A Phase 3, Multicenter, Open-Label, Randomized Study of Nemvaleukin Alfa in Combination With Pembrolizumab Versus Investigator's Choice Chemotherapy in Patients With Platinum-Resistant Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer (ARTISTRY-7)

This is a Phase 3, multicenter, open-label, randomized study of nemvaleukin in combination with pembrolizumab versus protocol-specific Investigator's choice chemotherapy in patients with platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer.

开始日期2022-01-10

申办/合作机构

Mural Oncology, Inc.

[+1]

NCT04830124

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Open-Label, Multicenter, Cohort Study of Nemvaleukin Alfa (ALKS 4230) Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Patients With Advanced Cutaneous Melanoma or Advanced Mucosal Melanoma - ARTISTRY-6

This study observes the antitumor activity, safety, tolerability, PK, and pharmacodynamics in patients with inoperable and/or metastatic melanoma

开始日期2021-09-27

申办/合作机构

Mural Oncology, Inc.

NCT04592653

/ Active, not recruiting临床1/2期

Clinical and Immunologic Activity of Nemvaleukin Alfa With Less Frequent IV Dosing Schedule as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab and Impact on Tumor Microenvironment in Solid Tumor Patients - ARTISTRY-3

The study will be conducted in 2 cohorts. A single-center design for the tumor microenvironment (TME) cohort (Cohort 1), and a multicenter design for the less frequent intravenous (IV) dosing cohort (Cohort 2).

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Mural Oncology, Inc.

100 项与 Nemvaleukin Alfa 相关的临床结果

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项与 Nemvaleukin Alfa 相关的文献（医药）

2025-10-01·ONCOLOGIST

Less frequent intravenous dosing of nemvaleukin alfa in patients with advanced solid tumors: the phase 1/2 ARTISTRY-3 trial

Article

作者: Chen, Xiwei ; Piha-Paul, Sarina A ; Donatelli, Sarah S ; Call, Justin A ; Lakhani, Nehal J ; Bartolomé, Jorge ; Spira, Alexander I ; de Miguel, Maria

Abstract:

Background:

Intravenous (IV) nemvaleukin alfa (nemvaleukin, ALKS 4230) administered daily on days 1-5 in 21‑day cycles demonstrated antitumor activity and manageable safety in heavily pretreated advanced solid tumors. We present results from cohort 2 of the open-label phase I/II ARTISTRY-3 (NCT04592653) study, which evaluated less frequent IV dosing of nemvaleukin in advanced solid tumors.

Methods:

Eligible patients received escalating IV nemvaleukin doses in 21-day cycles on 3 schedules: day 1, days 1 and 8, and days 1 and 4. The primary endpoint was the incidence of dose-limiting toxicities (DLTs).

Results:

From April 2022 to June 2024, 52 patients received nemvaleukin. No DLTs were reported. Most treatment-related adverse events (TRAEs) were grade 1-2. Six patients (12%) experienced grade 3 TRAEs, the most common being neutropenia. Nemvaleukin exposure increased with escalating doses. Natural killer (NK) cell and CD8+ T-cell expansion in whole blood was observed, with minimal regulatory T-cell expansion. Nemvaleukin at 30 μg/kg on days 1 and 8 was the recommended phase II dose. No objective responses were observed; 16 (31%) patients had stable disease (6 [12%] for ≥3 months). Increased tumor microenvironment infiltration of NK cells and CD8+ T-cells was observed in on-treatment biopsies.

Conclusions:

Less frequent IV doses of nemvaleukin demonstrated pharmacodynamic proof of mechanism and were tolerable with some disease stabilization.

2025-08-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Nemvaleukin alfa monotherapy in patients with advanced melanoma and renal cell carcinoma: results from the phase 1/2 non-randomized ARTISTRY-1 trial

Article

作者: McDermott, David F ; Vaishampayan, Ulka N ; Shin, Sang Joon ; Chaudhry, Arvind ; Boni, Valentina ; Rosen, Seth D ; Calvo, Emiliano ; Debruyne, Philip R ; Dumas, Olivier ; He, Xiaomin

Background:

Despite improved outcomes with immune checkpoint inhibitors (ICIs) and their combinations in advanced solid tumors, a subset of patients remains unresponsive or progresses, highlighting an unmet need for novel treatments with durable benefit. Nemvaleukin alfa (nemvaleukin, ALKS 4230) demonstrated manageable safety and antitumor activity, alone and in combination with pembrolizumab, across heavily pretreated advanced solid tumors in the ARTISTRY-1 study. We report in-depth antitumor activity, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of nemvaleukin monotherapy at the recommended phase 2 dose (RP2D) in advanced melanoma and renal cell carcinoma (RCC) cohorts from ARTISTRY-1.

Methods:

ARTISTRY-1 was a three-part (A, B, and C), multicenter, open-label, phase 1/2 study. Adult patients who had received prior treatment, including ICIs, and had advanced melanoma or RCC were enrolled in Part B. Patients received intravenous nemvaleukin once daily on days 1–5 (21-day cycle) at 6 µg/kg/day (RP2D determined from Part A). Primary endpoints for Part B were overall response rate (ORR) and safety. Secondary endpoints included pharmacokinetic and pharmacodynamic measures.

Results:

From July 2016 to March 2023, 74 patients in Part B received nemvaleukin monotherapy (melanoma, n=47; RCC, n=27). ORR in melanoma and RCC cohorts was 9% (95% CI, 2% to 21%; n=4) and 14% (95% CI, 3% to 35%; n=3), respectively; disease control rate was 50% (95% CI, 35% to 65%; n=23) and 50% (95% CI, 28% to 72%, n=11), respectively, with stable disease ≥6 months observed in 3 (7%) and 2 (9%) patients, respectively. The most common nemvaleukin-related treatment-emergent adverse event of grade 3–4 was neutropenia (melanoma, n=27 (57%); RCC, n=9 (33%)). No patients in either cohort experienced grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) of cytokine release syndrome or infusion-related reaction. There were no reported capillary leak syndrome TEAEs. Pharmacokinetic parameters for extent and duration of nemvaleukin exposure were similar between the two cohorts. Increases in peripheral CD8 + T-cell and natural killer cell populations from baseline were similar between the two cohorts, with minimal changes in regulatory T cells observed.

Conclusions:

Nemvaleukin demonstrated pharmacodynamic proof of mechanism, with single-agent antitumor activity and manageable safety in patients with advanced melanoma and RCC.

Trial registration number:

NCT02799095 .

2024-11-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Nemvaleukin alfa, a modified interleukin-2 cytokine, as monotherapy and with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors (ARTISTRY-1)

Article

作者: Winer, Ira ; Chu, Quincy S ; Boni, Valentina ; Hoimes, Christoper J ; Muzaffar, Jameel ; Vaishampayan, Ulka N ; Dalal, Rita ; Lewis, Karl D ; Dumas, Olivier ; Strauss, James F ; Bruno, Debora S ; McDermott, David F ; Gilbert, Lucy ; Chaudhry, Arvind ; Calvo, Emiliano ; Chauhan, Aman ; Spreafico, Anna ; Ernstoff, Marc S ; Rosen, Seth D ; Velcheti, Vamsidhar

Background:

Nemvaleukin alfa (nemvaleukin, ALKS 4230) is a novel, engineered cytokine that selectively binds to the intermediate-affinity interleukin-2 receptor, preferentially activating CD8+ T cells and natural killer cells, with minimal expansion of regulatory T cells, thereby mitigating the risk of toxicities associated with high-affinity interleukin-2 receptor activation. Clinical outcomes with nemvaleukin are unknown. ARTISTRY-1 investigated the safety, recommended phase 2 dose (RP2D), and antitumor activity of nemvaleukin in patients with advanced solid tumors.

Methods:

This was a three-part, open-label, phase 1/2 study: part A, dose-escalation monotherapy, part B, dose-expansion monotherapy, and part C, combination therapy with pembrolizumab. The study was conducted at 32 sites in 7 countries. Adult patients with advanced solid tumors were enrolled and received intravenous nemvaleukin once daily on days 1–5 (21-day cycle) at 0.1–10 µg/kg/day (part A), or at the RP2D (part B), or with pembrolizumab (part C). Primary endpoints were RP2D selection and dose-limiting toxicities (part A), and overall response rate (ORR) and safety (parts B and C).

Results:

From July 2016 to March 2023, 243 patients were enrolled and treated (46, 74, and 166 in parts A, B, and C, respectively). The maximum tolerated dose was not reached. RP2D was determined as 6 µg/kg/day. ORR with nemvaleukin monotherapy was 10% (7/68; 95% CI 4 to 20), with seven partial responses (melanoma, n=4; renal cell carcinoma, n=3). Robust CD8+ T and natural killer cell expansion, and minimal regulatory T cell expansion were observed following nemvaleukin treatment. ORR with nemvaleukin plus pembrolizumab was 13% (19/144; 95% CI 8 to 20), with 5 complete and 14 partial responses; 6 responses were in PD-(L)1 inhibitor-approved and five in PD-(L)1 inhibitor-unapproved tumor types. Three responses were in patients with platinum-resistant ovarian cancer. The most common grade 3–4 treatment-related adverse events (TRAEs) in parts B and C, respectively, were neutropenia (49%, 21%) and anemia (10%, 11%); 4% of patients in each part discontinued due to TRAEs.

Conclusions:

Nemvaleukin was well tolerated and demonstrated promising antitumor activity across heavily pretreated advanced solid tumors. Phase 2/3 studies of nemvaleukin are ongoing.

Trial registration number:

NCT02799095.

项与 Nemvaleukin Alfa 相关的新闻（医药）

2026-02-01

·蒜哥说

第1个肿瘤免疫治疗药物的升级换代

背景当T细胞接收到第一信号接，同时CD28与B7-1/B7-2结合传递共刺激信号后，IL-2细胞因子被释放，IL-2为共刺激信号下游细胞因子。IL-2发现时曾被称为T细胞生长因子，由于其对调节性T细胞(Treg)影响，导致其药物开发面临挑战。 1985年高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌，并于1992年获FDA批准，成为第1个肿瘤免疫治疗药物（阿地白介素），由于半衰期短、毒性以及适应证有限，IL-2激动剂之后经历PEG化、偏向性、局部激活、联合靶点等开发路径，但时至今日仍未有新获批上市的候选药物，而阿地白介素也几经易主。即便如此，面对清晰的生物学机制，生物工程技术的快速发展，大量资本投入，一代又一代候选药物进入临床迭代升级，IL-2终将迎来其新一代的产品。 IL-2候选药物进入3期临床候选药物5个，3个失败终止开发，1个上市申请，1个正在开展3期临床。 RG7461靶向成纤维细胞活化蛋白，为βγ偏向性IL-2变体，罗氏已全盘中止IL-2相关候选药物研发；NKTR-214为PEG化，βγ偏向性IL-2，在安全性可接受情况下，由于疗效不足，3期失败，该候选药物终止研发；ALKS-4230为融合蛋白，βγ偏向性IL-2变体，疗效未达统计终点且安全性可控，3期失败，该候选药物终止研发； IBI363为靶向PD-1，α偏向性IL-2的双特异性融合蛋白，开展了多项临床试验，最高研发状态为3期； Nidlegy为复合制剂包含Fibromun和Darleukin，其中Fibromun为靶向L19，TNF-α融合蛋白，单药临床3期，Darleukin为靶向L19，IL-2融合蛋白，单药为临床2期；该复合制剂为肿瘤局部给药，目前在欧洲申报上市。表1 三期临床候选药物进入2期临床候选药物10个，终止3个，其中STAR0602的联合靶点为T细胞受体的Vβ6/Vβ10，ILKN421H的药物类型为mRNA；表2 二期临床候选药物早期临床阶段候选药物34个，终止9个，其中17个为单靶点（mRNA药物类型3个），17个为双靶点，7个为联合PD-1，其它10个联合靶点涉及IL-15、B7-1、CD8、HPV16 E7、p-HLA、EGFR、GD2和CEA。表3早期临床候选药物临床前候选药物，与进入临床阶段候选药物无显著差别性。联合靶点新增LAG3、CD19、CD20、VEGFR2，新药物类型涉及三特异性候选药物。表4 临床前候选药物候选药物研发头部企业在IL-2候选药物研发中，罗氏为领导者，虽然其IL-2相关候选药物终止研发，但不排除未来该靶点研发经验，新候选药物的快速出现；DEKA为该靶点在研候选药物最多企业，其4个候选药物联合靶点各不相同；Philogen无疑可能是该靶点候选药物研发较为成功的企业，如无意外其复合制剂有望于2027年获EMA批准上市。总结 CD28靶点候选药物接连失败，研发人员关注到4-1BB，在共刺激信号靶点未有获批药物时，其信号的下游，IL2早已成为第1个肿瘤免疫治疗药物，而其同家族的IL-15也迎来了第1个成员。同样也有人将“第1个肿瘤免疫治疗药物”的失意，归为CTLA-4和PD-1的光辉，但面对已知的风险的无法有效把控（Treg），也许才是其失意的核心原因，毕竟其同家族成员IL-15，由于其对Treg无影响，其新药虽几经周折，但也于24年4月获FDA批准上市，25年销售额预计1.13亿美元，增长700%。在肿瘤免疫治疗史上，也没有哪个靶点像白细胞介素-2这样，集巨大的希望与深刻的失望于一身。作为第一个获批的癌症免疫疗法，重组IL-2（阿地白介素）证明了激活人体自身免疫系统消除肿瘤的可行性，却因其严重的全身毒性和矛盾的双重免疫调节作用，年销售额长期徘徊在1-2亿美元，成为无法普及的“特种武器”。如今，随着生物工程学的进步，IL-2赛道正迎来其升级换代。

临床3期临床2期免疫疗法临床失败信使RNA

2026-01-29

·递因递药

【免疫疗法】“罗信之争”的终结：下一代IL-2双特异性抗体的设计原则

干扰素白介素-2（IL-2）作为首批获得FDA批准的肿瘤免疫疗法药物之一，曾为癌症治疗带来希望。然而，其严重的毒副作用（如血管渗漏综合征VLS）极大限制了临床应用。过去20年间，科学家们不断尝试开发新型IL-2药物以拓宽其治疗窗口，但大多以失败告终。近日，《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry）刊发了一篇由Lei Zhao（赵镭，克睿基因）博士撰写的重磅视点文章，总结了IL-2变体药物设计的历史，并指出结合IL-2和另一种T细胞激动剂的双特异性抗体在临床试验中展现出巨大疗效，有望开启IL-2免疫疗法的新纪元。一、 IL-2：免疫疗法的“老兵”与其“毒副作用” 重组IL-2（商品名：Aldesleukin或Proleukin）曾获FDA批准用于治疗肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。但其临床应用受限于严重的毒副作用，尤其是血管渗漏综合征（VLS）。研究发现，IL-2的主要毒性源于其与IL-2Rβ（CD122）的相互作用，导致自然杀伤（NK）细胞过度激活。主要问题：疗效显著，但毒性难以承受。二、偏向性IL-2激动剂的探索与局限为了解决IL-2的毒性问题，科研人员探索了多种“偏向性IL-2”设计策略。1. “无β偏向性”IL-2：降低毒性却牺牲疗效第一代“无β偏向性”IL-2（no-β IL-2）通过在D20或N88位点进行突变，显著降低了IL-2与IL-2Rβ的结合亲和力，从而减少了NK细胞激活引起的毒性。然而，这种设计却极大地损害了其抗肿瘤疗效。2. “无α偏向性”IL-2：未能达到预期效果另一些研究认为IL-2的毒性并非来自IL-2Rβ，而是源于IL-2Rα（CD25）的过度刺激。这可能通过以下途径导致VLS： IL-2Rα阳性调节性T细胞（Tregs）过度激活，继而导致ILC2激活诱导的嗜酸性粒细胞增多。 CD25阳性肺部内皮细胞激活导致VLS。基于此，许多“无α偏向性”IL-2变体被开发并进入临床试验，例如NKTR-214、ALKS4230、THOR-707、NL201等。然而，令人遗憾的是，这些药物在近年的临床试验中，即使与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用，也因意想不到的低疗效而失败或中止。关键反思：回顾“无α偏向性”IL-2的设计原因，发现嗜酸性粒细胞增多和VLS之间缺乏明确关联。 Treg细胞群数量不足以产生强烈的VLS副作用。 VLS可能更多来源于IL-2对免疫系统（如效应T细胞、NK细胞）的过度刺激，导致血管渗透性增加。重要的是，Treg通过与IL-2Rα的相互作用来抑制免疫系统毒性并有利于治疗效果。因此，没有Treg保护的“无α偏向性”IL-2，其治疗剂量反而低于野生型IL-2（wtIL-2）。表1：β偏向性IL-2产品及其临床剂量编注：根据文章内容，剂量单位应该为ug/kg 临床数据显示，CD25（IL-2Rα）在调节IL-2毒性方面发挥重要作用，也是活化T细胞的生物标志物。以STK-012为例的α偏向性IL-2，在单药或与派姆单抗联用时，在Ia/1b期试验中显示出良好的总缓解率（ORR），这进一步证明了Treg通过CD25结合提供保护的重要性，以及纯粹基于IL-2Rβ结合模式的免疫系统过度激活所带来的高风险。三、IL-2双特异性抗体药物的崛起除了偏向性IL-2的设计，开发同时具有T细胞激动剂和IL-2功能双特异性抗体，以实现T细胞“顺式”（in-cis）激活，被认为是IL-2疗法开发的合理途径。1. “顺式激活”机制与早期探索 RO7284755：首个采用此策略的设计，结合PD-1和“无α偏向性”IL-2v，在临床前研究中显示出显著疗效。其作用机制是IL-2的激活依赖于抗体与PD-1阳性T细胞的结合亲和力，从而使IL-2特异性地重新定位到抗肿瘤T细胞。其他靶点：除了PD-1，CD8也被选作与IL-2结合的另一个T细胞靶点，如AB248。2. 挑战：如何平衡剂量与亲和力由于这些基于“无α偏向性”IL-2变体的双特异性抗体，其免疫激活活性可能更为强烈，因此每种产品的剂量限制均不得超过野生型IL-2。IL-2的剂量约为36-44 µg/kg，而PD-1抗体的剂量为2-10 mg/kg，高出数百倍。因此，PD1-IL2v双特异性抗体设计的关键在于如何下调IL-2的亲和力，使其与PD-1抗体的剂量范围相匹配。3. 成功案例：低亲和力IL-2变体的突破近年来，一些基于低活性IL-2变体的成功分子设计不断涌现（参见图1中的不同设计剂量范围）： IBI-363（信达）：一种低β设计IL-2变体（类似BAY 50-4798，IL-2Rβ亲和力降低），在临床前模型中剂量高达10 mg/kg，临床试验中为3 mg/kg。 AWT020（君实）：IL-15/IL-2嵌合序列，消除与IL-2Rα的结合亲和力，同时降低与IL-2Rβγ复合物的相互作用，临床前和临床试验剂量均达1 mg/kg。 CGC-602（克瑞基因）：结构截断重排设计，消除单一IL-2Rα或IL-2Rβ亲和力，但保留IL-2Rβγ亲和力，临床前剂量高达30 mg/kg。 PD1-laIL-2（傅阳心）：采用R38L和F42A突变，降低IL-2Rα和IL-2Rβ结合亲和力，临床前剂量高达10 mg/kg。图1 不同设计的IL-2分子的临床剂量范围这些设计成功上调了剂量范围，所产生的双特异性抗体不仅具有靶向T细胞的IL-2活性，还具有PD-1阻断的免疫刺激作用，从而增强了T细胞反应。四、 IL-2免疫疗法的“新纪元” 自首个野生型IL-2药物获FDA批准以来，已历经30余年。如今，基于低亲和力IL-2的双特异性抗体在诸多前景光明的临床数据中展现出光明前景。下一代IL-2双特异性抗体设计应遵循以下原则：降低IL-2亲和力：以适应PD-1的治疗窗口。选用合适的PD-1抗体分子：以生成“顺式”IL-2激活和PD-1/L1阻断，从而最大化疗效和治疗窗口。 IL-2作为肿瘤免疫疗法的基础药物，在经历了最初的辉煌和随后的瓶颈后，正通过双特异性抗体这一创新形式迎来新的生命。这种将IL-2与T细胞激动剂精准结合的策略，不仅有效规避了传统IL-2的毒副作用，更显著提升了抗肿瘤疗效。我们有理由相信，以Lei Zhao博士观点为代表的IL-2双特异性抗体研究，将为癌症患者带来更安全、更有效的治疗选择，开启肿瘤免疫疗法的崭新篇章。表2 进入临床阶段的IL-2双特异性分子免责声明：药物研发具有高风险性，临床试验结果存在不确定性。本文旨在传递科学研究进展信息，不构成任何医疗建议。请患者及其家属理性看待研发进展，并遵医嘱进行治疗。参考文献： Zhao, L. Interleukin 2-Based Cancer Immunotherapies: The Discovery of Next-Generation Antibody-Cytokine Bispecific Antibody Drug.J. Med. Chem.2026, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03844 关注我们，获取肿瘤免疫与创新药研发的最新动态！

2025-11-20

·药界物语

里程碑！iLeukon公司这款IL2 mRNA疗法获得FDA授予的RMAT认定和快速通道认定

新闻事件 2025年11月18日，iLeukon Therapeutics宣布其脂质体mRNA IL2v产品ILKN421H获得美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，以加速推进ILKN421H联合帕博利珠单抗用于一线晚期非小细胞肺癌的治疗。与此同时，ILKN421H也同步获得了FDA的快速通道（FTD）认定。再生医学先进疗法”（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）认定是美国食品药品监督管理局（FDA）推出的专门通道，旨在加快用于治疗、调整、逆转或治愈严重或危及生命疾病的再生医学疗法的开发和审评。该认定不仅涵盖了“快速通道”（Fast Track）和“突破性疗法”（Breakthrough Therapy）的所有优惠政策，还提供了更多便利：1. 与FDA的早期密切互动：企业可以和FDA进行更频繁、深入的沟通，包括讨论可用于支持加速批准的替代或中期终点。2. 加速审批的可能性：RMAT认定产品有资格获得加速批准（Accelerated Approval）和优先审评（Priority Review）。这意味着审评时间可能缩短，并可基于替代终点数据提前获批，随后通过真实世界证据等方式完成上市后要求。3. 滚动审评（Rolling Review）：允许企业在准备好部分申报资料后即可提交，而无需等待所有资料齐全，从而缩短整体审评时间。RMAT认定为研发带来的核心优势,获得RMAT认定对于制药企业意味着巨大的战略价值。此次，FDA的RMAT认定是基于ILKN421H的I期临床数据，代表FDA对ILKN421H临床数据质量的认可和背书。此前，FDA已批准ILKN421H的II期临床IND方案。ILKN421H的现有I期临床数据已于2025年11月11日在2025年癌症免疫治疗协会（SITC）年会上以口头报告展示。本文是对该项研究的分析。研究总结该研究评估了ILKN421H —一款基于脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA药物，编码非α型HSA-IL2v融合蛋白，作为单药或与帕博利珠单抗联合用于治疗晚期实体瘤患者，包括一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果。报告强调了ILKN421H在分子设计上的独特创新以及其显著的药理学优势，这些优势使其能够实现强大的免疫激活，同时具有良好的安全性（临床注册号：NCT05978102）。 ILKN421H的临床前研究亮点 1. 干细胞样CD8⁺T细胞的扩增：ILKN421H选择性地扩增PD1⁻干细胞样CD8⁺T细胞，这类细胞具有自我更新能力和持久的抗肿瘤免疫能力，并且本身不具备细胞毒性。这可能是ILKN421H能获得良好安全性的基础。 2. 淋巴器官特异性表达：ILKN421H mRNA主要在脾脏和淋巴结等淋巴器官中表达，肝脏及其他器官中表达量<5%。淋巴器官特异性表达有效增强IL-2v对免疫细胞的扩增效果，同时避免IL-2v在非相关脏器表达所造成的损伤。作为一款LNP mRNA药物，ILKN421H的淋巴组织靶向性数据相当惊艳，这可能是其疗效与安全性的重要来源。 3. 克服”Cytokine Sink”（细胞因子吸收效应），持续扩增CD8⁺T细胞与NK细胞：ILKN421H的mRNA在淋巴组织中内源性持续生产IL-2v（约4天），克服细胞因子吸收效应，持续刺激CD8⁺T细胞与 NK细胞大量增殖。与蛋白类IL-2疗法不同，ILKN421H所产生的IL-2v在血中的最高暴露量仅为其他蛋白类同类产品（如PEG-IL-2v）的1/60，可显著降低因血液中高IL-2浓度所引起的毒副作用。这个效应相信和ILKN421H能靶向表达在淋巴组织直接相关，可以很好地解释其安全性与有效性。 ILKN421H在人体中具有良好的安全性和疗效 1. 安全性良好在45名晚期实体瘤患者中，ILKN421H耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），也未达到最大耐受剂量（MTD）。多数患者的3级不良事件包括贫血、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、发热和低钾血症。未发生4级不良事件（AEs），未出现治疗相关死亡，也未有多患者的严重不良事件（SAEs）。尤其值得注意的是，ILKN421H单药没有SAE，与帕博利珠单抗联合用药的安全性与单独使用帕博利珠单抗时大致相似，且未观察到血管渗漏综合征（VLS）或低血压。这些发现表明，与早期IL-2疗法相比，ILKN421H具有良好的安全性和耐受性。 2. PK/PD数据良好 Ⅰ期研究的药代动力学数据显示，IL-2v的表达持续时间较长约为4天，半衰期约为20小时。药效学研究显示，外周CD8⁺T细胞和NK细胞显著增加，最高可分别达到10倍和25倍。且在重复给药至多30个周期（每3周一次）后，未观察到IL-2v表达水平或药效学效应的降低。NK细胞一度被认为会导致细胞因子综合征，可能是IL-2类药物VLS和低血压等严重副反应的直接原因。从ILKN421H的临床结果看，高达25倍的NK扩增并未带来这些副反应，提示我们，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的角色可能有比我们过去的理解更正面的价值。 3. 肿瘤患者的疗效显著在20名一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者中（包括PD-L1表达阴性患者），ILKN421H与帕博利珠单抗联合用药显示出令人鼓舞的疗效，确认的客观反应率（ORR）达80%（16/20名患者）。按PD-L1状态分析，PD-L1阳性患者的ORR为87%，PD-L1阴性患者的ORR为60%。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，预计会超过12个月。这一疗效数据不仅远超帕博利珠单药，而且也明显优于帕博利珠联合化疗的治疗方案。尤其PD-L1阴性患者的数据值得关注。虽然目前样本量只有20例，但已显示出独特的潜力。在既往接受过免疫治疗的NSCLC患者队列（n=3）中，ILKN421H与帕博利珠单抗联合用药的ORR为33.3%（1/3 名患者），其中包括1例部分缓解（PR）以及1名患者持续稳定疾病（SD）超过14个月。这些结果共同凸显了ILKN421H在一线和既往免疫治疗后的NSCLC治疗中的临床潜力，支持其在不同治疗场景中的持续开发。 FDA批准进行Ⅱ期临床研究及延伸管线基于该临床Ⅰ期结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准iLeukon的新药临床试验申请（IND）和Ⅱ期方案，用ILKN421H与帕博利珠单抗联合治疗一线和既往免疫治疗后的NSCLC。此外，基于ILKN421H独特的淋巴组织特异性表达能力，iLeukon会将此技术平台延伸到体内CAR-T管线，也是很合理的选择。体内CAR-T成为重点管线体内CAR-T疗法是普遍看好的一种新型CAR-T疗法，避免了传统CAR-T疗法存在的患者细胞活性差、难扩增和需要清淋预处理等问题。目前iLeukon Therapeutics将这款IL-2的mRNA疗法与体内CAR-T联用，即将进入临床研究。尽管靶点尚未披露，但是基于ILKN421H与帕博利珠单抗联用的优秀表现及临床前动物的概念性验证，这款体内CAR-T联用疗法很让人期待。何为IL-2？人类IL-2主要由活化的T细胞产生，能够结合到IL-2R上，去激活不同类型的免疫细胞发挥作用。IL2R分成三个亚基：IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和γ（CD132）。这三个亚基形成两种不同亲和力的IL-2R复合体：异源三聚体IL-2Rαβγ为高亲和力复合体（IL-2αβγ Kd=10 pM），而IL-2Rβγ表现为中等亲和力（Kd=1 nM）。调节性T细胞（Tregs）和2型固有淋巴细胞（ILC2s）组成性表达IL-2Rαβγ，而Teff和CD56dim NK细胞表面可检测到IL-2Rβγ。内源性IL-2的生物学效应主要通过IL-2Rαβγ信号通路介导。总而言之，由于不同的IL-2R复合体在不同类型细胞中表达，所以想要哪些细胞亚群激活或者避免激活，就需要设计对不同IL-2R亚基亲和力的IL-2R激动剂。 IL-2疗法的毒性谁是始作俑者？ IL-2疗法中，被认为最常见且最严重的毒性反应是严重低血压以及毛细血管渗漏综合征(CLS)。因此，对IL-2进行改造以避免这些毒性是开发新型IL-2疗法的主要目标之一。有观点认为ILC2细胞上的IL-2Rαβγ激活是诱导CLS的帮凶，当然还有IL-2作用在血管内皮细胞IL-2Rαβγ而导致结构被破坏引起肺水肿。而CLS诱导的另一种解释是IL-2直接系统性激活表达IL-2Rβγ的NK细胞，NK细胞产生炎症细胞因子和趋化因子，募集并激活中性粒细胞，进而介导内皮细胞的激活。当然，肿瘤浸润的调节性 T 细胞 (Treg)的IL-2Rαβγ激活导致的免疫耐受更致命。 IL-2 的免疫疗法新方法究竟如何？对于新一代IL-2疗法来说，用一句话概括就是以克服其半衰期短、副作用以及可能扩增Treg细胞等局限性。各种类型的IL-2同台竞技。大家秉持的理念都不一样，有的认为减毒才是王道，有的认为提高靶向性才是硬道理。但不管怎么样，药物联用的目标却是始终不变的。另外，在可耐受的剂量下，尽可能的提高疗效也是大家应该追求的目标，追求绝对的安全性，可能对肿瘤这种绝症来说，并不适用。 IL-2R应不应该偏？从目前临床上的药物来看，80%的IL-2R激动剂都是偏IL-2Rβγ的。一方面，大家都不想激活Treg的扩增，这点比较一致。另一方面，IL-2Rα也可能和免疫毒性以及免疫耐受和耗竭相关。但是怎么偏，偏多少，以什么样的设计去偏就各有不同了。就目前来看，偏IL-2Rβγ的激动剂确实可以在增强CD8+ T细胞和NK细胞的增殖、活化的水平下，不引起调节性T细胞（Treg）的扩增。比如PEG修饰的NKTR-214，以三期临床失败收尾，也给当时做IL-2Rβγ偏向性激动剂的研究者泼了盆冷水。虽然没有出现4级毒性，但是CLS和低血压等IL-2常见副作用也都存在。另外两个PEG修饰的IL-2Rβγ偏向性药物SAR444245和NL-201临床结果也不太好。ALKS-4230目前在三期临床，根据现有报道，结果也不理想。还有一款讨论度比较高的药是MDNA11，其对IL-2Rβ的亲和力比天然IL-2高30倍，且不与IL-2Rα结合，可增强初始CD8⁺T细胞和NK细胞的活化。而且也没有显示出大于4级的DLT，总体安全性不错。随着对IL-2R研究的进一步深入，也发现了IL-2Rα在IL-2诱导的有效抗病毒和抗肿瘤反应中的关键作用。信达的IBI363是IL-2Rα偏向性IL-2v与抗PD-1抗体的融合蛋白。IBI363包含一种IL-2-N88D变体，该变体对IL-2Rβ链的亲和力降低，使其更倾向于表达IL-2Rα的细胞。IBI363可以在体内极大幅度扩增PD1+\CD25+T细胞（包括CD4+与CD8+），但是如何避免Treg扩增呢？不过从其安全性和药效来讲，IBI363是为数不多做到平衡的药物。另外两款药物Ky1043和STK-012都属于IL-2Rα偏向性IL-2，确实都观察到了外周Treg细胞扩增的现象，但是毛细血管渗漏相关的不良事件确实可以在一定程度上避免。今天在新闻中提到的ILKN421H这个药物也是一款IL-2Rβγ偏向性药物，而且完全不结合IL-2Rα。ILKN421H显著扩增外周CD8⁺T细胞和NK细胞，而且主要扩增PD1⁻干细胞样CD8⁺T细胞, 但是未观察到血管渗漏综合征（VLS）或低血压。所以，普遍认为激活外周NK细胞会导致严重毒性这个说法应该是有些片面了。另外，这个药物通过mRNA在淋巴组织内定向表达IL2，可以在加强其对淋巴细胞刺激的同时，大幅降低IL2的血液浓度，这应该是这款药物不同于其他药物的亮点。总结一下，从IBI363和ILKN421H的临床结果看，这两类IL-2R偏向性的药物似乎都有成功机会，而且可能带来不同的肿瘤免疫效果。最终如何提高抗肿瘤的免疫活性，减少外周毒性发生率，如何达到平衡，是未来研究的要点。下方的视频是ILKN421H在2025 年癌症免疫治疗协会（SITC）年会上以口头报告：参考文献 1. http://www.ileukon.com 2. Rokade S, Damani AM, Oft M, Emmerich J. IL-2 based cancer immunotherapies: an evolving paradigm. Front Immunol. 2024 Jul 24;15:1433989. doi: 10.3389/fimmu.2024.1433989. PMID: 39114660; PMCID: PMC11303236. 公众号合作CRO（火热招募中）： CNS药效 1. 圣研生物圣研（天津）生物科技有限公司具有多年神经类药物药效评估的经验，可提供模型鼠造模及繁育服务以及行为学研究、渐冻症、AD、PD、SMA动物药效学评价。了解平台详情，请点进下方图片进入超链接：如有测试需求，请联系高老师：15001299642 小鼠鞘内给药及滴鼻给药案例展示 2025-11-13 DMPK 1. 湖南科技有限公司专注于药物DMPK研究。公司打造了一系列特色性的PK研究平台：如吸入制剂、眼科药物PK、 Protac药物PK 、 CNS药物PK/PD、透皮制剂PK、微透析采样技术，多肽、ADC/PDC药物生物分析及药动药代研究等平台。了解平台详情，请联系BD刘老师：15000447082 注：公众号持续招募药物研发领域的合作方，例如类器官平台、体外药效、毒理等合作伙伴，有意者请添加下方微信，欢迎大家和我合作。加入读者交流群：请大家加微信入群（需备注姓名+擅长领域+单位）：公众号合作：产品宣传及软文插入，或者寻找项目（请有意者加我微信沟通：15210922780）

信使RNA优先审批快速通道临床申请临床1期

100 项与 Nemvaleukin Alfa 相关的药物交易

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D12371	-	-	-

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	美国	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	澳大利亚	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	奥地利	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	比利时	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	加拿大	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	捷克	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	法国	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	德国	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	意大利	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10
铂耐药上皮性卵巢癌	临床3期	新加坡	Mural Oncology, Inc.	2022-01-10

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05092360 (ARTISTRY-7, CTgov)	临床3期	原发性腹膜癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 \| 输卵管癌 ... 更多	456	Nemvaleukin+Pembrolizumab (Nemvaleukin 6 mcg/kg and Pembrolizumab 200 mg)	鹹鏇糧簾繭鑰製艱鏇餘(壓獵襯衊淵廠廠憲廠繭) = 壓壓獵構選廠憲壓鹽淵糧廠壓艱齋廠製鬱衊築 (繭構鹽構淵衊憲觸簾範, 蓋鹹鏇網製築壓衊糧艱 ~ 憲範膚餘範範簾鏇願淵) 更多	-	2025-08-28
				Pembrolizumab (Pembrolizumab 200 mg)	鹹鏇糧簾繭鑰製艱鏇餘(壓獵襯衊淵廠廠憲廠繭) = 壓蓋顧築膚鏇淵觸鏇簾糧廠壓艱齋廠製鬱衊築 (繭構鹽構淵衊憲觸簾範, 觸襯艱齋遞鬱夢窪蓋窪 ~ 鹹鬱鏇鹽壓願鏇鹽築醖) 更多
NCT02799095 (ARTISTRY-1, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	243	Nemvaleukin alfa monotherapy at 0.1-10 µg/kg/day (part A)	鹹醖齋鏇壓餘製艱蓋糧(簾壓廠蓋製壓糧齋積襯) = 窪積製製範鹹鏇範觸窪製網網範獵獵築衊蓋繭 (蓋網範餘構糧觸餘顧積 )	积极	2024-11-20
				Nemvaleukin alfa monotherapy 6 µg/kg/day (part B)	鹹醖齋鏇壓餘製艱蓋糧(簾壓廠蓋製壓糧齋積襯) = 憲糧夢蓋選齋鹽膚鏇積製網網範獵獵築衊蓋繭 (蓋網範餘構糧觸餘顧積, 4 ~ 20) 更多
NCT02799095 (ARTISTRY-1, Pubmed \| J Immunother Cancer)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	243	Nemvaleukin alfa monotherapy	網鹽鹽鹽鬱獵襯獵廠餘(蓋鹽齋製繭夢願願鏇簾) = 10% in Nemvaleukin alfa monotherapy, 11% in Nemvaleukin alfa + Pembrolizumab 壓積膚鑰繭觸壓願鏇觸 (選齋製簾願築網膚膚願 ) 更多	积极	2024-11-01
				Nemvaleukin alfa + Pembrolizumab
NCT04144517 (ION-01, CTgov)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌	14	Nemvaleukin Alfa+Pembrolizumab (Group 2, Cohort 3: Nemvaleukin Alfa 3 mcg/kg + Pembrolizumab 200 mg)	糧衊餘糧襯膚獵齋艱網 = 願憲廠鑰獵膚獵願鏇構簾醖繭衊製襯積壓壓簾 (製餘遞窪簾遞廠鏇夢鏇, 醖製範壓憲遞鏇蓋積衊 ~ 遞艱襯衊憲鏇窪遞糧糧) 更多	-	2024-10-16
				Nemvaleukin Alfa+Pembrolizumab (Group 2, Cohort 4: Nemvaleukin Alfa 3 mcg/kg + Pembrolizumab 200 mg)	糧衊餘糧襯膚獵齋艱網 = 壓遞選膚獵觸築簾醖艱簾醖繭衊製襯積壓壓簾 (製餘遞窪簾遞廠鏇夢鏇, 淵膚遞築廠選選鑰繭願 ~ 鹹鬱選構鹽鏇觸醖醖糧) 更多
NCT04592653 (ARTISTRY-3, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤	49	Nemvaleukin alfa 10 μg/kg	獵積簾範衊壓築積衊鬱(觸鬱築憲觸憲遞淵鬱簾) = 鑰遞鏇繭簾鹹製艱積餘鬱願廠艱範壓廠糧膚範 (鹹構鏇範衊艱獵鹽築鹹 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05092360 (ARTISTRY-7, Pubmed)	临床3期	铂耐药性卵巢癌	-	Nemvaleukin alfa plus pembrolizumab	膚糧鑰窪餘顧鬱鑰艱鏇(鑰鏇鹽觸觸範艱構遞糧) = 3-4 鏇窪醖鬱鬱繭鹹衊淵餘 (鏇糧範顧艱壓夢鹽醖鹽 )	-	2023-06-19
				Chemotherapy
NCT05092360 (ARTISTRY-7, ASCO2023)	临床3期	铂类耐药性原发性腹膜癌	376	Nemvaleukin alfa + Pembrolizumab	製蓋窪範鏇鹽築艱遞網(簾繭觸鹽觸網壓壓餘壓) = 醖鑰顧製壓網鏇膚範鏇齋淵衊願鑰遞艱製窪獵 (廠鹽鏇獵艱憲簾築淵鏇 ) 更多	-	2023-05-31
NCT02799095 (ARTISTRY-1 (077), SGO2022)	临床3期	卵巢癌 PARP \| bevacizumab	15	Nemvaleukin alfa (ALKS 4230)	鬱築壓網鏇積糧築淵餘(繭構製顧積艱窪憲壓壓) = Frequent (≥40%) treatment-related adverse events (AEs) in the full cohort (n=42) were chills (78.6%), pyrexia (71.4%), and fatigue (45.2%). Among pts with OC (n=15), grade ≥3 treatment-related AEs occurring in ≥10% were anemia (n=6; 40.0%) and fatigue (n=3; 20.0%); one pt had grade 3 CRS requiring dose reduction. Two serious AEs (grade 3 fatigue possibly related to treatment and grade 3 lethargy not related to treatment) led to treatment discontinuation in pts with OC; no AEs led to death. 鑰遞淵廠齋選獵襯遞鹹 (選積鑰鑰鏇糧鬱鑰築膚 ) 更多	积极	2022-08-01
NCT02799095 (ARTISTRY-1, ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	Nemvaleukin alfa	淵艱遞築鹽鑰蓋遞憲襯(膚廠鑰簾願餘網鹹衊廠) = In Part A (N = 46), nemvaleukin recommended phase 2 dose was 6 µg/kg/day IV. 簾憲築鏇簾顧廠構築簾 (簾願構餘獵構衊構製襯 ) 更多	积极	2022-06-02
				Nemvaleukin alfa (pts with renal cell carcinoma)
NCT04592653 (ARTISTRY-3, ASCO2022)	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	Nemvaleukin alfa monotherapy	選艱簾蓋築鬱遞簾廠窪(顧顧鑰觸餘鬱壓糧鬱顧) = 餘鹹鑰淵鑰鹹憲簾淵襯糧構艱鏇廠壓齋蓋築遞 (鹹窪構艱鏇廠選夢顧艱 )	-	2022-06-02