖皮质激素或许有较好地疗效，而部分免疫抑制者则需禁用该药物。 （3）营养神经药物： 目前临床上普遍认为神经营养药物对缓解神经病理性疼痛有一定作用，主要包括甲钴胺、维生素 B12、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物等。 （4）干扰素 α： 干扰素 α 是由免疫细胞、神经胶质细胞及神经元细胞等合成分泌的一种细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。有研究报道干扰素 α-2b 凝胶（涂抹）或者注射液（肌注）联合抗病毒药物或者椎旁神经注射，可缓解 HZ 病人的疼痛并且可以降低炎症因子水平，但由于样本量不大且相关研究较少，临床上对该方法的疗效还尚未定论。 2. PHN 的药物治疗 当疼痛程度较轻时，单独局部治疗足以解决问题；中重度疼痛可考虑联合全身性药物治疗。 （1）局部治疗： 5% 利多卡因贴剂与辣椒素在美国与欧洲被批准用于治疗 PHN。尽管有效性数据有限，利多卡因仍被认为是一线治疗。一项荟萃分析显示，对于 3 个月以上的慢性疼痛，经30～90 分钟的持续辣椒素治疗后，高浓度的 8% 辣椒素贴剂相较于低浓度 0.075% 辣椒素乳膏疗效更优，但前者具有一定刺激性，部分病人会出现短期的烧灼感或红斑等表现。肉毒杆菌毒素A (botulinum toxin-A, BTX-A) 是一种强效的神经毒素，能够阻断运动神经元和感觉神经元末梢的冲动传递。其常见的不良反应是注射时产生局部疼痛，但可在数小时内缓解。Xiao 等随机对照研究显示，BTX-A皮下注射能够显著缓解 PHN 疼痛且效果优于局部0.5% 利多卡因注射。此外，也有研究显示椎旁神经注射干扰素 α 同样对 PHN 病人有效。 （2）全身治疗： 有证据支持抗惊厥药（加巴喷丁、普瑞巴林）与三环类抗抑郁药（阿米替林）用于治疗 PHN；尽管缺乏有效性证据证明阿片类药物的疗效，但曲马多在临床上应用仍较常见。 3. 微创介入治疗 （1）神经阻滞 (nerve block, NB)： 不同受损神经分布区有不同的阻滞方式，包括周围神经阻滞 (peripheral nerve block, PNB)、三叉神经半月节阻滞、星状神经节阻滞 (stellate ganglion block, SGB)、椎旁神经阻滞 (paravertebral block, PVB) 及硬膜外阻滞等。头面部疱疹阻滞靶点包括眶上、眶下、耳颞、颏神经及枕神经等周围神经，HZ 侵犯三叉神经导致相关疼痛也可以对更深的分支进行阻滞，如上下颌神经甚至到三叉神经半月节。有报道表明SGB 可用于缓解头面部 ZAP，临床上也有 SGB 治疗 RHS 的病例，阻滞成功的标志是病人出现患侧霍纳征（如眼睑下垂、流泪等）表现，其具体机制可能与交感神经功能调节相关。对于颈胸腰段出现的ZAP，选择性 PVB 通过将局部麻醉药物注射至背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 附近，迅速抑制炎症反应和水肿，阻断痛觉的神经传导通路，以达到同侧受累区域的镇痛效果；对于出现上下肢根性症状的病人，可以选择硬膜外阻滞将局部麻醉药物送至更深的位置甚至硬膜囊外，而少数骶尾会阴区PHN 病人可考虑奇神经节阻滞，该技术适应证广泛，常采用超声等影像定位，强调药物剂量及不良反应的最小化。为应对急性期 ZAP 病程中的“炎症风暴”，临床医师会选择加入少量糖皮质激素与局部麻醉药物混合稀释，通过药物冲击从而达到更直观的治疗效果。 （2）连续射频 (continuous radio frequency, CRF)： 又称射频热凝或标准射频，是利用高频电流产生高温效应，达到神经热损伤的目的。当温度达到41℃～45℃时开始出现神经传导阻滞，超过 60℃时，传导痛温觉的 C 纤维与 Aδ 纤维会发生变性，70℃～75℃时这些神经纤维被破坏但传导触觉的Aα、Aβ 纤维的功能被保存，高于 85℃则无选择的破坏所有神经纤维。 其优点包括操作简单、可操控性强、可选择性大、并发症少且可重复实施。不同于 NB 的药物介导作用，CRF 通过电流热效应进行神经破坏，其对靶点位置要求更精确，更侧重于神经本身的物理性调节，可调控性更高；由于该技术的神经损伤风险，临床上更多的是用于外周神经的调控。 然而，由于 CRF 是一种对组织的热凝损伤，其伴随的并发症包括对邻近神经组织的破坏及长期或永久的感觉和运动功能丧失。因此，为减少医源性问题发生，对于脊神经根或 DRG 等安全性要求更高的部位，国内目前更推荐实施神经调控治疗。 （3）脉冲射频 (pulsed radiofrequency, PRF)： 不同于 CRF 的热效应，PRF 通过场效应来发挥作用。射频仪间断发出脉冲式电流，传导至针尖前方，在神经组织附近形成高电压激活神经元，改变神经电位传导状态，但电极尖端温度不超过 42℃，因此不会破坏感觉运动神经功能。PRF 的潜在机制涉及通过抑制伤害性 C 纤维，从而长期抑制从外周到中枢神经系统的疼痛信号。此外，脊髓背角水平小胶质细胞失活、促炎细胞因子减少、内源性阿片类药物前体信使核糖核酸增加、去甲肾上腺素能和 5-HT能下行疼痛抑制途径的增强、A-δ 纤维的轻微损伤已被发现有助于减轻 PRF 应用后的疼痛。 相较于标准 PRF，高电压长时程 PRF 治疗效果更优。Song 等的研究结果提示高电压 PRF 近期与远期效果均优于标准 PRF，而 Wen 等研究表明 2 次重复高电压长时程 PRF 可有效缓解急性期疱疹痛。该技术不仅具有传统 CRF 的优点，还能通过使用间断的脉冲电刺激神经系统，避免传统 CRF 可能带来的热损伤，减少对神经组织的损害，提高了治疗的安全性，更推荐于 DRG 及三叉神经节等部位 ZAP。极少数骶尾会阴区疱疹痛病人可考虑行骶神经联合奇神经节 PRF，效果更佳。 （4）神经电刺激： 神经电刺激通过植入电极刺激神经产生麻木感以达到缓解疼痛的目的，临床上常用的包括脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS)、周围神经电刺激 (peripheral nerve stimulation, PNS)、经皮神经电刺激 (transcutaneous electric nerve stimulation, TENS) 三种神经调控式。 有研究表明，SCS、PNS、TENS 均可以诱导 ZAP 病人的皮质 α 振荡变化，这种动态变化可能在一定程度上介导植入式神经电刺激对 ZAP 的镇痛作用。SCS 通过影像定位将电极植入硬膜外腔，电极产生电流作用于脊髓背角感觉神经元和脊髓侧角交感神经中枢，减少神经痛觉信号传递，抑制或关闭引起疼痛电位变化的门控通道；另一方面，持续电流可以增加中枢阿片类受体的表达，抑制内源性阿片类物质的释放，从而达到镇痛效果。陈燕中等研究发现 SCS 在1、3及7周时对 ZAP的治疗效果均优于 PRF 且差异有统计学意义。 PNS 同样通过影像引导，定位确切后将电极植入皮下外周神经旁，多适用于 HZO 病人及顶枕部ZAP 等。PNS 抗伤害性作用的机制尚不清楚。既往的神经影像学研究表明，其可能干扰伤害性输入信号的高阶加工，例如通过加强疼痛的下行抑制通路。PNS 也可能促进内源性内啡肽和其他类鸦片物质的释放增加，使神经传导速度恢复正常，并降低传导潜伏期。目前仍需要进一步的临床研究来阐明 PNS的病理生理及作用机制。国内外已有多项研究表明PNS 能够有效治疗 ZAP。 TENS 是通过皮肤将特定的低频脉冲电流输入人体，反馈性的进行神经调节，减少疼痛信息的传导和增加疼痛相关物质的释放，进而缓解疼痛。其操作较前两者更简单，创伤相对更小。Mokhtari 等关于 TENS 的机制与应用综述中明确指出其在 ZAP中的应用。 （5）联合治疗： 对于顽固性的 ZAP 以及 PHN等采用单一手段治疗效果不佳，可以考虑多方式联合治疗。在一项 201 例顽固性 ZAP 病人治疗的随机对照研究中，高谦等研究发现 PRF 联合 NB 的短期及远期效果明显优于任意单一治疗方式。Ma等和 Liu 等研究发现 PNS 联合三叉神经半月节 PRF 或是与眶上神经 PRF 交叉调控皆优于单独进行 PNS，且远期疗效显著。 （6）中枢靶控输注： 也称鞘内泵注射，是指将镇痛药物直接给到椎管内作用于脊髓和大脑中枢神经系统，通过阻断或抑制脊髓后角疼痛信号的传导，从而达到较强的镇痛效果，该方法往往适用于顽固性 HZ 疼痛病人。 4. 其他治疗 （1）物理治疗： 常见的物理治疗手段包括光疗、三氧治疗及低温冲击波疗法。相对于传统的红外线照射光疗，近年来新涌现出的碳素光和半导体激光疗法在抑制炎症反应以缓解疼痛方面的效果则更为显著。三氧治疗的优势在于能够消除致痛因子和促进神经修复，而低温冲击疗法则利用低温刺激阻断了痛觉信号通路的传导。 （2）中医治疗： 中医治疗主要依赖中药，包括中药的口服、外敷与针灸，可以疏通经脉，调节气血，调和脏腑，增强免疫力，从而缩短疼痛持续时间和防治疾病。 （3）心理治疗： 近年来，随着对 PHN 病理生理机制进一步了解，已有研究证实了认知行为疗法、正念疗法、健康宣教及心理支持等心理干预治疗此类慢性疼痛的价值。 五、总结与展望 ZAP 是临床上的常见病，其中 PHN 更是一类令人头疼的顽固性慢性疾病。区域、性别、季节性变化等因素对该病的群体分布影响尚不明确，然而随着人口的老龄化及免疫功能降低，其发病率在未来将持续增长。ZAP 的发病机制比较复杂，以中枢敏化与外周敏化为关键，不同病程可能存在多种机制交叉，神经胶质细胞、神经元修复等药物靶点可能是未来的研究方向。由于经济状况不同，国外发达国家致力于 HZ 疫苗的研发以期降低发病率，对于已受疼痛困扰的病人其治疗研究证据相对较少，其中以抗病毒药物治疗更为常见。相对而言，我国人口基数大，老龄化严重，ZAP 发病率高，因此更侧重于治疗方面的研究。镇痛药、激素、神经营养药以及生物因子等体现了药物治疗的多样性，肋间、椎旁、神经节及硬膜外等靶点体现了 NB 治疗的多样性，射频、神经电刺激等微创介入手段则提供了更好地选择。尽管目前国内对于 ZAP 的治疗已达成部分共识，但不同病程阶段尤其是 PHN 时期或是 HZO、RHS 等特殊类型 ZAP 的治疗，尚缺乏足够的研究证明某种治疗方式孰优孰劣。目前也发现一些药物、物理手段及微创介入之间相互联合治疗的研究，其中大多得到了较高的病人满意度。 综上所述，PHN 及特殊类型 ZAP 的防治仍是未来的关注重点，在不断深入了解发病机制的基础上，需要不断更新并规范有效的治疗手段。或许，基于疾病本身的个体化方案和多模式联合镇痛能够为该病的临床治疗提供新思路。 来源：叶国强 鄢 毅 张达颖.带状疱疹相关性疼痛的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(6):461~466  版权声明 本篇内容版权归中国疼痛医学杂志所有，如需加入疼痛医护社群、加入团队、广告合作、开白转载、领取文献请扫码添加管理员微信。

摘  要 背景     双相情感障碍患者常接受多药治疗，面临临床显著药物相互作用(DDI)风险。虽然在线药物相互作用数据库可用于预警医生，但目前缺乏国际统一的DDI判定标准。本研究比较了6种商用药物相互作用数据库对双相障碍常用药物组合的潜在DDI风险分级。 方法     选取125组药物组合（涉及103种药物，包括38种精神科药物和65种非精神科药物），其中88组为精神科-非精神科药物组合，37组为两种精神科药物组合。所有组合均包含至少1种心境稳定剂或抗抑郁药。通过6种药物相互作用数据库程序（3种付费版本，3种开源版本）获取潜在DDI风险分级，采用一致率百分比和Fleiss Kappa评分进行组间一致性比较。 结果     对125组药物组合的分析显示，6个数据库的总体一致率为60%，Fleiss Kappa一致性评级为"轻微"（slight）。在包含"禁忌（严重）"风险评级的药物组合中，Kappa一致性达"中等"（moderate）水平；而对于包含"主要"风险评级的组合，Kappa一致性仅为"轻微"。 结论     现有药物相互作用数据库对精神科药物潜在DDI的风险分级存在显著差异。尽管这些数据库能提供有价值的参考信息，但其结果的不一致性应被视为重要局限。建议临床医师在实际工作中需核查多个数据库以获得更全面的评估。 引  言     药物相互作用（DDI）是导致急诊就诊、住院率增加、住院时间延长及社会医疗成本上升的重要因素[1]。多数DDI的后果虽不致命，但常被误判为疗效不足，成为精神科实践中持续存在的挑战[2,3]。药物相互作用数据库虽被公认为预防DDI的主要工具，但其局限性仍需警惕[4]。目前国际上缺乏统一的DDI风险判定标准[5,6]，各数据库采用不同的风险检索、识别与分级方法[7-9]。     DDI风险增加的因素包括高龄、多药联用、药物药理特性、基因多态性、共病及多地点处方等[10-14]。这些因素常见于双相情感障碍患者的治疗中。该疾病具有反复发作、异质性等特点，常需长期复杂治疗方案[15]。门诊患者（含老年群体）多药治疗（定义为联用≥2种精神药物）现象普遍[16-21]，18%-36%的患者同时使用≥4种精神药物[16,17,21,22]。锂盐[24,25]、部分抗癫痫药[26,27]、抗精神病药[28,29]及抗抑郁药[28]等常用药物的药理特性可能引发严重DDI。此外，该群体共病率高[30,31]进一步加剧风险。     我们前期研究发现，不同数据库对含精神药物的DDI风险分级存在显著差异[32]。基于双相障碍患者的高DDI风险，本研究扩展比较6种数据库（3种付费版、3种开源版）对含心境稳定剂/抗抑郁药的药物组合（包括精神-非精神药物组合及精神药物间组合）的潜在DDI分级结果。 方  法 药物相互作用数据库程序及其分类     本研究比较的6种药物相互作用数据库程序包括3种付费程序：爱思唯尔旗下的Clinical Pharmacology [33]、威科集团旗下纳入UpToDate的Lexicomp [34]，以及IBM旗下的Micromedex [35]；3种开源程序包括：Drugsite Trust运营的drugs.com [36]、WebMD旗下的Medscape [37]，以及Athenahealth公司旗下的Epocrates [38]。这6种产品均为临床医生常用工具。     当输入药物组合后，各数据库会返回潜在DDI风险分级类别，并附有不同形式的解释说明和证据支持。各数据库的风险分类名称相似但不完全相同。本研究将其统一归为6类：严重（禁忌）、主要、中度、轻微、无相互作用及数据缺失（▶表1）。若某数据库对同一药物组合返回多个风险等级，则选取最严重的等级作为结果。所有数据检索均在2019年10月10日至10月20日期间完成。 药物组合设置     125组待检测药物组合涉及103种药物（38种精神科药物，65种非精神科药物）。其中88组为精神科与非精神科药物组合，37组为两种精神科药物组合。所有组合均包含至少1种心境稳定剂（锂盐、抗癫痫药或抗精神病药）或抗抑郁药。精神科药物定义为精神科医生常规处方药物（部分药物虽获FDA批准用于非精神科适应症仍纳入）。     125组药物组合的筛选基于多源依据：各类医疗场景中DDI相关研究[11,39-44]、精神药物DDI综述[23,27,28,45-47]、既往数据库测试采用的严重相互作用列表[48-50]以及高频处方药数据[51,52]。所有组合至少在1个数据库中曾被评定为"主要"及以上风险等级。 评分者一致性与信度检验     采用两种方法评估6个数据库风险分级的一致性：一致率百分比与Fleiss Kappa统计量。对每组药物组合计算6个数据库评级的一致率（一致评级数量/总评级数6）[53]，最终取125组组合的平均值作为总体一致率。     本研究还采用Fleiss kappa统计量来评估6个药物相互作用数据库程序之间的一致性。针对每个潜在DDI类别计算了Fleiss kappa统计量，并计算了所有类别评分的总体统计量。Fleiss kappa统计量衡量的是评分者之间超出偶然预期水平的一致性程度，适用于3个及以上评分者的情况[54]。Fleiss kappa值范围从-1.0（完全不一致）到0（偶然预期的一致性）再到1.0（完全一致）。采用Landis和Koch标准解释Fleiss kappa值的一致性强度：kappa值<0.00表示一致性极差，0.00–0.20为轻微一致，0.21–0.40为一般一致，0.41–0.60为中度一致，0.61–0.80为高度一致，0.81–1.00为几乎完全一致[55]。计算了Fleiss kappa的P值，统计学显著性（p < 0.05）表示评分者的一致性并非完全由偶然因素导致。尽管Fleiss kappa是衡量评分者间一致性的指标，但高度一致并不总意味着答案正确，低度一致也不总意味着答案错误。所有Fleiss kappa统计量计算均使用R软件包"irr"0.84.1版本进行[56]。 结  果     6个药物相互作用程序对125组药物相互作用对所提供类别的总体一致率为60%。包含一种精神科药物和一种非精神科药物的药物相互作用对（60%）与包含两种精神科药物的药物对（59%）之间的一致率没有差异。对于这125组药物相互作用对，返回的类别结果范围（从最不严重到最严重）如图▶1所示。6个药物相互作用程序返回的类别范围最广的药物相互作用对显示在▶表2和▶表3中。▶表2显示了至少有一个"严重"评级且范围相差2个或更多类别（无相互作用-严重、轻微-严重、中度-严重）的药物相互作用对。▶表3显示了至少有一个"主要"评级且范围相差2个或更多类别（无相互作用-主要、轻微-主要、缺失-主要）的药物相互作用对。     对于125组药物相互作用对，总体Fleiss kappa统计量为0.142（轻微一致），如▶表4所示。对于有任何类别评级为"严重"的药物相互作用对，Fleiss kappa统计量为0.426（中度一致）；对于有任何类别评级为"主要"的药物对，kappa值为0.068（轻微一致）。     即使在已有充分文献记载的DDI中，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）之间的相互作用[57]，也出现了潜在DDI类别的不一致情况。西酞普兰+司来吉兰组合的一致率为83%（5个严重，1个主要），舍曲林+雷沙吉兰组合的一致率为67%（2个严重，4个主要），艾司西酞普兰+反苯环丙胺组合的一致率为100%（6个严重）。     药物相互作用数据库程序会定期更新。在125组药物相互作用对中，有33组曾用于我们2018年的先前分析[32]。对于这33组药物相互作用对，发现6个药物相互作用数据库程序共有21处（11%）类别发生了变化。在这21处变化中，8处（38%）评级严重程度增加，13处（62%）严重程度降低。     所有6个药物相互作用数据库程序的网站都包含详细的免责声明和使用条款声明，规定所提供的信息旨在补充和协助医生，不能替代专业知识和判断。所有6家公司均以"按原样"基础提供信息，不承担任何责任或义务。 图1 六种药物相互作用数据库程序对125组药物相互作用对返回的潜在DDI最大类别范围 讨  论     6种药物相互作用数据库对125组（均至少获评一次"主要"风险）药物组合返回的潜在DDI风险分级常不一致。评分者间总体信度仅为轻微一致，仅在"严重（禁忌）"类别达到中等一致。数据库间一致性差的现象早有文献记载[58-60]，包括针对精神药物和抗癫痫药的主要/严重DDI研究[32,61-64]。     潜在DDI的界定与检测本身存在挑战[5-7,14]，多药联用和生物制剂更增加方法学复杂度[65-67]。专家对证据检索策略、证据等级划分及DDI分类标准存在分歧[7,9]。各数据库采用不同信息来源和严重度判定标准[5-9,59,68]，这种证据与分类标准的不一致可能导致DDI分级显著差异[63,68]。在建立标准化证据评估体系前，临床医生应预期不同产品会给出不同结果。必须认识到数据库的此局限，并如既往研究建议[32,63,69]，需咨询多个信息源。     对长期多药治疗的双相障碍等患者，临床显著DDI风险持续存在。尽管面临挑战，医生仍须借助数据库为个体患者解读DDI风险。电子病历（EMR）信息常存在错误：药物清单准确性存疑[70,71]，精神科门诊438例患者中85%存在至少1处用药差异[72]；临床与心理健康数据（含诊断）可能缺失[73-75]，导致精神科医生和全科医生在未完全了解病史情况下处方。     多药治疗相关挑战包括：患者用药方案独特，可能组合远超临床研究范围[67]；一项双相障碍稳定期研究显示，353例患者中231例精神药物方案唯一[16]；用药种类多与心境稳定剂/抗抑郁药依从性差相关[76,77]；部分依从者血药浓度可能低于治疗窗[78]——一项对精神科门诊115例高依从性（服用≥5种药物）患者的研究显示，41%的药物浓度低于参考范围，6%超标，13%检测出的药物未录入EMR[79]。     精神药物间DDI易被误判为毒性反应或疗效不足[2,80]。例如：联用药物可能缓慢升高在用药物的血药浓度，其DDI表现被误判为不良反应；或通过降低血药浓度被误判为耐药。超说明书用药与不良事件相关[81]，且精神药物在精神科和初级保健中超说明书使用普遍[82,83]。     数据库实施层面存在挑战：处方工作流程改动繁琐[84,85]；警报疲劳现象突出（多数DDI警报被忽略）[86-88]；部分医生认为警报无需干预或临床意义有限，或个体风险低于提示[87,88]；有调查显示半数精神科医生认为数据库信息不准确[89]——本研究中共18条SSRI与MAOI组合的DDI评级中，27.8%评为"主要"而非"严重"。警报忽略可能成为习惯性行为[90]，自动化偏见也可能导致过度依赖数据库而忽视临床判断[91]。     药物相互作用数据库提供海量信息，是重要辅助工具。专科医生知识面有限[92,93]，现实中难以精准识别所有潜在严重DDI（2019年FDA橙皮书收录3959种药物[94]，紫皮书收录29种生物制剂[95]）。且DDI分类持续更新，如一年前研究的组合中有11%分类发生变化[32]。但本研究与既往多项结果证实，数据库结果缺乏一致性是其重要技术局限。需评估DDI时，应核查多个数据库。鉴于网络普及，医生可便捷获取多源信息。若仍存疑，应咨询人类专家。数据库的常规使用更凸显临床判断与专业知识的重要性，处方者须明确何时需寻求人工辅助。     本研究存在局限：数据库更新或更换药物组合可能改变结果；未评估DDI分级准确性或其方法学；未考察数据库易用性、信息展示质量、EMR整合度及对工作流影响；未考虑补充剂[96]、酒精、食物、吸烟及非法药物的相互作用；未讨论DDI相关法律问题[97]及网络非法药房购药问题[98,99]。     医生应理解技术产品的优势与局限。最终需结合个体情况综合判断：所有医生皆知药物有不良反应和DDI等局限，同理亦应知技术存在局限——数据库缺乏一致性正是其重要局限。需要数据库辅助时，请务必核查多个产品。 附录1 双相情感障碍治疗药物的潜在相互作用：六种药物相互作用数据库程序比较 精神科药物与非精神科药物组合 阿米替林 + 可乐定 阿米替林 + 氯化钾 阿立哌唑 + 酮康唑 阿立哌唑 + 托吡酯 阿立哌唑 + 可待因 阿塞那平 + 多非利特 阿塞那平 + 唑尼沙胺 阿塞那平 + 索他洛尔 安非他酮 + 茶碱 卡马西平 + 阿哌沙班 卡马西平 + 阿托伐他汀 卡马西平 + 地塞米松 卡马西平 + 地尔硫䓬 卡马西平 + 去氧孕烯/炔雌醇 卡马西平 + 他克莫司 卡利拉嗪 + 博赛泼维 卡利拉嗪 + 碘海醇 卡利拉嗪 + 托吡酯 西酞普兰 + 胺碘酮 西酞普兰 + 阿司匹林 西酞普兰 + 双氯芬酸 西酞普兰 + 依非韦伦 西酞普兰 + 芬戈莫德 西酞普兰 + 布洛芬 西酞普兰 + 甲氧氯普胺 西酞普兰 + 司来吉兰 西酞普兰 + 多非利特 西酞普兰 + 昂丹司琼 氯氮平 + 环磷酰胺 氯氮平 + 阿达木单抗 氯氮平 + 来那度胺 去甲文拉法辛 + 利奈唑胺 双丙戊酸钠 + 托吡酯 双丙戊酸钠 + 来辛尿酸 艾司西酞普兰 + 依诺肝素 艾司西酞普兰 + 氟康唑 艾司西酞普兰 + 莫西沙星 艾司西酞普兰 + 曲马多 艾司西酞普兰 + 缬苯那嗪 艾司西酞普兰 + 舒马普坦 氟西汀 + 多奈哌齐 氟西汀 + 丙卡巴肼 氟西汀 + 华法林 氟哌啶醇 + 氯化钾 氟哌啶醇 + 缬苯那嗪 拉莫三嗪 + 多非利特 锂盐 + 胺碘酮 锂盐 + 塞来昔布 锂盐 + 布洛芬 锂盐 + 氢氯噻嗪/氨苯蝶啶 锂盐 + 赖诺普利 锂盐 + 雷米普利 锂盐 + 舒马普坦 锂盐 + 吲哚美辛 鲁拉西酮 + 氟康唑 鲁拉西酮 + 地尔硫䓬 鲁拉西酮 + 阿扎那韦 鲁拉西酮 + 红霉素 鲁拉西酮 + 甲氧氯普胺 奥氮平 + 环丙沙星 奥氮平 + 多奈哌齐 奥氮平 + 氯化钾 帕罗西汀 + 美托洛尔 帕罗西汀 + 曲马多 帕罗西汀 + 利奈唑胺 喹硫平 + 环丙沙星 喹硫平 + 利福平 喹硫平 + 伏立康唑 喹硫平 + 苯妥英 喹硫平 + 决奈达隆 喹硫平 + 瑞维芬那辛 喹硫平 + 索他洛尔 喹硫平 + 唑吡坦 利培酮 + 昂丹司琼 利培酮 + 苯妥英 舍曲林 + 阿司匹林 舍曲林 + 克拉霉素 舍曲林 + 利伐沙班 舍曲林 + 华法林 舍曲林 + 雷沙吉兰 文拉法辛 + 奎尼丁 文拉法辛 + 维莫非尼 齐拉西酮 + 羟嗪 齐拉西酮 + 他莫昔芬 齐拉西酮 + 呋塞米 齐拉西酮 + 普拉克索 齐拉西酮 + 唑尼沙胺 齐拉西酮 + 氢氯噻嗪 精神科药物间组合 阿立哌唑 + 艾司西酞普兰 阿塞那平 + 氟伏沙明 阿塞那平 + 帕罗西汀 卡马西平 + 地西泮 卡马西平 + 氟西汀 卡利拉嗪 + 安非他酮 西酞普兰 + 阿托莫西汀 西酞普兰 + 安非他酮 西酞普兰 + 氟西汀 氯氮平 + 安非他酮 氯氮平 + 锂盐 度洛西汀 + 文拉法辛 艾司西酞普兰 + 匹莫范色林 艾司西酞普兰 + 反苯环丙胺 氟西汀 + 曲唑酮 氟伏沙明 + 阿米替林 拉莫三嗪 + 丁丙诺啡 拉莫三嗪 + 双丙戊酸钠 锂盐 + 舍曲林 锂盐 + 喹硫平 奥氮平 + 阿普唑仑 奥氮平 + 艾司西酞普兰 奥氮平 + 氟伏沙明 奥氮平 + 劳拉西泮 帕罗西汀 + 依匹哌唑 奋乃静 + 安非他酮 苯乙肼 + 多塞平 喹硫平 + 艾司西酞普兰 喹硫平 + 氟伏沙明 喹硫平 + 氟哌啶醇 喹硫平 + 齐拉西酮 利培酮 + 卡马西平 利培酮 + 氟西汀 舍曲林 + 双硫仑 文拉法辛 + 安非他酮 齐拉西酮 + 阿米替林 齐拉西酮 + 阿托莫西汀