Ertapenem Sodium

综述 | 耐碳青霉烯肠杆菌目细菌抗菌药物的研究新进展 本文转自“抗感染联盟”微信公众号 一、引言 CRE一般定义为对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌目细菌。鉴于其严重的公共卫生危害，世界卫生组织2024年优先病原体清单将CRE列为最高优先级病原体，主要原因是治疗选择有限，耐药趋势持续加剧。自20世纪90年代初首次报道后，CRE在21世纪迅速扩散至世界各国，现已成为全球医疗机构普遍存在的威胁。CRE感染带来沉重的临床负担，一项国际队列研究显示，即便给予恰当治疗，CRE所致血流感染30天全因病死率仍可达38.5%。 CRE常常同时对非β‑内酰胺类抗生素耐药，往往（但并非全部）表现为多重耐药、广泛耐药甚至全耐药表型，造成治疗选择匮乏。与此同时，CRE感染会升高病死率、延长住院时间、增加医疗开支。免疫功能低下人群是CRE感染的高危群体，包括血液系统恶性肿瘤患者以及实体器官移植受者，该人群感染后病死率很高。在医疗机构中，CRE感染多见于重症患者，该病原体同样存在社区传播潜在风险。 鉴于CRE在全球持续扩散且临床危害严重，亟需对现有以及新兴治疗策略进行及时、批判性总结。本文分析1983—2025年PubMed数据库文献，梳理CRE抗菌治疗的研究现状。文中既总结已经投入使用的药物，也解读新型疗法和联合用药方案的最新证据，最终旨在构建全面、可落地的知识框架，服务于临床用药。 二、耐药机制 CRE主要耐药机制包括：产碳青霉烯酶、外膜孔蛋白缺失或改变、外排泵过表达、青霉素结合蛋白（PBP）发生修饰。其中，产碳青霉烯酶是最主要耐药机制。1. 碳青霉烯酶介导的耐药 碳青霉烯酶基因常位于可转移质粒（如IncF、IncN型），能够通过基因水平转移在不同细菌种属间传播。按照Ambler分子分类系统，碳青霉烯酶分为A、B、D三类。A类酶中肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）最为常见，多见于肺炎克雷伯菌。B类酶即金属β‑内酰胺酶（MBLs），包括亚胺培南酶（IMP）、维罗纳整合子编码金属β‑内酰胺酶(VIM)、新德里金属β‑内酰胺酶(NDM)等。D类丝氨酸碳青霉烯酶中的OXA‑48及OXA‑48样碳青霉烯酶, 常见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。2. 非酶介导耐药机制 非酶介导耐药机制包括膜通透性改变、外排泵活性增强、靶蛋白修饰。在肺炎克雷伯菌中，OmpK35/OmpK36孔蛋白缺失或突变（例如ST11克隆谱系），会显著降低碳青霉烯类药物向胞内渗透，造成膜通透性下降。AcrAB‑TolC系统过表达使外排泵活性升高, 主动将药物泵出胞内降低药物浓度, 并且可以和酶学机制协同, 放大耐药效应。虽有研究报道碳青霉烯类药物对修饰后的青霉素结合蛋白亲和力下降, 但该机制在肠杆菌目细菌中并不多见。 三、当前可用抗菌药物 1. 重症CRE感染一线治疗药物1.1  头孢德罗 头孢德罗是新型广谱头孢菌素类抗生素，将铁载体的载铁活性与β‑内酰胺类药物抗菌特性相结合，增强药物穿透革兰阴性菌外膜的能力，降低被β‑内酰胺酶水解的概率。进入细菌胞内后，头孢德罗特异性结合PBP3，抑制细菌细胞壁合成，发挥杀菌作用。 体外研究与临床试验均证实头孢德罗的疗效。分子和菌株层面，头孢德罗抗CRE广谱活性良好。一项纳入603株临床CRE分离株的研究显示，总敏感率92%；产KPC菌株敏感率94%，产NDM菌株敏感率83%。西班牙一项纳入57株双碳青霉烯酶产毒株的研究同样显示头孢德罗具备高敏感性（53/57株敏感）。值得注意，头孢德罗活性存在接种效应：高细菌载量感染（如重症肺炎、脓毒症）时，最低抑菌浓度（MIC）可升高。约90%头孢德罗敏感的CRE菌株可观察到此现象，提示重症感染中单药治疗存在失败风险，需要考虑联合用药方案。关键性临床试验显示，头孢德罗疗效与最佳现有治疗方案（BAT）相当。APEKS‑cUTI试验中，头孢德罗治疗复杂性尿路感染疗效非劣效于亚胺培南‑西司他丁（73%对比55%）。CREDIBLE‑CR试验针对CRE所致复杂性尿路感染、医院获得性肺炎、脓毒症，结果显示头孢德罗组临床治愈率、微生物清除率与研究者随机前预先指定的最多包含三种药物的最佳现有治疗方案接近。APEKS‑NP试验中，头孢德罗治疗革兰阴性菌所致医院获得性肺炎疗效非劣效于大剂量延长输注美罗培南，对耐碳青霉烯病原体感染疗效相当。 头孢德罗对多种CRE表型均有效，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于成人复杂性尿路感染。欧洲药品管理局（EMA）同样认可其治疗CRE感染的治疗价值。临床上它常被视作最后一道防线，尤其用于多重耐药菌感染。未来需要扩大获批适应症，优化联合治疗策略，提升其在CRE临床治疗中的应用价值。1.2  头孢他啶‑阿维巴坦 头孢他啶‑阿维巴坦是复方制剂，对CRE具备强效活性。头孢他啶对革兰阴性菌广谱抗菌，但易被β‑内酰胺酶水解。阿维巴坦作为新型β‑内酰胺酶抑制剂，可逆抑制A类、C类以及部分D类β‑内酰胺酶，包括超广谱β‑内酰胺酶（ESBL）、AmpC酶、KPC酶，但是对产金属β‑内酰胺酶菌株无效。 头孢他啶‑阿维巴坦用于CRE感染治疗疗效良好。基于随机对照试验的系统综述显示，该药治疗肠杆菌目细菌感染疗效非劣效于碳青霉烯类药物，临床成功率接近。CAVICOR研究进一步证实，头孢他啶‑阿维巴坦是有效的替代治疗方案，尤其适用于 INCREMENT‑CRE评分＞7分的高危患者。一项针对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）的临床研究发现，用头孢他啶‑阿维巴坦替代多黏菌素可以降低病死率（9% 对比 32%）。针对产KPC‑CRE所致菌血症，对比包含氨基糖苷类或者多黏菌素的传统方案，头孢他啶‑阿维巴坦临床疗效更优，安全性更好，肾毒性发生率更低。一项回顾性队列研究显示，头孢他啶‑阿维巴坦与美罗培南‑法硼巴坦治疗CRE感染的临床成功率接近，但头孢他啶‑阿维巴坦耐药发生率可能更高。头孢他啶‑阿维巴坦单药治疗可出现耐药，主要由KPC基因变异或者基因转移造成（例如blaKPC‑3突变）。体外研究证实产KPC菌株可快速产生耐药，阿维巴坦可能驱动KPC酶发生进化，增强对头孢他啶的水解能力，增加耐药发生。 研究表明，虽然头孢他啶‑阿维巴坦单药抗菌谱广、安全性较好，但容易诱导耐药。与之相反，头孢他啶‑阿维巴坦与其他抗生素联用，不仅提升疗效，还能显著降低耐药发生风险，因此推荐采用联合方案。体外研究发现CRKP菌株中，头孢他啶‑阿维巴坦联合多黏菌素、磷霉素存在协同效应；和亚胺培南联用可抑制耐药亚群产生。头孢他啶‑阿维巴坦联合氨曲南，对产金属β‑内酰胺酶CRE疗效良好。Falcone等开展的菌血症相关研究中，采用头孢他啶‑阿维巴坦联合氨曲南方案的患者30天病死率19.2%，其他治疗方案组为44%。Huespe 等近期研究进一步证实，该联合方案相比其他替代方案，病死率更低（35%对比47%），临床失败率下降（46%对比53%）。上述结果提示，以头孢他啶‑阿维巴坦为基础的联合治疗方案在CRE感染管理中具备应用潜力。 头孢他啶‑阿维巴坦获批适应症为复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎以及呼吸机相关性肺炎。常见不良反应为恶心、头痛。该药被视作产OXA‑48样菌株感染的一线治疗，也是产KPC菌株的替代选择，但对产金属β‑内酰胺酶菌株无效。和碳青霉烯类相比，头孢他啶‑阿维巴坦严重不良事件（肾毒性、过敏反应）发生率更高。总而言之，头孢他啶‑阿维巴坦是应对多重耐药病原体的重要药物，但临床需要审慎使用，最大限度减少耐药，维持长期疗效。1.3  美罗培南‑法硼巴坦 美罗培南‑法硼巴坦由碳青霉烯类药物美罗培南和新型β‑内酰胺酶抑制剂法硼巴坦组成。法硼巴坦特异性抑制A类丝氨酸β‑内酰胺酶，阻断其水解美罗培南，恢复美罗培南抗菌活性。 体外以及临床试验证实美罗培南‑法硼巴坦对CRE抗菌活性强。体外活性检测显示该复方对产KPC‑CRE抑制效果最强。美国一项纳入1697株多重耐药肠杆菌目细菌的研究显示，美罗培南‑法硼巴坦抑制率99.1%；其中222株产KPC‑CRE菌株抑制率98.9%。但欧洲一项体外研究显示，它对B类金属β‑内酰胺酶产毒株活性很低（1.7%），对D类OXA‑48样产毒株活性中等（40.5%）。TANGO Ⅱ随机临床试验显示，治疗重症CRE感染时，美罗培南‑法硼巴坦临床治愈率显著高于最佳现有治疗方案（单药/联合：多黏菌素、碳青霉烯、氨基糖苷类、替加环素，或单用头孢他啶‑阿维巴坦），安全性更好。美罗培南‑法硼巴坦整体耐受性良好，常见不良反应为头痛、注射部位反应；存在轻度肝毒性，丙氨酸氨基转移酶升高，但大多短暂、可逆。 FDA批准美罗培南‑法硼巴坦用于复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)。EMA将适应症拓展至复杂性尿路感染(含肾盂肾炎)。该复方对产KPC‑CRE疗效优异, 尤其适用于复杂性尿路感染、肾盂肾炎。但对金属β‑内酰胺酶、OXA‑48无活性, 限制临床应用, 用药前必须开展精准药敏检测。1.4  氨曲南‑阿维巴坦 氨曲南‑阿维巴坦用于多重耐药革兰阴性菌感染治疗。氨曲南可以逃避金属β‑内酰胺酶水解，且对ESBL和AmpC酶敏感。阿维巴坦可有效抑制丝氨酸β‑内酰胺酶，但是对金属β‑内酰胺酶没有抑制效果。氨曲南与阿维巴坦联用，对所有产β‑内酰胺酶的 CRE 均可发挥抗菌活性。 体外与临床研究显示，氨曲南‑阿维巴坦对CRE杀菌活性显著。一项全球监测研究显示，浓度＜8  mg/L条件下，氨曲南‑阿维巴坦可抑制99.6%的CRE分离株（MIC₅₀/MIC₉₀为 0.25/0.5 mg/L）。研究显示氨曲南‑阿维巴坦对CRE敏感率（87.8%~99.9%）高于头孢他啶‑阿维巴坦（81.6%）、美罗培南‑法硼巴坦（65.3%）以及头孢托仑（87.8%）。一项针对中国产NDM肠杆菌目菌株的研究报道，氨曲南‑阿维巴坦可对99%菌株发挥抗菌活性。Ⅲ期REVISIT试验纳入422例重症肠杆菌目细菌感染患者，氨曲南‑阿维巴坦临床治愈率非劣效于美罗培南（68.4%对比65.7%），28天全因病死率更优（4%对比7%）。与此同时体外研究显示联合用药可以提升氨曲南‑阿维巴坦抗菌活性；例如金硫丁二钠联合氨曲南‑阿维巴坦，可显著降低金属β‑内酰胺酶产毒株的最低抑菌浓度。 氨曲南‑阿维巴坦获批用于成人革兰阴性菌所致复杂性腹腔内感染。最常见不良反应为肝酶短暂升高（9/34，26.5%）、腹泻（5/34，14.7%）。氨曲南‑阿维巴坦现已成为治疗金属β‑内酰胺酶产毒株感染的核心药物。未来临床实践中，应当结合耐药监测优化给药方案，同时考虑联合用药拓展治疗场景。1.5  亚胺培南‑西司他丁‑瑞来巴坦 亚胺培南‑瑞来巴坦是新型β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂复方。其活性主要来自瑞来巴坦，瑞来巴坦靶向A类、C类β‑内酰胺酶，包括临床重要的KPC等碳青霉烯酶。瑞来巴坦本身无直接抗菌活性，但可以不可逆抑制β‑内酰胺酶，恢复亚胺培南对碳青霉烯不敏感肠杆菌目细菌以及铜绿假单胞菌的抗菌活性。但是瑞来巴坦无法抑制金属β‑内酰胺酶活性，因此该复方对金属β‑内酰胺酶产毒株无效。 体外与临床试验证实亚胺培南‑瑞来巴坦疗效显著，尤其用于CRE感染。体外活性研究显示，该复方对绝大多数非金属β‑内酰胺酶产毒株CRE敏感。有研究报道，瑞来巴坦可将CRE分离株对亚胺培南的敏感率从8%提升至88%。西班牙一项对401株临床CRE分离株的评估显示，该复方可以有效恢复亚胺培南活性，尤其针对产KPC、产ESBL菌株。Ⅲ期RESTORE‑IMI 1试验显示，治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染时，亚胺培南‑瑞来巴坦疗效与亚胺培南+多黏菌素相当，对亚胺培南不敏感革兰阴性菌感染有效。另有研究证实其对医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎等肺部感染有效。亚胺培南‑瑞来巴坦安全性、耐受性良好。RESTORE‑IMI 1等大型试验报道，复方不良事件发生率与亚胺培南+多黏菌素接近，无严重毒性或超敏反应。安全性部分归功于西司他丁，它可以阻止肾脏脱氢肽酶降解亚胺培南；瑞来巴坦本身不会带来明显安全隐患。 FDA现已批准该药物用于复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染。多个地区已将其写入指南，作为CRE的治疗选择。未来需要监测耐药发生，通过更多临床试验拓展临床适应症，巩固其在全球抗菌药物管理中的地位。2. 指南推荐的传统药物2.1  磷霉素 磷霉素属于环氧化物类抗菌药物，特异性抑制MurA酶，阻断细菌细胞壁合成的起始步骤。该独特作用机制使磷霉素可以达到较高胞内药物浓度，对包括产ESBL、产碳青霉烯酶在内的多重耐药菌株保持活性。一项纳入8株临床CRE分离株的体外研究显示，磷霉素抗菌活性强，MIC 范围0.5~64 mg/L。 目前磷霉素口服与静脉剂型均广泛用于CRE感染治疗。口服磷霉素推荐用于非复杂性尿路感染，对常见致病菌依旧有效。静脉磷霉素多用于重症感染，包括CRE相关尿路感染、菌血症、肺炎。一项纳入94例患者的临床研究显示总临床有效率75.3%，其中尿路感染应答率最高（92%）。它的一个关键局限：治疗过程中可筛选出耐药，肺炎克雷伯菌中主要由fosA表达介导。此外磷霉素联合碳青霉烯或者喹诺酮类，可以抑制细菌再生长，显著增强针对CRE的杀菌活性，在尿路感染中效果突出。 磷霉素获批用于非复杂性尿路感染，主要针对产KPC‑CRE所致感染。静脉磷霉素同样获得FDA批准用于复杂性尿路感染。整体耐受性尚可，最常见不良反应为胃肠道不适。鉴于耐药率不断升高，亟需高质量临床试验优化给药剂量和联合用药策略。2.2  多黏菌素 多黏菌素主要包括多黏菌素B、黏菌素，对多重耐药革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）杀菌效果强。临床研究证实多黏菌素B体外杀菌迅速，是多重耐药、全耐药感染临床管理的最后一道防线。 CRE感染治疗中，多黏菌素可以单药或者联合给药，联合治疗整体结局更优。多黏菌素B单药治疗病死率相对更高。一项针对CRKP菌血症的研究中，以多黏菌素B为基础的联合方案30天病死率52.5%（21/40），提示风险很高。另一项CRKP肺炎研究中，标准剂量多黏菌素B组28天全因病死率75.86%（22/29），显著高于替加环素组的45.45%（20/44）。随着多黏菌素耐药率上升，临床常将其与其他抗生素联用提升疗效。时间‑杀菌曲线研究证实，多黏菌素B联合替加环素或者美罗培南对CRE存在协同杀菌效应；多黏菌素B+美罗培南还可以抑制细菌再生长。一项纳入 96株临床CRE分离株的研究中, 黏菌素联合甲氟喹可使98.9%(95/96)菌株对黏菌素敏感性提升, MIC明显下降。另有研究显示齐多夫定可使多黏菌素对肺炎克雷伯菌的MIC大约下降5倍。此外, 多黏菌素、利福平、阿米卡星三联治疗，相比二联治疗杀菌活性显著增强。上述研究为以多黏菌素为基础的联合方案治疗CRE感染提供重要参考。 尽管对多种CRE表型体外活性高，但因为肾毒性以及高病死率，多黏菌素大多作为最后备选。临床正在转向联合用药，以此提升疗效、减少耐药发生。2.3  氨基糖苷类 氨基糖苷类药物不可逆结合细菌30S核糖体亚基，破坏蛋白合成，造成细菌死亡。碳青霉烯酶不会直接破坏氨基糖苷类活性，因此当CRE对β‑内酰胺类耐药时，氨基糖苷类仍有治疗价值。 氨基糖苷类单药用于CRE感染的临床证据有限。一项研究显示CRE菌株对阿米卡星敏感率高于庆大霉素（60.7%对比33%）；产NDM分离株对氨基糖苷类敏感率高于产KPC菌株（庆大霉素：46.8%对比7.2%；阿米卡星：87%对比14.5%）。另有研究证实氨基糖苷类可以提升革兰阴性菌外膜通透性，增强碳青霉烯、替加环素等其他抗生素的杀菌效果，凸显以氨基糖苷类为基础的联合方案在CRE感染中的治疗潜力。 普拉佐米星是新型氨基糖苷类, 经过结构修饰, 可以逃避氨基糖苷修饰酶的降解, 相比传统氨基糖苷, 对部分CRE菌株体外活性更优。但对产OXA‑48、产NDM菌株活性有限。临床研究显示, 普拉佐米星治疗复杂性尿路感染疗效优于美罗培南。并且普拉佐米星联合方案相比黏菌素联合方案, 病死率更低, 不良事件更少。FDA、EMA均批准普拉佐米星用于复杂性尿路感染, 是CRE感染重要的新型治疗选择。2.4  替加环素 替加环素属于半合成甘氨酰环素类抗生素，结合细菌30S核糖体亚基，抑制蛋白合成，广泛用于CRE感染治疗。 替加环素对CRE体外抑菌活性强，但疗效受菌株表型、MIC、治疗方案影响。值得注意，CRE分离株整体对替加环素敏感率高，各菌株总体敏感率可达98.0%；但多重耐药菌株敏感率下降至93.1%，全耐药菌株降至87.8%。研究证实替加环素与其他抗生素联合治疗临床结局更优。常用组合包括替加环素‑亚胺培南、替加环素‑多黏菌素、替加环素‑氨基糖苷类，上述组合体外均存在协同效应，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌抗菌活性强。但是替加环素联合美罗培南，针对产KPC肺炎克雷伯菌时会出现拮抗效应。 FDA批准替加环素用于皮肤软组织感染、医院获得性/呼吸机相关性肺炎、腹腔内感染。临床上它对多种CRE表型活性强，被视作重症多重耐药或CRE感染的备选药物。未来需要优化联合治疗，加强耐药监测，采用个体化给药方案应对日趋复杂的耐药机制。2.5  依拉环素 依拉环素属于新型氟环素类抗生素，对革兰阴性菌广谱抗菌。结构与替加环素类似，但经过定点修饰，增强与细菌30S核糖体亚基结合，发挥杀菌效果。依拉环素抗菌活性与β‑内酰胺酶种类无关，可以克服传统四环素类耐药机制，对CRE的抗菌活性显著优于替加环素（平均MIC比值=0.76）。 两项针对复杂性腹腔内感染的 Ⅲ 期随机临床试验显示，依拉环素临床治愈率非劣效于厄他培南（86.8%对比87.6%）和美罗培南（90.8%对比91.2%）。针对产ESBL肠杆菌目细菌感染，依拉环素临床治愈率（14/16，87.5%）高于美罗培南（11/13，84.6%）。此外研究证实依拉环素与其他抗生素联用存在协同效应：联合多黏菌素B对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌活性强；联合头孢他啶或者亚胺培南时抗菌效果提升。不良反应方面，依拉环素相比其他四环素类发生率更低，胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）更少，在预防复发、改善临床症状方面表现良好。 多项研究证实依拉环素对多种CRE表型有效，FDA、EMA均批准其用于复杂性腹腔内感染。但血清与尿液药物浓度不理想，限制其用于CRE菌血症、尿路感染。目前缺少高质量临床证据支持其用于CRE菌血症、肺炎，需要更多随机对照试验证实疗效，优化联合治疗方案。3. 在研新药管线3.1  阿普拉霉素 阿普拉霉素原本主要作为兽用氨基糖苷类，可逃避绝大多数氨基糖苷修饰酶、16S rRNA甲基转移酶的破坏。它对发生核糖体甲基化的细菌抗菌活性，比其他氨基糖苷类高出100倍以上。 近期体外研究显示阿普拉霉素对CRE抗菌活性强。临床CRE分离株中，阿普拉霉素敏感率70.8%，显著高于常用氨基糖苷类（庆大霉素47.2%，妥布霉素34.7%）。一项纳入470株多重耐药革兰阴性菌（含CRE）的研究显示，阿普拉霉素对肠杆菌目细菌 MIC₉₀为 8 μg/mL，几乎对全部CRE菌株、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌具备活性。在6973株CRE血流分离株中，阿普拉霉素耐药率仅2.1%，远低于多黏菌素的46.4%。 目前尚处于Ⅰ期临床试验，但阿普拉霉素用于CRE治疗潜力巨大。未来研究需要开发阿普拉霉素衍生物，对抗潜在耐药，同时评估人体用药安全性。3.2  西他沙星 西他沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，通过抑制细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶 Ⅳ，干扰DNA复制。体外广谱抗菌，对喹诺酮耐药、产ESBL多重耐药肠杆菌目细菌效果突出。研究提示，相比部分传统喹诺酮，西他沙星对CRE相关菌株体外活性更强。 西他沙星针对CRE感染的临床研究较少。一项模拟人尿液药代动力学模型中，西他沙星对多重耐药‑CRE菌株（耐碳青霉烯大肠埃希菌）杀菌活性显著。模型预测，100 mg/d给药方案，对MIC≤8 mg/L的CRE菌株靶标达标率可达90%。西他沙星常见不良反应为胃肠道不适(17.2%)、实验室检查异常(16.2%, 例如肝酶升高)。 日本已批准西他沙星用于敏感病原体所致呼吸道、尿路感染；中国2020年获批。它主要用于产NDM‑CRE所致感染。但缺少CRE感染大样本临床数据，加上白种人群存在光毒性潜在风险，限制全球使用。还需要进一步研究西他沙星在CRE感染中的价值，尤其在耐药高负担地区的临床效用。3.3  头孢吡肟‑他尼硼巴坦 头孢吡肟‑他尼硼巴坦对产丝氨酸β‑内酰胺酶以及金属β‑内酰胺酶的CRE菌株均具备强效活性。他尼硼巴坦对绝大多数碳青霉烯酶抑制作用强，但对IMP型酶活性偏弱。通过结合β‑内酰胺酶，抑制碳青霉烯酶对头孢吡肟的水解，恢复头孢吡肟对CRE的杀菌活性。 体外与临床试验证实头孢吡肟‑他尼硼巴坦疗效突出。浓度≤16 μg/mL条件下，该复方可抑制99.5%肠杆菌目细菌，对97%以上多重耐药菌株、89%以上美罗培南耐药菌株有活性，对各类CRE表型体外活性良好。Ⅲ期CERTAIN‑1试验显示，碳青霉烯酶产毒株所致复杂性尿路感染患者临床成功率88.9%（8/9 例）。 头孢吡肟‑他尼硼巴坦尚处于临床开发阶段。一项针对住院成人复杂性尿路感染（含急性肾盂肾炎）的Ⅲ期随机双盲试验显示，疗效优于美罗培南，无严重不良事件报道。现有数据依旧有限，后续研究需要积累更多临床证据，探索它在其他感染类型中的应用。3.4  头孢吡肟‑齐德巴坦 头孢吡肟‑齐德巴坦由β‑内酰胺类头孢吡肟和β‑内酰胺酶抑制剂齐德巴坦组成。齐德巴坦既可以抑制革兰阴性菌β‑内酰胺酶活性，又能够结合细菌PBP2，增强头孢吡肟破坏细菌细胞壁的效果。 体外研究证实该双重作用机制对肠杆菌目细菌抑制效果强。复方对肠杆菌目细菌 MIC₉₀很低；1:1 配比条件下MIC₉₀≤0.03～0.5 μg/mL；浓度≤8 μg/mL可抑制99.3%的CRE菌株。相比单用头孢吡肟，加入齐德巴坦后抗菌活性明显提升，MIC下降2倍以上。一项纳入204株产NDM肠杆菌目细菌分离株的试验显示，71.1%（145/204）菌株的头孢吡肟MIC被齐德巴坦降低。动物实验同样支持头孢吡肟‑齐德巴坦对产丝氨酸β‑内酰胺酶肺炎克雷伯菌的治疗潜力。中性粒细胞减少小鼠肺炎模型模拟人体血浆、上皮衬液药物暴露，证实该复方可以有效降低细菌载量，在感染相关生理条件下疗效确切。 动物模型提示头孢吡肟‑齐德巴坦耐受性良好，但人体安全性尚未经过临床试验完整评估。该药物仍处在临床研发，后续研究明确它在多重耐药病原体（包括CRE）中的治疗地位。3.5  美罗培南‑赛鲁硼巴坦 赛鲁硼巴坦属于广谱β‑内酰胺酶抑制剂，可有效抑制丝氨酸β‑内酰胺酶以及金属β‑内酰胺酶。独特的环状硼酸结构可以共价结合并灭活酶，显著提升碳青霉烯类抗菌活性。此外赛鲁硼巴坦本身对CRE存在直接抗菌活性，MIC₅₀/MIC₉₀为16/32 μg/mL。 体外实验证实赛鲁硼巴坦抗菌活性良好。一项纳入115株临床CRE分离株的研究中，加入8 μg/mL赛鲁硼巴坦，美罗培南MIC₉₀从128 mg/L降至0.25 mg/L。小鼠感染模型中，皮下给予美罗培南‑272（赛鲁硼巴坦类似物）可以有效清除产 NDM/IMP/VIM 肠杆菌目细菌，证实体内疗效。美罗培南‑赛鲁硼巴坦弥补了美罗培南单药以及美罗培南‑法硼巴坦对金属β‑内酰胺酶产毒株活性不足的缺陷。对300株临床CRE分离株的体外分析显示，美罗培南‑赛鲁硼巴坦敏感率100%，优于其他受试复方制剂。 现有研究提示美罗培南‑赛鲁硼巴坦治疗CRE潜力巨大，有希望成为优选方案，尤其用于KPC、金属β‑内酰胺酶产毒株所致感染。但目前研究大多处于临床前阶段，亟需开展Ⅲ期临床试验，确认在CRE感染患者中的疗效。4. 其他场景用药4.1  美西林 美西林是广谱半合成青霉素，高亲和力特异性结合PBP2发挥作用。用于CRE感染时，与碳青霉烯或其他β‑内酰胺类联用，增强耐药肠杆菌目细菌细胞壁破坏，诱导细菌变为球形，最终裂解死亡。 美西林单药治疗CRE疗效有限，主要因为CRE常常携带碳青霉烯酶、金属β‑内酰胺酶，会水解灭活美西林。但是美西林联合氨苄西林、羧苄西林或者头孢类，对CRE杀菌活性明显提升。针对CRE所致尿路感染（尤其大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）, 美西林联合阿莫西林‑克拉维酸, 可以有效克服上述耐药。临床前研究证实, 美西林联合美罗培南或者其他碳青霉烯, 可以恢复碳青霉烯对部分CRE菌株的活性。 目前美西林主要推荐用于敏感肠杆菌目细菌（如大肠埃希菌、克雷伯菌属）所致非复杂性尿路感染，包括OXA‑48、NDM表型菌株。虽报道耐药率相对较低（59/394，15%），但单药不足以治疗菌血症、肺炎等重症CRE感染。后续临床研究应当评估美西林参与的联合方案用于重症 CRE 感染的价值。4.2  头孢吡肟‑恩美他唑巴坦 头孢吡肟‑恩美他唑巴坦属于新型β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂复方。恩美他唑巴坦可以抑制A类超广谱β‑内酰胺酶，但对金属β‑内酰胺酶无效。作用机制为恩美他唑巴坦结合β‑内酰胺酶，恢复头孢吡肟对产ESBL细菌的抗菌活性。 体外试验证实恩美他唑巴坦可以恢复头孢他啶对产OXA‑48肠杆菌目细菌的活性，MIC₉₀从＞16 mg/L降至1 mg/L。一项纳入成人复杂性尿路感染的Ⅲ期临床试验显示，头孢吡肟‑恩美他唑巴坦相比哌拉西林‑他唑巴坦，临床治愈率、微生物清除率更优。但缺少CRE肺炎相关数据，需要更多临床研究验证该适应症疗效。头孢吡肟‑恩美他唑巴坦治疗不良事件总发生率相对较高（258/516，50%），但因不良反应停药比例低（头孢吡肟‑恩美他唑巴坦组1.7%对比哌拉西林组0.8%），无严重肝毒性、肾毒性报道。体外研究显示头孢吡肟‑恩美他唑巴坦对产ESBL、产AmpC菌株保持强效活性，但对金属β‑内酰胺酶产毒株耐药率高达87.5%。 FDA批准头孢吡肟‑恩美他唑巴坦用于成人复杂性尿路感染。EMA同样批准其用于复杂性尿路感染、医院获得性/呼吸机相关性肺炎以及伴随的菌血症。但是对KPC、金属β‑内酰胺酶无效，限制其广谱应用。未来重点需要积累CRE肺炎临床数据，探索联合治疗策略。4.3  他伐硼罗联合美罗培南 他伐硼罗是FDA批准的抗真菌药物, 用于甲癣治疗, 通过强效抑制真菌亮氨酰‑tRNA合成酶起效。近期研究提示, 他伐硼罗有潜力作为广谱抑制剂, 同时抑制丝氨酸β‑内酰胺酶与金属β‑内酰胺酶。体外实验以及动物感染模型均证实, 他伐硼罗联合美罗培南, 可以提升美罗培南抗菌活性。上述结果提示他伐硼罗存在老药新用前景, 为CRE感染管理提供新的治疗思路。4.4  香芹酚联合美罗培南 香芹酚属于单萜酚类化合物，可以抑制CRE生物膜形成。体外和动物研究证实它对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌具备抗菌活性。一项体外研究，香芹酚联合美罗培南，受试的25株耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌中8株出现协同效应；两种药物单用时均无法对这些菌株发挥杀菌作用。上述结果提示香芹酚与传统抗生素联用，有潜力作为CRE感染的辅助治疗。但需要设计严谨的随机对照试验，验证该类联合方案的临床疗效与安全性。 四、讨论 CRE感染治疗是感染病领域持续演变的重大难题。研究联合方案，尤其是β‑内酰胺类联合新型酶抑制剂，核心目的是克服特定酶介导的耐药（KPC、NDM、OXA‑48），发挥潜在协同杀菌作用，同时降低耐药出现风险。但现有文献中，联合治疗对比新型β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂单药，是否具备优势的证据并不一致。部分研究支持头孢他啶‑阿维巴坦等联合方案获益，另一些分析发现和有效单药相比，病死率没有明显差异。出现矛盾，可能源于研究人群差异（疾病严重程度、ICU患者占比、感染源）、当地碳青霉烯酶流行病学、给药策略（延长输注对比短输注）、对照药物选择；非随机研究还容易受到适应症混杂干扰。 除疗效之外，现实应用还存在显著障碍。多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类这类传统药物过去被视作一线选择，但如今耐药率升高、毒性突出，使其应用不断受限。新型β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂复方拓展了治疗选择，但也受到多重现实约束：可及性有限、全球分布不均衡、对不同耐药表型疗效参差不齐。此外, 广泛耐药、全耐药CRE表型不断出现, 进一步加大治疗难度。碳青霉烯类、其他β‑内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类共同耐药, 形成高度复杂多重耐药谱, 临床处理极为棘手。 针对抗菌药物耐药，科研人员提出五大战略方向：开发靶向特定细菌的天然产物窄谱抗生素；利用人工智能开展抗生素筛选和药物设计；发掘新型协同药物组合；通过免疫调节减少抗生素使用；完善病原体快速检测技术。其中联合治疗在耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌中展现初步效果。值得注意，部分国家虽然在研究论文中报道了很多推荐药物，但实际临床并不能获得，仪器鉴定报告显示药物名称不等于临床真实可使用。快速分子诊断技术的进步，让CRE精准联合治疗成为可能。近期研究显示，多重实时聚合酶链反应可以数小时内完成碳青霉烯酶基因分型，为临床决策提供关键依据。一项美国纽约‑新泽西地区8家多中心研究证实，区域数据共享可以显著降低CRE菌血症患者病死率，凸显协同的抗菌药物耐药监测网络价值。与此同时，噬菌体疗法这类新型治疗手段，为CRE治疗带来创新思路。 本文存在一定局限性。本综述聚焦传统以及新型抗菌化学治疗药物，没有详细讨论噬菌体疗法、免疫调节等新兴生物疗法，而这些同样是前景广阔的方向。另外作为叙述性综述，受文体本身方法学约束，存在引用文献选择偏倚，也无法对纳入证据开展定量荟萃分析。 总之，CRE感染的管理已经从无计可施的阶段，转向基于耐药机制的策略化选择时代。未来方向包括：开展设计严谨的随机对照试验，完善临床指南；广泛落地快速分子诊断工具实现早期检出；推进新型抗菌药物与联合治疗策略研发，更有效地应对CRE带来的全球威胁。 在研抗生素及其抗菌谱概述 参考文献 Xu W, Shang L, Li X, et al. Current progress in antibacterial agents for carbapenem-resistant enterobacterales. Front Pharmacol. 2026;17:1796557. Published 2026 Apr 1. doi:10.3389/fphar.2026.1796557IF: 5.4 Q1 声明： 本文仅用于学术领域的理论探讨与专业交流，不涉及任何商业推广、产品宣传等非学术用途，亦不作为临床诊疗活动中最终决策的依据。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。