Ertapenem Sodium

药物引起肺部嗜酸粒细胞增多的研究进展摘要药物引起的肺部嗜酸粒细胞增多（drug-induced pulmonary eosinophilia），尤其是药物性嗜酸性粒细胞肺炎（drug-induced eosinophilic pneumonia, DIEP），是一组由药物暴露引发的以肺实质嗜酸性粒细胞浸润为特征的罕见但可能危及生命的药物不良反应。近年来，随着新型药物（包括免疫检查点抑制剂、靶向小分子药物及生物制剂）的广泛应用，DIEP的致病药物谱系显著扩大，临床识别面临新的挑战。本文系统综述了DIEP的流行病学特征、致病药物分类、发病机制、临床表现、诊断标准及治疗策略等方面的研究进展。基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的真实世界数据分析已识别出62种与DIEP相关的药物信号。在发病机制层面，不同药物通过免疫介导的迟发型超敏反应（如抗生素）、免疫检查点通路异常激活（如抗PD-1/PD-L1抗体）或药物直接肺毒性（如胺碘酮）等多元通路，最终共同汇聚于以Th2细胞-IL-5轴为核心的嗜酸性粒细胞肺内募集与活化通路。诊断依赖于用药史、临床表现、影像学特征及支气管肺泡灌洗液（BAL）中嗜酸性粒细胞比例的联合评估。及时停用可疑药物是治疗的核心，糖皮质激素适用于中重度病例。未来研究应致力于建立标准化的诊断算法和风险预测模型。关键词：药物性嗜酸性粒细胞肺炎；嗜酸性粒细胞；药物不良反应；免疫检查点抑制剂；达托霉素；Th2细胞；IL-5AbstractDrug‑induced pulmonary eosinophilia, particularly drug‑induced eosinophilic pneumonia (DIEP), is a group of rare but potentially life‑threatening adverse drug reactions characterized by eosinophilic infiltration of the lung parenchyma triggered by drug exposure. In recent years, with the widespread use of novel therapeutic agents—including immune checkpoint inhibitors, targeted small‑molecule drugs, and biologics—the spectrum of causative drugs for DIEP has expanded considerably, posing new challenges for clinical recognition. This review systematically summarizes the research progress in the epidemiology, classification of causative drugs, pathogenesis, clinical manifestations, diagnostic criteria, and treatment strategies for DIEP. Real‑world data analysis based on the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) has identified 62 drug signals associated with DIEP. At the mechanistic level, different drugs initiate diverse pathways—such as immune‑mediated delayed‑type hypersensitivity (e.g., antibiotics), aberrant activation of immune checkpoint pathways (e.g., anti‑PD‑1/PD‑L1 antibodies), or direct pulmonary toxicity (e.g., amiodarone)—which ultimately converge on a common terminal pathway centered on the Th2 cell–IL‑5 axis, mediating the recruitment and activation of eosinophils in the lungs. Diagnosis relies on the integrated assessment of medication history, clinical manifestations, imaging features, and the proportion of eosinophils in bronchoalveolar lavage fluid (BAL). Prompt withdrawal of the suspected drug is the cornerstone of treatment, while corticosteroids are indicated for moderate‑to‑severe cases. Future research should focus on establishing standardized diagnostic algorithms and risk prediction models.Keywords: drug‑induced eosinophilic pneumonia; eosinophils; adverse drug reactions; immune checkpoint inhibitors; daptomycin; Th2 cells; IL‑51 引言嗜酸性粒细胞肺炎（eosinophilic pneumonia, EP）是一组以肺实质中嗜酸性粒细胞异常浸润为特征的弥漫性肺疾病。根据病因，EP可分为特发性（如急性嗜酸性粒细胞肺炎AEP、慢性嗜酸性粒细胞肺炎CEP）和继发性两大类，后者包括药物诱导、寄生虫感染、过敏性支气管肺曲霉病等多种原因。药物引起的肺部嗜酸粒细胞增多是药物性肺损伤中一个特殊而重要的亚型。早在1960年代，药物与EP的关联就已见诸报道，但长期以来主要以个案报告的形式存在。近二十年来，随着新型抗生素（尤其是达托霉素）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、靶向抗肿瘤药物及生物制剂的广泛临床应用，DIEP的报道数量显著增加，其临床重要性日益凸显。一项纳入196例病例报告的综述显示，DIEP的致病药物已超过110种。2025年发表的一项基于FAERS数据库的不相称性分析进一步识别出62种与EP存在显著信号（SDR）的药物。DIEP的临床表现从轻微的干咳、低热到急性呼吸衰竭乃至死亡不等，极易被误诊为社区获得性肺炎或特发性间质性肺炎，延误诊断和治疗可能导致严重后果。因此，深入认识DIEP的致病药物谱、发病机制、临床特征及诊治策略，对于呼吸科、感染科、肿瘤科及临床药学科医师均具有重要的临床意义。本文旨在系统综述DIEP近年来的研究进展，重点阐述致病药物的分类与特征、多元发病机制、临床诊断方法及治疗策略，以期为临床实践提供参考。2 流行病学2.1 发病率与报告趋势DIEP的确切发病率尚不明确，原因在于其罕见性、诊断不足以及缺乏大规模前瞻性流行病学调查。现有数据主要来源于病例报告、病例系列及药物警戒数据库的不相称性分析。DIEP可发生于任何年龄，但不同药物的易感人群存在差异。以达托霉素为例，一项纳入120例患者的系统综述显示，患者平均年龄为68.28岁（标准差11.54），男性占73.3%（88/120）。达托霉素主要用于治疗骨关节感染（62.5%）和革兰阳性球菌感染，其中甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）是最常见的分离病原体。值得注意的是，达托霉素在74%的病例中为超说明书使用。另一项纳入74例病例的系统综述显示，依据ATS临床标准，仅20.3%的病例可分类为“确诊”，73.0%为“很可能”，6.8%为“可能”。2.2 基于药物警戒数据库的流行病学证据2025年发表于*Scientific Reports*的一项研究利用FAERS数据库（2004—2023年）进行了系统的药物不相称性分析。研究采用报告比值比（ROR）和信息成分（IC）两种方法，识别出62种与EP存在显著不相称性信号的药物。将搜索范围扩大至其他嗜酸性粒细胞相关疾病后，又识别出30种额外药物。其中24种药物既在文献中有报道，又在FAERS中呈现SDR，其药物-EP关联的证据得到进一步强化。39种具有SDR但未被既往文献列入基础列表的药物，至少有一份支持性病例报告将其与嗜酸性粒细胞疾病相关联。值得注意的是，部分用于治疗嗜酸性粒细胞疾病的药物（如阿仑单抗、美泊利珠单抗、福莫特罗及糖皮质激素）在不相称性分析中也显示出SDR。研究者认为，这些信号很可能源于“适应证混淆”（confounding by indication）——即基础疾病本身即为嗜酸性粒细胞相关疾病。另一种可能的解释是，这些患者中糖皮质激素减量或停药可加重既存的嗜酸性粒细胞疾病。2.3 达托霉素的主导地位在所有致病药物中，达托霉素是FAERS分析和文献报道中最常见的致病药物。美国FDA已将达托霉素相关EP定义为满足以下标准的病例：同时暴露于该药物、发热、呼吸困难伴氧需求增加或需机械通气、胸部X线或CT显示新发浸润影、BAL中嗜酸性粒细胞>25%、停药后临床改善。达托霉素相关EP通常在用药后平均21.75天（范围3～84天）出现症状。恢复率较高——在120例患者中，116例完全康复，4例死亡。治疗策略均包括停用达托霉素、呼吸支持及糖皮质激素治疗。3 致病药物3.1 药物分类概述目前已有超过110种药物被报道与EP相关。根据药物类别和作用机制，可大致分为以下几类。3.2 抗生素抗生素是报道最多的DIEP致病药物类别。达托霉素：作为环脂肽类抗生素，达托霉素是DIEP的最常见致病药物。多项系统综述已对其临床特征进行了详细描述。其他抗生素：左氧氟沙星是FAERS分析中值得特别关注的药物之一，在狭义和广义搜索范围内均贡献了超过25例个案安全报告。甚至有报道称左氧氟沙星滴眼液也可诱发EP，反应机制被认为与细胞免疫介导的迟发型过敏有关。其他报道较多的抗生素包括米诺环素、呋喃妥因、磺胺类、青霉素类、利奈唑胺及头孢菌素类等。3.3 免疫检查点抑制剂ICIs是近年来DIEP研究的重要新兴领域。ICIs通过抑制免疫抑制信号增强抗肿瘤免疫，但同时也与免疫相关不良事件（irAEs）相关。FAERS和VigiBase的联合数据挖掘研究已将ICIs识别为与DIEP相关的主要药物类别。已报道与EP相关的ICIs包括纳武利尤单抗、伊匹木单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗。ICI相关EP或哮喘作为irAEs的报告较为罕见，提示嗜酸性粒细胞相关irAEs在临床实践中可能被低估或漏报。ICI相关ILD的总体发生率为3%～6%。3.4 靶向小分子药物2026年发表的一项FAERS和VigiBase联合分析识别出多种靶向小分子抑制剂与EP风险显著相关，包括阿来替尼、阿贝西利、依维莫司、奥希替尼和艾代拉里斯。这一发现与此前文献中对此类药物的认识形成对比。3.5 抗抑郁药抗抑郁药是DIEP中一个不容忽视的药物类别。2025年发表的一项范围综述对1963年至2024年10月的文献进行了系统检索，发现多种类型的抗抑郁药与AEP和CEP相关。临床表现从轻微症状到呼吸衰竭和气管插管不等。停药后（重症患者辅以短期糖皮质激素）大多数病例可获得完全缓解。该综述指出，尽管抗抑郁药相关EP罕见，但在不明原因肺部浸润的鉴别诊断中应予考虑。3.6 其他药物其他已报道与EP相关的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs，如布洛芬、萘普生）、胺碘酮、卡马西平、孟鲁司特以及重组人粒细胞刺激因子等。FAERS分析还识别出一些既往文献证据较弱的药物信号，如肝素（仅报道嗜酸性粒细胞增多而无肺部受累证据）和甲酰四氢叶酸（常与其他抗肿瘤药联合使用，难以单独归因）。对于阿仑单抗、帕妥珠单抗、厄他培南和坎地沙坦等药物，虽无直接文献证据，但其同类药物已知可引起EP，因此这些SDR信号值得进一步主动监测。4 发病机制DIEP的发病机制因药物类别而异，但不同药物最终汇聚于共同的终末通路——嗜酸性粒细胞在肺部的募集、活化与脱颗粒。4.1 共同终末通路：Th2细胞-IL-5轴无论始动机制如何，绝大多数DIEP的最终效应通路涉及Th2细胞的激活和IL-5的释放。IL-5是嗜酸性粒细胞分化、成熟、存活和趋化的关键细胞因子。肺泡巨噬细胞作为抗原提呈细胞，将药物或药物-半抗原复合物提呈给T辅助细胞，激活Th2细胞。活化的Th2细胞释放IL-5，促进骨髓中嗜酸性粒细胞的生成及其向肺组织的迁移。肺泡巨噬细胞还释放嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin），进一步增强嗜酸性粒细胞的肺内募集。聚集的嗜酸性粒细胞通过释放主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）等毒性颗粒蛋白，造成肺上皮细胞损伤。4.2 抗生素（以达托霉素为代表）：IVb型迟发型超敏反应达托霉素相关EP被认为是免疫介导的肺上皮细胞损伤。其确切机制尚不完全明确，但目前公认的假说包括以下环节：（1）达托霉素与肺表面活性物质的结合：达托霉素不可逆地与肺表面活性物质结合，改变其脂质完整性，触发炎症反应。有研究推测，高基线炎症负担可能导致肺泡-毛细血管渗漏增加，从而使肺泡上皮衬液中达托霉素的浓度不成比例地升高，增加与肺表面活性物质反应并触发嗜酸性粒细胞反应的风险。（2）抗原提呈与Th2细胞激活：达托霉素或其代谢物作为半抗原，被肺泡巨噬细胞识别并提呈。巨噬细胞将抗原提呈给Th2细胞，导致Th2细胞激活并释放IL-5。（3）嗜酸性粒细胞的肺内募集：IL-5促进骨髓中嗜酸性粒细胞的产生及其向肺实质的趋化迁移。肺泡巨噬细胞同时释放嗜酸性粒细胞趋化因子，进一步增强局部募集。4.3 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L2通路阻断ICI相关EP的机制与抗生素截然不同。近年来研究揭示了PD-1/PD-L2通路在Th2免疫应答负性调控中的重要作用。PD-L2是PD-1的配体之一，在肺组织中负性调控CD4+ Th2细胞的细胞因子产生和气道高反应性。机制假说：抗PD-1抗体同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合。当PD-1/PD-L2抑制通路被阻断后，原本处于低反应状态的Th2细胞被“再激活”。抗PD-1抗体通过这一机制介导Th2相关肺部疾病（如AEP）。因此，ICI相关EP本质上是一种“类自身免疫”现象，其特征是T细胞失控性增殖和肺内细胞因子风暴。这一机制解释了为何ICI相关EP与抗生素相关EP在临床表现和对治疗的反应上可能存在差异。4.4 药物直接肺毒性部分药物（以胺碘酮为代表）通过直接的细胞毒性作用导致肺损伤。药物对肺泡II型上皮细胞产生直接损伤，引发局部炎症反应和嗜酸性粒细胞浸润。此类机制不依赖于经典的抗原-抗体免疫反应。4.5 其他机制其他可能的机制包括：药物作为特异性趋化因子直接吸引嗜酸性粒细胞（部分抗抑郁药）、药物改变肺表面活性物质功能间接引发炎症、以及药物诱导的全身性超敏反应综合征（如DRESS综合征）的肺部表现等。4.6 机制比较药物类别代表药物核心机制免疫通路抗生素达托霉素半抗原→Th2激活→IL-5释放IVb型迟发型超敏反应免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗PD-1/PD-L2阻断→Th2去抑制免疫相关不良事件抗心律失常药胺碘酮肺泡上皮直接毒性非免疫介导抗抑郁药文拉法辛机制多样（趋化/免疫）不确定5 临床表现与分型5.1 临床分型DIEP在临床上可分为急性和慢性两型，与特发性AEP和CEP的临床特征相似。急性嗜酸性粒细胞肺炎（AEP） ：起病急骤，通常在用药后数天至数周内出现。典型症状包括发热、干咳、进行性呼吸困难和低氧血症。部分患者可迅速进展为急性呼吸衰竭，需机械通气支持。少数病例可合并纵隔气肿。慢性嗜酸性粒细胞肺炎（CEP） ：起病隐匿，病程呈亚急性或慢性。症状相对温和，包括持续性咳嗽（可伴咳痰）、活动后气短、乏力、体重下降和夜间盗汗。CEP的外周血嗜酸性粒细胞增多较AEP更为常见（约80% vs 20%）。5.2 症状与体征DIEP的临床症状无特异性，最常见的表现为：发热：是AEP最常见的全身症状呼吸系统症状：干咳、呼吸困难、胸闷全身症状：乏力、不适、纳差肺部听诊可闻及细湿啰音。值得注意的是，部分DIEP患者外周血嗜酸性粒细胞计数可正常，因此外周血嗜酸粒细胞增多并非诊断的必要条件。5.3 影像学表现DIEP的胸部影像学表现多样，无绝对特异性，但具有一定的特征性模式：双肺弥漫性磨玻璃样阴影：最常见的表现之一实变影：可为斑片状或融合性网状或小结节状浸润：尤其在CEP中更为常见外周分布优势：部分病例表现为外周带状浸润双侧肺部受累：绝大多数病例为双侧病变胸腔积液：少数病例可合并小量胸腔积液Gidari等（2024）的系统综述显示，在74例达托霉素相关EP中，影像学常见表现包括双侧浸润影（68.1%）、磨玻璃影（41.7%）、斑片状浸润（30.6%）和外周分布优势（19.4%）。有研究提示高分辨率CT（HRCT）模式虽不能预测细胞病理生理学特征，但可能预测糖皮质激素的使用需求。5.4 实验室检查外周血：嗜酸性粒细胞绝对计数升高（>500/μL，即0.5×10⁹/L）支持诊断。但需注意，部分DIEP患者外周血嗜酸性粒细胞计数可在正常范围内。支气管肺泡灌洗液（BAL） ：BAL中嗜酸性粒细胞比例升高是诊断DIEP的关键依据。ATS标准要求BAL中嗜酸性粒细胞>25%。Gidari等（2024）的综述显示，43例行BAL检查的病例中，平均嗜酸性粒细胞比例为28.6%（标准差24.4）。呼出气一氧化氮（FeNO） ：部分DIEP患者FeNO水平可升高。6 诊断6.1 诊断原则DIEP的诊断本质上是排除性诊断和临床综合判断。其核心诊断依据包括：（1）明确的药物暴露史；（2）与新发肺部浸润影相对应的临床症状；（3）外周血和/或BAL中嗜酸性粒细胞增多；（4）排除其他病因（感染、寄生虫、特发性EP等）；（5）停药后临床和影像学改善。6.2 诊断标准目前尚无统一的DIEP国际诊断标准。不同研究采用了不同的诊断框架：ATS标准（用于达托霉素） ：FDA定义的达托霉素相关EP需满足：同时暴露于达托霉素、发热、呼吸困难伴氧需求增加或需机械通气、新发肺部浸润影、BAL中嗜酸性粒细胞>25%、停药后临床改善。Phillips标准与Lyon算法：Gidari等（2024）的研究显示，在74例达托霉素相关EP中，依据ATS标准仅15例（20.3%）可分类为“确诊”；而Phillips标准将43/74例（58.2%）分类为“确诊”，Lyon算法将64/67例（95.5%）分类为“确诊”。这一差异提示不同诊断标准的敏感性差异显著，建立标准化的DIEP诊断算法具有重要的临床意义。6.3 诊断流程临床实践中，DIEP的诊断可遵循以下步骤：第一步：识别临床怀疑——对于任何出现新发呼吸系统症状（发热、咳嗽、呼吸困难）伴肺部浸润影的患者，均应详细采集用药史（包括处方药、非处方药、中药及保健品），时间范围至少覆盖用药前3个月。第二步：实验室评估——检测外周血嗜酸性粒细胞绝对计数，必要时行BAL检查。BAL中嗜酸性粒细胞比例>25%具有高度诊断价值。第三步：排除其他病因——进行感染相关检查（血培养、痰培养、肺炎支原体/衣原体血清学）、寄生虫检查（粪便虫卵）及特发性EP的鉴别。第四步：停药观察——在充分评估风险后停用可疑药物，观察临床症状和影像学的改善情况。停药后数天至数周内改善是诊断DIEP的有力证据。第五步：必要时行肺活检——对于诊断困难或病情严重的病例，可考虑经支气管肺活检或外科肺活检。6.4 鉴别诊断DIEP需与以下疾病鉴别：社区获得性肺炎：抗菌治疗无效、BAL中嗜酸性粒细胞增多是重要鉴别点特发性AEP/CEP：缺乏明确的药物暴露史嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA） ：常伴有哮喘、鼻窦炎及外周神经病变过敏性支气管肺曲霉病（ABPA） ：有哮喘病史、血清总IgE升高、曲霉特异性IgE阳性肺寄生虫感染：有疫区暴露史、粪便虫卵阳性7 治疗与预后7.1 停用可疑药物停用致病药物是DIEP治疗的核心和首要措施。对于大多数轻中度病例，单纯停药即可使症状和影像学异常逐渐缓解。Gidari等（2024）的研究显示，74例达托霉素相关EP中，20例（27%）仅需停药无需额外治疗即获恢复。停药后临床改善通常较为迅速。多数报告显示停药后96小时内可见明显改善。7.2 糖皮质激素治疗对于中重度病例——特别是合并明显低氧血症、呼吸衰竭或广泛肺部浸润者——推荐使用糖皮质激素。常用方案：口服：泼尼松龙 60 mg/d，连用14天后逐渐减量静脉：对于重症患者，可给予甲泼尼龙 60～125 mg 每6小时一次静脉注射Gidari等（2024）的研究显示，38例（51%）达托霉素相关EP接受了糖皮质激素治疗。无论采用何种治疗方案，各治疗组的恢复率均较高（≥73.7%）。7.3 支持治疗对于合并呼吸衰竭的患者，需给予氧疗或机械通气支持。7.4 预后DIEP的总体预后良好。Di Lorenzo等（2023）的系统综述中，120例达托霉素相关EP患者中116例完全康复（96.7%），仅4例死亡。停药后（必要时辅以短期糖皮质激素）大多数患者可获得完全缓解。预后不良的危险因素包括：诊断延误、基础疾病严重、高龄及合并多器官功能不全。7.5 再激发问题再次用药（“再激发”）可使DIEP的因果关系得到确诊，但在临床实践中极其危险，可能诱发比首次反应更为严重的过敏反应，甚至致命。因此，再激发仅在严格监控的科研条件下由经验丰富的团队操作，严禁在常规临床中尝试。8 挑战与展望8.1 当前面临的挑战（1）诊断标准的异质性：目前DIEP的诊断缺乏统一、标准化的国际共识。ATS标准、Phillips标准和Lyon算法在相同病例中的诊断结果差异显著，这不利于临床实践和临床研究的可比性。（2）新型药物的不断涌现：随着ICIs、靶向小分子药物及生物制剂的快速发展和广泛应用，新的DIEP致病药物将持续被发现。临床医师需要持续更新知识储备。（3）ICI相关EP的识别不足：ICI相关EP作为irAEs可能被低估或漏报。在肿瘤免疫治疗日益普及的背景下，提高对ICI相关EP的认识尤为重要。（4）发病机制的异质性：不同药物通过不同机制导致EP，这为开发统一的预测、诊断和治疗策略带来了困难。8.2 未来研究方向（1）建立标准化诊断算法：基于大样本的真实世界数据和德尔菲专家共识，建立适用于不同药物类别的DIEP标准化诊断标准。（2）生物标志物的开发：寻找能够早期识别DIEP风险或预测糖皮质激素治疗反应的生物标志物。（3）风险预测模型的构建：利用FAERS等大型药物警戒数据库，结合机器学习方法，构建个体化的DIEP风险预测模型。（4）机制研究的深化：深入探究不同药物导致EP的分子机制差异，为精准治疗提供理论依据。（5）ICI相关EP的优化管理：研究在不停用ICIs的情况下有效控制EP的策略，平衡抗肿瘤疗效与irAE管理。9 结语药物引起的肺部嗜酸粒细胞增多是一组临床表现多样、致病药物谱系不断扩大的药物不良反应。从达托霉素为代表的抗生素到免疫检查点抑制剂、靶向小分子药物及抗抑郁药，DIEP的致病药物已覆盖几乎所有主要药物类别。尽管不同药物的始动机制各异——从IVb型迟发型超敏反应到PD-1/PD-L2通路阻断再到直接细胞毒性——但最终均汇聚于Th2细胞-IL-5轴介导的嗜酸性粒细胞肺内募集与活化这一共同终末通路。诊断依赖于临床高度怀疑、详尽的用药史采集、影像学评估及BAL检查。及时停用可疑药物是治疗的核心，糖皮质激素适用于中重度病例。随着新型药物的不断涌现和药物警戒数据的持续积累，DIEP的致病药物谱系和发病机制将得到更加深入的认识。建立标准化的诊断算法和风险预测模型是未来研究的重要方向。参考文献[1] Bartal C, Sagy I, Barski L. 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