Tebipenem Pivoxil

每周药品注册获批数据，分门别类呈现，一目了然。(10.12-10.21）新药上市申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 司普奇拜单抗注射液 成都康诺行生物医药科技有限公司 2.2 CXSS2600005 司普奇拜单抗注射液 成都康诺行生物医药科技有限公司 2.2 CXSS2600004新药临床申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 RBD4059注射液 苏州瑞博生物技术股份有限公司 1 CXHL2601128 INT-1868片 宜坤行健生物医药(上海)有限公司 1 CXHL2601106 INT-1868片 宜坤行健生物医药(上海)有限公司 1 CXHL2601105 INT-1868片 宜坤行健生物医药(上海)有限公司 1 CXHL2601107 MTS109注射液 剂泰科技(北京)股份有限公司 1 CXSL2600985 YKYY036注射液 北京悦康科创医药科技股份有限公司 1 CXHL2601094 SYS6088注射液 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2600977 注射用AN4035 杭州阿诺生物医药科技有限公司 1 CXSL2600908 ZHB 103注射液 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 1 CXSL2600862 LB220-D08缓释片 石家庄以岭药业股份有限公司 1 CXHL2600984 LB220-D08缓释片 石家庄以岭药业股份有限公司 1 CXHL2600983 注射用SPN01 北京声光纳医疗科技有限公司 1 CXHL2600981 CM551注射液 康诺亚生物医药科技有限公司 1 CXSL2600851 BJ045注射液(皮下注射) 上海宝济药业股份有限公司 1 CXSL2600848 90Y-NRT6020注射液 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 1 CXHL2600980 HRS-5346 片 山东盛迪医药有限公司 1 CXHL2600979 HRS-2189片 山东盛迪医药有限公司 1 CXHL2600978 HRS-2189片 山东盛迪医药有限公司 1 CXHL2600977 SSGJ-718注射液 三生国健药业(上海)股份有限公司 1 CXSL2600847 SSGJ-718注射液 三生国健药业(上海)股份有限公司 1 CXSL2600846 冻干二价人类偏肺病毒mRNA疫苗 武汉瑞佶生物科技有限公司 1.1 CXSL2600842 S01D片 浙江我武生物科技股份有限公司 1 CXHL2600976 S01D片 浙江我武生物科技股份有限公司 1 CXHL2600975 ADC118片 成都艾迪医药技术有限公司 1 CXHL2600972 SPGL008注射液 深圳赛保尔生物药业有限公司 1 CXSL2600839 FG-M108注射液 明济生物制药(北京)股份有限公司 1 CXSL2600840 注射用HS-20093 上海翰森生物医药科技有限公司 1 CXSL2600838 注射用JSKN022 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 1 CXSL2600837 XNW26018片 苏州信诺维医药科技股份有限公司 1 CXHL2600974 XNW26018片 苏州信诺维医药科技股份有限公司 1 CXHL2600973 KC1086片 北京康辰药业股份有限公司 1 CXHL2600966 KC1086片 北京康辰药业股份有限公司 1 CXHL2600965 KC1086片 北京康辰药业股份有限公司 1 CXHL2600964 ES502注射液 上海灵识质源生物技术有限公司 1 CXSL2600821 注射用SHR-9839(sc) 苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600828 SHR-7787注射液 上海恒瑞医药有限公司 1 CXSL2600832 SHR-4849注射液 苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600835 注射用SHR-A2102 苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600829 SHR-4610注射液 上海盛迪医药有限公司 1 CXSL2600836 注射用DR30206 浙江道尔生物科技有限公司 1 CXSL2600820 乙醇注射液(含碘普罗胺) 成都倍特药业股份有限公司 2.3 CXHL2600959 注射用GEN1184 金麦安博生物制药(苏州)有限公司 1 CXSL2600827 注射用NW001 深圳微芯生物科技股份有限公司 1 CXSL2600833 SHR-7787注射液 上海恒瑞医药有限公司 1 CXSL2600831 SYS6043 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2600830 HRS-4508片 江苏恒瑞医药股份有限公司 1 CXHL2600967 PSTC100片 普罗思特(南京)生物科技有限公司 1 CXHL2600954 PSTC100片 普罗思特(南京)生物科技有限公司 1 CXHL2600953 GFH276 片 劲方医药科技(上海)股份有限公司 1 CXHL2600956 SYS6062 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2600812 SNA01注射液 北京科兴控股(集团)有限公司 1 CXSL2600818 INV-9956胶囊 广东省创新药转化医学研究院有限公司 1 CXHL2600958 INV-9956胶囊 广东省创新药转化医学研究院有限公司 1 CXHL2600957 注射用瑞康曲妥珠单抗 苏州盛迪亚生物医药有限公司 2.2 CXSL2600810 QLS2401注射液 上海齐鲁制药研究中心有限公司 1 CXSL2600808 注射用HCRB001 海口铁树大方生物科技有限公司 1 CXSL2600803 注射用3SN001 沈阳三生制药有限责任公司 1 CXSL2600806 SI-B001双特异性抗体注射液 成都百利多特生物药业有限责任公司 1 CXSL2600802 镥[177Lu]-BL-ARC001注射液 成都百利多特生物药业有限责任公司 1 CXSL2600804 BPR-30221616注射液 成都倍特锐玛生物医药科技有限公司 1 CXHL2600948 QLS2406-1注射液 上海齐鲁制药研究中心有限公司 1 CXSL2600798 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600792 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600791 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600790 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600789 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600788 LX111注射液 上海朗昇生物科技有限公司 1 CXSL2600787 Z21204 北京斯利安药业有限公司 2.4 CXHL2600919 盐酸环丙沙星吸入粉雾剂 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 2.2 CXHL2600921 TC-13-183细胞制剂 重庆精准生物技术有限公司 1 CXSL2600772仿制药申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 替比培南匹伏酯细粒剂 上海则正医药科技股份有限公司 3 CYHL2600087 AK2401注射液 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司 3.3 CXSL2600850 丁丙诺啡透皮贴剂 宜昌人福药业有限责任公司 4 CYHL2600082 丁丙诺啡透皮贴剂 宜昌人福药业有限责任公司 4 CYHL2600081 盐酸溴己新吸入溶液 江苏正大清江制药有限公司 3 CYHS2600380 盐酸溴己新吸入溶液 江苏正大清江制药有限公司 3 CYHS2600379 匹维溴铵片 福建海西新药创制股份有限公司 4 CYHS2504367 卡左双多巴缓释片 重庆华邦制药有限公司 4 CYHS2504086 痘苗病毒致炎兔皮提取物片 威世药业(如皋)有限公司 3.4 CXSS2500126 达格列净二甲双胍缓释片(I) 阿斯利康药业(中国)有限公司 4 CYHS2504039 氟比洛芬凝胶贴膏 汕头经济特区明治医药有限公司 4 CYHS2503904 头孢托仑匹酯颗粒 湖北凯安晨医药科技有限公司 4 CYHS2503793 多索茶碱注射液 酒泉大得利制药股份有限公司 4 CYHS2503301 聚乙二醇4000散 西安安健药业有限公司 4 CYHS2502990 泊那替尼片 成都硕德药业有限公司 4 CYHS2502964 艾拉莫德片 辰欣药业股份有限公司 4 CYHS2502756 巴瑞替尼片 北京万辉双鹤药业有限责任公司 4 CYHS2502744 沙库巴曲缬沙坦钠片 天津力生制药股份有限公司 4 CYHS2502319 硫糖铝口服混悬液 合肥国高药业有限公司 3 CYHS2502256 盐酸乙哌立松片 康普药业股份有限公司 4 CYHS2502170 中/长链脂肪乳注射液(C8-24Ve) 江苏明德制药有限公司 4 CYHS2502173 硫代硫酸钠注射液 中润药业有限公司 3 CYHS2502192 盐酸奥布卡因滴眼液 立生医药(苏州)有限公司 4 CYHS2502128 氯吡格雷阿司匹林片 江苏万高药业股份有限公司 4 CYHS2502064 注射用甲苯磺酸奥马环素 齐鲁制药有限公司 4 CYHS2502034 非洛地平缓释片 河北爱普制药有限公司 4 CYHS2501996 注射用氢化可的松琥珀酸钠 沐源(安徽)药业有限公司 3 CYHS2501975 注射用氢化可的松琥珀酸钠 沐源(安徽)药业有限公司 3 CYHS2501974 达格列净片 重庆科瑞南海制药有限责任公司 4 CYHS2501959 达格列净片 重庆科瑞南海制药有限责任公司 4 CYHS2501958 玻璃酸钠滴眼液 润尔眼科药物(广州)有限公司 4 CYHS2501918 氟比洛芬钠滴眼液 广州大光制药有限公司 4 CYHS2501910 沙格列汀片 江苏万高药业股份有限公司 4 CYHS2501847 艾拉莫德片 浙江恒研医药科技有限公司 4 CYHS2501845 艾普拉唑肠溶片 浙江美迪深生物医药有限公司 4 CYHS2501780 培唑帕尼片 江苏华鑫制药有限公司 4 CYHS2501775 硫酸氨基葡萄糖胶囊 四川赛卓药业股份有限公司 4 CYHS2501746 奥利司他胶囊 重庆华森制药股份有限公司 4 CYHS2501687 奥利司他胶囊 重庆华森制药股份有限公司 4 CYHS2501686 瑞舒伐他汀依折麦布片(I) 北大医药股份有限公司 4 CYHS2501659 骨化三醇软胶囊 浙江华润三九众益制药有限公司 4 CYHS2501630 硫代硫酸钠注射液 海南卓科制药有限公司 3 CYHS2501634 左卡尼汀咀嚼片 南京正大天晴制药有限公司 3 CYHS2501515 吲哚布芬片 湖南千金协力药业有限公司 3 CYHS2501464 聚多卡醇注射液 山东华铂凯盛生物科技有限公司 4 CYHS2501436 沙库巴曲缬沙坦钠片 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司 4 CYHS2501417 沙库巴曲缬沙坦钠片 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司 4 CYHS2501416 盐酸多巴胺注射液 广东南国药业有限公司 3 CYHS2501384 盐酸多巴胺注射液 广东南国药业有限公司 3 CYHS2501383 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠/氯化钠注射液 湖南科伦制药有限公司 4 CYHS2501374 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠/氯化钠注射液 湖南科伦制药有限公司 4 CYHS2501373 达格列净二甲双胍缓释片(I) 四川美大康药业股份有限公司 4 CYHS2501359 达格列净二甲双胍缓释片(IV) 四川美大康药业股份有限公司 4 CYHS2501358 盐酸多巴胺注射液 山东达冠医药科技有限公司 3 CYHS2501357 盐酸多巴胺注射液 山东达冠医药科技有限公司 3 CYHS2501355 盐酸曲唑酮片 安徽省先锋制药有限公司 3 CYHS2501328 注射用苯唑西林钠 成都晶富医药科技有限公司 3 CYHS2501324 注射用苯唑西林钠 成都晶富医药科技有限公司 3 CYHS2501323 注射用苯唑西林钠 成都晶富医药科技有限公司 3 CYHS2501322 帕拉米韦注射液 广州一品红制药有限公司 3 CYHS2501319 长链脂肪乳注射液(OO) 江苏盈科生物制药有限公司 4 CYHS2501289 复合磷酸氢钾注射液 安徽双鹤药业有限责任公司 3 CYHS2501270 西甲硅油乳剂 南通广承制药有限公司 4 CYHS2501250 右酮洛芬氨丁三醇片 四川科瑞德制药股份有限公司 3 CYHS2501242 右酮洛芬氨丁三醇片 四川科瑞德制药股份有限公司 3 CYHS2501241 托伐普坦口崩片 浙江和泽医药科技股份有限公司 3 CYHS2501277 泛昔洛韦片 浙江车头制药股份有限公司 3 CYHS2501240 泛昔洛韦片 浙江车头制药股份有限公司 3 CYHS2501239 注射用氟氧头孢钠 齐鲁安替制药有限公司 4 CYHS2501214 注射用氟氧头孢钠 齐鲁安替制药有限公司 4 CYHS2501213 维生素B6注射液 西洲医药科技(浙江)有限公司 3 CYHS2501201 地夸磷索钠滴眼液 广东恒健制药有限公司 4 CYHS2501192 沙库巴曲缬沙坦钠片 海南赛立克药业有限公司 4 CYHS2501178 枸橼酸西地那非口腔崩解片 西施兰(南阳)药业股份有限公司 4 CYHS2501150 聚乙二醇3350散 嘉实(湖南)医药科技有限公司 3 CYHS2501080 腺苷钴胺胶囊 湖南方盛制药股份有限公司 3 CYHS2501078 乳果糖口服溶液 大连百利天华制药有限公司 4 CYHS2501066 乳果糖口服溶液 大连百利天华制药有限公司 4 CYHS2501065 米库氯铵注射液 海南全星制药有限公司 4 CYHS2501046 米库氯铵注射液 海南全星制药有限公司 4 CYHS2501045 阿昔莫司胶囊 安徽佳和药业有限公司 4 CYHS2500986 氢溴酸替格列汀片 浙江诺得药业有限公司 4 CYHS2500955 帕拉米韦注射液 安徽丰原药业股份有限公司 3 CYHS2500816 腺苷钴胺胶囊 湖南柏齐鹤药物研发有限公司 3 CYHS2500814 莫匹罗星软膏 国药控股鑫烨(湖北)医药有限公司 4 CYHS2500704 普拉洛芬滴眼液 重庆药谷制药有限公司 4 CYHS2500666 枸橼酸托法替布缓释片 宁波美诺华天康药业有限公司 4 CYHS2500648 富马酸伏诺拉生片 浙江华义制药有限公司 4 CYHS2500639 硫酸特布他林口服溶液 苏州华健瑞达医药技术有限公司 3 CYHS2500567 盐酸胺碘酮注射液 海南卓科制药有限公司 4 CYHS2500556 醋酸钙口服溶液 华益药业科技(安徽)有限公司 3 CYHS2500553 色甘酸钠滴眼液 武汉新瑞医药科技有限公司 3 CYHS2500545 微量元素注射液4-II 合肥市未来药物开发有限公司 3 CYHS2500368 盐酸普萘洛尔片 合肥国药诺和药业有限公司 3 CYHS2500261 维生素B6注射液 江苏迪赛诺制药有限公司 3 CYHS2500259 阿戈美拉汀片 上海现代制药股份有限公司 4 CYHS2500206 注射用雷替曲塞 江苏天士力帝益药业有限公司 3 CYHS2500130 别嘌醇片 白云山东泰商丘药业有限公司 3 CYHS2500108 阿仑膦酸钠口服溶液 安徽鑫润药业有限责任公司 3 CYHS2500089 腺苷钴胺胶囊 浙江华海药业股份有限公司 3 CYHS2500086 米诺地尔搽剂 重庆康刻尔制药股份有限公司 3 CYHS2404653 米诺地尔搽剂 重庆康刻尔制药股份有限公司 3 CYHS2404652 对乙酰氨基酚布洛芬片 南京海纳制药有限公司 3 CYHS2404631 维生素B6注射液 广东君康药业有限公司 3 CYHS2404604 盐酸非索非那定口服混悬液 南京海纳制药有限公司 3 CYHS2404550 富马酸酮替芬滴眼液 浙江恒研医药科技有限公司 3 CYHS2404546 布美他尼注射液 河南群益医药科技开发有限公司 3 CYHS2404492 重酒石酸间羟胺注射液 河南群益医药科技开发有限公司 3 CYHS2404463 双氯芬酸依泊胺贴 杭州端本医药科技有限公司 3 CYHS2404427 腺苷钴胺胶囊 南京海纳制药有限公司 3 CYHS2404316 复方聚乙二醇电解质散(III) 江西亿友药业有限公司 4 CYHS2404258 色甘酸钠滴眼液 石家庄四药有限公司 3 CYHS2404207 醋酸特利加压素注射液 成都圣诺生物制药有限公司 3 CYHS2404027 西甲硅油乳剂 山东致泰医药技术有限公司 4 CYHS2403989 复方聚乙二醇电解质散(III) 湖北潜龙药业有限公司 4 CYHS2403914 磷霉素氨丁三醇颗粒 湖北午时医药研究院有限公司 4 CYHS2403519 地氯雷他定口服溶液 万特制药(海南)有限公司 3 CYHS2401202 亚叶酸钙注射液 海南普利制药股份有限公司 4 CYHS2400279 亚叶酸钙注射液 海南普利制药股份有限公司 4 CYHS2400278 亚叶酸钙注射液 海南普利制药股份有限公司 4 CYHS2400277 奥扎格雷钠注射液 辽宁海神联盛制药有限公司 3 CYHS2303328 枸橼酸托法替布缓释片 云南先施药业有限公司 4 CYHS2303297 丙戊酸钠缓释片 济川药业集团有限公司 4 CYHS2300573进口申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 LY4405094注射液 Eli Lilly and Company 1 JXSL2600242 DKB903注射用浓溶液 Novartis Pharma AG 1 JXSL2600240 AZD9833片 ASTRAZENECA AB 2.4 JXHL2600334 PG4 Pfizer Inc. 1.4 JXSL2600189 Edecesertib 片 Gilead Sciences, Inc. 1 JXHL2600328 Edecesertib 片 Gilead Sciences, Inc. 1 JXHL2600327 Edecesertib 片 Gilead Sciences, Inc. 1 JXHL2600326 DDY391片 Novartis Pharma AG 1 JXHL2600325 DDY391片 Novartis Pharma AG 1 JXHL2600324 DDY391片 Novartis Pharma AG 1 JXHL2600323 Pasritamig注射液 Janssen Research & Development, LLC 1 JXSL2600187 Pasritamig注射液 Janssen Research & Development, LLC 1 JXSL2600186 JNJ-87189401 注射液 (皮下注射) Janssen Research & Development, LLC 1 JXSL2600188 RO7568282胶囊 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1 JXHL2600322 RO7568282胶囊 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1 JXHL2600321 尼古丁口腔喷雾剂 McNeil Sweden AB 5.1 JXHL2600309 乌帕替尼缓释片 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 2.4 JXHS2600032 乌帕替尼缓释片 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 2.4 JXHS2600031 依柯胰岛素司美格鲁肽注射液 Novo Nordisk A/S 2.2 JXSS2600004 依柯胰岛素司美格鲁肽注射液 Novo Nordisk A/S 2.2 JXSS2600003 依柯胰岛素司美格鲁肽注射液 Novo Nordisk A/S 2.2 JXSS2600002 罗培干扰素α-2b注射液 PharmaEssentia Corporation 2.2 JXSS2500099中药相关申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 十味安肠颗粒 江苏康缘药业股份有限公司 1.1 CXZL2600075 CE-101 原研港(上海)中药科技有限公司 1.2 CXZL2600072 注射用正清风痛宁 湖南正清制药集团股份有限公司 2.1 CXZL2600071 CE-201片 原研港(上海)中药科技有限公司 1.2 CXZL2600074 CE-201片 原研港(上海)中药科技有限公司 1.2 CXZL2600073 YJZ11031颗粒 北京东方运嘉药业有限公司 1.1 CXZL2600070 一贯煎颗粒 安徽华润金蟾药业有限公司 3.1 CXZS2600001 芍药甘草汤颗粒 华润江中药业股份有限公司 3.1 CXZS2500053 温经汤颗粒 山东润中药业有限公司 3.1 CXZS2500050 紫花温肺止嗽颗粒 广州悦康生物制药有限公司 1.1 CXZS2400009 注：绿色字体部分为潜在首仿品种；橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

摘要：随着全球气候与栽培方式的改变，作物遭受来自日趋严重的虫害、病害、草害与线虫的多重威胁。其中，植物寄生线虫（Plant-parasitic nematodes, PPNs）正逐步引起研究者的关注。线虫不仅造成严重的作物减产，其侵染还会促进真菌病原体的二次侵染（Secondary infection）。据估计，线虫每年造成全球作物损失超过2100 亿美元。其中，根结线虫（Root-knot nematodes, RKNs,Meloidogynespp.）被认为是全球危害最严重的线虫类群，导致番茄、辣椒、西瓜、洋葱等大多数栽培植物约5%的全球减产。随着现代设施农业（Facility agriculture）的发展，温室中线虫危害持续上升，已成为最严重的病害之一。尽管生物防治（Biological control）在有机蔬菜生产中更为流行，但化学防治仍是防控根结线虫的主要手段。目前，噻唑膦（Fosthiazate）与阿维菌素（Abamectin）是市场上最常用的杀线虫剂。与其他农药的研发相比，杀线虫剂的研发在数量与速度上均不尽如人意。因此，开发环境友好的植物寄生线虫防治替代品种已十分迫切，而多样化的杀线虫剂能为农户在不同栽培条件下提供更大的灵活性，这也成为众多农化公司关注的热点。1,2,3-苯并三嗪-4-酮（1,2,3-Benzotriazin-4-one）作为一类重要的含氮杂环（Nitrogen-containing heterocycle），在医农药领域均具有广泛的用途。该骨架的杀线虫活性最早可追溯至1960 年Hosler与Hardy报道的硫醚衍生物（Thioether derivative）对醋线虫的活性。2007年日本近畿大学的Nishiwaki报道其去芳构化化合物（Dearomatization compounds）在250 mg/L下对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的致死率达97%。基于这一骨架，将噻唑烷-4-酮（Thiazolidin-4-one）片段与拜耳新烟碱类衍生物（Neonicotinoid derivative）拼接，设计并合成了含2-氰亚胺基噻唑烷-4-酮（2-Cyanoimino thiazolidine-4-one）与螺环吲哚-2-酮（Spirocyclic indoline-2-one）等药效片段的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，获得了对南方根结线虫（Meloidogyne incognita）具有优异抑制活性的多个系列化合物，并系统考察了取代基位置、电子效应与连接链长度对活性的影响。本文系统介绍了该骨架的设计思路、结构衍生化与杀线虫活性评价，并对该领域未来的研究趋势与需求进行了展望。一、背景知识 1.1 线虫危害具有隐蔽性和复合性 随着全球气候与栽培方式的改变，作物遭受来自日趋严重的虫害、病害、草害与线虫的多重威胁。其中，植物寄生线虫（Plant-parasitic nematodes, PPNs）正逐步引起研究者的关注。线虫不仅造成严重的作物减产，其侵染还会促进真菌病原体的二次侵染（Secondary infection）。据上海萄菩化工中间体有限公司分析师估计，线虫每年造成全球作物损失超过2100 亿美元。其中，根结线虫（Root-knot nematodes, RKNs,Meloidogynespp.）被认为是全球危害最严重的线虫类群，导致番茄、辣椒、西瓜、洋葱等大多数栽培植物约10%的全球减产。随着现代设施农业（Facility agriculture）的发展，温室中线虫危害持续上升，已成为最严重的病害之一。尽管生物防治（Biological control）在有机蔬菜生产中更为流行，但化学防治仍是防控根结线虫的主要手段（生物制剂常受到田间稳定性、定殖能力、施用条件和防效一致性限制，在大规模、高价值设施农业中往往难以单独覆盖线虫侵染、迁移、卵孵化和繁殖的全过程）。目前，噻唑膦（Fosthiazate）与阿维菌素（Abamectin）是市场上最常用的杀线虫剂。与其他农药的研发相比，杀线虫剂的研发在数量与速度上均不尽如人意。因此，开发环境友好的植物寄生线虫防治替代品种已十分迫切，而多样化的杀线虫剂能为农户在不同栽培条件下提供更大的灵活性，这也成为众多农化公司关注的热点。 拓展知识：线虫体型微小，多数生活在土壤和植物根际，其危害不像叶片病斑那样容易早期识别。根结线虫的二龄幼虫侵入根组织后，会诱导寄主细胞形成巨型细胞（Giant cells），从中持续获取营养。受害植物常表现出根系结瘤、侧根减少、养分和水分吸收能力下降，地上部分则可能出现生长缓慢、叶片黄化、植株矮小和产量下降。线虫造成的危害并不限于直接取食。根系损伤会改变根际微环境，为镰刀菌（Fusarium）、疫霉（Phytophthora）等土传病原物提供入侵通道，从而形成“线虫侵染—根系损伤—真菌继发感染”的复合病害。因而，线虫防治的目标不只是降低虫口数量，也包括保护根系功能、减少二次侵染并维持作物产量。1.2 代表性杀线虫剂的发展历程 具有代表性的杀线虫剂已持续进入农药市场。日本拜耳（Nihon Bayer）于2001 年将二氟烯烃（Difluoroalkenes）替换为三氟烯烃（Trifluoroalkenes），发现了含磺酰基三氟丁烷（Sulfonyl trifluorobutane）的先导化合物。经优化后，氟烯线砜（Fluensulfone，318290-98-1）由马克西姆（Makhteshim，现ADAMA）开发上市（图1）。氟烯线砜具有广谱杀线虫活性，可用于蔬菜、水果与粮食作物，其作用方式不同于苯线磷（Fenamiphos，22224-92-6），且对非靶标生物毒性低至无毒。此后，贵州大学报道了1,3,4-噁二唑砜（1,3,4-Oxadiazole sulfone，1，很有意思，有空点评）；意大利Izarog公司报道了杂环三氟烯基化合物（Heterocyclic trifluoro alkenyl compound，2）；山东联合农药工业有限公司公开了含氟代烯烃（Fluorinated olefin）的内酯化合物（Lactone compound，3），其对南方根结线虫的卵孵化抑制率与LD₅₀值分别达到相关指标；2019 年PI Industries推出一系列新型氟代丁烯化合物（Fluorinated butene compounds，4）。 图1 | 代表性杀线虫剂的结构 2009 年，孟山都（Monsanto）开发了具有高杀线虫活性的噁（噻）唑（oxa(thia)zole）与噁（噻）二唑（Oxa(thia)diazole）结构（图2）。其中最突出的是线噻吩（Tioxazafen，330459-31-9），一种新型广谱种子处理剂（Seed treatment）杀线虫剂，用于大豆、玉米与棉花，防控多种线虫。化合物5与化合物6见于日本化学株式会社（Nippon Chemical Co., Ltd.）2017年的专利；莫斯科国立大学（M. V. Lomonosov Moscow State University）的专利报道了化合物7的杀线虫活性；化合物8在0.1 mg/L 下对胞囊线虫（Cyst nematode）的抑制活性达72%。 图2 | 噁（噻）唑与噁（噻）二唑类杀线虫剂的结构 杜邦（DuPont）在对根结线虫的高通量筛选（High throughput screening）中发现，N-苯基磺酰基咪唑并吡啶-2-甲酰胺（N-phenylsulfonylimidazopyridine-2-carboxamide）是一个具有活性的杀线虫骨架。经进一步结构修饰以同时提升杀线虫活性、降低或消除植物药害（Phytotoxicity）后，三氟咪啶酰胺（Fluazaindolizine，1254304-22-7）由杜邦开发上市。这是一款用于防控植物寄生线虫的新产品，以高效与高选择性为特征，其作用方式虽尚未完全阐明，但不同于市售杀线虫剂，三氟咪啶酰胺具有基于对植物寄生线虫特异性且对商业杀线虫剂靶标无活的新型作用方式（图3）。拜耳亦相继申请了磺酰胺（Sulfonamide，9）与杂环磺酰氨基羰基化合物（Heterocyclic sulfonylaminocarbonyl compound，10）的专利。 图3 | 三氟咪啶酰胺及其相关结构 氟吡菌酰胺（Fluopyram，658066-35-4）由拜耳于2007 年作为琥珀酸脱氢酶抑制剂（Succinate dehydrogenase inhibitor, SDHI）类杀菌剂开发，随后于2014 年登记为大豆种子处理剂，用于防控由根结线虫与真菌侵染引起的大豆猝死综合征（Sudden death syndrome）（图4），2015 年登记用于棉花与花生（作为杀线虫剂）。氟吡菌酰胺选择性结合靶标线虫，并干扰南方根结线虫（M. incognita）、甜菜胞囊线虫（Heterodera schachtii）与秀丽隐杆线虫（C. elegans）的ATP生成。SDHC靶标蛋白关键位点的氨基酸交换（Amino acid exchange）可导致氟吡菌酰胺与其靶标的可逆结合（Reversible binding）。2015 年，先正达（Syngenta）专利报道了吡啶酰胺化合物（Pyridine amide compound，11）；拜耳申请了含环丙烷（Cyclopropane）的酰胺化合物（Amide compound，12）与苯基吡啶基酰胺化合物（Phenyl pyridinyl amide compound，13）的专利；日本日产化学工业株式会社（Nissan Chemical Industry Co., Ltd.）报道了含酰胺与肟（Amide and Oxime）的化合物14。化合物15在20 mg/L 下对根结线虫的抑制率达100%，对动物寄生线虫捻转血矛线虫（Haemonchus contortus）与古柏线虫（Cooperia curticei）的致死率达 100%；三氟甲基吡唑酰胺（Trifluoromethylpyrazole amide，16）在50 mg/L下对根结线虫的抑制活性达85%。2018 年，日本曹达株式会社（Nippon Soda Co., Ltd.）的专利提出了含磺酰胺与酰胺基团（Sulfonamide and amide group）的化合物17。该领域已吸引越来越多的关注，成为杀线虫剂研究的热点。 图4 | 氟吡菌酰胺及其相关结构 1.3 现有防治手段仍有明显缺口 理想的杀线虫剂不仅应具备较高生物活性，还应具有良好的根区移动性、适度的根系内吸能力、较低的作物药害、可接受的土壤持效期以及对非靶标生物较低的风险。由此看，发现新骨架的意义不只在于增加化合物数量，更在于寻找不同于现有产品的分子结构和潜在作用方式，故1.2章节描述的进展仍不足以满足日益严格的环境保护与食品安全要求，全球研究者也就更加聚焦于杀线虫剂先导化合物的发现。华东理工大学徐晓勇团队在新杀线虫分子发现方面做了一些尝试，并号称取得了若干有意义的结果，本文系统介绍他们以1,2,3-苯并三嗪-4-酮骨架作为杀线虫命中（Hit）的设计、合成与生物活性探索，限于笔者水平有限，万一点评错误还望多多见谅。二、含2-氰亚胺基噻唑烷-4-酮的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物的合成与杀线虫活性（A系列） 1,2,3-苯并三嗪-4-酮作为一类重要的含氮杂环（Nitrogen-containing heterocycle），在医农药领域均具有广泛用途。该骨架的杀线虫活性最早可追溯至1960 年Hosler与Hardy报道的硫醚衍生物（Thioether derivative）对醋线虫的活性。2007 年，日本近畿大学（Kinki University）的Nishiwaki报道其去芳构化化合物（Dearomatization compounds）在250 mg/L下对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的致死率达97%。因其在植物寄生线虫防控方面的报道较少（图5），华东理工大学徐晓勇团队基于这一骨架尝试将噻唑烷-4-酮（Thiazolidin-4-one）片段与拜耳的新烟碱类衍生物（Neonicotinoid derivative）（后者对南方根结线虫表现出良好的抑制活性）相拼接，设计了含2-氰亚胺基噻唑烷-4-酮（2-Cyanoimino thiazolidine-4-one）片段的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物（图6）。 图5 | 1,2,3-苯并三嗪-4-酮骨架的杀线虫活性背景 图6 | 含2-氰亚胺基噻唑烷-4-酮的衍生物设计 体内（In vivo）杀线虫结果表明：含7-Cl（n=0 与 n=1）、6-NO₂（n=1）、7-NO₂（n=4）与7-OCH₃（n=4）的化合物，在10.0 mg/L下对南方根结线虫的抑制活性达100%。7-位有利于提升杀线虫活性。部分化合物在高浓度下表现出植物药害（Phytotoxicity），可通过降低浓度加以改善。在1,2,3-苯并三嗪-4-酮环的不同位置引入供电子基团（Electron-donating groups）或吸电子基团（Electron-withdrawing groups）均表现出一定的杀线虫活性，这意味着抑制活性并不仅取决于取代基的类型。当柔性连接链（Flexible linker）长度固定时，抑制活性受取代基类型与取代位置的共同影响（Coeffect），但对连接链长度的考察发现，活性与连接链长度之间未呈现明确规律。三、含螺环吲哚-2-酮片段的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物的合成与杀线虫活性评价（B系列） 在确认1,2,3-苯并三嗪-4-酮结构的杀线虫活性后，考虑到杀线虫剂的降解与代谢（Degradation and metabolism）（其涉及线虫、土壤与微生物），我们进一步考虑结构修饰，并将研究兴趣转向螺环（Spiro ring）体系。含螺环结构的农药众多，如杀菌剂螺环菌胺（Spiroxamine）与鲁比明（Lubimin）。螺环化合物螺虫乙酯（Spirotetramat，203313-25-1）是拜耳非常著名的杀虫杀螨剂。 华东理工大学徐晓勇团队曾报道螺环吲哚-2-酮衍生物（Spirocyclic indoline-2-one derivative，24）对南方根结线虫具有明显的杀线虫活性（图7）。基于A系列的结构，将螺环吲哚-2-酮片段引入1,2,3-苯并三嗪-4-酮骨架，设计了新型B系列（图7）。 图7 | 含螺环吲哚-2-酮片段的衍生物设计 在所有合成的化合物中，含7-NO₂（n=2）与7-OCH₃（n=2）的化合物在10.0 mg/L处理浓度下对南方根结线虫的抑制活性达100%，连接链长度的变化也显示出明显规律：当链长为四碳（n=2）时，未取代的化合物或在1,2,3-苯并三嗪-4-酮环同一位置含OCH₃、Br、NO₂的化合物，其抑制效力高于链长较短（n=1、0）的化合物，这与上述A系列的规律不同。研究还发现，当n=2时，在7-位含吸电子取代基（Electron-withdrawing substituents）的化合物对南方根结线虫的抑制活性高于其他化合物，表明7-位在杀线虫活性中仍扮演重要角色，这与A系列的趋势一致；而当n=1时，电子性质（Electrical property）对生物活性无明显影响。四、含硫脲与酰基硫脲片段的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物的合成与杀线虫活性（C系列） 在成功设计两个系列结构后，基于已设计与合成化合物的结构，发现1,2,3-苯并三嗪-4-酮结构包含三个部分：1,2,3-苯并三嗪-4-酮骨架、连接链（Linker）、杂环或芳环。在考察杂环部分之后，进一步修饰了连接链。硫脲（Thiourea）与酰基硫脲（Acylthiourea）化合物在农业领域表现出杀虫与杀菌活性。因此，将硫脲与酰基硫脲片段作为连接链引入1,2,3-苯并三嗪-4-酮结构，这与A、B 系列中的烷基柔性连接链不同，以考察连接链类型对杀线虫生物活性的影响，为设计新型结构提供更多信息（图8，C-1 与 C-2 系列）。笔者认为这种活性片段拼接策略值得警惕，分子某一部分曾在其他化合物中表现出某种活性，并不意味着将其连接到目标骨架上后，新分子就能继承或叠加相应活性，最终生物活性是由整个分子的结构、理化性质、稳定性、渗透性、代谢行为及作用靶点共同决定的。若仅凭结构组成进行功能归因，而不提供剂量—效应关系、对照实验和机制证据，所得结论很可能缺乏实质意义。遗憾的是，当前大部分研究（以贵州大学、南开大学、华东理工大学、河南农业大学等为典型代表）正是以类似逻辑堆叠结构片段、罗列活性数据，缺乏严谨的构效分析和生物学验证。希望未来能够减少此类低信息增量、论证薄弱的研究。如果这个逻辑成立，将尿素接到杀线虫剂分子上，就能杀线虫也有肥效了。 图8 | 含硫脲与酰基硫脲片段的衍生物设计 华东理工大学徐晓勇团队认为这一探索是成功且有效的。初步生物测定（Preliminary bioassays）表明，大多数目标化合物对南方根结线虫具有良好的抑制活性。对比含硫脲与酰基硫脲的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物的生物活性，发现酰基硫脲衍生物具有更高的杀线虫活性：取代苯基酰基硫脲（Substituted-phenyl acylthiourea）衍生物在25.0 mg/L下对南方根结线虫的抑制活性大于50%，部分达79.7%–97.8%；而大多数苯基硫脲（Phenylthiourea）化合物的抑制活性低于50%。尽管如此，仍有一例值得注意，所有吡啶基硫脲（Pyridylthiourea）化合物在40.0 mg/L下均表现出100%的抑制活性，且其中两个化合物在浓度降至1.0 mg/L后，对南方根结线虫的杀线虫生物活性仍保持在约50%，其中两个化合物在浓度降至1.0 mg/L后，对南方根结线虫的抑制活性仍保持在约50%。这说明吡啶环的引入可能比某些精细取代模式更重要，但该结论仍有明显限制，40.0 mg/L和1.0 mg/L不是同一测试浓度，不能直接用两个浓度下的抑制率比较效力，若要判断化合物优劣，笔者认为应统一测定EC₅₀、LC₅₀或剂量—效应曲线。部分酰基硫脲化合物在40.0 mg/L浓度下出现类似根腐的药害，将浓度降至10.0 mg/L后，多数含取代苯基的化合物仍保持60%以上抑制活性，但供电子和吸电子取代基之间的差异不明显。由此可见，提高杀线虫活性并不必然伴随可接受的作物安全性，后续研究需要同时评价线虫活性、根系损伤和作物生物量，而不是只看单一抑制率。五、4,5-二氢噻唑-2-硫醇衍生物（D系列）5.1 含硫片段的结构依据 含硫结构在农药中较为常见，上海萄菩化工中间体有限公司今年年初时曾统计，超过71%的杀线虫剂至少含有一个硫原子。4,5-二氢噻唑片段也存在于替比培南（tebipenem）以及具有抗肿瘤活性的拉格唑拉（Largazole）等分子中。Bayer开发的化合物25在10 mg/L浓度下对根结线虫的抑制率达到90%，为该类结构提供了进一步研究依据。华东理工大学徐晓勇团队由此将4,5-二氢噻唑-2-硫醇片段引入1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核，形成D系列。 图9 |含4,5-二氢噻唑-2-硫醇片段的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，以及与之相关的噻唑烷、硫醚和硫化物结构。 在D系列中，含7-OCH₃、6-NO₂和7-Cl的化合物在20 mg/L浓度下，对南方根结线虫的抑制率分别为80%、70%和100%。其中，7-Cl化合物在浓度降至1 mg/L后，抑制率仍达到68.3%。这一结果与A系列、B系列中7位取代的重要性相互呼应。不过，笔者认为7-Cl的优势仍局限于特定骨架、末端杂环和测试条件，不能扩展为“所有苯并三嗪衍生物都应在7位引入氯原子”。 论文作者还比较了噻唑烷-2-硫酮异构体，该异构体未表现出明显杀线虫活性。这一阴性结果说明，将活性片段拼接进母核后，活性并不必然保留。杂原子位置、环张力、硫酮—硫醇互变异构、立体化学和构象变化，都可能影响分子识别或代谢稳定性。因此，杀线虫剂常含硫原子只能作为结构观察，不能推导为含硫化合物普遍具有高活性。D系列本身同时包含活性化合物和无活性异构体，恰好否定了这种过度简化。六、哌嗪连接基与末端R基团（E系列） 哌嗪是医农药中常见的连接基，可见于喹硫平（Seroquel）、西地那非（Viagra）、齐拉西酮（Ziprasidone）和雷诺嗪（Ranolazine）等分子。抗寄生虫药物乙胺嗪（Diethylcarbamazine）也说明哌嗪类结构在寄生虫领域具有历史基础。论文作者据此设计E系列，在哌嗪两端分别连接1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核和不同R基团，并从农药、杀菌剂、杀线虫剂和天然产物中寻找R的结构灵感。 图10 | 以哌嗪为连接基的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，以及不同末端R基团的结构变化。 在20 mg/L浓度下，仅引入哌嗪和苯酰基的化合物，对南方根结线虫的抑制率为28.6%；在苯环邻位或对位引入NO₂且母核无取代时，抑制率提高到71.4%，其他吸电子基团，如F、Cl、CN和OCF₃，未带来明显活性提升。当苯环邻位NO₂与母核NO₂同时存在时，活性几乎完全丧失。用甲基或环丙基次甲基替换羰基苯基片段后，活性急剧下降；引入苯并噻二唑后，在20 mg/L浓度下抑制率为56.3%。这些结果表明，羰基苯基可能是维持活性的重要结构片段，但现有结果不支持吸电子基团普遍有利。部分NO₂取代物活性较高，其他吸电子基团却没有明显提升；单一NO₂取代有利，而母核和苯环同时引入NO₂又可能导致失活。七、腙类连接基（F系列） 腙结构存在于抗菌化合物异烟腙（Isonoazone，26）、杀虫剂氰氟虫腙（Metaflumizone，27）等活性分子中，Syngenta专利也曾报道具有杀线虫活性的腙类化合物。论文作者据此合成F系列，以比较腙连接基与前述烷基、哌嗪和硫脲类连接基的差异。 图11 | 含腙连接基的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，以及不同芳环、杂芳环和取代基组合。 F系列中，部分化合物在40 mg/L浓度下具有抑制活性，表现最佳的条件为n=1、X=S、苯环2位R′=OCH₃，抑制率为64.3%；其他一些化合物在40 mg/L浓度下的抑制率超过50%。用吡啶环替换苯环后，活性未得到明显改善。与烷烃链、哌嗪和酰基硫脲相比，腙连接基总体削弱了活性。但这一判断主要是结构类型之间的定性比较，因为不同系列使用了不同浓度和不同化合物集合。八、母核并环改造（G系列） 前六个系列主要改变末端片段或连接基，G系列则直接改造1,2,3-苯并三嗪-4-酮核心，尝试引入哌嗪或吗啉并环。 图12 | 在1,2,3-苯并三嗪-4-酮核心引入哌嗪或吗啉并环的衍生物。 结果表明，所有目标化合物均未表现出良好杀线虫活性。这一阴性结果否定了“在母核上增加杂环复杂性必然增强活性”的假设。母核的电子环境、几何构型、溶解性、稳定性以及与其他片段的空间匹配，都可能因并环而发生变化。 笔者始终认可阴性结果的科研价值，这提示A—F系列中的活性可能依赖原有母核的特定结构特征，不能被任意扩展。后续工作应进一步区分两种失败机制：一是分子无法到达或作用于靶标；二是并环已经破坏母核的关键识别模式。若仅以无活性结束，便无法判断结构改造应回到哪一步。九、构效关系、合成化学与后续方向9.1 初步构效关系 综合系列A-G，论文作者总结出若干结构趋势： （1）7位取代，特别是NO₂、OCH₃、Cl和Br，较常出现在高活性化合物中； （2）取代基电子性质不是活性的唯一决定因素，其效果受取代位置和其他结构片段影响； （3）烷烃碳链、哌嗪和酰基硫脲通常能够保留活性，腙连接基往往削弱活性，酰基硫脲总体优于硫脲； （4）末端苯基、取代苯基和吡啶环是相对有利的片段，其中NO₂、F和CF₃位于邻位或对位时较受关注。 图13 | 1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物的主要结构衍生方向，包括母核取代、连接基变化、末端杂环和并环改造。 图14 | 多种苯并三嗪酮衍生物结构与生物活性关系。 这些趋势中，“7位值得优先研究”获得了多个系列的部分支持，可信度相对较高；连接基类型对活性具有明显影响，也有系列间一致性。但电子效应、末端片段优劣和连接基长度仍未形成统一规则。论文作者也明确指出，受研究时间限制，尚不能系统研究各个位置同时引入供电子和吸电子取代基后的效应，因此当前构效关系只能作为后续合成假设，而不是定量预测模型。9.2 合成路线与结构确证 各系列合成通常以邻氨基苯甲酸为起始原料，先用双（三氯甲基）碳酸酯（Bis(trichloromethyl) carbonate，BTC）进行环化，得到取代异靛红酸酐，再与碳酸铵反应生成邻氨基苯甲酰胺，随后通过重氮化、亲核加成和环化的一锅法反应，构建1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核。对于含吗啉或哌嗪的化合物，则使含氟1,2,3-苯并三嗪-4-酮与相应胺在加热条件下反应。 图15 | 1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核及关键中间体的通用合成路线。 N-烷基化可能发生在N-1或N-3。论文作者未观察到Mo等人通过O-芳基化和[3,3]-重排得到的N-1产物，只获得N-3烷基化产物。由于¹H NMR和¹³C NMR不能单独判断互变异构位置，论文作者进一步利用HMBC二维核磁，根据亚甲基氢与C-4羰基的相关峰，确认N-3烷基化结构。部分化合物还通过X射线衍射得到确证。 图16 | 三个关键中间体的结构，包括3-溴烷基苯并三嗪-4-酮、3-氨基烷基苯并三嗪-4-酮和2-(4-氧代苯并三嗪-3-基)乙醛。 图17 | N-3烷基化区域选择性的确认，以及利用HMBC相关峰判断烷基化位置的策略。 图18 | 代表性化合物的X射线晶体结构，用于进一步确认N-3烷基化产物的连接方式。 图19 | 关键中间体的核磁、HMBC和晶体学证据之间的相互印证。 A系列的合成路线还揭示了稳定性对最终结构的影响。路线1使用叔丁氧羰基（Boc）保护基，脱保护时噻唑酮环不稳定并发生开环；路线2使用邻苯二甲酰基（Phthaloyl）保护基，以肼/乙醇脱保护后仍出现开环；路线3通过一锅反应得到中间体IV和目标化合物A，但当烷基链超过三个碳时受到限制；路线4适用范围更广，收率比路线3高约10个百分点，可用于制备不同链长的目标化合物。 图20 | 系列A的四条合成路线及其适用范围、收率和稳定性比较。 这些结果说明，结构优化不能只追求最终活性，还应考虑保护基兼容性、中间体稳定性、产物纯度和放大可行性。若关键中间体在脱保护过程中开环，实际产物可能与预期结构不同，进而影响构效关系解释的可靠性。9.3 后续研究重点 论文作者提出，应系统合成在5、6、7、8位同时引入供电子和吸电子基团的化合物，并继续比较吡啶酰基硫脲与其硫脲类似物。也可探索含环丙烷或含氟酰胺连接基，并进行1,2,3-苯并三嗪-4-酮的骨架跃迁（Scaffold hopping）。 更合理的后续优先级应当是： （1）统一测试浓度，建立完整剂量—效应曲线和EC₅₀； （2）控制变量，分别研究母核取代、连接基长度和末端片段； （3）开展温室盆栽试验，评价根结指数、根系生长和产量； （4）测定化合物在根际的稳定性和主要代谢物； （5）开展非靶标生物、作物药害、残留和环境归趋评价； （6）在明确苗头化合物后，通过靶标验证探索作用机制。 所合成化合物在体外试验中，即使浓度达到200 mg/L，对根结线虫也几乎没有或仅有很弱活性，而体内试验却出现明显效果，论文作者认为这可能与作用方式有关。但笔者认为这一差异不能简单解释为体内代谢活化，剂型、溶剂、暴露时间、植物根系、土壤吸附和化合物稳定性均可能改变有效暴露浓度，要验证代谢活化假说，需要比较体内、体外和根组织中的母体及代谢物浓度，并设置无植物、有植物和灭菌土壤等对照。十、结论 华东理工大学徐晓勇团队围绕1,2,3-苯并三嗪-4-酮开展了多系列结构设计和杀线虫活性探索。现有结果初步表明，通过合理选择7位取代基、连接链类型和末端杂环，能够获得在特定浓度下具有较高抑制率的化合物。其中，7位取代在多个系列中反复出现，酰基硫脲连接链总体优于硫脲，以及四碳连接链在B系列中表现出的局部优势，均值得进一步验证。 从药物化学角度看，这项研究拓宽了杀线虫剂的化学空间，并将母核、连接链和末端片段作为一个整体进行设计。片段拼接、阴性结果比较以及关键中间体的结构确证，为后续优化提供了可检验的研究假设。但现有成果仍应准确定位为苗头发现与初步构效关系研究，不同系列的测试浓度并不统一，部分结果仅报告代表性化合物，缺少完整的剂量—效应数据、样本量、重复次数和统计检验，作用机制、温室防效、作物安全性、环境行为和田间稳定性也尚未得到系统评价。因此，目前能够支持的结论最多是1,2,3-苯并三嗪-4-酮是一个具有继续研究价值的杀线虫苗头骨架。现有证据尚不能支持“已经发现高效、低毒、可开发的新型杀线虫剂”，更不能依据不同浓度下的代表性抑制率对各系列进行简单排名。 当前农药和药物化学研究中存在一种简单化倾向：只要某结构片段曾在其他活性分子中出现，就被拼接到目标母核上，再凭借少数浓度点的抑制率宣称获得高活性先导化合物。这种活性片段拼接策略忽略了一个基本事实，即分子活性并非各结构片段功能的简单相加，而是整个分子与生物体系相互作用的结果。连接位置、空间构型、电子效应、脂溶性、稳定性、膜通透性、代谢过程以及实际暴露浓度，均可能改变甚至掩盖单个片段的原有性质。若缺少严格对照、剂量—效应关系、重复性验证和机制研究，所谓结构优化往往只是化学空间的低水平扩张，所得结论也难以形成可靠的构效规律。 如果研究只是为了增加化合物数量、制造表面新颖性并快速产出论文，而不能回答明确的科学问题，也不能为活性优化、机制阐释或应用开发提供有效增量，那么这类工作本质上就是科研资源的浪费。科研项目经费来自公共财政，凝结着社会资源和纳税人的信任。每一项研究都应当以真实问题为起点，以可靠证据为支撑，以知识增量为目标，而不能把论文数量、化合物数量或专利数量本身当作科研价值。 为了发论文而发论文，为了结题而拼凑数据，不仅容易制造低信息增量甚至难以复核的灌水论文，也会挤占真正具有创新潜力和应用价值的科研资源。这既违背了科研工作的基本伦理，也损害了学术共同体的公信力。坚守学术良知、尊重公共投入、拒绝无效内卷，应当成为每一位科研人员的底线。真正有价值的研究，不在于合成了多少结构相似、证据薄弱的化合物，而在于是否提出了清晰问题、采用了严谨方法、得出了可复核结论，并推动了领域认知或实际应用的前进。十一、关于该论文的一些疑问11.1 以单一浓度抑制率代替剂量—效应关系 论文多处使用“在10.0 mg/L下达到100%抑制”“在20 mg/L下达到100%抑制”或“在40.0 mg/L下超过50%抑制”等表述。这些数据可以说明特定条件下的表型，但不能直接比较化合物效力。举个例子，化合物甲在10 mg/L下达到100%抑制，化合物乙在40 mg/L下达到100%抑制，并不意味着二者活性相同，更不能据此认定甲一定优于乙。只有在相同测试体系下获得完整剂量—效应曲线，并计算EC₅₀、LC₅₀、斜率和置信区间后，才能进行定量比较。论文缺少统一浓度下的完整活性表，也未充分报告重复数、标准差或标准误。个别高抑制率可能是浓度选择造成的表观结果，而非真实效力差异。这是农药领域的常识问题，华东理工大学徐晓勇团队不应该不了解。11.2 多系列、多浓度数据混合比较的疑问 A系列主要在10.0 mg/L测试，C系列部分数据来自25.0或40.0 mg/L，D系列部分数据来自20.0 mg/L，F系列部分数据来自40.0 mg/L。不同系列还使用了不同的取代基、连接基和末端片段。在这一条件下，将不同系列的“100%”“79.7%—97.8%”或“64.3%”横向比较，违反了实验条件一致性原则，笔者认为更严谨的做法是设置统一母体、统一浓度梯度和共同阳性对照，再比较结构变量。因此，论文关于“某一系列总体优于另一系列”的表述，多数只能视为趋势观察，不能上升为统计结论。11.3 混淆“无明确单调规律”与“没有规律” 论文称连接基长度未表现出确定规律，这是正确的有限结论，但由此不能推导“链长不重要”。当多个结构变量同时变化时，某一变量的效应可能被其他变量掩盖。笔者认为正确的逻辑应是当前实验设计无法识别连接基长度的稳定效应，因此需要控制其他变量后重新研究，而不是连接基长度不影响活性。 B系列出现n=2较优，A系列没有观察到单调关系，二者并不矛盾。它们说明链长效应可能依赖末端片段和母核取代，不能脱离整体结构单独讨论。11.4 电子效应解释的疑问 论文一方面称7位吸电子取代物活性较高，另一方面又称供电子和吸电子取代基均可表现活性，电子性质并非单一决定因素。两种表述在同一论文中并存，却没有通过Hammett常数、pKa、logP或定量构效关系模型进行统一分析。 氯原子既是弱吸电子基，又具有较大的原子半径、可极化性和疏水性；甲氧基则具有供电子效应和氢键接受能力。将7-Cl、7-NO₂和7-OCH₃统一归因于“7位电子效应”，证据并不充分。笔者认为更合理的解释应是：7位取代可能通过电子效应、空间位阻、脂溶性、构象或代谢稳定性中的多个因素发挥作用。现有数据不能区分主因，也不能建立“吸电子越强，活性越高”的因果关系。11.5 含有活性片段的疑问 系列A、C、D和E分别引入噻唑烷酮、硫脲、二氢噻唑和哌嗪等已知活性结构，但拼接后的活性不能直接归因于任一单独片段。 分子整体活性由母核、连接基、末端片段、立体化学、溶解性、稳定性及暴露过程共同决定。G系列在母核上引入哌嗪或吗啉后失去活性，也说明“该片段曾出现在其他活性分子中”并不足以保证新化合物有效。论文在部分段落中容易让读者形成“引入某活性片段即可提高活性”的印象，这是一种典型的拼接逻辑误区，华东理工大学的成果不应让人费解。11.6 构效关系选择性归纳的疑问 论文强调7-Cl、7-NO₂和7-OCH₃等有利结果，却未完整列出所有无活性或低活性类似物。7位取代“较常出现”不等于“具有普遍优势”；多个系列中出现值得关注的信号，也不等于已经证明因果关系。此外，E系列中部分NO₂取代物活性较高，但F、Cl、CN和OCF₃等其他吸电子基团没有带来明显提升；母核和苯环同时引入NO₂后甚至几乎失活。这些反例说明，不能用“NO₂是吸电子基团”统一解释全部结果。笔者认为可靠的构效关系需要同时报告阳性、阴性和边缘化合物，并说明化合物总数、测试浓度和缺失数据。现有论文更偏重展示成功案例，构效关系有一定选择性。11.7 体内高活性与体外低活性的解释疑问 论文中提到，部分化合物在体外200 mg/L浓度下几乎没有活性，却在体内试验中表现出明显效果，作者将其归因于“可能与作用方式有关”。笔者认为这一差异存在多种解释，如： 植物根系改变了化合物的分布或有效暴露； 土壤、光照或微生物促成了代谢活化； 溶剂、剂型或暴露时间不同； 母体化合物在测试体系中不稳定； 体内观察指标与体外指标并非完全同一表型。 在没有代谢物鉴定、时间—效应曲线和根组织浓度测定前，不能直接提出“体内代谢活化”或“植物介导转化”等机制性解释。现有证据只能支持“体内外结果存在差异”，不能支持差异的具体原因。11.8 氟吡菌酰胺机制描述疑问 论文称氟吡菌酰胺选择性结合线虫靶标并损害ATP生成，还称SDHC关键位点氨基酸交换导致可逆结合，这些表述容易让读者误以为结合可逆性是普遍机制特征，笔者认为更严谨的证据应区分是： 酶学层面的SDH抑制； 细胞或线虫层面的ATP下降； 整体动物层面的麻痹和侵染抑制； 特定氨基酸突变对药物敏感性的影响。 后续研究确实表明，氟吡菌酰胺对线虫琥珀酸脱氢酶的抑制有助于解释其选择性，并可导致ATP生成受损和线虫麻痹。但不同线虫种类之间仍存在明显敏感性差异，化合物浓度和实验方法也影响结果可比性，不能从单一SDHC突变直接推导完整体内作用机制。11.9 “低毒”表述缺乏毒理证据 论文称氟烯线砜对非靶标生物毒性低，并强调其与传统产品作用方式不同，但“作用方式不同”不能逻辑上推出“对所有非靶标生物低毒”。笔者网上查到的登记资料显示，氟烯线砜对天敌和水生生物存在毒性警示，其安全评价仍需依赖具体物种和暴露场景。此外，1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物没有提供哺乳动物、水生生物、土壤生物和有益微生物毒性数据。因此，将“新颖结构”“低浓度有效”或“作用方式不同”直接等同于“环境友好”，属于瞎说八道，环境相容性必须通过独立毒理和环境行为试验证明。11.10 植物药害评价不足 论文多次提到高浓度下出现药害，降低浓度后有所改善，但并未给出统一的药害分级、根系生物量、叶绿素指标、作物减产幅度或无可见药害剂量。“抑制率下降后仍保留一定活性”不能自动证明化合物具有可接受的选择性窗口，要判断候选物是否值得继续开发，至少需要同时绘制： 线虫抑制率—浓度曲线； 根系或植株损伤—浓度曲线； 选择性指数或治疗指数。 现有论文没有完成这一平行评价，因而不能判断活性与药害是否在实用浓度范围内真正分离。11.11 图表与正文信息不完全匹配 论文图1-20涵盖大量结构式和反应路线，但论文中有时只列出少数代表化合物，未提供完整表格，读者很难判断： 图中所有化合物是否均经过生物活性测试； 各化合物的精确取代位置； 每个数据点的重复次数； 100%抑制是否由单一实验获得； 阴性结果是否全部公开。 部分图注只说明“代表性结构”或“部分化合物活性”，而正文又使用较强的一般性措辞，这种图文信息粒度不一致，容易让读者高估数据的完整程度。11.12 从苗头化合物直接走向产品开发的逻辑疑问 章节结尾把该骨架描述为“valuable and attractive scaffold for further optimization and derivation”，这一表述本身是审慎的，但若将全文的高抑制率、结构多样性和初步构效关系合并阅读，容易产生“已经接近候选杀线虫剂”的印象。事实上，从苗头化合物到候选物通常需要跨越：活性确认 → 剂量—效应优化 → 温室防效 → 作用机制 → 作物安全性 → 环境行为 → 田间试验 → 制剂与工艺开发。 论文主要停留在第一阶段后半段和第二阶段初期。因此，任何关于“低毒、高效、绿色、具有开发前景”的表述，都应限定为潜在研究价值，而不能替代后续开发证据。11.13 总体评价 该论文存在的主要问题如下： 用单浓度抑制率代替效力参数； 用跨浓度、跨系列的代表值进行横向比较； 用片段活性推导拼接后的分子活性； 用“作用方式不同”推导低毒和环境安全； 用初步构效趋势替代定量构效模型； 用体内外差异直接暗示特定作用机制。 若作为研究综述或药物化学进展介绍，该论文具有明确价值；若作为候选杀线虫剂开发结论，则证据仍不充分。较合理的后续方案不是继续增加零散化合物，而是选择2-3个代表性骨架，统一开展剂量—效应、温室防效、代谢暴露、作用靶标和安全性评价，从而把结构趋势升级为可验证的开发证据。 参考文献：Recent Highlights in the Discovery and Optimization of Crop Protection Products, 2021, Chapter 21, pp. 335–342; DOI: 10.1016/B978-0-12-821035-2.00023-1 论文作者：Xiaoyong Xu（徐晓勇）*, Xiulei Chen, Gaolei Wang, Jingwei Zhang, Youxin Xiao, Hongfeng Shen, Yaning Chang, Wei Li, Haowu Jia, Ruifeng Zhang, Xiaofeng Cao 作者单位：华东理工大学 往期也精彩： 为什么焚烧秸秆解决不了杂草，也更省不下农药化肥？ 新型杀虫剂噁唑磺酰虫啶（Oxazosulfyl）的创制之路 贵州大学灌水论文分享：含新烟碱片段的介离子吡啶并[1,2‑α]嘧啶酮衍生物的合成与生测 说说光响应农药 贵州大学宋宝安/宋润江团队与芳基咪唑稠合植物抗病毒剂的故事 新型稻飞虱防治药剂苯嘧虫噁烷（Benzpyrimoxan, BPX）的全面解析 贵州大学灌水论文分享：飞虱Takeout蛋白在定位水稻中的伪关键作用剖析 吸汁害虫特效药甲氧哌啶乙酯的创制历程