Alkermes, Inc.

Genentech（基因泰克）诞生于美国旧金山市，被称为biotech的开端。Genentech创造了多个历史上的第一：第一个走通biotech模式的企业——以重大科学进步带来的商业机遇为目标，通过科学家+风险投资家共同成立公司，在风险投资的帮助下实现科研成果转化；第一家在基本没有收入的情况下挂牌上市的公司——为biotech公司的融资、募股开创了历史的先河，极大地推动了行业进步；第一个享受基因工程技术和单克隆抗体技术红利的企业——成功开发了重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等大批明星药物，让罗氏一度问鼎世界制药巨头。然而“成功”的Genentech无奈被罗氏两次全资收购，其缘由不得不引人深思，它为biotech的发展留下了经验，也留下了教训。 Genentech的营收和净利润变化 （Genentech大部分年份都是盈利的，并不像网传的那样三天两头揭不开锅） 一、Genentech的诞生 1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen成功将外源基因拼接在质粒中，并在大肠埃希菌中表达，揭开了基因工程的序幕，Boyer也因此被称为基因工程之父。1974年，他们又成功把青蛙的基因片段拼接到了大肠杆菌的DNA中，让这项技术的商业前景再次放大。Boyer坚信基因工程技术能够用于人体激素和酶的合成，但碍于当时的科学伦理、政治因素和专利法，商业开发受到了很大的限制。1976年初，Boyer的合作团队化学合成了基因片段，并证明其具有相同的生物学功能，这距离技术的商业化又进了一步。而此时，美国正经历经济危机，科研经费大幅减少，而且还有大量的民间请愿，要求政府限制这种基因杂交的技术。在多重因素的影响下，Boyer不得不重新定位他的科研生涯。而此时，Boyer遇到了让他人生道路发生重大转变的人Robert Swanson。 Robert Swanson毕业于麻省理工学院化学系，是一名年仅28岁的风险投资人。Swanson此前所在的公司投资了Cetus让他深信基因工程技术的商业前景，但由于政府的限制，Cetus发展并不顺利，他也因此在1975年失业。为了验证他的看法，他阅读了大量论文，又电话咨询了几十位生物学家，得到了结果都是生物技术商业化的时间非常遥远，大概要十几二十年。然而在拨通Boyer的电话时，他得到了全然不同的结果。在Swanson的再三要求下，Boyer同意与他会面，这促成了Genentech的诞生。 作为一个风险投资人，Swanson擅长初创公司的搭建和找风险投资，而科学家Boyer对商业化运作一窍不通，并且他只想把科研以外的事当副业。Swanson经过一定的市场调研，快速完成了商业计划书，从老东家找到了10万美元的启动资金。1976年4月，Genentech（意为基因技术）正式成立，Swanson出任总裁，Boyer担任副总裁，而出资人Thomas Perkins担任董事长。 二、biotech的开端 Biotech是一类推动生物技术商业化的公司，这类公司的模式是科学家与风险投资人联合，通过风险投资逐步推动技术的商业化。虽然有一本著作名为《Genentech：the beginnings of biotech》，但历史上的第一家biotech是Cetus——1971年成立，1973年布局生物技术，是一家诺贝尔奖得主参与创办的公司。然而，后人把Genentech视为biotech的始祖，是因为它在生物技术领域所取得的成就，以及为biotech商业模式探明了道路，尤其Genentech在没有收入的情况下史无先例地IPO，为biotech行业的发展产生了深远而积极的影响。另外，虽然Cetus是80年代影响力仅次于Genentech的biotech公司，但因为后期发展不顺，在90年代初期就已被Chiron收购。 70年代中期的人们对待生物技术的态度就如同当今的人们对待人工智能的态度，更多是焦虑和恐惧。1976年，美国独立卫生院（NIH）出台了一项指南，禁止了多种DNA重组实验，大量的科学家因而得不到政府资助，Boyer自然也无法幸免。在Genentech成立之时，Swanson只拿到10万美元的启动资金，虽然不足以组建实验室，但可以通过资助Boyer的大学实验室而直接获取科研成果——科学家发论文，Genentech拿专利，各取所需。1977年初，Swanson启动了第二轮融资，募集到85万美元的资金，这让Genentech加大了科学家团队的资助力度，越来越多的世界顶尖科学家“愿意”为Genentech“工作”。同年下半年，Genentech资助的实验室首次成功重组了生长抑素。1978年4月，Swanson高调对外宣传，Genentech仅花费了51.5万美元就成功生物合成了生长抑素。 Genentech最初的目标是重组胰岛素，因为胰岛素的应用前景远大于生长抑素。由于胰岛素的分子结构比生长抑素复杂得多，基因序列也更为复杂，况且当时的人们并不知晓胰岛素的基因序列，想要重组胰岛素，必须进行大量的技术攻关。彼时，Genentech不仅要资助研发，还要建立自己的实验室和发酵设施，“裤兜”早已见底，Swanson不得不与礼来软磨硬泡，想一切办法与礼来建立合作。 礼来是美国胰岛素市场的霸主，在基因工程技术刚问世时，该公司就组织了科学家探讨生物合成胰岛素的可行性。1978年夏天，双方初步达成了合作，但当时的礼来对这家初创型小公司的能力有所怀疑，只愿意每月资助5万美元用于实验推进。然而没过多久，Genentech资助的科学家屡破难关，成功化学合成了胰岛素的基因序列。看到Genentech的巨大进展，礼来才愿意深度合作，不仅签下了专利权益，还大幅提升了资助额度。 1978年9月，Swanson通过发布会造势，对外宣称Genentech不仅成功重组了胰岛素，而且与礼来建立了战略合作。此举大幅提升了公司的知名度，而当时的Genentech还只是一家有20名员工的小公司。在与礼来建立合作以后，Genentech开始提升发酵规模，并为胰岛素的推向市场做产业化准备。除了胰岛素，Genentech还布局了生长激素，该项目在1979年被成功重组，之后，Swanson又瞄准了干扰素，这让Genentech与罗氏结缘。 70年代末期，人们对基因工程技术的看法有了明显的改变，媒体大肆炒作这项技术带来的价值。越来越多的科学家“下海”，资本争相追逐。1979年，NIH放开了对基因工程技术的管制，这意味着Genentech通过资助科学家拿项目的模式基本到了尽头。不过此时，Genentech管线中已经拥有4个项目，背后巨大的商业价值让每个投资人都想分一杯羹。在大量的拥趸之下，这家几乎没有收入的公司在1980年10月成功IPO，募集到资金3500万美元。 三、盛极必衰 1980年初，Genentech将干扰素授权给了罗氏，年度营收增至900万美元，加之成功的IPO融资，生长激素在1981年被推向了临床试验，这是Genentech第一个决定自主开发的产品。由于授权礼来的胰岛素开发非常顺利，1982年就获得了FDA的批准，大幅增强了Genentech “单干”的信心。然而，由于临床试验开发和与FDA沟通经验的缺乏，Genentech推进的生长激素远没有礼来推进胰岛素那样顺利，短短三年就烧掉了大几千万美元，而且迟迟等不到FDA的佳音。为此，Genentech不得不将重组凝血因子Ⅷ的权益卖给Cutter Biological。不过Genentech的运气还不算很糟，1985年初，4名欧洲人因注射了提取源生长激素后感染克雅二氏病死亡。这使得FDA改变了态度，快速批准了该公司的重组生长激素（Protropin）。 得益于美国刚刚通过的《孤儿药法案》，用于侏儒症治疗的Protropin被认定为孤儿药，获得了七年的市场独占期，而且允许定高价。在新法案的助力下，该产品市场表现非常不错，上市后的第一个完整财年就卖了4350万美元。在生长激素获批不久，罗氏的干扰素也成功获批上市。由于生长激素出色的销售，Genentech在1986年投入了3.67亿美元购进研发资产，尽管导致了巨额亏损，但股价仍持续上涨，并在1987年3月达到峰值，每股价格接近70美元（分拆后），市值与先灵葆雅等传统制药巨头不相上下。 俗话说“盛极必衰”，Genentech的噩耗很快传来。1987年5月，FDA咨询委员会建议延迟批准阿替普酶。这是Genentech第二个重点押注的项目，Swanson已做了大量宣传，称该产品的年销售额将达10-15亿美元。FDA的决定让Genentech措手不及，股价瞬间蒸发了30%，业界也纷纷对Genentech提出质疑。有的人认为Genentech过度“吹嘘”阿替普酶的市场潜力，有的人质疑Genentech的市值虚高，甚至唱衰整个biotech行业，还有的人则公开发文指责Genentech的傲慢和管理失败。随着事件不断发酵，Genentech的股价持续下跌，短短五六个月内市值缩水了三分之二。尽管FDA在1987年11月批准阿替普酶用于急性心肌梗死治疗，但该适应症市场潜力较小，而且已有链激酶上市，其治疗成本不到阿替普酶的十分之一。阿替普酶的获批让Genentech的股价短暂回升，但在1988年以后再次持续下跌，一度跌至每股仅12美元。 由于市场潜力较小，Genentech不得不采用高价策略，定价高达2200美元/剂。该策略的确有效，阿替普酶在1988年卖了1.51亿美元，不过高昂的价格也饱受质疑。1990年，阿替普酶又被批准用于肺栓塞治疗，但缺血性痛风（最大的潜在市场）的临床试验推进一直不顺利——严重的出血风险让FDA对这款溶栓药心生芥蒂。不仅如此，欧洲的一项临床试验结果引起了广泛的争议——除了起效更快，2200美元/剂的阿替普酶在疗效上并没有比200美元/剂的链激酶表现出明显的优势。为了挽救产品，Genentech只能耗资5500万美元开展了大量的试验，驳斥了这种结论。在大量临床证据的支持下，1996年6月，FDA最终批准了中风的适应症。受一系列事件的影响，阿替普酶的销售表现远不及上市前的预期。 除了产品问题，还有专利问题。Biotech的专利纠纷似乎是与生俱来的，一方面，biotech的很多技术专利授权自大学等科研机构，科研机构的专利保护往往做不到位、授权过程中产权纠缠不清、相似的技术同时授权多家。因为此类事情，Genentech与加州大学就生长激素发生了专利纠纷，直到1999年才达成和解，而Genentech不得不支付1.5亿美元的和解费。另一方面，Genentech等biotech公司的特点是使用新技术合成旧物质（如胰岛素、生长激素），而且权利要求的范围非常广泛，这间接地扼杀了其他公司的创新。这导致了Genentech的阿替普酶英国专利被Wellcome Foundation无效。虽然美国权益被成功捍卫，但耗费了大量的人力和财力。除了阿替普酶，Genentech的多个品种都受专利纠纷的困扰。 三、被罗氏第一次兼并 Genentech的风貌是“团队年轻”、“富有自信”、“个性张扬”、“不拘小节”、甚至有些“无老幼尊卑”。在做多者看来，这是创新力的源泉，而在做空者口中，这就是傲慢、缺乏经验和管理上的失败。的确，年轻让该公司吃了大亏，导致生长激素和阿替普酶的项目开发极不顺利。1987年，阿替普酶上市申请被FDA咨询委员会建议延迟批准，虽然该产品的上市时间仅被延迟了半年，但该事件最终发酵成为Genentech被罗氏控制的导火索。 80年代后期，基因工程技术不再新颖，市场潜力较大的激素、代谢酶几乎都已被重组出来，剩下的都是前景不理想、商业价值有限的“边角料”，加之单抗、反义核苷酸这些诺奖级技术始终无法取得实质性突破，离商业化还很遥远，这导致了极度“烧钱”的biotech公司集体被资本市场看衰，而阿替普酶的延迟批准，正好成为做空者的借口。虽然此后的几年里，Genentech的营收和利润都在快速增长，但股价始终低迷。 由于股价低迷，Swanson无法公开募股，而为了避免公司发展步入瓶颈，Genentech不得不开辟第二条赛道——单抗。随着新赛道的开辟和研发管线数量的增加，烧钱速度也明显加快，这让Swanson非常煎熬。而在最艰难的时刻，罗氏送来了橄榄枝，1989年，罗氏提出了20亿美元投资Genentech的提议。可能是投资人动摇，也可能是为了降低风险，总之，董事会没有抵住罗氏的“诱惑”，协议在1990年达成——罗氏用21亿美元收购Genentech的60%股份，并有权在1995年之前购买剩余股份（后来延长至1999年），而Genentech将与罗氏的全资子公司合并。这意味着早在1990年，Genentech就已经被罗氏彻底控制。 在获得罗氏的投资以后，Genentech可以开展更多的临床试验，首个单抗项目（曲妥珠单抗）正式进入临床研究，阿替普酶的大型三期临床试验和生长激素的长效化研究项目也得以启动。最关键的是，Genentech还拥有了引进外源性项目的能力。1994年，曲妥珠单抗进入了三期临床试验，而正值此时，Idec公司因没有资金开展利妥昔单抗的三期临床试验而上门求助。这使得Genentech获得了该产品的销售权益。在花掉几千万美元之后，利妥昔单抗于1997年获批上市。利妥昔单抗是Genentech首个外源性项目，也是其历史上的首个重磅炸弹。在利妥昔单抗之后，Genentech逐渐打破了in – house的研发模式。 1998年，曲妥珠单抗获批上市，改变了Genentech销售额多年徘徊在5-6亿美元的局面。随后不久，贝伐珠单抗又拿到了出色的二期临床试验数据，罗氏再也坐不住了。在跨世纪的几年间，很多传统制药巨头都陷入了创新乏力、产品管线青黄不接的境地。为了度过危机，制药行业发生了高频率、大规模的资产重组潮，而在这种背景下，罗氏做出了私有化Genentech的决定。1999年6月，罗氏行使了认购剩余股权的权利，以37亿美元为代价将Genentech剩余的全部股份（33%）收购，Genentech被第一次私有化。此举饱受质疑，业界普遍认为罗氏无异于杀鸡取卵。在随后的几个月里，罗氏又决定让Genentech独立运营，两次发行了Genentech三分之一的股票，Genentech得以二次上市交易。不过在此过程中，罗氏净赚了13亿美元。 四、被罗氏第二次兼并 由于技术布局较早，Genentech成为第一批享受单抗红利的企业，随着技术的逐步成熟，该公司开发出大量的高潜力产品。2004年，贝伐珠单抗获批上市，三大现金牛产品正式形成。随后的几年里，Genentech又迎来了雷珠单抗、帕妥珠单抗、奥马珠单抗和曲妥珠单抗-DM1。除了自己开发单抗，Genentech还与其他企业合作，开发了ocrelizumab（与Biogen Idec合作）、vedolizumab（与Millennium合作）等知名产品。 随着获批产品的不断增加和上市产品适应症的不断扩展，Genentech在股票复盘后的10年里，营收翻了近10倍，净利润也达到了30多亿美元，市值再次超过安进成为全球市值最高的biotech。虽然Genentech股票上涨的最大受益者是罗氏，但罗氏自身的研发部门创新乏力，产品管线、业务营收对Genentech的依赖越来越大，这让罗氏产生了二次私有化Genentech的念头。事实上，罗氏全资收购Genentech的原因是多重的，一是罗氏每年要向Genentech支付大笔的销售分成和技术授权费，而且Genentech授予罗氏的产品销售权（美国以外市场）将在2015年结束；二是两家公司在美国市场的合作并不多，还曾出现互相抢夺客户、抢夺订单的现象；三是罗氏想通过收购Genentech来改变公司的文化氛围；四是为了获取业务上的协同效应，罗氏预计，合并后将成为美国第7大药品供应商，年销售额达170亿美元，且每年可节省7.5-8.5亿美元的开支。 2007年，罗氏就已向Genentech表达了收购的意图，但双方谈得并不愉快。Genentech并不想被罗氏收购，即便是增加持股都不愿意。但罗氏作为该公司的控股股东，高管们的一切对抗都是徒劳，能争取的也就是价钱的问题和运营独立性的问题。为了压低Genentech的报价，罗氏前期采用了“敌意性”收购的报价策略，在Genentech董事会的极力争取下，再给出一定的“让步”。最终，罗氏在2009年3月，以468亿美元为代价再次将Genentech私有化。由于罗氏的先抑后扬策略，很多分析师认为Genentech被无奈地贱卖了。 尽管很多人为Genentech的结局深感惋惜，但是它的命运在接受罗氏控股时就已注定，就如罗氏董事长Fritz Gerber在入股Genentech时说的那样，Genentech是罗氏的未来，只要它发展良好，就注定要成为罗氏的盘中餐。2009年，罗氏将美国办事处从新泽西搬到旧金山与Genentech合并，并裁掉了大量的重复人员。由于两个公司的文化差异较大，为了避免两个公司的人员长期斗争、高管和核心技术人员离职，罗氏保留了Genentech的名称，并让其研发部门作为一个单独的业务而直接向集团CEO汇报。虽然罗氏行事如履薄冰，但这些现象仍然发生了，Genentech在被罗氏收购后，研发效率、创新能力大不如前。 五、Genentech带来的启示 虽然Genentech被罗氏收购而消失在历史的长河，但是Genentech作为biotech的一代传奇，在其30多年的发家史中，为后世留下了诸多启示和教训： 启示一，初创型biotech务必要重视专利问题，尤其是与大学、科研机构合作的项目。虽然Genentech通过赞助大学实验室的方式，廉价拿到了大量项目，但因为人力和财力限制，在专利问题上留下太多隐患，长期受专利纠纷的困扰，消耗了大量财力和物力，甚至影响到业务的正常发展。 启示二，不能轻易被其它公司控股。1990年的Genentech虽然较为困难，但肯定能挺过去，接受了罗氏的控股就意味着它的命运不再掌握在自己手中——只要发展足够好，必定要成为罗氏的盘中餐。虽然Genentech百般不情愿，但依然被罗氏两次私有化。 启示三，任何好的赛道都不能一条路走到“黑”。Genentech虽然依赖基因工程技术发家，但到80年代后期，该技术带来的大部分蛋糕已经被瓜分，剩下只有边角料，这是此类biotech被资本唱衰的主要原因。为了突破瓶颈，Swanson义无反顾地开辟了第二条赛道——单抗。尽管当时的抗体发展屡屡受挫，但在重投资、十几年磨一剑的情况下，Genentech终成为第一批享受单抗红利的企业。 启示四，初创biotech要善于造势。企业的知名度是获取投资的要素之一，由于Swanson非常善于造势，让这家仅20人的公司远近闻名。在该公司合成了胰岛素基因片段，并与礼来达成初步合作意向之时，Swanson就以此为契机召开发布会，在全国性媒体曝光。因为有效的宣传，Genentech在几乎没有收入的情况下挂牌上市，而且市值很快就达到了5亿美元。 启示五，Biotech要建立一种有利于创新的文化，而不是强调“领导力”和“执行力”。《Genentech: The Beginnings of Biotech》一书对80年代的Genentech是这样评价的：“年轻”、“高调”、“无老幼尊卑”，然而因为“放荡不羁”和“管理失败”孕育了该公司强大的创新力。 参考文献略 相关阅读 制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 单抗先驱Centecor的沉浮记——Biotech史上不得不说的那些故事 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

Centocor位于宾夕法尼亚州的Malvern市，成立于1979年，创始人是电气工程师Michael Wall和病毒与免疫学家Hilary Koprowski。虽然Centocor早在1999年就与强生合并，但是提及biotech的发展史，它却是不可缺失的元素。Centocor不仅是单抗药物的先驱，还为初创型biotech公司开创了全新的发展模式。Centocor与众不同的地方是巧妙地利用科学技术带来的商业机会，并通过“借鸡生蛋”的方式建立起了产品管线，让公司以最快的速度实现了盈利。 一、Centocor的诞生 1973年，基因工程技术问世，这项诺奖级的技术催生出一类全新的公司——生物技术（biotech）公司。基因泰克公司（Genentech）被视为biotech的开端，该公司成立于1976年，旨在利用基因重组技术开发和商业化创新药。然而在基因工程技术问世之后的两年里，又出现了另一项诺奖级的生物技术——杂交瘤技术，而Centocor就是最早开发该技术的公司之一。 Michael Wall是一位毕业于麻省理工学院的电气工程师，早年在电气行业工作。上世纪60年代中期，Wall从电气行业转行到了生物行业，成立了Flow Laboratories。1969年，Wall将该公司卖给了General Research Corp，但Wall继续为General Research运营了10年。在此期间，Flow主要生产和销售细胞发酵相关的产品，这使Wall对生物技术行业产生了浓厚的兴趣。Centocor的另一位创始人Hilary Koprowski是Wistar研究所的所长，著名的病毒与免疫学家。Koprowski是最早研究单克隆抗体（单抗）的科学家之一，于1978年获得了两项制造单抗的重要专利。他本想将那两项专利授权给勃林格殷格翰（BI），但经过大半年的拉锯谈判，BI并没有买下专利权益。这让Koprowski很恼火，于是才有了自己组建公司的想法。最终，Koprowski决定与Wall合作，于1979年5月在费城组建了Centocor。 基于实验室长期的研究，Koprowski坚信Centocor很快就能开发出诊断性的单克隆抗体。Centocor之所以选择开发诊断类产品，是因为诊断性产品的开发难度和开发周期远小于治疗性产品。尽管如此，治疗性产品也被纳入了公司的远期发展规划。在公司成立后不久，Ted Allen和Hubert Schoemaker先后加入了公司，他们的到来为毫无市场开发经验和产品设计经验的Centocor起到了至关重要的作用。 二、借鸡生蛋 与众多初创型biotech公司一样，缺钱是永远无法回避的话题。在公司成立之初，Wall利用他的个人影响力到处找投资。1979-1981年间，Centocor通过私募股票筹集了约700万美元，但这点钱对一个公司而言简直是杯水车薪，Centocor如想存活与发展，必须快速产生收益，而合作是该公司成功的秘诀。 虽然当今的初创型biotech都会努力地建立合作，但在70年代并不是这样。当时的biotech几乎都是风险投资资助下的内部研究——从候选分子发现、产品开发到上市后的生命周期管理都是在自己的实验室完成，而Centocor是最早打破这种“in - house”研发模式的biotech。在长达20年的时间里，Centocor一共推出了10个产品，而这些产品全部来自于授权引进。就如Schoemaker后来回忆的那样，从外部引进项目比自己从头开发要便宜的多。因为广泛的合作， Centocor在1984年实现了微盈利，而与Centocor同一时期成立的基因泰克、安进、Biogen却还在为“年底的揭不开锅”而发愁。 由于Koprowski的关系，Wistar研究所成为Centocor的首个合作伙伴。1979年，Centocor与该研究所签署了三项许可协议，以2.5万美元的首付款外加4%~6%的衍生产品销售额提成为代价，获得了4项专利。为了便于合作，Centocor还与Wistar建立了开创性的联盟机制，这极大地增加了合作的灵活性。1980年，《Bayh - Dole法案》获得通过，该法案为美国政府资助的学术成果转化提供了指导，非常有利于科研合作的达成。随后的几年里，Centocor又与Scripps临床和研究基金会、麻省总医院等知名科研机构达成合作，“廉价”地引进了大量的项目。到1990年时，与Centocor建立合作的研究机构数量达到了80多个。 除了产品开发方面的合作，Centocor也试图通过建立销售端的合作，以节省市场开发成本和渠道建设成本。当时的诊断市场规模约为20亿美元，产品均以化学合成的小分子为基础，竞争较为激烈，而且主要的市场份额被雅培、罗氏、华纳-兰伯特等巨头控制。这些巨头都基于自己的专有诊断设备开发了独立的检测和结果分析体系，测试试剂、分析方法互不兼容。因此，Centocor开发的以单抗为基础的诊断方法，不仅不会被视为竞争对手，还可能成为争相拉拢的合作对象——有助于他们推出新产品打破市场格局。为了建立合作，Centocor在产品设计时就做到了与巨头们的诊断系统兼容。1981年，雅培成为了该公司的首个合作伙伴。次年，Centocor的首个产品获批上市。随着获批产品的不断增加，Centocor广泛与诊断公司建立了合作，不仅授权他们销售和使用试剂盒，还允许他们基于Centocor生产的抗体二次开发产品。 正如当初商业规划的那样，Centocor很快就迎来了自己的产品。1982年，FDA批准了Centocor的狂犬病诊断试剂，这使得该公司成功IPO。1983 -1986年间，Centocor又成功推出了一款乙肝诊断产品和四款癌症相关的诊断产品。由于当时美国和诸多发达国家都要求在输血前进行乙肝筛查，这使得Centocor的乙肝检测试剂盒成为了爆品。另外，四款癌症诊断产品的表现同样不俗，到1990年，Centocor已经占领了全球四分之一以上的癌症抗体检测市场。 三、造影剂的沉浮 1982年，Centocor推出了首个产品，这使得该公司成功IPO，募集到资金约2100万美元。1983年，Centocor又推出了两款诊断产品，由于销售表现不错，在1984年实现了微盈利。随着获批产品的不断增加，Centocor的营收从1985年的2000万美元迅速增长至1989年的7200万美元。 然而进入壁垒越低的赛道越容易发生内卷，随着技术的不断成熟，越来越多的企业进入了赛道，他们基于市售的抗体很快就能开发出诊断产品，到1983年时，美国已有上百家企业布局了抗体诊断技术，仅获批上市的产品就有20多个，处于研发阶段的产品更是数不胜数。为此，Centocor不得不考虑开辟新赛道。1985年，Centocor新开设了造影剂部门，并开始研发三种针对癌症和心血管系统疾病的造影剂。当时的分析师认为单抗造影剂市场将快速发展，仅癌症和心血管系统疾病的潜在市场将在1988年达到三到四亿美元。1986年，Centocor再次进行了公开募股，为了获得投资者的认可，Centocor对外宣称很快就能推出造影剂产品。1989年8月，Centocor用于心血管系统疾病诊断的造影剂Myoscint在欧洲获批上市，趁此机会，该公司又一次公开募股。 虽然Centocor向投资者兑现了“很快推出产品”的承诺，但销售表现远不及预期。早在1987年，就有金融分析师预测Centocor的心血管造影剂的年销售额有望达到3-4亿美元，但在此后的20年里，全球单抗类造影剂的市场规模一直也没能超过1亿美元。虽然单抗的确是很好的靶向造影工具，但体内代谢时间过长，这大幅延缓了影像读取和诊断结果的获得时间，不仅如此，当时市面上已有对患者伤害更小、结果更精准的诊断产品，这意味着Myoscint刚上市就被淘汰了。不过该产品也并非一无是处，Myoscint可以很好地识别心脏移植后的排斥反应和心肌炎，后来被超适应症用于心脏移植后排斥反应的监测。 尽管Myoscint在欧洲的销售表现不佳，但Centocor仍不肯放弃，努力挣扎着将Myoscint推向美国和日本市场。由于申报资料的问题，Myoscint屡次被撤回，直到1996年才最终获得FDA批准。同年，日本也批准了该产品。不过这些似乎都是无畏的挣扎，该产品还是因为销售不理想而在1999年退市。 三、冒险之旅 尽管70年代末期已经诞生了多家biotech，但大多都是利用基因工程技术合成人体激素，如胰岛素、生长激素、代谢酶等，这些药物的安全有效性都是已知的，主要解决的是发酵工艺的问题，而单抗是此前人类从未接触过的一类物质，大部分人并不知晓它们的潜在用途，况且以当时的技术做出来的鼠源单抗有非常强的免疫原性，疗效差而不良反应大，离商业化非常遥远。然而Centocor作为能最早生产单抗的公司，单抗治疗也被纳入到长期战略，为了解决当时单抗存在的问题，Centocor很早就布局的单抗的人源化研究。 说实在的，在当时的人们看来，这是一种纯粹的冒险，不过世界上从来不缺探险者，Centocor很快就找到了战略合作伙伴。1980年，FMC corporation同意出资1240万美元与Centocor成立合资公司（JV），以研究单克隆抗体的人源化。经过几年的努力，研究取得了巨大的进展，而且做出了候选分子。然而在初见苗头之时，Centocor放弃了合作。1986年，Centocor用137万股买断了JV公司人源化抗体的独家权益，又从加州大学引进了另一种人源化抗体HA-1A（ebacumab）。到1988年，Centocor的研究团队开发出了30多个单抗分子，并计划提交12个分子的临床试验申请（IND）。 Ebacumab是一种针对革兰阴性菌所致败血症的药物，当时的美国，每年有10万人死于这种疾病，如果开发成功，有望成为一款年销售额达10-15亿美元的产品，而Centocor也有望因此一步登天——成为一家大型制药公司。小规模的临床试验初步证明了该产品的安全有效性，让Wall和Schoemaker雄心勃勃，他们认为诊断业务产生的利润和技术合作收入能够推动Centocor在2000年前后发展成默沙东一样的制药巨头——默沙东是当时的全球第一大制药公司。一开始，他们还坚持通过JV的形式打造这项业务，但在某华尔街咨询顾问的“煽动”下，让他们产生了肥水不流外人田的想法。为了独自开发产品，Centocor在1986-1992年间进行了9次股权或债务融资，筹集资金达5亿美元。而这些钱几乎都用在了临床试验、荷兰工厂建设和销售队伍建设上。 1991年2月，《新英格兰医学杂志》发表了ebacumab的三期临床试验结果——ebacumab治疗组的败血症患者数量比对照组减少了39%，死亡率下降了47%。随后不久，欧洲率先批准了该药物。同年9月，FDA疫苗和相关生物制品顾问委员会也建议批准该产品上市，而Centocor也做好了上市前的准备。然而人红是非多，在ebacumab即将上市之际，Centocor被竞争对手Xoma Corporation起诉专利侵权——Xoma从加州大学的另一分校区引进了一款相同靶点的单抗（edobacomab），但这是一款鼠源单抗，在Xoma和辉瑞的共同推进下，edobacomab已领先ebacumab几个月提交了上市申请。为了抵抗ebacumab的竞争，Xoma联合辉瑞向Centocor发起了专利战。一开始，Schoemaker想通过和解的方式解决问题，但当时的业务总裁兼首席运营官James Wavle认为和解会导致交叉授权，进而引起收益减少。最终，因为贪婪，ebacumab功亏一篑——Centocor不但没能赢下官司，还被迫公开了有关ebacumab试验设计和结果分析的信息，而这些信息正好又为竞争对手的“吹毛求疵”提供了依据。 专利战引起了轩然大波，并招来越来越多的质疑。美国独立卫生院（NIH）的科学家发现ebacumab在动物试验中不但无法预防败血症，而且还有致命风险。几乎在同一时期，该产品也引起了欧洲医生的质疑。一是药物定价过高，二是没有显著的临床获益。随着质疑声的不断增多，FDA也引起了重视，但这种情况下，Centocor还试图通过向FDA施加压力以尽快获得药物的批准。最终，Centocor在1992年4月迎来了坏消息，FDA以“需要更多临床数据”为由，拒绝批准ebacumab (Centoxin)。 四、艰难的翻身之战 1990年，ebacumab的临床开发接近尾声，而Centocor也为这款具有重磅炸弹潜质的新药做足了上市前的准备。一方面，该公司在欧洲建设了工厂，以满足欧洲市场的正常供货，另一方面，该公司还招募了大量的市场和营销人员，以快速形成推广和铺货能力。因为这些能力的建设，公司的员工总数从几百人暴增至1500人。因为ebacumab的失败，这些资源再无用武之地，反而成为沉重的财务负担。为了及时止损，Wall在ebacumab被拒绝批准之后，迅速推动了公司重组。前前后后裁掉了三分之二的员工，Hubert Schoemaker接任了董事长，David Holveck接任了CEO。Wall离开了董事会，公司从此失去了创始人的元素。 虽然遭遇了巨大挫折，但Centocor还没到穷途末路的地步。一方面FDA拒绝批准ebacumab的原因是临床证据不足，这也就是说该产品还有挽救的希望，另一方面，该公司管线里还有多个药物，而且ReoPro（阿西单抗）已经进入到三期临床试验。一切都要大量的资金，然而彼时的Centocor已在ebacumab上烧了数亿美元，而且股价因该产品的失败而暴跌，Wall和Schoemaker收到了大量的投资者诉讼。为了起死回生，Centocor只能想其他办法融资。 在Centocor的危急关头，礼来成了雪中送炭者。在ebacumab被FDA拒绝后不久，礼来与该公司达成了战略合作。礼来用5000万美元现金收购了Centocor 5%的股份，并同意另支付5000万美元用于继续开发ebacumab，如果ebacumab开发失败，则继续支付2500万美元用于支持阿西单抗的开发，而作为回报，礼来将获得阿西单抗和ebacumab的销售权益。在礼来的资金支持下，1992年7月，Centocor又对ebacumab开展了一项三期临床试验，但因为设计方面的缺陷，该试验在1993年宣告失败。同年，ebacumab在欧洲停止销售，Centocor步入了至暗的时刻，财务报表上也出现了资不抵债，净资产为-1919万美元。 1993年，ebacumab宣告彻底失败，原本预想的重磅炸弹，仅在1992年销售了一个完整财年，销售额也仅为1255万美元。Ebacumab的失败对Schoemaker等人造成了巨大的打击。不过俗话说，永远不要把全部的鸡蛋放在同一个篮子里，因为Centocor还有其他药物。在礼来的帮助下，阿西单抗于1994年同时获得了欧盟和美国的批准，Centocor的股价也因此而快速反弹。随着阿西单抗销售额的快速增长，Centocor在1997年再次实现了盈利，净利润为1113万美元。 除了礼来，Centocor还与先灵葆雅、史克必成等企业建立了合作，到1998年底，Centocor已经拥有4大上市的治疗药物——ReoPro（阿西单抗）、Retavase（瑞替普酶）、Panorex（edrecolomab）和Remicade（英夫利昔单抗），年销售额达到了3.17亿美元，此外还有多个项目处于不同的临床试验开发阶段。为了发展治疗药物，Centocor将诊断业务单独拆分，并逐渐剥离，成为一家纯粹的制药公司。 五、Centocor带来的启示 在形势一片大好之际，Centocor却仅以49亿美元的价格卖给了强生，不得不让人惋惜，但导致这种结果的原因是多重的。第一，Centocor与多家公司有专利纠纷，而这些纠纷几乎都是在项目授权时就埋下了“祸根”；第二，跨世纪期间，制药行业非常“动荡”，像Centocor那样既有产品、又有技术，而且非常具成长潜力的公司绝对是制药巨头争相追逐的对象，与其被强行兼并，不如主动找“靠山”，至少还能保持独立运营；第三，或许是屡次挫折让Schoemaker等人的雄心不再，他们认为Centocor没有足够的资金持续支持烧钱的研发，也没有足够的产能和销售能力将产品的市场价值最大化；第四，董事会已经没有创始人元素，是一个纯市场化的公司，创业时的那份“情怀”早已不再；第五，Schoemaker低估了英夫利昔单抗的发展潜力；第六，“收购”其实是合并，1999年底，强生通过用4500万股交换Centocor的7100万股完成合并，而Centocor以子公司的身份独立运营。后来，强生安排Centocor与另一家子公司Ortho Biotech合并为Centocor Ortho，而该公司是强生制药业务快速增长的主要驱动力。 虽然因为被强生收购而消失在历史的长河，但Centocor在biotech的发展史上始终是不可磨灭的一笔。Centocor的成长之路为后人留下了以下几点启示： 启示一：商业机会的识别与定位。Centocor是最早布局单抗的公司之一，被后人称为单抗领域的先驱，但该公司并没有一开始就布局单抗治疗，而是选择了诊断。由于诊断产品研发更简单、更容易获得批准，这让该公司实现了快速盈利。 启示二：开创性地打破了in - house的研发模式。Centocor商业模式是从外部拿项目，用很低的成本就从各科研机构授权到大量的候选药物，这使得该公司的研发费用较低，烧钱速度与程度远不及基因泰克、安进等biotech公司。 启示三：Centocor成功的一大秘诀是一有机会就募股，而不是在缺钱的情况下才融资。在公司的高光时刻，往往只需要稀释很少的股份就能筹集到大量的资金，而这些钱可以用于扩大产品管线或企业规模，以换取更多的净现值。 启示四：处理好与利益相关者的关系。Centocor之所以多次遭受危机，一是没处理好与竞争对手的关系，导致了Xoma的专利诉讼，而该诉讼是ebacumab “翻船”的导火索；二是没有处理好客户的关系，因定价过高而导致了医生的质疑和支付部门的抵制，而这些是推动ebacumab遭遇滑铁卢的关键原因；三是没处理好与FDA的关系，使得药物迟迟不被批准，除了ebacumab，Myoscint也经历了相似的问题。 参考文献略 相关阅读——另一家Michael Wall创办的著名公司：制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》，任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

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