Methoxsalen

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病。它的典型表现是皮肤出现红斑，其上覆盖银白色鳞屑，常伴有瘙痒症状。虽然银屑病不会传染，但其顽固的复发特性往往令患者长期受困，对患者的外观、自信和生活质量造成长期影响。 全球有数百万人受到银屑病困扰。除皮肤损害之外，银屑病还可能伴发关节炎、代谢综合征及心血管疾病等问题。尽管目前尚无根治手段，但经过多年研究，银屑病患者的治疗选择已日益丰富，目前已有多款药物获批上市用于银屑病的对症治疗。除传统的光疗及糖皮质激素外，针对TNF-α、IL-12/23、IL-17等关键炎症因子的生物制品，以及靶向特定免疫信号通路的小分子抑制剂的问世，正不断拓展银屑病治疗的新边界。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款银屑病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款银屑病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来银屑病创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者挣脱疾病桎梏的英雄们致敬。 图片来源：123RF 被混淆千年的疾病 早在几千年前，人类就已在宗教文献中记录了各种皮肤病的描述。《圣经·旧约》以“麻风”（leprosy）统称多种皮肤病，其中便涵盖了湿疹、白癜风乃至银屑病。从现代医学的角度来看，圣经中相当一部分所谓“麻风患者”，多数很可能就是银屑病。 到了古希腊时期，医学开始从宗教的神秘走向理性。被誉为“医学之父”的希波克拉底（Hippocrates）率先提出以科学方法看待疾病，而非诉诸神灵。这一思想转变为医学的发展开辟了新的道路，也为后来对银屑病等疾病的科学研究奠定了思想基础。随后，罗马学者奥雷利乌斯·科内利乌斯·塞尔苏斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中首次对银屑病进行较为准确的描述，将其归类为“第二型脓疱疮”，并详述了皮肤脱屑、周期性复发等特征。这些观察与现代医学对银屑病的认知高度吻合，为后世疾病辨识提供了依据。 几个世纪后，罗马时期的医学家盖伦（Galen）首次提出“银屑病”一词，然而从现代眼光来看，盖伦所描述的症状更符合脂溢性皮炎，而非现代意义上的银屑病。直至19世纪，英国皮肤学家罗伯特·威兰（Robert Willan）才明确勾勒出银屑病的典型临床表现，尽管仍将其误归为“寻常性麻风”。银屑病与麻风之间的混淆，就此持续了近两千年。 十九世纪，显微镜的广泛应用让皮肤病学步入现代化，在这一时期，研究者不再仅仅局限于疾病的命名，而是逐渐转向了银屑病病因学与病理进程的探索。学者们先后提出了“棘层增厚”和“角化不全”等关键组织学概念，从显微层面揭示了银屑病皮损的病理特征，使疾病的生物学本质逐渐清晰。 晒太阳就能治病？现代治疗的大门开启 进入20世纪，银屑病治疗迎来重要转折。早在300多年前，人们便发现阳光可改善皮肤病变。1925年，威廉·格克曼（William Goeckerman）发现光敏剂的预处理可增强紫外线治疗效果，并报道煤焦油在此过程中的增效作用，奠定了现代光疗的基础。如今，窄谱UVB（311–313 nm）照射已成为治疗泛发性银屑病的标准方案，光敏药物甲氧沙林（methoxsalen）联合UVA治疗亦被批准广泛应用。 1950年代，银屑病曾被视为表皮源性反应，在这一时期，局部类固醇药物被引入银屑病的临床治疗，开启外用药物治疗时代。此后二十年间，科学家通过结构修饰不断增强其抗炎效能，fluocortolone、倍他米松、曲安奈德等药物相继问世，使银屑病外用治疗体系逐步丰富。 图片来源：123RF 1960–70年代，研究者发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂速率显著加快，提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并据此引入甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物用于银屑病的系统治疗。尽管该理论未能解释银屑病的全部病理特征，却为系统性疗法的临床应用奠定了基础。 至1980年代，维生素D类似物被证实可抑制角质形成细胞增殖并诱导其分化，成为安全有效的外用治疗新选择。Calcipotriene、maxacalcitol等维生素D类似物相继在多个国家和地区获批用于银屑病治疗。 免疫疗法兴起：从控制症状到实现皮损清零 自上世纪90年代起，银屑病领域的研究重心开始转向免疫学机制。银屑病皮损中大量淋巴细胞浸润的发现，以及环孢素（一种T细胞活性抑制剂）所展现的显著疗效，为银屑病免疫介导机制提供了关键证据。更具说服力的是，denileukin diftitox等特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中不仅有效改善皮损，还使得T淋巴细胞水平显著下降。这些研究结果进一步明确了淋巴细胞在银屑病发病中的核心驱动地位，推动治疗进入针对特定免疫靶点的精准干预新时代。 以T细胞为核心的早期免疫干预疗法成为银屑病精准治疗的起点。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获得美国FDA批准的银屑病生物制品疗法，通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡来抑制炎症反应。不过，该药物在临床试验中展现的总体疗效相对有限，未能充分满足临床治疗需求。 此后，科研人员持续探索更优的T细胞靶向干预方案，更多耐受性更佳、疗效更优的治疗方案相继涌现，抗CD6抗体itolizumab便是其一。它通过精准干预T细胞的活化与增殖过程，有效减少多种促炎细胞因子的释放，从而抑制银屑病相关的炎症级联反应，目前该药物已在印度、古巴获批用于中重度银屑病患者的临床治疗。 随着研究的深入，银屑病的免疫学网络被逐渐解构，多个炎症通路被识别为关键病理节点。TNF-α、IL-12/23和IL-17等细胞因子在维持炎症级联反应中发挥主导作用，其过度表达可驱动角质形成细胞异常增生和皮肤屏障功能紊乱。针对这些细胞因子的生物制品疗法相继问世，彻底改变了银屑病的治疗格局。 图片来源：123RF TNF-α抑制剂率先开启了生物制品时代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批用于斑块状银屑病，临床试验显示接受依那西普治疗12周时，约50%的患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）与Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继上市，后者在3期研究中第10周时的PASI 75应答率高达80%，疗效显著且起效迅速。随后推出的Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）进一步扩展了TNF-α通路的治疗选择。 然而，TNF-α抑制虽能有效缓解症状，却难以实现皮损的持久清除。随后对Th17免疫轴的发现，促使治疗重心转向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）通过靶向IL-12/23共用的p40亚基，可同时抑制Th1与Th17信号，2009年获批后成为银屑病治疗的重要里程碑，在临床试验中其PASI 75应答率超过60%，且疗效可持续维持至第28周。另一款IL-12/IL-23双靶点抗体爱达罗（依若奇单抗）亦在此通路上取得突破，于今年4月获批用于中重度斑块状银屑病。进一步的研究发现，IL-23的特异性抑制较IL-12更具治疗选择性，因此针对IL-23 p19亚基的抗体，如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）相继面世，疗效显著提升，PASI 90应答率可超过70%。 在此基础上，研究者将目光转向炎症反应的下游关键介质IL-17。IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞增殖和炎症放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批上市以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等药物相继问世，其临床疗效和安全性表现优异。以比奇珠单抗为例，该药物可同时阻断IL-17A/F信号，长期随访数据显示近半数患者在四年后仍维持皮损完全清除状态。 此外，IL-36已被证明与泛发性脓疱型银屑病（GPP）等多种自身炎症性疾病的发病机制有关。IL-36受体（IL-36R）拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗）针对GPP展现出显著疗效，在临床试验中能降低GPP发作风险84%长达48周，为罕见银屑病亚型提供了全新的治疗思路。目前，佩索利单抗已被批准用于减少12岁及以上青少年（体重≥40 kg）和成人的GPP发作。 图片来源：123RF 精准锁定免疫信号的上游 除了直接靶向银屑病病变的免疫介质分子之外，科学家们还尝试通过作用于上游信号通路来干预疾病进程。不仅如此，考虑到生物制品保存不便、需通过胃肠外途径给药，对于患者依从性也带来了挑战，科学家们开始尝试开发小分子药物。Otezla（apremilast，阿普米司特）便是其中代表性的小分子药物。2014年，阿普米司特获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎的治疗。它通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下调TNF-α、IL-23等关键促炎因子的表达，从而缓解炎症。临床试验显示，每日两次阿普米司特治疗至第16周时，PASI 75应答率为29%至41%之间。相较于传统生物制品，其口服给药便捷且安全性良好，为患者提供了便利且耐受性较好的治疗选择。 除了PDE4抑制剂，芳香烃受体（AhR）也成为银屑病研究的热点。AhR是一种转录因子，可被多种结构不同的配体激活，参与皮肤屏障功能、炎症调控等生理过程。在银屑病患者中，AhR的过度表达与异常激活可驱动病情发展。外源刺激引发的毒理学反应往往破坏AhR的生理功能，导致皮肤屏障受损并诱发炎症因子释放，这是银屑病发病的核心环节。研究表明，适度激活AhR可减轻病情，20世纪初的煤焦油疗法即通过此机制发挥作用。近年来，新型AhR激动剂如欣比克（本维莫德）的获批上市，为银屑病治疗提供了更安全、更可控的选择。 另一条重要信号通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2可介导IL-12、IL-23及干扰素受体的信号转导，这些因子在银屑病的发病机制中扮演关键角色。Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）是一款口服选择性别构TYK2抑制剂，于2022年获FDA批准，用于中重度斑块状银屑病成人患者。其独特之处在于通过结合TYK2的调控域实现高度选择性抑制，仅作用于TYK2及其下游功能而不影响JAK1、JAK2或JAK3。FDA目前正在审评其治疗银屑病关节炎的新适应症，预计将在2026年3月作出决定。这一机制的精准性，有望在保持疗效的同时降低免疫相关副作用。 结语 银屑病的治疗格局正以前所未有的速度演进。从传统外用药物到系统治疗，再到近年来快速崛起的靶向疗法，极大丰富了银屑病患者的临床治疗选择。虽然彻底治愈银屑病在短期内尚难实现，但随着新型药物的不断问世，部分患者已能实现皮损的完全清除，回归正常生活。 回望过去一个世纪，银屑病治疗的演进，见证了人类在银屑病认知与干预手段上取得的非凡成就。这一进步，离不开临床医生、科研机构、患者群体，以及医药产业的协同合作与持续投入。仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，为无数银屑病患者带来了切实改善与重获生活质量的希望。作为全球领先的一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支撑。 展望未来，药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Griffiths, Christopher E M et al. “Psoriasis.” Lancet (London, England) vol. 397,10281 (2021): 1301-1315. doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6 [2] Armstrong, April W, and Charlotte Read. “Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review.” JAMA vol. 323,19 (2020): 1945-1960. doi:10.1001/jama.2020.4006 [3] Stokar E, Goldenberg G. The History of Psoriasis. Psoriasis Forum. 2018;20a(4):152-156. doi:10.1177/247553031420a00407 [4] Reid, Claire, and Christopher EM Griffiths. "Psoriasis and treatment: past, present and future aspects." Acta dermato-venereologica 100.3 (2020): 69-79. [5] Raharja, Antony, Satveer K. Mahil, and Jonathan N. Barker. "Psoriasis: a brief overview." Clinical Medicine 21.3 (2021): 170-173. [6] 各公司官网 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病。它的典型表现是皮肤出现红斑，其上覆盖银白色鳞屑，常伴有瘙痒症状。虽然银屑病不会传染，但其顽固的复发特性往往令患者长期受困，对患者的外观、自信和生活质量造成长期影响。 全球有数百万人受到银屑病困扰。除皮肤损害之外，银屑病还可能伴发关节炎、代谢综合征及心血管疾病等问题。尽管目前尚无根治手段，但经过多年研究，银屑病患者的治疗选择已日益丰富，目前已有多款药物获批上市用于银屑病的对症治疗。除传统的光疗及糖皮质激素外，针对TNF-α、IL-12/23、IL-17等关键炎症因子的生物制品，以及靶向特定免疫信号通路的小分子抑制剂的问世，正不断拓展银屑病治疗的新边界。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款银屑病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款银屑病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来银屑病创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者挣脱疾病桎梏的英雄们致敬。 图片来源：123RF 被混淆千年的疾病 早在几千年前，人类就已在宗教文献中记录了各种皮肤病的描述。《圣经·旧约》以“麻风”（leprosy）统称多种皮肤病，其中便涵盖了湿疹、白癜风乃至银屑病。从现代医学的角度来看，圣经中相当一部分所谓“麻风患者”，多数很可能就是银屑病。 到了古希腊时期，医学开始从宗教的神秘走向理性。被誉为“医学之父”的希波克拉底（Hippocrates）率先提出以科学方法看待疾病，而非诉诸神灵。这一思想转变为医学的发展开辟了新的道路，也为后来对银屑病等疾病的科学研究奠定了思想基础。随后，罗马学者奥雷利乌斯·科内利乌斯·塞尔苏斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中首次对银屑病进行较为准确的描述，将其归类为“第二型脓疱疮”，并详述了皮肤脱屑、周期性复发等特征。这些观察与现代医学对银屑病的认知高度吻合，为后世疾病辨识提供了依据。 几个世纪后，罗马时期的医学家盖伦（Galen）首次提出“银屑病”一词，然而从现代眼光来看，盖伦所描述的症状更符合脂溢性皮炎，而非现代意义上的银屑病。直至19世纪，英国皮肤学家罗伯特·威兰（Robert Willan）才明确勾勒出银屑病的典型临床表现，尽管仍将其误归为“寻常性麻风”。银屑病与麻风之间的混淆，就此持续了近两千年。 十九世纪，显微镜的广泛应用让皮肤病学步入现代化，在这一时期，研究者不再仅仅局限于疾病的命名，而是逐渐转向了银屑病病因学与病理进程的探索。学者们先后提出了“棘层增厚”和“角化不全”等关键组织学概念，从显微层面揭示了银屑病皮损的病理特征，使疾病的生物学本质逐渐清晰。 图片来源：123RF 晒太阳就能治病？现代治疗的大门开启 进入20世纪，银屑病治疗迎来重要转折。早在300多年前，人们便发现阳光可改善皮肤病变。1925年，威廉·格克曼（William Goeckerman）发现光敏剂的预处理可增强紫外线治疗效果，并报道煤焦油在此过程中的增效作用，奠定了现代光疗的基础。如今，窄谱UVB（311–313 nm）照射已成为治疗泛发性银屑病的标准方案，光敏药物甲氧沙林（methoxsalen）联合UVA治疗亦被批准广泛应用。 1950年代，银屑病曾被视为表皮源性反应，在这一时期，局部类固醇药物被引入银屑病的临床治疗，开启外用药物治疗时代。此后二十年间，科学家通过结构修饰不断增强其抗炎效能，fluocortolone、倍他米松、曲安奈德等药物相继问世，使银屑病外用治疗体系逐步丰富。 1960–70年代，研究者发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂速率显著加快，提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并据此引入甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物用于银屑病的系统治疗。尽管该理论未能解释银屑病的全部病理特征，却为系统性疗法的临床应用奠定了基础。 至1980年代，维生素D类似物被证实可抑制角质形成细胞增殖并诱导其分化，成为安全有效的外用治疗新选择。Calcipotriene、maxacalcitol等维生素D类似物相继在多个国家和地区获批用于银屑病治疗。 图片来源：123RF 免疫疗法兴起：从控制症状到实现皮损清零 自上世纪90年代起，银屑病领域的研究重心开始转向免疫学机制。银屑病皮损中大量淋巴细胞浸润的发现，以及环孢素（一种T细胞活性抑制剂）所展现的显著疗效，为银屑病免疫介导机制提供了关键证据。更具说服力的是，denileukin diftitox等特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中不仅有效改善皮损，还使得T淋巴细胞水平显著下降。这些研究结果进一步明确了淋巴细胞在银屑病发病中的核心驱动地位，推动治疗进入针对特定免疫靶点的精准干预新时代。 以T细胞为核心的早期免疫干预疗法成为银屑病精准治疗的起点。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获得美国FDA批准的银屑病生物制品疗法，通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡来抑制炎症反应。不过，该药物在临床试验中展现的总体疗效相对有限，未能充分满足临床治疗需求。 此后，科研人员持续探索更优的T细胞靶向干预方案，更多耐受性更佳、疗效更优的治疗方案相继涌现，抗CD6抗体itolizumab便是其一。它通过精准干预T细胞的活化与增殖过程，有效减少多种促炎细胞因子的释放，从而抑制银屑病相关的炎症级联反应，目前该药物已在印度、古巴获批用于中重度银屑病患者的临床治疗。 随着研究的深入，银屑病的免疫学网络被逐渐解构，多个炎症通路被识别为关键病理节点。TNF-α、IL-12/23和IL-17等细胞因子在维持炎症级联反应中发挥主导作用，其过度表达可驱动角质形成细胞异常增生和皮肤屏障功能紊乱。针对这些细胞因子的生物制品疗法相继问世，彻底改变了银屑病的治疗格局。 图片来源：123RF TNF-α抑制剂率先开启了生物制品时代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批用于斑块状银屑病，临床试验显示接受依那西普治疗12周时，约50%的患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）与Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继上市，后者在3期研究中第10周时的PASI 75应答率高达80%，疗效显著且起效迅速。随后推出的Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）进一步扩展了TNF-α通路的治疗选择。 然而，TNF-α抑制虽能有效缓解症状，却难以实现皮损的持久清除。随后对Th17免疫轴的发现，促使治疗重心转向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）通过靶向IL-12/23共用的p40亚基，可同时抑制Th1与Th17信号，2009年获批后成为银屑病治疗的重要里程碑，在临床试验中其PASI 75应答率超过60%，且疗效可持续维持至第28周。另一款IL-12/IL-23双靶点抗体爱达罗（依若奇单抗）亦在此通路上取得突破，于今年4月获批用于中重度斑块状银屑病。进一步的研究发现，IL-23的特异性抑制较IL-12更具治疗选择性，因此针对IL-23 p19亚基的抗体，如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）相继面世，疗效显著提升，PASI 90应答率可超过70%。 在此基础上，研究者将目光转向炎症反应的下游关键介质IL-17。IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞增殖和炎症放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批上市以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等药物相继问世，其临床疗效和安全性表现优异。以比奇珠单抗为例，该药物可同时阻断IL-17A/F信号，长期随访数据显示近半数患者在四年后仍维持皮损完全清除状态。 此外，IL-36已被证明与泛发性脓疱型银屑病（GPP）等多种自身炎症性疾病的发病机制有关。IL-36受体（IL-36R）拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗）针对GPP展现出显著疗效，在临床试验中能降低GPP发作风险84%长达48周，为罕见银屑病亚型提供了全新的治疗思路。目前，佩索利单抗已被批准用于减少12岁及以上青少年（体重≥40 kg）和成人的GPP发作。 图片来源：123RF 精准锁定免疫信号的上游 除了直接靶向银屑病病变的免疫介质分子之外，科学家们还尝试通过作用于上游信号通路来干预疾病进程。不仅如此，考虑到生物制品保存不便、需通过胃肠外途径给药，对于患者依从性也带来了挑战，科学家们开始尝试开发小分子药物。Otezla（apremilast，阿普米司特）便是其中代表性的小分子药物。2014年，阿普米司特获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎的治疗。它通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下调TNF-α、IL-23等关键促炎因子的表达，从而缓解炎症。临床试验显示，每日两次阿普米司特治疗至第16周时，PASI 75应答率为29%至41%之间。相较于传统生物制品，其口服给药便捷且安全性良好，为患者提供了便利且耐受性较好的治疗选择。 除了PDE4抑制剂，芳香烃受体（AhR）也成为银屑病研究的热点。AhR是一种转录因子，可被多种结构不同的配体激活，参与皮肤屏障功能、炎症调控等生理过程。在银屑病患者中，AhR的过度表达与异常激活可驱动病情发展。外源刺激引发的毒理学反应往往破坏AhR的生理功能，导致皮肤屏障受损并诱发炎症因子释放，这是银屑病发病的核心环节。研究表明，适度激活AhR可减轻病情，20世纪初的煤焦油疗法即通过此机制发挥作用。近年来，新型AhR激动剂如欣比克（本维莫德）的获批上市，为银屑病治疗提供了更安全、更可控的选择。 另一条重要信号通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2可介导IL-12、IL-23及干扰素受体的信号转导，这些因子在银屑病的发病机制中扮演关键角色。Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）是一款口服选择性别构TYK2抑制剂，于2022年获FDA批准，用于中重度斑块状银屑病成人患者。其独特之处在于通过结合TYK2的调控域实现高度选择性抑制，仅作用于TYK2及其下游功能而不影响JAK1、JAK2或JAK3。FDA目前正在审评其治疗银屑病关节炎的新适应症，预计将在2026年3月作出决定。这一机制的精准性，有望在保持疗效的同时降低免疫相关副作用。 图片来源：123RF 结语 银屑病的治疗格局正以前所未有的速度演进。从传统外用药物到系统治疗，再到近年来快速崛起的靶向疗法，极大丰富了银屑病患者的临床治疗选择。虽然彻底治愈银屑病在短期内尚难实现，但随着新型药物的不断问世，部分患者已能实现皮损的完全清除，回归正常生活。 回望过去一个世纪，银屑病治疗的演进，见证了人类在银屑病认知与干预手段上取得的非凡成就。这一进步，离不开临床医生、科研机构、患者群体，以及医药产业的协同合作与持续投入。仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，为无数银屑病患者带来了切实改善与重获生活质量的希望。作为全球领先的一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支撑。 展望未来，药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Griffiths, Christopher E M et al. “Psoriasis.” Lancet (London, England) vol. 397,10281 (2021): 1301-1315. doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6 [2] Armstrong, April W, and Charlotte Read. “Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review.” JAMA vol. 323,19 (2020): 1945-1960. doi:10.1001/jama.2020.4006 [3] Stokar E, Goldenberg G. 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