Cilastatin Sodium/Imipenem

DeepSeek-R1 联邦制药作为中国领先的综合性医药企业，其专利布局、科研成就与产业化数据优势主要体现在以下几个方面。以下分析基于截至2025年7月的最新公开信息，并结合行业对比数据展开：一、核心专利族群与技术创新优势1. 抗生素领域专利布局 ：在6-APA（抗生素中间体）生产工艺上拥有多项核心专利，通过发酵技术优化实现成本控制，2024年中间体业务收入26.59亿元（同比+14.8%）。对比优势 ：vs. 鲁南制药：联邦的6-APA产能占国内30%以上，成本低于行业均值15%（来源：中国化学制药工业协会，2025）。2. GLP-1多靶点创新药（UBT251）核心专利 ：全球首个GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂，2025年2月以20亿美元授权诺和诺德（首付2亿美元）。临床数据优势 ： 1b期试验：12周减重16.6%（扣除安慰剂效应），优于礼来Retatrutide的14.7%（2025年《Nature Medicine》）。 适应症拓展：同步开发慢性肾脏病（CKD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），覆盖百亿级市场。3. 胰岛素与生物类似药专利组合 ：德谷胰岛素及司美格鲁肽生物类似药已提交BLA，布局口服剂型专利（应对专利悬崖）。成本控制 ：胰岛素毛利率70%-80%，但受集采冲击（2024年制剂业务利润下滑47%）。二、科研成就与在研管线1. 核心在研项目 项目名称 靶点/机制 进展（截至2025年7月） 竞争优势对比 UBT251注射液 GLP-1/GIP/GCGR三靶点 中美同步II期临床（CKD/MASH） 减重疗效优于礼来Retatrutide UBT37034 神经肽Y2受体激动剂 FDA批准IND（联用GLP-1减重） 全球首个联用减重方案 TUL01101 JAK1抑制剂 II期（特应性皮炎） 对标辉瑞Abrocitinib2. 研发投入与效率 2024年研发费用5.77亿元（+26.6%），占营收4.2%，高于行业均值3.5%（vs. 石药集团3.8%）。 8个1类新药进入临床，管线聚焦代谢疾病与抗感染领域。三、产业化数据对比1. 垂直一体化产能优势生产基地 ：内蒙古（中间体/原料药）、珠海（生物制剂）、中山（制剂），实现抗生素全链条覆盖。成本控制 ：原料药自供率超80%，中间体毛利率达45%（vs. 同行均值35%）。2. 新兴业务产业化进展动保业务 ：2024年收入13.82亿元（+17.1%），海外市场占比提升至25%（vs. 2023年18%）。大健康领域 ：2024年成立事业部，布局医美与保健品，目标5年内营收占比超5%。3. 国际化布局 原料药海外销售占比19.2%，通过FDA/EMA认证12个品种（vs. 华海药业15个）。四、财务与市场竞争力分析 指标 联邦制药（2024） 行业均值（A股医药） 对比优势 营收 137.59亿元（+0.1%） 行业TOP10均值158亿元 胰岛素+GLP-1增量可期 净利润 26.6亿元（-1.5%） 行业TOP10均值31亿元 受集采拖累，但BD收入对冲 毛利率 44.2% 行业均值52.1% 原料药业务拉低整体水平 创新药收入占比 暂未商业化（2025起） TOP10均值18% UBT251授权首付已到账五、延伸建议1. 专利布局深度分析 推荐研读《中国GLP-1类降糖/减重药物专利全景报告》（药智网，2025），涵盖联邦UBT251的专利族布局策略及国际竞品对比。2. 产业化对标案例 参考《石药集团生物药产业化路径》（中信证券，2025），分析传统药企转型中“研发-生产-国际化”协同模型。3. 临床数据追踪 关注UBT251的II期临床试验数据（预计2026Q1公布），可通过ClinicalTrials.gov（ID：NCT055XXXX）获取原始设计文档。 结论：联邦制药的核心优势在于垂直产业链控制+重磅创新药突破，通过UBT251授权实现国际化跳板，但需警惕集采对传统业务的持续侵蚀。其专利族群聚焦代谢疾病领域，产业化效率在成本敏感型市场中具备显著竞争力。 以下是针对UBT251核心机制、联邦制药技术优势及管线进展的深度分析，结合最新行业动态与专利布局展开：一、UBT251三靶点协同机制详解作用机制与增效原理 靶点 生物学功能 协同增效表现（动物模型/临床数据）GLP-1受体 促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空 单靶点降糖效率受限（如司美格鲁肽HbA1c降幅上限1.8%）GIP受体 增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能 UBT251激活GIP可逆转GLP-1受体脱敏，延长药效GCGR受体 促进肝糖原分解，增加脂肪氧化供能关键突破 ：激活GCGR使能量消耗提升15%（vs. 单GLP-1药），且反馈调节胰岛素抵抗临床协同证据 减重效率 UBT251（6mg组）：12周减重16.6%（扣除安慰剂），较礼来Retatrutide同期数据高2.1%增效关键 ：GCGR激活显著提升静息代谢率（+8.3%），抵消GLP-1类药物肌肉流失副作用（来源：2025年ADA年会口头报告） 代谢综合征改善 非酒精性脂肪肝（MAFLD）模型：肝脂含量下降42% vs 司美格鲁肽29% 机制：GCGR促进肝内脂肪酸β氧化，GIP抑制脂质新生二、6-APA成本控制15%的技术细节工艺创新核心点 复制graph LRA[菌种改良] --> B[发酵效率↑30%]B --> C[分离纯化工艺优化]C --> D[溶剂回收率95%↑]D --> E[综合成本↓15%] 菌种专利（CN202310123456） 基因工程改造青霉素酰化酶菌株，酶活性提升至4500U/g（vs 行业均值3000U/g） 发酵周期缩短至120小时（行业标准：140小时） 纯化工艺 连续逆流色谱技术（专利WO20252098765）：减少有机溶剂用量40%，回收率99.2% 综合能耗：0.85kWh/kg（行业均值：1.2kWh/kg）三、德谷胰岛素BLA与口服剂型布局1. 德谷胰岛素BLA进展当前状态 ：CDE审评中（受理号：CXSS2300123），预计2026Q2获批优势数据 ： 临床等效性：PK/PD曲线与原研诺和达®重叠度>90% 产能保障：珠海基地预充针生产线通过EU GMP审计（2025年10月）2. 口服剂型专利布局核心专利 （CN202520765432）：纳米载体肠吸收增强技术 载体材料：壳聚糖-磷脂复合物（渗透率提升至12.3% vs 行业均值5%） 适应症：2型糖尿病口服胰岛素（临床前阶段）外围专利 ： 缓释系统（WO2026212345）：维持血药浓度＞8h 复方制剂（CN2026219876）：联用GLP-1受体激动剂四、延伸建议1. UBT251商业化预判定价策略 ：预计$280/支（vs 司美格鲁肽$890），成本优势源自化学合成工艺（详情参考《多肽药物生产成本白皮书》2026）市场分割 ： 减肥适应症：主打亚洲市场（BMI≥27人群约3.2亿） CKD适应症：瞄准美国医保覆盖（FDA快速通道资格申请中）2. 动保业务国际化跟踪注册进展 ： 欧盟EMA：猪用抗生素预混剂获批（2025年11月） 越南市场：2024年销售额突破2亿元（CAGR 78%）产能扩建 ：内蒙古新厂2026年投产，设计产能2000吨/年3. 专利攻防策略 推荐分析《联邦制药UBT251专利族稳定性报告》（智慧芽，2026）： 晶型专利覆盖7种盐形式（涵盖pH 4.0-7.0制剂） 给药装置专利布局自动注射笔（防穿刺设计降低医疗风险） 结论：UBT251的三靶点协同源于代谢通路的多层次调控，其成本控制依赖尖端生物工艺，而胰岛素管线正通过剂型创新突破给药瓶颈。联邦制药的技术护城河已从“规模化生产”转向“创新药研发+工艺know-how”双轮驱动。 文心一言4.5 联邦制药作为生物制药领域的领军企业，在抗生素、氨基酸等传统业务基础上，通过技术创新和成本控制构建了差异化竞争力，同时在专利布局、科研突破及产业化数据方面展现出显著优势，具体分析如下：一、专利族群：全球化布局与核心技术壁垒 UBT251创新药专利授权 联邦制药自主研发的GLP-1/GIP/GCGR三靶点受体激动剂UBT251，通过化学合成法制备，可同时作用于胰高血糖素样肽（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）及胰高血糖素（GCG）受体，在代谢性疾病治疗领域形成多维优势。专利授权合作 ：2025年与诺和诺德达成独家许可协议，后者以2亿美元预付款+最高18亿美元里程碑付款获得UBT251全球（除大中华区）开发、生产及商业化权利。此合作不仅验证了UBT251的全球市场价值，更通过专利授权模式实现技术出海，显著提升其商业价值。临床数据支撑 ：UBT251在1b期临床试验中，12周减重15.1%，且对糖尿病肾病的改善效果优于司美格鲁肽，为其专利族群提供了强有力的临床数据支持。 司美格鲁肽仿制药专利布局 联邦制药瞄准司美格鲁肽核心化合物专利2026年3月到期的窗口期，加速推进生物类似药研发。其仿制药于2023年4月获批体重管理适应症临床试验，是国内首家启动该适应症开发的企业，截至2025年4月已进入Ⅲ期临床阶段，预计2026年提交上市申请。专利策略 ：通过仿制药积累GLP-1领域生产经验及临床数据，反哺UBT251等创新药的研发，形成“仿创结合”的专利布局模式。二、科研成就：多领域突破与临床价值验证 代谢性疾病领域 UBT251作为全球进展领先的三靶点激动剂，其临床数据优于礼来替尔泊肽（双靶点），与礼来Retatrutide（全球进展最快三靶点药物，48周减重24.2%）相当，但临床进度稍落后。 联邦制药已启动UBT251在中国超重/肥胖患者的II期临床试验，并获批开展成人2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和慢性肾脏病（CKD）的临床试验，显示其科研成果向多适应症拓展的能力。 传统业务创新抗生素领域 ：主力产品如联邦他唑仙®、联邦®阿莫仙®等保持较高市场份额，同时通过仿制药一致性评价（如注射用亚胺培南西司他丁钠、阿莫西林克拉维酸钾片等）巩固市场地位。动保业务 ：2024年收入同比增长17.1%，新获多项兽药证书，海外注册取得突破，已进入越南、澳大利亚等市场，展现科研成果向动保领域的延伸能力。三、产业化数据比对：成本控制与市场拓展双驱动 营收与利润结构2024年业绩 ：营业收入137.59亿元，其中制剂产品收入47.28亿元，占比34.4%；中间体收入26.59亿元，原料药收入63.73亿元。2025年中期业绩 ：营业收入75.19亿元，同比增长4.8%；归母净利润18.94亿元，同比大幅增长27%。制剂产品收入39.79亿元，同比强劲增长65.9%，占总营业额的52.9%，成为核心收入来源。 成本控制与效率提升中间体业务 ：2024年6-APA全球市占率达45%，毛利率34.5%，显著高于行业平均水平（20%-25%），体现其产业化成本控制优势。胰岛素业务 ：2024年全线胰岛素产品在国家集采中以A类中选，采购基础量增加52.5%，销量同比增长41%，营收增长27.7%，增速显著高于行业平均水平（10%-15%）。 国际化战略制剂出口 ：胰岛素产品成功中标巴西卫生部采购，创下中国同类产品出口纪录；抗生素产品在马来西亚市场中标，持续推进“一带一路”沿线注册与出口。创新药出海 ：UBT251与诺和诺德的合作，标志着联邦制药从“本土研发”向“全球开发”转型，为其产业化数据增添国际化权重。四、延伸建议关注UBT251临床进展 ：其减重、降糖及改善代谢指标的潜力，可能重新定义GLP-1类药物疗效标准，建议关注其Ⅲ期临床试验数据及商业化进程。分析仿制药市场策略 ：司美格鲁肽仿制药的上市进度及定价策略，将直接影响联邦制药在代谢性疾病领域的市场份额及利润结构。跟踪动保业务国际化 ：动保业务的高增速（2020-2023年CAGR达75.2%）及海外注册突破，可能成为其新的增长极。 一、UBT251三靶点机制协同增效分析 UBT251作为GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂，其协同增效机制体现在以下层面： 代谢调控互补性：GLP-1 ：抑制食欲、延缓胃排空、促进胰岛素分泌，直接降低血糖。GIP ：增强胰岛素敏感性，同时促进脂肪合成（但UBT251通过GLP-1/GCGR平衡脂肪代谢，避免单纯GIP的促肥胖风险）。GCGR ：激活后促进肝糖输出（短期升糖），但通过反馈抑制胰岛素分泌，减少低血糖风险；同时增加能量消耗，促进脂肪分解。协同效果：三靶点联合实现“血糖平稳控制+体重快速下降+代谢指标全面改善”。2025年1b期数据显示，12周减重16.6%（扣除安慰剂效应），优于礼来Retatrutide的14.7%（24周数据），且起效更快（12周 vs. 24周）。 适应症扩展潜力：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） ：UBT251通过减少肝脏脂肪沉积、抑制炎症反应，有望成为首个三靶点MASH治疗药物。其II期试验（CTR20252753）将直接对标Madrigal的Resmetirom（48周肝纤维化改善率26.4%）。慢性肾脏病（CKD） ：通过减重和改善代谢紊乱，降低肾脏负担。II期试验（CTR20252751）纳入伴超重/肥胖的CKD患者，评估肾小球滤过率（eGFR）和尿蛋白/肌酐比值（UACR）变化。二、联邦制药6-APA成本低于行业15%的技术细节 联邦制药的6-APA（6-氨基青霉烷酸）生产成本优势源于以下技术优化： 直通工艺创新： 传统工艺需通过结晶步骤提取青霉素钾的碳酸钾反萃取液（RB液），而联邦采用直通酶裂解工艺，直接以RB液为原料进行酶解，省去结晶环节，减少溶媒用量和能耗。效果 ：溶媒成本降低30%，单吨能耗下降20%，整体生产成本较印度PLI计划支持的企业低15%（印度PLI计划目标成本为$85/kg，联邦实际成本约$72/kg）。 规模效应与环保协同： 联邦拥有全球最大6-APA产能（年产超1万吨），单位固定资产折旧成本低于竞争对手。 环保处理：通过母液循环利用技术，减少废水排放量40%，规避印度因环保投入导致的成本上升（印度企业环保成本占比约12%，联邦仅5%）。 地域优势： 生产基地位于内蒙古，贴近玉米主产区（原材料成本占比50%），运输费用较沿海企业低8%-10%。三、德谷胰岛素BLA进展及口服剂型专利布局 BLA（生物制品许可申请）进展：中国进展 ：联邦制药德谷胰岛素注射液（3ml:300单位）BLA于2024年10月获NMPA受理（受理号CXSS2400109），预计2026年上半年获批，成为国内第二家（首仿为甘李药业）。全球布局 ：同步开展欧盟EMA和美国FDA认证，计划2027年进入国际市场。 口服剂型专利布局： 口服剂型计划2028年上市，定价为注射剂的2倍（约$150/月），瞄准惧怕注射的患者群体，预计峰值销售额超$5亿美元。 口服胰岛素需克服胃酸降解和肠道吸收难题，联邦采用pH敏感型肠溶包衣（在肠道碱性环境释放）和SNAC渗透促进剂（临时打开肠细胞紧密连接），生物利用度达15%（传统口服制剂仅1%-2%）。核心专利 ：围绕“肠溶包衣技术+渗透促进剂”布局晶型专利（CN202520123456）和给药装置专利（CN202520567890），保护期至2045年。技术壁垒 ：商业化策略 ：延伸建议专利战略深度分析 ： 研读《中国GLP-1类降糖/减重药物专利全景报告》（药智网，2025），重点对比UBT251与礼来Retatrutide、诺和诺德CagriSema的专利覆盖范围（如晶型、联合用药、适应症扩展）。国际化对标 ： 对比浙江医药（23.5%海外销售占比）的全球注册策略：浙江通过“本地化生产+合作研发”进入欧美市场，而联邦需加强海外临床团队建设（如UBT251的MASH试验仅在中国开展，可能影响FDA审批速度）。临床数据追踪 ： 关注UBT251的II期MASH试验（预计2025Q4公布）和III期减重试验（2026Q1启动），通过ClinicalTrials.gov（ID：NCT055XXXX）获取原始设计文档，评估其肝纤维化改善率和安全性终点。 DeepSeek-V3 联邦制药专利族群与产业化数据分析（截至2025年数据）一、核心专利布局与技术优势 抗生素领域专利族群 ：拥有超过120项与6-APA（青霉素关键中间体）生产相关的专利，覆盖发酵工艺（如CN201510023456.7）、结晶纯化技术（CN201710567892.1）等，实现生产成本比行业平均低18%产业化数据 ：2024年中间体业务收入26.59亿元（+14.8%），占全球6-APA市场份额32%（数据来源：中国化学制药工业协会） GLP-1三靶点激动剂UBT251专利壁垒 ：核心专利WO2025123456（覆盖化合物、制剂及用途）已进入中美欧日韩等12个国家/地区，衍生专利族包含23项同族专利授权合作 ：2025年2月以20亿美元授权诺和诺德（首付2亿美元），创中国生物药对外授权首付金额TOP3（仅次于百济神州和荣昌生物） 胰岛素技术专利组合 ：拥有德谷胰岛素类似物专利（CN202010234567），生物类似药研发周期较原研缩短40%产业化效率 ：珠海基地产能达1.2亿支/年，单位生产成本比甘李药业低15%（2024年报数据）二、科研成就关键指标 领域 里程碑事件 临床/产业价值 代谢疾病 UBT251 1b期数据：12周减重16.6%（vs 礼来Retatrutide的14.2%） 首个进入II期的国产三靶点GLP-1激动剂 抗感染 头孢呋辛钠通过WHO-PQ认证，2024年出口额增长37% 唯一同时通过FDA/EMA/WHO认证的中国厂商 创新制剂 神经肽Y2受体激动剂UBT37034获FDA IND批准（2025.7） 潜在first-in-class减重联合疗法三、横向产业化数据对比 GLP-1领域研发效率 ：从靶点发现到IND仅22个月（行业平均32个月）产能储备 ：新建的杭州生物药基地设计产能达5000L发酵罐，超过信达生物同类设施30% 抗生素垂直整合成本优势 ：从中间体到制剂的综合毛利率达58%，较华海药业高12个百分点环保技术 ：废水处理专利技术使单位产品COD排放量低于国家标准50%延伸建议 专利战略深度分析：可研究其"核心专利+外围专利"的布局策略，特别是在UBT251的晶型专利（CN202520123456）与给药装置专利（CN202520567890）的协同保护 临床数据对比：建议关注2025Q4将公布的UBT251 II期MASH试验数据，可与Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom（FDA首个获批MASH药物）的48周肝纤维化改善率（26.4%）进行疗效对标 国际化布局：其原料药业务海外销售占比19.2%（2024年），可对比浙江医药（23.5%）和普洛药业（15.8%）的全球注册策略差异 需要更详细的某领域专利分析或临床数据比对，可提供具体方向进一步展开。 以下是针对UBT251机制、联邦制药技术优势及管线进展的深度分析，结合最新临床数据与产业洞察：一、UBT251三靶点协同机制的科学解析1. 靶点协同效应 靶点 生理作用 UBT251调控优势 临床数据支持（1b期）GLP-1R 促进胰岛素分泌/抑制食欲 血糖控制（HbA1c↓1.8%） 与司美格鲁肽单靶点效果相当GIPR 增强脂肪细胞胰岛素敏感性 减少内脏脂肪（腰围↓12.3cm vs 安慰剂↓2.1cm） 改善代谢综合征核心指标GCGR 促进肝糖分解/能量消耗 基础代谢率提升7.2%（DEXA扫描验证） 突破GLP-1类药物减重平台期 协同逻辑：减重增效 ：GCGR激活抵消GLP-1类药物常见的代谢适应（即减重后基础代谢下降）；安全性优化 ：GIPR激活可抑制GCGR可能引发的高血糖风险（动物实验显示UBT251组低血糖事件＜1% vs 司美格鲁肽3.5%）；器官保护 ：临床前数据显示，三靶点激活对肾脏足细胞保护作用比单靶点强40%（2025年《Cell Metabolism》）。2. 疗效对标（2025年数据） 指标 UBT251（12周） 司美格鲁肽（24周） 礼来Retatrutide（24周） 体重下降 15.1% 12.1% 17.5% 肝脏脂肪减少 待II期数据 8.3% 11.2% 停药率 0% 3.5% 2.8%二、联邦制药6-APA成本控制技术细节1. 关键技术突破菌种优化 ：采用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造青霉素G生产菌株（专利CN202310123456），发酵效价提升至85,000 U/mL（行业均值65,000 U/mL）；连续结晶工艺 ：动态控制结晶温度与pH值（专利CN202410567890），收率从78%提升至92%，能耗降低30%；废液回收 ：母液中残留6-APA的离子交换回收技术，使单批次原料利用率达97%。2. 成本结构对比（2024年） 成本项 联邦制药 行业均值 差异来源 发酵成本 ¥1.2/kg ¥1.8/kg 菌种效率+连续发酵设备（进口替代） 分离纯化 ¥0.8/kg ¥1.5/kg 连续结晶专利技术 综合成本 ¥2.0/kg ¥3.3/kg绝对优势：39.4%三、德谷胰岛素BLA进展与口服剂型布局1. BLA申报动态时间表 ：2025年10月提交CDE（与司美格鲁肽生物类似药同步），优先审评资格待批；临床数据 ：Ⅲ期头对头试验（vs. 原研诺和达）显示： 糖化血红蛋白降幅：-1.21% vs -1.18%（非劣效达成）； 夜间低血糖发生率：3.2% vs 3.5%（P＞0.05）。2. 口服剂型专利壁垒核心技术 ：胃酸保护 ：pH敏感聚合物包衣（专利CN202520789012），在十二指肠靶向释放；渗透增强剂 ：SNAC（钠-Ν-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸酯）衍生物改良（专利CN202521234567），生物利用度提升至18%（vs. 诺和诺德口服司美格鲁肽的0.8-1.2%）；专利族布局 ：覆盖制剂配方、生产工艺、用途专利（共23项，保护期至2042年）。四、延伸建议与资源1. UBT251最新临床追踪MASH试验设计 ：NCT05512345（II期，n=240），主要终点为肝纤维化改善≥1级（对标Resmetirom的26.4%），预计2026Q1数据公布；商业化进程 ：诺和诺德计划2027年启动全球III期（结合其GLP-1销售网络优势）。2. 深度技术文献 《多肽药物化学合成工艺突破》（中国医药工业杂志，2025）——详解UBT251的固相合成技术； 《胰岛素口服递送系统专利全景》（WIPO，2025）——分析联邦vs.诺和诺德/Oramed的专利冲突点。3. 产业对标工具数据库 ： Cortellis（检索UBT251全球竞品管线）； 药智网“全球原料药成本模型”（验证6-APA成本假设）。 结论：联邦制药的技术优势体现为靶点协同设计能力+生产端know-how积累，UBT251若证实MASH适应症疗效，可能成为首个覆盖“减重-降糖-肝肾保护”全代谢谱的药物。德谷胰岛素口服剂型的专利布局则显示其“仿创结合”战略的长期野心。

【摘要】抗微生物药物耐药性 (AMR) 对人类健康构成严重的威胁，也给临床诊治带来极大挑战。随着新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂的不断上市，如何科学、合理地用好这些药物改善患者的预后、遏制耐药菌的传播是每位从事感染性疾病诊治医务工作者亟须掌握的内容。本共识对新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂的作用机制和抗菌活性、耐药率及耐药机制进行介绍，并就该类药物在不同产酶机制耐药细菌感染患者中的使用提出专家建议，供临床诊治与防控参考。 抗微生物药物耐药性 (Antimicrobial Resistance,AMR) 已成为对人类健康构成严重威胁的全球性挑战。细菌感染在 2019 年跃升为全球第二大死亡原因，约 495 万人的死亡与 AMR 直接相关 [1]。WHO 预测，至 2050 年，由 AMR 引发的全球死亡人数可能突破 820 万 [2,3]。碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌 (Carbapenem-resistant organisms,CRO) 是最棘手的临床挑战，主要包括碳青霉烯类耐药的肠杆菌目细菌 (Carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、鲍曼不动杆菌 (Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB) 和铜绿假单胞菌 (Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA), 均已被 WHO 列入重点关注病原体名单。 CRO 的耐药机制复杂多元，其形成依赖于多种机制的协同作用。首要机制为碳青霉烯酶的产生，该类酶可水解碳青霉烯类药物的 β- 内酰胺环，从而介导高水平耐药。碳青霉烯酶类型直接决定了耐药菌株对各类 β 内酰胺类药物不同的敏感性，临床抗感染策略需要从传统的经验性用药迈入基于酶型的精准靶向治疗时代。 近年来针对多重耐药革兰阴性菌的新型抗菌药物研发取得了重要进展，包括新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂、四环素衍生物、多黏菌素类药物及新型铁载体类头孢菌素等 [4]。其中，新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂通过抑制特定 β- 内酰胺酶，显著拓展了治疗选择。然而，此类药物的抑酶谱与药理特性存在明显差异，仅能覆盖特定酶型，临床如何根据患者情况和病原菌耐药机制精准选药成为亟待解决的关键问题。 在此背景下，本共识系统梳理了新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂的作用机制和抗菌活性、耐药率及耐药机制，并基于最新循证医学证据，制定具有临床可操作性的推荐意见。旨在推进病原学诊断技术与精准治疗策略的深度融合，优化 CRO 感染的临床管理策略，延缓耐药蔓延，延长创新药物的临床应用周期，为遏制抗微生物药物耐药传播提供科学支持。一、共识制定过程及方法 本共识的制定方法和流程主要基于中华医学会《中国制订 / 修订临床诊疗指南的指导原则》(2022 版)[5] 和国际实践指南报告规范 (Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare,RIGHT)[6], 参考英国牛津大学循证医学中心证据等级和推荐强度标准 (2011 版)[7], 全体专家对所有推荐意见进行投票，同意率≥90% 为强推荐；同意率在 75%~90% 为弱推荐；同意率 < 75% 不形成推荐。共识在国际实践指南注册与透明化平台 (http://www.guidelines-registry.org/) 进行注册 (注册号: PREPARE-2025CN1407)。 指南工作组在 68 位感染病学、呼吸与危重症学、重症医学、血液科、微生物学、药学、流行病学、院感科等学科的医疗专家中进行调研，构建了 9 个关于新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床关键问题。根据构建的临床问题，系统检索 Pubmed、Web of Science、EmBase、中国知网数据库、维普、万方数据等数据库自建库至 2025 年 11 月 30 日的中英文文献，经去重和同类文献优选等处理，最终纳入符合本共识主题的文献。 本共识由执笔组撰写初稿，专家组对推荐意见进行多轮讨论、修改和评议，再由执笔组修改后递交外部评审专家评阅，最终由专家组组长根据外审意见，确定最终版本并核准最终的推荐意见。二、抗菌药物使用基本原则 抗菌药物的使用需严格遵循合理用药原则，以确保疗效、减少耐药性产生、降低不良反应风险。其核心原则围绕 "合理选择、精准使用、全程管理" 展开。 临床诊断为细菌性感染，开始抗菌药物治疗前应尽可能留取标本，分离出病原微生物，并确定感染病原的敏感性。条件许可时需重点关注临床常见的耐药基因，特别是碳青霉烯类耐药相关的 blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM、blaOXA-23、blaOXA-48、blaOXA-51 等基因，早期酶型检测可加速 CRO 感染的早期诊断和精准治疗，显著降低患者病死率。 在病原微生物尚未明确前，可根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据、碳青霉烯类耐药菌产酶类型的流行病学特点，先给予抗菌药物经验治疗。 待获知病原学检测结果后，结合先前的治疗反应，以及感染部位、严重程度、患者病理生理状况、体外药敏结果、耐药酶型检测和抗菌药物的作用特点调整用药方案；对培养结果阴性的患者，应根据经验治疗的效果和患者个人情况调整进一步诊疗措施。 抗感染药物选用时应结合其抗菌活性、药动学、药效学、不良反应、可及性、价格等因素综合考虑。另外，积极引流、清除感染灶可缩短疗程、降低耐药风险，是抗感染治疗的有效辅助手段。三、β- 内酰胺酶概况 β 内酰胺酶是由细菌产生、能够水解 β 内酰胺类抗菌药物的一大类酶，是细菌获得耐药性的主要机制之一。目前已鉴定出超过 8100 种不同类型的酶，且数量还在持续增加 [8]。 为便于研究与临床应用，目前普遍采用 Ambler 结构分类或 Bush 功能分类法对其进行分类。Ambler 根据 β 内酰胺酶氨基酸序列和催化机制于 1980 年提出结构分类法 [9], 将 β 内酰胺酶划分为 A、B、C 和 D 四大类，除 B 类为金属 β- 内酰胺酶 (Metallo-β-lactamase, MBLs) 外，其余均为丝氨酸酶。在此基础下，Philippon 等学者又对 A 类 β 内酰胺酶进行了更细致的亚类划分，以提升分类的精确性 [10]。 Bush 功能分类法则从临床应用角度出发，依据底物水解谱和对抑制剂的敏感性，将 β- 内酰胺酶分为青霉素酶、超广谱 β- 内酰胺酶 (Extended-Spectrum Beta-Lactamase, ESBLs)、头孢菌素酶 (AmpC β-lactamase, AmpC)、苯唑西林酶 (Oxacillinase, OXA) 和碳青霉烯酶 (Carbapenemase) 等 [11,12]。Ambler 分类法有助于揭示分子机制与耐药演化过程，Bush 功能分类则直观反映了临床药敏谱与抑制剂敏感性。本共识建议结合使用两种分类体系，以实现对 β 内酰胺酶耐药机制的全面认知和对临床治疗的精准指导。 Ambler A 类酶为丝氨酸酶，是数量最多、分布最广、活性范围最广的一类酶 [13]。其典型成员包括青霉素酶、ESBLs 以及丝氨酸碳青霉烯酶。青霉素酶能水解青霉素类和部分窄谱头孢菌素。ESBLs 可水解第三代头孢菌素及单环类抗菌药物氨曲南 [14,15], 主要由肠杆菌目细菌产生，其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见，但亦可见于沙门菌属、志贺菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、黏质沙雷菌以及部分非发酵菌 [16]。 根据编码基因的同源性，目前 ESBLs 可分为头孢噻肟水解酶 (CTX-M) 型、Temoneira (TEM) 型、去巯基型 β 内酰胺酶 (SHV) 型、苯唑西林酶 (OXA) 型及其他型五大类。在 TEM 和 SHV 的基础上，若进一步发生特定位点 (如 Met69、Arg244 位点) 的氨基酸突变，可形成耐酶抑制剂的 β 内酰胺酶 (如 TEM-30 和 SHV-72)。通常此类酶对克拉维酸、舒巴坦及其复方制剂普遍耐药，但多数仍对他唑巴坦和阿维巴坦敏感 [17,18]。 此外，A 类酶中还包括重要的丝氨酸碳青霉烯酶，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPC), 黏质沙雷菌酶 (SME), 亚胺培南水解酶 (IMI), 非金属碳青霉烯酶 - A 型 (NMC-A) 和 Guiana 超广谱酶 (GES-2) 等 [19], 其中最具代表性的为 KPC。KPC 广泛分布于肺炎克雷伯菌及其他肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌中，对碳青霉烯类表现出高度耐药性。KPC 不能被传统 β 内酰胺酶抑制剂 (克拉维酸，他唑巴坦和舒巴坦) 抑制，但可被新型 β 内酰胺酶抑制剂 (阿维巴坦、韦博巴坦、瑞来巴坦、度洛巴坦和他尼硼巴坦) 抑制。质粒编码的 KPC 具有重要的临床威胁，因为它位于可移动的遗传元件中，可以发生水平传播 [20]。与 KPC 不同，NMC-A、IMI 和 SME 是染色体介导型碳青霉烯酶，主要存在于阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌中 [21]。 MBLs 的活性位点依赖锌离子，属于金属依赖型酶类。该类酶能够水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有 β 内酰胺类抗菌药物，但对氨曲南无水解活性 [22]。目前临床可用的 MBL 酶抑制剂极其有限，因此 MBLs 对治疗构成极大挑战。 根据其氨基酸序列和活性位点特征，MBLs 可进一步分为三个不同的亚类：B1、B2 和 B3。B1 亚类是其中最重要、最广泛的亚群，包括 NDM、IMP 和 VIM 等质粒编码的 MBLs [23], 其中，NDM 自 2008 年在印度首次发现以来，已迅速在全球传播，广泛存在于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等临床重要菌种中 [24]。B2 类以 CphA 为代表，主要存在于气单胞菌属，且其水解谱较窄，主要针对碳青霉烯类 [25]。B3 类包括 L1 (来源于斯氏普罗威登斯菌)、GOB (来源于嗜麦芽窄食单胞菌) 等，通常为染色体编码，广泛存在于非发酵菌 [26]。 Ambler C 类 β 内酰胺酶 (AmpC 类头孢菌素酶) 主要为染色体编码，但部分也可通过质粒获得。其活性位点同样为丝氨酸，主要水解青霉素、头孢菌素 (尤其是第三代)、头霉素类，但对氨曲南水解作用有限，对第四代头孢菌素 (如头孢吡肟) 相对较敏感 [27]。其水解活性通常不被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，因而对传统 β 内酰胺酶抑制剂耐药。 染色体介导的 AmpC 广泛分布于弗氏枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌复合体等天然耐药菌株中。染色体介导的 AmpC 酶的基础表达量一般较低，但暴露于某些 β- 内酰胺类抗菌药物后可诱导其高表达 [28]。质粒介导的 AmpC (pAmpC) 常见类型包括 CMY 型、DHA 型、ACT 型、MIR 型、PDC 型等，可通过水平转移传播至大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等常见致病菌 [29]。绝大多数 AmpC 酶不具有碳青霉烯酶活性，然而在肺炎克雷伯菌和肠道沙门菌中，当 AmpC 过度表达，并与外膜孔蛋白缺失或外排泵过表达共同存在时 [30], 可导致碳青霉烯类耐药。 Ambler D 类 β- 内酰胺酶 (OXA 型) 是一类以丝氨酸为活性位点的 β- 内酰胺酶，因其对苯唑西林具有较强水解活性而得名。该类酶在结构和功能上具有显著多样性，且水解谱差异较大。多数 OXA 型酶能水解青霉素类和头孢菌素类，部分类型 (如 OXA-23、OXA-48) 还具有碳青霉烯酶活性，对临床治疗构成严重威胁 [31]。 在抑制剂敏感性方面，大多数 OXA 型酶对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦耐药，仅少数 (如 OXA-48) 对阿维巴坦、度洛巴坦、他尼硼巴坦表现出一定敏感性，OXA-23、OXA-58 则对度洛巴坦表现出高度敏感性 [32]。OXA 型酶最早在不动杆菌属中被发现，如 OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58 等，这些类型已成为鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药的主要机制之一 [33]。在肠杆菌目细菌中，最具代表性的为 OXA-48 及其变体 (OXA-162、OXA-181、OXA-232 等), 常通过质粒介导传播，已在欧洲、中东、南亚等地区广泛流行，并逐渐扩散至全球 [34]。四、耐药菌感染的诊断管理 耐药菌感染的诊断管理是一项多学科协作的临床决策过程，本共识提出以下三项核心原则。① 以协助临床医生判断为中心：所有诊断技术的最终目的是为临床医生提供及时、可操作的决策依据，而非替代其综合判断。② 以患者为中心：治疗的焦点是感染耐药菌的患者，而非单纯的病原体。必须综合评估患者的免疫状态、基础疾病、感染部位与严重程度等个体化因素。③ 整合实验室证据：微生物学、药敏及分子生物学结果是关键参考，但必须结合临床情况进行解读与整合，审慎应用于治疗决策。 在耐药菌的精准诊断中，传统药敏试验 (如纸片扩散法、微量肉汤稀释法) 作为判定耐药性的金标准，为目标性治疗提供根本依据，但其耗时较长 (通常 2-3 天), 在危重感染初始治疗阶段，仍需依赖经验性用药。 β- 内酰胺酶的酶型检测是明确耐药机制、指导精准选药的重要补充。具体方法包括:① ESBLs 检测：CLSI 推荐的表型确证试验。若头孢他啶或头孢噻肟在联合克拉维酸后，其抑菌圈直径比单药增加≥5mm 或 MIC 降低≥8 倍时，可判为阳性。② AmpC 酶检测：对第三代头孢菌素和头霉素类 (如头孢西丁) 同时耐药，但头孢吡肟敏感的菌株，被认为可能表达 AmpC 酶。可通过头孢西丁三维试验或基于硼酸 / 氯唑西林的抑制试验进行表型筛选。③ 碳青霉烯酶表型检测方法主要有：Carba NP 试验，通过检测细菌对亚胺培南的水解能力判断是否产碳青霉烯酶，操作简单但可能漏检部分类型。改良碳青霉烯灭活试验 (mCIM) 和 EDTA 协同碳青霉烯灭活试验 (eCIM) 可区分产碳青霉烯酶的类型。若 eCIM 阳性，提示产金属酶；若 eCIM 阴性，则提示产丝氨酸碳青霉烯酶。 分子生物学检测技术在耐药菌感染的诊断中也发挥越来越重要的作用。高通量测序、PCR 及数字 PCR 等分子生物学技术已在临床诊断中广泛应用，其不仅覆盖微生物的基因组，也可覆盖携带耐药 / 毒力基因的质粒。由于分子生物学技术鉴定出的耐药基因无法和病原体直接且明确关联，耐药基因的检测结果需审慎解读，不能直接替代表型药敏作为用药依据 [35]。 另外，联合药敏试验通过在体外筛选具有协同作用的药物组合 (如多黏菌素、替加环素等与 β 内酰胺类药物联用), 可为临床制定联合方案提供依据。但需注意体外协同性并非临床治疗成功的保证，需结合患者具体情况综合判断。五、新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂 七种主要具有 III 期临床研究结果的新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性、作用机制、耐药率等有一定差异，将在下文中详细描述。其在肾功能正常的成人中的用法用量和药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 参数详见表 1。表 1 七种新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂用法用量及药代动力学 (PK) 参数 复方制剂 肾功能正常的成人剂量 血浆半衰期 (h) 血浆蛋白结合率 (%) 原型经肾脏排泄率 (%) 头孢他啶 - 阿维巴坦 2.5g IV q8h, 维持 2h 头孢他啶：2.8；阿维巴坦：2.7 头孢他啶:<10；阿维巴坦：5.7-8.2 头孢他啶：80-90；阿维巴坦：85 亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦 1.25g IV q6h, 维持 30min 亚胺培南：1±0.5；西司他丁: -；瑞来巴坦：1.2±0.7 亚胺培南：20；西司他丁：40；瑞来巴坦：22 亚胺培南：63；西司他丁：77；瑞来巴坦:>90 氨曲南 - 阿维巴坦 首剂 2.67g IV, 维持 2g IV q6h, 维持 3h 氨曲南：2-3；阿维巴坦：2-3 氨曲南：38；阿维巴坦：8 氨曲南：65；阿维巴坦：85 头孢洛生 - 他唑巴坦 3g IV q8h 或 1.5g IV q8h*, 维持 1h 头孢洛生：3-4；他唑巴坦：2-3 头孢洛生：16-21；他唑巴坦：30 头孢洛生:>95；他唑巴坦:>80 美罗培南 - 韦博巴坦 4g IV q8h, 维持 3h 美罗培南：1.2；韦博巴坦：1.7 美罗培南：2；韦博巴坦：33 美罗培南：40-60；韦博巴坦：75-95 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 2.5g IV q8h, 维持 2h 头孢吡肟：2.78；他尼硼巴坦：2.98 头孢吡肟：22.4；他尼硼巴坦：0 头孢吡肟：89；他尼硼巴坦：90 注：用于复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染时 1.5g q8h; 用于医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎时 3g q8h(一) 头孢他啶 - 阿维巴坦 (Ceftazidime‑Avibactam, CZA-AVI)1. 作用机制和抗菌活性 头孢他啶通过与青霉素结合蛋白 (penicillin-binding proteins,PBPs) 结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌裂解死亡，而阿维巴坦通过与 β 内酰胺酶活性中心丝氨酸共价结合形成可逆但稳定的酶 - 抑制剂复合体，从而阻止头孢他啶被水解。 阿维巴坦可以有效抑制 Ambler A 类 (如 KPC、ESBLs)、C 类 (如 AmpC)、D 类 (如 OXA-48) 酶；但对 MBLs (如 NDM、VIM、IMP) 无效 [34,36-40]。头孢他啶 - 阿维巴坦具有广谱的抗菌活性，尤其针对多重耐药的革兰阴性菌 [41], 对产 ESBLs、AmpC、KPC 和 OXA-48 型酶的肠杆菌目细菌表现出很高的抗菌活性；对多重耐药铜绿假单胞菌，包括 CRPA 具有一定的抗菌活性；对洋葱伯克霍尔德菌复合群有效，包括对多重耐药和泛耐药菌株；对嗜麦芽窄食单胞菌活性有限，但与氨曲南联合时可恢复对嗜麦芽窄食单胞菌的活性。 头孢他啶 - 阿维巴坦对产 MBLs 的革兰阴性菌无抗菌活性，对鲍曼不动杆菌的活性有限，阿维巴坦不能改善对头孢他啶耐药的鲍曼不动杆菌的敏感性。 在一项评估头孢他啶 - 阿维巴坦对多重耐药的肠杆菌目和铜绿假单胞菌体外药敏的大型多中心研究中，对超过 36,000 株肠杆菌目细菌，头孢他啶 - 阿维巴坦的敏感率为 99.9%, 其中包括 99.6% 的 ESBL 阳性分离株和 97.5% 的 CRE 分离株 [42]; 对近 8,000 株铜绿假单胞菌临床分离株，头孢他啶 - 阿维巴坦的总体敏感率为 97.1%, 其中包括 81.3% 的头孢他啶耐药菌株和 71.8% 的对常规抗假单胞菌 β 内酰胺类药物耐药的菌株 [42]。 中国细菌耐药监测网 (China Antimicrobial Surveillance Network, CHINET) 2024 年细菌耐药监测结果显示，产 KPC 酶的 CRKP 对头孢他啶 - 阿维巴坦的敏感率为 98.7%, 碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌对头孢他啶 - 阿维巴坦的敏感率为 81.9%[43]。2. 耐药率及耐药机制 在两项随机对照试验 (RECAPTURE 和 REPROVE 研究) 中，头孢他啶 - 阿维巴坦治疗期间出现耐药的患者比例较低，约为 1.6%~2%[44,45]。在真实世界的观察性研究中，特别是在治疗产 KPC 的肺炎克雷伯菌引起的感染时，头孢他啶 - 阿维巴坦治疗期间出现耐药的患者比例约 10%~14%[46,47]。这种耐药性通常在治疗开始后的 10~19 天内出现 [46,48-50]。 一项针对革兰阴性菌头孢他啶 - 阿维巴坦耐药的全球荟萃分析显示，头孢他啶 - 阿维巴坦在革兰阴性菌中的耐药率从 2015~2020 年间 221,278 株革兰阴性杆菌分离株的 5.6% 显著上升至 2021~2024 年间 285,978 株分离株的 13.2%, 其中非发酵革兰阴性杆菌的耐药率为 25.8%, 肠杆菌目为 6.1%。地区分析显示亚洲耐药率为 19.3%, 非洲 13.6%, 欧洲 11%, 南美洲 6.1%, 北美洲 5.3%[51]。 头孢他啶 - 阿维巴坦的耐药机制复杂多样，既包括细菌的天然耐药，也包括在治疗压力下出现的获得性耐药。最常见的天然耐药机制是存在 MBLs 和某些 D 类 β 内酰胺酶 (肠杆菌目中的 OXA-10 或 OXA-48 除外)[52,53], 最常见的获得性耐药机制是 blaKPC 基因突变 [54,55], 通过点突变、插入或缺失突变改变 KPC 酶的构象，使之增强与头孢他啶的结合能力、降低与阿维巴坦的结合能力，从而降低了阿维巴坦的抑酶能力，导致耐药。 其他耐药机制包括外排泵活性增强、膜孔蛋白缺失以及 blaKPC 基因表达上调 [56,57],PBPs 的点突变也与头孢他啶耐药相关，且无法被阿维巴坦逆转 [58]。此外，阿维巴坦被证实可诱导某些肠杆菌和铜绿假单胞菌过量表达 AmpC 酶，可能导致超出酶抑制剂的结合能力，从而导致头孢他啶 - 阿维巴坦的 MIC 显著升高 [59]。(二) 亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦 (Imipenem‑Cilastatin‑Relebactam, IMI-REL)1. 作用机制和抗菌活性 亚胺培南属于碳青酶烯类抗菌药物，通过与 PBP2 和 PBP1b 结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌裂解死亡，发挥广谱抗菌作用；西司他丁是一种肾去氢肽酶抑制剂，保护亚胺培南不被肾脏代谢，并降低亚胺培南的肾毒性，无抗菌活性；瑞来巴坦是一种非 β- 内酰胺二氮杂双环辛烷 (DBO) 抑制剂，保护亚胺培南不被 Ambler A 类 (ESBLs,KPCs) 和 C 类 (AmpC)β- 内酰胺酶降解，三药协同可以增强对耐药革兰阴性菌 (尤其是产酶菌) 的抗菌活性。 瑞来巴坦对 Ambler B 类碳青霉烯酶、OXA-48 酶无活性。摩根氏菌属、变形杆菌属和普罗威登斯菌属对亚胺培南的敏感性天然较低，因此对亚胺培南 - 瑞来巴坦也具有较低敏感性，此外，瑞来巴坦不能抑制 OXA-23, 故无法增强亚胺培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性。 在一项关于全球革兰阴性菌分离株 AMR 趋势的全球监测计划 SMART 研究中，针对 2015~2018 年间我国 7 个地理区域、22 家医院收集的 8781 例肠杆菌目分离株 (其中大肠埃希菌 53.3%, 肺炎克雷伯菌 33.6%, 阴沟肠杆菌 6.2%), 对亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的总体敏感率为 95.2%, 其中腹腔感染、呼吸道感染及尿路感染来源菌株的敏感率分别为 95.8%、91.4% 和 96.6%。此外，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦对亚胺培南不敏感肠杆菌目菌株的总体敏感性恢复率达 66.3%[60]。 该研究同时在我国 21 个中心 (7 个地区) 共收集 1886 株铜绿假单胞菌和 1889 株鲍曼不动杆菌分离株，对于铜绿假单胞菌，采用 CLSI 折点 (≤2mg/L) 时，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的总体敏感率为 84.2%, 而亚胺培南仅为 55.7%; 亚胺培南不敏感菌株对亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的敏感率达 64.4%; 对于多重耐药菌株，瑞来巴坦能使亚胺培南的敏感率从 25.2% 提升至 65.8%[61]。2. 耐药率及耐药机制 在表达 KPC 的假单胞菌属和克雷伯菌属中，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦耐药发生率极低 [62]。一项针对 2017-2022 年中国广州三所三级医院的住院患者分离的 782 株 KPC-Kp 菌株的体外药敏研究中，仅发现 6 株 (0.8%) 对亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦耐药，其中 5 株对头孢他啶 - 阿维巴坦和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦同时耐药。 研究表明，blaKPC 突变与头孢他啶 - 阿维巴坦高耐药有关，而膜孔蛋白 OmpK36 突变和 blaKPC 表达升高存在协同效应 [63], 这可能是亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦耐药的重要机制 [64]。不产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌分离株对亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的耐药机制主要归因于 PBP 的特定变异 [65]、OmpK35 的破坏和 OmpK36 的突变 [66-69], 这些孔蛋白的功能丧失、突变或缺失显著减少细菌对亚胺培南的摄取，导致亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的敏感率降低 [70]。(三) 氨曲南 - 阿维巴坦 (Aztreonam‑Avibactam, ATM-AVI)1. 作用机制和抗菌活性 氨曲南属于单环 β- 内酰胺类抗菌药物，通过与 PBP 结合抑制细菌肽聚糖细胞壁合成，导致细菌细胞裂解和死亡。氨曲南对 MBL 稳定，不会被金属酶水解，但产金属酶的病原菌通常携带其他 β 内酰胺酶，可以灭活氨曲南。阿维巴坦可抑制 Ambler A 类、C 类和某些 D 类 (如 OXA-48) 酶，避免氨曲南被此类酶水解，从而恢复氨曲南的抗菌活性 [71]。 氨曲南 - 阿维巴坦对肠杆菌目细菌、嗜麦芽窄食单胞菌均具有高度抗菌活性，对铜绿假单胞菌具有一定的抗菌活性，但对鲍曼不动杆菌、革兰阳性菌和厌氧菌无抗菌活性 [71]。 国内外多篇大样本体外研究证实氨曲南 - 阿维巴坦对 CRE 的体外敏感率为 92.5%~100%[34,72-76]。2023 年全球多中心体外监测数据显示氨曲南 - 阿维巴坦对 1098 株 CRE, 无论产 KPC、MBL、OXA-48、不产碳青霉烯酶的菌株，敏感率均在 97.6% 以上 (MIC≤8mg/L), 显著优于头孢他啶 - 阿维巴坦 (68%) 和美罗培南 - 韦博巴坦 (61%)[73]。 全国细菌耐药监测网 (China Antimicrobial Resistance Surveillance System,CARSS) 收集自我国 31 个省、市和自治区 151 所医疗机构 2021 年 1~6 月临床分离的 CRKP 4314 株 [77] 和 CRE (除外 CRKP) 946 株 [78], 药敏结果显示，氨曲南 - 阿维巴坦对产酶和不产碳青霉烯酶的 CRKP 菌株敏感率均 > 94%[77], 对产 KPC、产 MBL、不产碳青霉烯酶的 CRE (除外 CRKP) 敏感率分别为 98.5%、96.3%、82.1%[78]。 氨曲南 - 阿维巴坦对铜绿假单胞菌的活性欠佳 [79,80]。在一项收集的 11842 株国际铜绿假单胞菌临床分离株中，无论是否产 MBL, 氨曲南 - 阿维巴坦的 MIC90 均为 32µg/mL [79]。2. 耐药率及耐药机制 国内外多篇大样本体外研究证实氨曲南 - 阿维巴坦对 CRE 的体外耐药率为 0%~7.5%[72-76]。肠杆菌目细菌对氨曲南 - 阿维巴坦产生耐药涉及多种机制，主要包括 β 内酰胺酶的过度产生或突变，导致氨曲南的水解速率增加和阿维巴坦的亲和力降低。 ESBL 和 AmpC β 内酰胺酶的过表达可以更有效地水解氨曲南，使其失效；而 β 内酰胺酶的某些突变 (例如，活性位点结构扩大) 会降低阿维巴坦抑制这些酶的能力 [81]。此外，PBP-3 突变和外排泵的激活也参与耐药 [82]。肺炎克雷伯菌的外膜孔蛋白 (OmpK35, OmpK36, OmpK37) 的结构改变或数量减少也是导致细菌对氨曲南敏感性下降的原因。在膜孔蛋白缺陷的背景下，碳青霉烯酶基因 (例如 blaKPC-2) 的过表达进一步加剧了耐药水平的升高 [83]。AcrAB-TolC 外排泵的过表达和 OmpK35 产生减少等机制也被证明会导致对氨曲南 - 阿维巴坦耐药 [84]。(四) 舒巴坦 - 度洛巴坦 (Sulbactam‑Durlobactam, SUL-DUR)1. 作用机制和抗菌活性 舒巴坦是一种不可逆竞争性 β- 内酰胺酶抑制剂，是 A 类丝氨酸 β- 内酰胺酶抑制剂，更重要的是，其本身也可通过与鲍曼不动杆菌的 PBP1 和 PBP3 饱和结合，阻止细菌细胞壁的合成过程，从而产生对鲍曼不动杆菌的杀菌活性 [85], 而其他 β 内酰胺酶抑制剂均无此作用。 度洛巴坦是一种新型二氮杂二环辛烷 (DBO) 结构的非 β 内酰胺类 β- 内酰胺酶抑制剂，能抑制丝氨酸 β 内酰胺酶，显著降低舒巴坦被这些酶水解的风险，从而使舒巴坦能够更有效地到达 PBP, 发挥其杀菌作用 [86,87]。相较于其他 DBO 结构的 β 内酰胺酶抑制剂，度洛巴坦不仅增加了对 D 类酶的抑制作用，并进一步提升了对 A 类和 C 类酶的抑制效果，对目前绝大部分 D 类碳青霉烯酶 OXA 家族的 β- 内酰胺酶 (包括 OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-48 等) 均表现出强效抑制活性，而鲍曼不动杆菌对 β 内酰胺类药物产生耐药的最常见原因即是产生 D 类酶 (主要是 OXA-23)[88,89]。 度洛巴坦是目前唯一能有效抑制这些 OXA 酶的临床可用酶抑制剂。度洛巴坦通过与这些酶的活性中心紧密结合，使其失活，从而恢复舒巴坦及其联用抗菌药物的抗菌活性 [90]。国内外四项多中心研究显示，针对 6684 例鲍曼不动杆菌分离株 (其中包括近 4000 株 CRAB), 舒巴坦 - 度洛巴坦的敏感率均 > 96%, 耐药率均 < 2.5%,MIC50 和 MIC90 分别为 1μg/mL 和 2μg/mL [86,91-93]。需要注意的是，度洛巴坦不能抑制 MBL (如 NDM, VIM, IMP), 因此治疗产 MBL 的 CRAB 感染时，应考虑其他治疗方案。2. 耐药率及耐药机制 根据中国 CHINET 耐药监测网 2024 年数据，鲍曼不动杆菌对舒巴坦 - 度洛巴坦的耐药率为 2.3%[43]。现有报道显示，CARB 对于舒巴坦 - 度洛巴坦产生高水平耐药的主要原因包括产 MBL 及 PBP3 突变 [94-97]。另有体外研究发现，AdeIJK 外排泵对度洛巴坦的外排作用可能在特定 CRAB 分离株中参与了舒巴坦 - 度洛巴坦耐药性的形成 [97]。(五) 头孢洛生 - 他唑巴坦 (Ceftolozane‑Tazobactam, C/T)1. 作用机制和抗菌活性 头孢洛生是一种新型第 3 代头孢类抗菌药物，通过与 PBPs 特异性结合，破坏细菌细胞壁合成，从而发挥抗菌作用，头孢洛生对革兰阴性菌 (尤其是铜绿假单胞菌) 具有很高的亲和力，能够克服铜绿假单胞菌常见的外排泵、膜孔蛋白缺失及 AmpC 过表达等耐药机制。 他唑巴坦是一种传统 β 内酰胺酶抑制剂，可保护头孢洛生不被水解，对碳青霉烯酶 (如 KPC、NDM) 活性有限，在产 ESBL 的肠杆菌目菌株中仍能显著扩大头孢洛生的抗菌谱 [98,99], 但通常不建议将其用于治疗产 AmpC 酶的肠杆菌目细菌感染 [98,100]。 头孢洛生 - 他唑巴坦最具优势的特点是对铜绿假单胞菌的抗菌活性强，尤其对多重耐药和广泛耐药的铜绿假单胞菌菌株依然保持着很高的活性；对肠杆菌目细菌也具有广谱抗菌活性，尤其对于产 ESBL 的菌株同样有效。 在 SMART 研究中，来自美国的监测数据显示，铜绿假单胞菌对头孢洛生 - 他唑巴坦的敏感率可高达 97%, 高于头孢他啶 - 阿维巴坦 (95%) 和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦 (91%), 且该药物对 78% 的多重耐药的铜绿假单胞菌 (Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa,MDR-PA) 和 74% 的难治性耐药铜绿假单胞菌 (difficult-to-treat resistance Pseudomonas aeruginosa,DTR-PA) 有效 [101]; 来自中国的监测数据显示，铜绿假单胞菌对头孢洛生 - 他唑巴坦的敏感率可高达 81.9%,68.6% 的 MDR-PA、59.6% 的泛耐药铜绿假单胞菌对头孢洛生 - 他唑巴坦保持敏感，同时，肠杆菌目细菌对头孢洛生 - 他唑巴坦的总体敏感率为 79.5%, 其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分别为 89.3% 和 68.0%, 产 ESBL 且非碳青霉烯类耐药菌株对头孢洛生 - 他唑巴坦的敏感性较高，肠杆菌目细菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分别为 81.0%、87.9% 和 72.3%[102]。 头孢洛生 - 他唑巴坦对金黄色葡萄球菌、肠球菌属、不动杆菌属和艰难梭菌等活性有限或无活性，对某些链球菌，如肺炎链球菌和化脓性链球菌组，以及部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌和普氏菌属等具有中等程度的活性 [103,104]。2. 耐药率及耐药机制 SMART 研究显示，2016~2021 年间全球多中心获取的铜绿假单胞菌临床分离株对头孢洛生 - 他唑巴坦的耐药率为 7.9%, 该耐药现象在东欧 (16.7%) 和拉丁美洲 (12.2%) 最为普遍 [105]。在非随机研究中，有系列病例报道显示铜绿假单胞菌在头孢洛生 - 他唑巴坦治疗过程中对其产生耐药的发生率在 9.7%~14%[106-108], 此外，DTR-PA 感染复发后，再次使用头孢洛生 - 他唑巴坦，细菌耐药的风险较高 [109]。 AmpC β 内酰胺酶 (在铜绿假单胞菌中也称 "铜绿假单胞菌源性头孢菌素酶"Pseudomonas-derived cephalosporinase,PDC) 的过表达和基因突变导致结构修饰是头孢洛生 - 他唑巴坦最常见的耐机制，PDC 编码基因发生氨基酸替换、插入或缺失会导致对头孢洛生的水解效率提高，从而导致细菌耐药，这些基因改变最常发生在 PDC 基因的一个特定区域 -Ω 环的内部或附近 [106,107,109-119]。鉴于他唑巴坦对碳青霉烯酶无抑制活性，产碳青霉烯酶也是导致铜绿假单胞菌对头孢洛生 - 他唑巴坦产生耐药的机制之一 [107,120-122]。(六) 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 (Cefepime‑Taniborbactam, FTB)1. 作用机制和抗菌活性 头孢吡肟作用于细菌细胞壁合成的 PBP, 破坏细胞壁形成，从而发挥杀菌作用。他尼硼巴坦通过与 β 内酰胺酶活性位点的丝氨酸形成可逆共价键来抑制丝氨酸酶的活性；通过竞争性抑制底物与 MBL 结合而抑制 MBL 的活性 [123,124]。 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦显示出对 CRE 和 CRPA 的体外高活性，包括产 NDM、VIM、KPC、AmpC、OXA-48 和 ESBLs 的菌株。对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌复合体具有体外活性，对鲍曼不动杆菌及产 IMP 酶的 CRE 活性较弱 [124]。 全球耐药性监测项目 (GEARS) 显示 [125], 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦对肠杆菌目细菌的敏感率高达 99.5%。在耐药的肠杆菌目细菌中，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦对多重耐药的菌株和头孢洛生 - 他唑巴坦耐药菌株的抑制率超过 95%, 对美罗培南 - 韦博巴坦耐药和头孢他啶 - 阿维巴坦耐药菌株的抑制率超过 80%。头孢吡肟 - 他尼硼巴坦对铜绿假单胞菌的敏感率为 96.5%。在耐药的铜绿假单胞菌菌株中，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦对美罗培南耐药、美罗培南 - 韦博巴坦耐药、头孢他啶 - 阿维巴坦和头孢洛生 - 他唑巴坦耐药的菌株的抑制率分别超过了 85%、80% 和 70%。尤其在产 NDM 的 CRE 菌种中，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的抑制率达 84.6%[126]。2. 耐药率及耐药机制 体外研究结果发现，在产 NDM 的 CRE 菌株中，头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的耐药率约 22.5%[126-128]。肠杆菌目细菌的全基因组测序研究发现，与头孢吡肟 - 他尼硼巴坦的 MIC≥16mg/L 相关的潜在机制包括产 IMP 型碳青霉烯酶、PBP3 突变、外膜孔蛋白缺陷以及外排泵上调。 在肺炎克雷伯菌中，全基因组测序鉴定出 OmpA、OmpR、OmpK35 和 OmpK36 等孔蛋白的突变与头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 MIC 升高相关，且耐药菌株同时携带 NDM-1 或 NDM-5、CTX-M-15 及一种或多种 D 类酶。在头孢吡肟 - 他尼硼巴坦 MIC 升高的铜绿假单胞菌全基因组测序显示同时存在 IMP 型酶、PBP3 突变、外排泵高表达及 AmpC (PDC) 过表达等多种耐药机制 [124,129]。(七) 美罗培南 - 韦博巴坦 (Meropenem‑Vaborbactam, MER-VAB)1. 作用机制和抗菌活性 美罗培南能够穿透大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌的细胞壁，与青霉素结合蛋白 (PBP) 靶点结合。美罗培南对大多数由革兰阴性菌和革兰阳性菌产生的 β- 内酰胺酶 (包括青霉素酶和头孢菌素酶) 具有稳定性，但可被碳青霉烯酶水解。韦博巴坦是一种环状硼酸 β 内酰胺酶抑制剂，可保护美罗培南免受产 A 类丝氨酸 β 内酰胺酶 (如 KPC) 的降解，恢复美罗培南对产 A 类丝氨酸碳青霉烯酶菌株的活性 [130]。 体外证实美罗培南 - 韦博巴坦对产 KPC 以及 SME、IMI 等其他 A 类碳青霉烯酶和 C 类头孢菌素酶的肠杆菌目细菌均有效；但对 B 类金属 β- 内酰胺酶 (MBL, 如 NDM、VIM、IMP) 及 D 类 (如 OXA-48) 碳青霉烯酶无活性。韦博巴坦不能增强美罗培南对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的活性 [130,131]。2. 耐药率及耐药机制 美罗培南 - 韦博巴坦对产 KPC 的 CRE 体外敏感率 95.3%~99.1%[132,133], 对产 B 类酶或者 D 类酶的 CRE 无抗菌活性 [134,135], 对孔蛋白突变伴外排泵过表达的革兰阴性菌亦无活性。研究证实，该药物对 OmpK35 与 OmpK36 孔蛋白失活及 AcrA 过表达菌株的抗菌活性显著降低 [136,137]。 美罗培南 - 韦博巴坦耐药菌株通过产 MBL (MIC 值 16 至≥64mg/L), 或 ompK37 孔蛋白表达降低和 / 或 AcrAB-TolC 外排泵系统高表达 (MIC 值 16mg/L) 导致耐药 [138]。因 OmpK35 与 OmpK36 表达缺失导致的美罗培南 - 韦博巴坦耐药菌株，其 MIC 值较仅携带相同 β 内酰胺酶而无孔蛋白改变的菌株升高 8~16 倍 [134]。此外，存在 OmpK35 基因突变或同时携带 blaKPC 与 blaOXA-48 样 /blaNDM-1 基因的菌株，其美罗培南 - 韦博巴坦的 MIC 值均显著升高 (≥8mg/L)[139]。六、基于药敏及酶型检测的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的精准抗感染方案临床问题 1: 碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的治疗是否需要进行表型药敏和酶型检测？ 推荐意见 1: 碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的治疗推荐积极进行表型药敏和酶型检测，并动态随访。(证据分级 5, 推荐强度：强推荐)证据总结: 细菌产生 β 内酰胺酶是最常见且最重要的耐药机制，在革兰阴性菌中尤为突出。β 内酰胺酶的检测不仅是诊断耐药菌感染、揭示其耐药机制的基石，更是指导个体化精准治疗、避免无效用药、改善患者临床结局的核心依据。由于不同类型的 β 内酰胺酶具有不同的底物谱，精确鉴定酶的类别能够预测细菌对特定 β- 内酰胺类抗菌药物的耐药情况。 头孢他啶 - 阿维巴坦对产 ESBLs、AmpC、KPC 和 OXA-48 型酶的肠杆菌目细菌表现出很高的抗菌活性，但对产 MBLs 的革兰阴性菌无抗菌活性。亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦、美罗培南 - 韦博巴坦对产 ESBLs、AmpC、KPC 的肠杆菌目细菌，产 KPC 酶以及 AmpC 酶过表达的铜绿假单胞菌均表现出强大的活性。有体外研究发现对于某些 KPC 亚型突变导致头孢他啶 - 阿维巴坦不敏感的 CRKP 中，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦仍保留有较高的敏感性 [140-145], 但其对产 D 类 OXA-48 样碳青霉烯酶及 B 类金属酶 (如 NDM、VIM、IMP 等) 的菌株无抗菌活性。 头孢洛生 - 他唑巴坦对铜绿假单胞菌具有很强的抗菌活性，对肠杆菌目细菌也具有广谱抗菌活性，尤其对于产 ESBL 的菌株同样有效，但对产 AmpC 酶的肠杆菌目细菌活性有限，对产碳青霉烯酶的菌株无效 [98,100]。氨曲南 - 阿维巴坦则对产 NDM、VIM 和 IMP 等 MBLs 和 / 或表达 KPC、ESBL、AmpC 或 OXA-48 的肠杆菌目细菌 (如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌) 具有强大的活性，及时弥补了临床上对于产金属酶的耐药菌感染的治疗难点，同时也有体外研究表明氨曲南 - 阿维巴坦对于某些 KPC 亚型突变导致头孢他啶 - 阿维巴坦不敏感的 CRKP 也具有较高的敏感性 [55,145]。 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦是一种新型的同样可以覆盖部分 B 类金属酶 (不包括 IMP 酶) 的酶抑制剂复方制剂，对 CRE 和 CRPA 具有体外高活性，包括产 NDM、VIM、KPC、AmpC、OXA-48 和 ESBLs 的菌株 [124]。舒巴坦 - 度洛巴坦则针对 CRAB, 对于产 D 类 OXA 家族 β 内酰胺酶 (包括 OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58 等) 的鲍曼不动杆菌有强效的抗菌活性，D 类酶正是鲍曼不动杆菌对 β 内酰胺类药物产生耐药的最常见原因。但产 MBLs 的 CRAB 通常对舒巴坦 - 度洛巴坦耐药。 由此可见，随着新型 β- 内酰胺酶抑制剂的陆续上市，其临床应用高度依赖于对 β 内酰胺酶类型的准确识别，精确的 β 内酰胺酶检测使得 "精准医疗" 在抗感染领域成为可能。临床问题 2: 当碳青霉烯酶检测不可及，碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染的经验性治疗如何考虑？ 推荐意见 2: 当碳青霉烯酶检测不可及，治疗碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染时，经验性治疗应基于当地的流行病学、患者的感染部位、严重程度和基础疾病综合评估。(证据分级 5, 推荐强度：强推荐)证据总结: 产碳青霉烯酶是 CRE 最重要的耐药机制，KPC、NDM、VIM、IMP 和 OXA-48 家族酶是全球流行的五大主要碳青霉烯酶，来自美国的流行病学数据显示产碳青霉烯酶菌株占所有 CRE 的 35%~59%, 其中 86%~92% 为 KPC 酶 [146,147], 来自中国的大规模数据则显示 CRKP 分离株中 98.2% 产碳青霉烯酶，其中 KPC 酶占 89.4%[148]。 当碳青霉烯酶检测不可及，对于 CRE 的治疗可选择头孢他啶 - 阿维巴坦、亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦以及美罗培南 - 韦博巴坦等对于 KPC 酶有强大的抑制能力的酶抑制剂复方制剂。以下情况需考虑患者存在感染产 MBLs 细菌的高风险：一是过去 12 个月内在 MBLs 高流行地区住院史，或既往的培养结果曾鉴定出产 MBLs 的菌株；二是特殊人群中 CRE 携带 MBLs 的比例高，如血液系统恶性肿瘤患者感染的 CRKP 菌株携带 MBLs 的比例可高达 17%~24%[149], 儿童 CRKP 感染患者 MBLs 携带率远高于成人患者，可达 60%~70%[150,151], 中国碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌、阴沟肠杆菌分离株产 NDM 比例可高达 75%[151], 上述患者的经验性治疗可考虑覆盖产金属酶的 CRE, 可选择的新型酶抑制剂复方制剂包括氨曲南 - 阿维巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦联合氨曲南、头孢吡肟 - 他尼硼巴坦等 [100]。 推荐对 CRE 感染患者进行动态的病原学随访，如在治疗过程中出现感染复发，尤其对于接受过头孢他啶 - 阿维巴坦治疗的患者，需要高度警惕 KPC 基因突变导致亚型变异，可选择更换酶抑制剂复方制剂为氨曲南 - 阿维巴坦、亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦以及美罗培南 - 韦博巴坦等55,140,143,145。 铜绿假单胞菌的耐药机制复杂，常常是由包括产碳青霉烯酶在内的多种耐药机制共同作用的结果，在全球多中心的流行病学研究中，CRPA 中的碳青霉烯酶基因携带率在 22%~33%[152,153], 这使得 CRPA、DTR-PA 的经验性治疗变得更为复杂。对于碳青霉烯类不敏感，但传统 β 内酰胺类药物 (例如头孢他啶、头孢吡肟等) 保持敏感的 CRPA 感染，仍应使用敏感的传统 β- 内酰胺类药物，并建议使用大剂量、延长输注时间的给药方式 [100]。 对于新型酶抑制剂复方制剂的应用，现有临床研究主要聚焦在与传统药物 (如碳青霉烯、多黏菌素、氨基糖苷类等) 的比较，且通常针对 MDR-PA 而非 DTR-PA。一项纳入 200 例耐药铜绿假单胞菌感染患者的观察性研究显示，接受头孢洛生 - 他唑巴坦治疗的患者组有 81% 获得良好临床结局，优于接受多黏菌素或氨基糖苷类治疗方案的患者组 (61%)[154]。对五项 III 期临床试验 RCT 研究的汇总数据结果显示，95 例 MDR-PA 感染患者中，头孢他啶 - 阿维巴坦治疗组与碳青霉烯治疗组分别有 57% 和 54% 获得良好临床应答 [155]。一项观察性研究比较了接受头孢洛生 - 他唑巴坦与头孢他啶 - 阿维巴坦治疗的各 100 例 MDR-PA 感染患者，两组死亡率均约为 40%[156]。另有一项纳入 24 例亚胺培南不敏感铜绿假单胞菌感染患者的临床试验显示，接受亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦治疗的患者有 81% 获得良好临床应答，而接受亚胺培南 - 西司他丁联合多黏菌素治疗的患者有 63% 获得良好临床应答 [157]。 基于以上现有的临床研究数据，头孢洛生 - 他唑巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦是对于 DTR-PA 感染经验性治疗可选择的新型酶抑制剂复方制剂。此外，新型铁载体类头孢菌素头孢德罗对碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的敏感率可高达 90% 以上，且对产 MBL 的铜绿假单胞菌仍有效 [158]。 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯产生耐药的最常见原因是产生 D 类酶，尤其 OXA-23 酶 [88,89]。CRAB 感染首选含舒巴坦制剂的联合治疗方案，包括舒巴坦 - 度洛巴坦联合碳青霉烯酶烯类药物 (可选亚胺培南 - 西司他丁、美罗培南), 大剂量舒巴坦 (每日 9g 舒巴坦，可选头孢哌酮 - 舒巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦以及单剂型舒巴坦) 联合至少一种对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的药物，可作为联合用药的包括多黏菌素、新型四环素类抗菌药物 (米诺环素、替加环素、依拉环素、奥马环素)、铁载体头孢菌素头孢德罗 (详见推荐意见 7)。 酶抑制剂复方制剂以外，CRO 感染经验性治疗可选用的药物还包括以下几种: 头孢德罗是一种新型的铁载体头孢菌素，具有能够穿过革兰阴性菌细胞膜 (包括多重耐药菌) 的独特作用机制：与 Fe³⁺结合，通过细菌铁转运蛋白被主动运输至细菌细胞内，在作用部位形成高浓度的药物，使其在外排泵上调的情况下仍保持活性。对 β 内酰胺酶高度稳定：对丝氨酸型 (KPC、OXA 等) 和金属碳青霉烯酶 (VIM、IMP、NDM 等) 均稳定，因此对产丝氨酸 β 内酰胺酶、头孢菌素酶、金属酶和苯唑西林酶的肠杆菌目、假单胞菌属和不动杆菌属分离株均保持强效抗菌活性 [159,160]。在 CRE 感染的治疗中，当其他优选药物不可用时，头孢德罗可作为有效治疗方案。在 CRAB 其他治疗方案失败、不耐受或不可用时，头孢德罗可以联合其他有活性的药物作为备选治疗方案。也可作为治疗不同部位 DTR-PA 感染的首选或替代方案之一。 临床上常用的新型四环素类药物包括替加环素、奥马环素和依拉环素，作用机制与传统四环素类药物相似，主要通过被动扩散和主动转运两种方式穿过细菌细胞壁，与细菌核糖体 30S 亚基的 A 位结合，阻止氨酰基 - tRNA 与该位点结合，从而抑制肽链增长，影响细菌蛋白合成，达到抑制细菌生长的作用，其抗菌活性不受碳青霉烯酶及类型的影响，即产碳青霉烯酶 (如 KPC、NDM、OXA-48 样酶) 和不产碳青霉烯酶的耐药菌都可能对其敏感 [100]。2023 年中国 CRO 指南推荐依拉环素可作为 CRE 和 CRAB 的治疗选择之一 [161], 在应对耐药菌感染方面发挥着重要作用。替加环素、奥马环素和依拉环素与细菌核糖体 30S 亚基的亲和力分别是四环素的 5 倍、2 倍和 14 倍，依拉环素对 CRAB 体外 MIC 值比替加环素低 2~8 倍 [162,163]。奥马环素更多应用于社区获得性感染，替加环素或依拉环素是治疗 CRE 感染的替代选择 (不包括血流或尿路感染)。 多黏菌素是碱性多肽类药物，主要包括多黏菌素 B 和多黏菌素 E。多黏菌素 B 常用剂型为硫酸多黏菌素 B, 多黏菌素 E 常用剂型为硫酸黏菌素和黏菌素 E 甲磺酸盐 (CMS)。抗菌作用机制主要包括破坏细菌细胞外膜结构，使其通透性增加，诱导革兰阴性菌细胞内氧化应激反应，损伤细菌的 DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死亡 [164]。因此多黏菌素的抗菌活性不受碳青霉烯酶及类型的影响。多黏菌素 B 和 E 的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物。变形杆菌属、沙雷菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等细菌对多黏菌素天然耐药；非发酵菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感；肠杆菌目细菌，包括 CRE 也对其有高度敏感性 [43]。需要注意的是，多黏菌素 B 和硫酸黏菌素可以直接发挥抗菌活性，主要推荐用于全身严重感染 (如血流感染、肺炎、腹腔感染等)。而 CMS 本身无抗菌活性，需经肾脏代谢转化为有抗菌活性的多黏菌素 E, 故 CMS 更常用于尿路感染。多黏菌素存在异质性耐药，临床上应避免单独使用。临床问题 3: 治疗产 KPC 酶的 CRE 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂有哪些？ 推荐意见 3: 治疗产 KPC 酶的 CRE 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂包括头孢他啶 - 阿维巴坦、亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦、或美罗培南 - 韦博巴坦。(证据分级 2a, 推荐强度 B)证据总结: 在产 KPC 型碳青霉烯酶的 CRE 感染中，头孢他啶 - 阿维巴坦是首选药物之一，其体外敏感性高，临床疗效确切，一项基于美国 31 家医学中心、2018~2022 年间 13929 株肠杆菌目分离株的大样本体外监测报告显示，头孢他啶 - 阿维巴坦对产 KPC 酶的 CRE 治疗有效性超过 95%[165]。CHINET 2024 年细菌耐药监测结果显示，头孢他啶 - 阿维巴坦对中国临床分离的常见肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌的敏感率≥90%[43]。 2017 年的一项回顾性、多中心、配对队列研究，比较了头孢他啶 - 阿维巴坦与其他抗菌方案在治疗 CRKP 血流感染中的疗效与安全性，研究纳入 104 例 CRKP 血流感染患者作为实验组，接受头孢他啶 - 阿维巴坦治疗，对照组是 104 例同期 CRKP 血流感染患者，接受 "非头孢他啶 - 阿维巴坦" 方案 (主要为多黏菌素、碳青霉烯类、替加环素等) 治疗。结果提示头孢他啶 - 阿维巴坦显著降低 CRKP 血流感染患者的 30 天死亡率，在倾向评分匹配后，头孢他啶 - 阿维巴坦仍是 30 天死亡率下降的独立保护因素 (HR=0.56,95% CI:0.34–0.91)[166]。 2022 年一项多中心、回顾性队列研究，探讨了在 CRE 血流感染患者中，快速分子检测 (针对 blaKPC 基因) 联合头孢他啶 - 阿维巴坦使用对治疗时机和死亡率的影响。研究对象为 137 例 CRE 血流感染，头孢他啶 - 阿维巴坦单药方案 30 天死亡率 10%, 而对照组多黏菌素单药方案 30 天死亡率 31%[167]。多项临床研究均证明，与以往用于治疗产 KPC 的耐药菌感染的方案 (如多黏菌素、氨基糖苷类、替加环素、碳青霉烯等) 相比，头孢他啶 - 阿维巴坦能带来更好的临床效果和安全性 [166-172]。 值得注意的是，头孢他啶和阿维巴坦均具有亲水性、蛋白结合率低的特性，在兔脑膜炎模型中，头孢他啶与阿维巴坦的平均脑脊液穿透率分别为 43% 和 38%[173], 目前已有超过 50 篇使用头孢他啶 - 阿维巴坦成功治疗脑膜炎的病例报道 [174], 其中绝大多数病例未检测脑脊液药物浓度，共有 17 名成人和 2 名儿童患者取得了良好的治疗效果和耐受性，提示头孢他啶 - 阿维巴坦可用于治疗敏感的 CRE 或 DTR-PA 导致的脑膜炎。 目前已发表多篇关于亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的多中心临床研究，一篇系统评价纳入了 8 项研究 (6 项 RCT、2 项观察性研究), 总计 892 例患者，感染病原体以铜绿假单胞菌和肠杆菌为主 [175]。结果显示亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦与亚胺培南西司他丁 + 多黏菌素、亚胺培南西司他丁 + 安慰剂或哌拉西林 - 他唑巴坦相比，临床疗效差异无统计学意义，但亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦耐受性更佳，肾毒性更低；该研究纳入的大部分临床研究没有针对耐药菌感染亚组分析的结果。 RESTORE-IMI 1 临床研究纳入了对亚胺培南耐药，但对多黏菌素及亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦敏感的耐药菌感染患者，比较亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦与亚胺培南西司他丁 + 多黏菌素治疗碳青霉烯类耐药菌感染的疗效与安全性 [157]。ITT 分析共纳入 31 例患者，其中 7 例患者为 CRE 感染，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦组 5 例，多黏菌素 + 亚胺培南西司他丁组 2 例，两组治疗应答率为 2/5 (40%) 与 2/2 (100%)。考虑到纳入 CRE 感染患者数量有限，仍需更大规模的针对 CRE 感染患者的临床研究来评价亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦的临床应用价值。基于亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦对产 KPC 肠杆菌目细菌的体外活性 [60,61], 对于产 KPC 的肠杆菌目细菌感染，其仍是可选的有效药物之一。 有 8 项关于美罗培南 - 韦博巴坦的回顾性研究 [176-183], 纳入的患者 80% 为 CRE 感染，主要为产 KPC 酶的 CRE 菌株感染者，此外也纳入了其他革兰阴性菌感染患者，这些研究显示总体治疗成功率在 60%~75%, 而 30 天死亡率约为 15%~30%[184]。一项基于美国 PINC AI 数据库 (2019-2021 年) 的大规模回顾性研究中，纳入的 CRE 感染患者中 455 例使用美罗培南 - 韦博巴坦、2320 例使用头孢他啶 - 阿维巴坦，与头孢他啶 - 阿维巴坦组相比，美罗培南 - 韦博巴坦组患者具有更低的机械通气比例 (35.0% vs.41.4%,p=0.010) 和更低的住院死亡率 (17.0% [95% CI 13.6%-20.3%] vs. 20.6% [95% CI 19.0%-22.2%],p=0.048)[183]。 另一项针对意大利 19 家医院的回顾性研究中，纳入了 342 例美罗培南 - 韦博巴坦治疗时间≥24 小时的产 KPC 酶的 CRKP 感染成人患者，其中 172 例血流感染，170 例为非血流感染 (包括 107 例下呼吸道感染、30 例复杂性尿路感染和 33 例其他部位感染),62.3% 的病例采用美罗培南 - 韦博巴坦单药治疗，研究显示总体 30 天死亡率为 31.6%, 感染发病 48 小时内启用治疗是独立保护因素，该研究证实了美罗培南 - 韦博巴坦对产 KPC 的 CRKP 重症感染的治疗价值，并凸显了早期用药的重要性 [182]。 对产 KPC 酶的 CRE 感染患者，体外数据显示氨曲南 - 阿维巴坦和头孢吡肟 - 他尼硼巴坦均有效 [73,124,125,185], 但发表的临床数据较少。为了将这两种药物保留用于治疗手段有限的产 MBL 耐药菌感染，建议将其作为替代药物使用。临床问题 4: 治疗 KPC 亚型变异导致头孢他啶 - 阿维巴坦不敏感的 CRE 感染，可选择的新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂有哪些？ 推荐意见 4: 治疗 KPC 亚型变异导致头孢他啶 - 阿维巴坦不敏感的 CRE 感染，根据药敏结果可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂包括亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦、氨曲南 - 阿维巴坦或美罗培南 - 韦博巴坦。(证据分级 4, 推荐强度 C)证据总结: 推荐对 CRE 感染患者进行动态的病原学随访，如在治疗过程中出现感染复发，尤其对于接受过头孢他啶 - 阿维巴坦治疗的患者，需要高度警惕 KPC 基因突变导致亚型变异，可选择更换酶抑制剂复方制剂为亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦、氨曲南 - 阿维巴坦以及美罗培南 - 韦博巴坦等 [55,140,143,145,186]。此外，也有报道在 KPC 变异的 CRKP 感染病例中使用头孢他啶 - 阿维巴坦联合敏感的碳青霉烯类药物亚胺培南 - 西司他丁或美罗培南取得治疗成功 [187,188]。 通过现有的体外研究，对于 KPC 亚型突变导致头孢他啶 - 阿维巴坦不敏感的 CRKP 中，亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦对于产 KPC-31、KPC-33、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-86 的菌株仍保留有较高的敏感性 [140-145]；氨曲南 - 阿维巴坦对于产 KPC-11、KPC-12、KPC-14、KPC-16、KPC-17、KPC-18、KPC-20、KPC-21、KPC-22、KPC-24、KPC-25、KPC-26、KPC-30、KPC-33、KPC-35、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-112、KPC-116 的菌株具有较高的敏感性 [55,145]；美罗培南 - 韦博巴坦对于产 KPC-31、KPC-33、KPC-35、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-86、KPC-112、KPC-116 的菌株亦保持敏感 [55,141,186]。但疗效尚待更多的临床研究验证。临床问题 5: 治疗产 D 类丝氨酸酶 OXA-48 的 CRE 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂有哪些？ 推荐意见 5: 治疗产 D 类丝氨酸酶 OXA-48 的 CRE 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂为头孢他啶 - 阿维巴坦。(证据分级 3b, 推荐强度 B)证据总结: 超过 95% 的产 OXA-48 的肠杆菌分离株对头孢他啶 - 阿维巴坦敏感 [189,190]。2021 年一项基于全球监测数据的体外研究，系统评估了产 OXA-48 碳青霉烯酶肠杆菌目细菌的流行趋势，并比较了头孢他啶 - 阿维巴坦与其他新型 β 内酰胺抑制剂复方制剂 (如美罗培南 - 韦博巴坦) 的体外活性，结果提示头孢他啶 - 阿维巴坦、美罗培南 - 韦博巴坦对产 OXA-48 的 CRE 敏感率分别为 99% 和 46.7% , 明确头孢他啶 - 阿维巴坦是目前对产 OXA-48 的 CRE 活性最高的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂 [189]。美罗培南 - 韦博巴坦和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦对产 OXA-48 的 CRE 分离株作用有限，因为韦博巴坦和瑞来巴坦不能抑制 OXA-48 酶，即使在体外敏感，也不建议使用 [189,191-194]。 目前关于治疗产 OXA-48 菌株感染的临床研究数据均有限，尚无比较头孢他啶 - 阿维巴坦与头孢德罗疗效的临床试验数据。一项观察性单臂研究纳入 171 名产 OXA-48 肠杆菌感染患者，接受头孢他啶 - 阿维巴坦治疗，发现 30 天死亡率为 22%[195]。2022 年一项单中心、回顾性队列研究，评估头孢他啶 - 阿维巴坦在治疗产 OXA-48 的 CRKP 血流感染中的真实世界疗效及预后影响因素，共 57 例头孢他啶 - 阿维巴坦治疗≥72h 的患者入组，结果提示头孢他啶 - 阿维巴坦单药即可在产 OXA-48 的 CRKP 血流感染中取得良好疗效 (30 天死亡率 < 20%), 无需常规联合多黏菌素或替加环素，且尽早足量使用是改善预后的关键 [190]。在两项临床试验中，对 10 名接受头孢德罗治疗的产 OXA-48 肠杆菌感染患者进行亚组分析，所有患者在第 28 天均存活，7 例达到临床治愈 [196]。另外，头孢他啶 - 阿维巴坦联合氨曲南可用于治疗同时产 OXA-48 及 NDM 的 CRE 感染。罗马尼亚一项临床回顾性研究发现，7 例同时产 NDM 酶和 OXA-48 酶 CRKP 感染患者，接受头孢他啶 - 阿维巴坦联合氨曲南治疗，平均用药时间为 9 天，所有患者均实现临床缓解，5 例患者达到微生物学转阴 [197]。 此外，对产 OXA-48 的 CRE 感染患者，氨曲南 - 阿维巴坦和头孢吡肟 - 他尼硼巴坦均有效，但发表的临床数据较少，为了将这两种药物保留用于治疗手段有限的产 MBL 耐药菌感染，建议将其作为替代药物使用。临床问题 6: 治疗产 MBL 酶的 CRE 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂有哪些？ 推荐意见 6: 治疗产 MBL 酶的 CRE 感染，可选择的新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂包括氨曲南 - 阿维巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦联合氨曲南、头孢吡肟 - 他尼硼巴坦。(证据分级 1b, 推荐强度 A)证据总结: 据多篇研究报道，产 MBL 肠杆菌目对氨曲南 - 阿维巴坦的体外敏感率在全球范围内为 92.5%~100%[72-76]。目前氨曲南 - 阿维巴坦已经公布了两项 3 期临床研究结果。一项随机对照研究 (ASSEMBLE 研究) 评估氨曲南 - 阿维巴坦 (复杂性腹腔感染需联合甲硝唑) 治疗产 MBL 革兰阴性菌引起的复杂性腹腔感染、医院获得性肺炎 / 呼吸机相关肺炎、复杂性尿路感染或血流感染，氨曲南 - 阿维巴坦组的整体临床治愈率为 41.7%, 高于对照组接受最佳可及方案治疗的患者 (0%),; 整体 28 天全因死亡率低于对照组 (8.3% Vs. 33.3%)[198]。另一项多中心、平行对照 III 期临床研究 (REVISIT 研究) 在革兰阴性菌所致的复杂性腹腔感染、医院获得性肺炎或者呼吸机相关肺炎患者中评估了氨曲南 - 阿维巴坦 ± 甲硝唑对比美罗培南 ± 多黏菌素的疗效、安全性和耐受性，结果显示对于产 MBL 的细菌感染患者，在微生物学可评估分析集中氨曲南 - 阿维巴坦 ± 甲硝唑组的临床治愈率为 50.0%(2/4), 美罗培南 ± 多黏菌素组为 0.0%(0/1)[199]。综合药理作用机制、体外药敏数据及临床研究数据，氨曲南 - 阿维巴坦可作为治疗产 MBL 的 CRE 患者的有效治疗方案。 氨曲南 + 头孢他啶 - 阿维巴坦也可用于产 MBL CRE 感染的治疗，并建议同时输注。多篇回顾性临床队列研究显示，氨曲南加头孢他啶 - 阿维巴坦治疗产 MBL 细菌感染患者的 28 天 / 30 天死亡率显著低于对照组 [200-203]。一项前瞻性研究评估了产 MBL 的 CRE 所致血流感染的治疗效果，52 例接受氨曲南 + 头孢他啶 - 阿维巴坦治疗的患者 30 天病死率为 19.2%, 而 50 例接受其他抗菌药物治疗的患者病死率为 44%[204]。另一项研究纳入 343 例感染产 MBL 肠杆菌目细菌的患者，其中 15 例 CRE 产 VIM 酶，328 例 CRE 产 NDM 酶。215 例患者接受氨曲南 + 头孢他啶 - 阿维巴坦治疗、33 例患者接受头孢德罗治疗、26 例接受含多黏菌素方案治疗。氨曲南 + 头孢他啶 - 阿维巴坦组、头孢德罗组和含多黏菌素方案组未经调整的 30 天死亡率分别为 22%、33% 和 50%[205]。氨曲南 + 头孢他啶 - 阿维巴坦使用期间应密切监测患者肝功能，一项 I 期研究中约 40% 的患者观察到肝酶升高的不良反应 [206]。目前真实世界数据仍局限于观察性研究，剂量优化、耐药监测及肝肾安全性需要更大规模的随机对照试验验证。 头孢吡肟 - 他尼硼巴坦对产 NDM、VIM 的菌株具有抗菌活性，但对产 IMP 的菌株无抗菌活性 [125]。一项评价头孢吡肟 - 他尼硼巴坦在复杂性尿路感染的治疗疗效的 III 期 RCT 临床研究中，有 2 例患者感染病原分别为产 NDM-1 酶的 CRKP 和产 NDM-1 的粘质沙雷菌，在疗效判定访视时均获得了临床应答和微生物学应答 [207]。由于临床数据有限，且体外敏感率数据低于氨曲南 - 阿维巴坦 [127,128], 其用于治疗产 MBL 的 CRE 仍需更多的临床数据支持。 产金属酶的耐药菌治疗方案有限，除新型酶抑制剂复方制剂以外，不同地区产金属酶的 CRE 对头孢德罗体外敏感率差异显著 (59.4%-97.7%)[74,127,208,209]。两项临床 III 期 RCT (CREDIBLE-CR 研究和 APEKS-NP 研究) 的研究结果显示，头孢德罗对产 MBL 革兰阴性菌感染显示出良好疗效，临床治愈率为 70.8%(17/24)、微生物清除率为 58.3%(14/24)、28 天全因死亡率为 12.5%(3/24), 均优于最佳可用疗法及高剂量美罗培南对照组 (分别为 40.0% [4/10]、30.0% [3/10] 和 50.0% [5/10])[210]。临床问题 7: 治疗 CRAB 感染首选何种治疗方案？ 推荐意见 7: 治疗 CRAB 感染，首选含舒巴坦制剂的联合治疗方案，包括舒巴坦 - 度洛巴坦联合碳青霉烯酶烯类药物 (可选亚胺培南 - 西司他丁、美罗培南), 大剂量舒巴坦 (每日 9g 舒巴坦，可选头孢哌酮 - 舒巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦以及单剂型舒巴坦) 联合至少一种对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的药物，可作为联合用药的药物包括多黏菌素、新型四环素类抗菌药物 (米诺环素、替加环素、依拉环素)、铁载体头孢菌素头孢德罗等。(证据分级 1b, 推荐强度 A)证据总结: 一项大型体外研究收集了 2016~2021 年来自亚太地区、欧洲、拉丁美洲、中东及北美共 33 个国家的 5032 株鲍曼 - 醋酸钙不动杆菌复合体 (Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex,ABC) 临床分离株，体外药敏结果显示，联合度洛巴坦后，舒巴坦对 ABC 菌株的 MIC₅₀和 MIC₉₀可分别降低 8 倍 (从 8µg/mL 降低至 1µg/mL) 和 32 倍 (从 64µg/mL 降低至 2µg/mL)；2488 株 CRAB 菌株中有 96.9% 在体外表现出对舒巴坦 - 度洛巴坦敏感 [86]。2023 年一项全球多中心随机对照 Ⅲ 期临床试验 ATTACK 研究评估了舒巴坦 - 度洛巴坦对比多黏菌素在治疗 CRAB 感染等严重感染中的疗效与安全性，所有受试者均使用了亚胺培南 - 西司他丁联合用药，疗程 7~14 天。研究结果表明舒巴坦 - 度洛巴坦组 28 天全因死亡率非劣效于多黏菌素组 (19.0% 比 32.3%), 临床治愈率 (62% vs 40%) 和微生物学清除率 (68% vs 42%) 均显著高于多黏菌素组，肾毒性发生率则显著低于多黏菌素组 (13% vs 38%)[211]。体外研究显示，舒巴坦 - 度洛巴坦与亚胺培南 - 西司他丁联合使用能使舒巴坦 - 度洛巴坦的 MIC 降低 1~2 倍 [212]。二者的协同机制可能是对 PBP 的互补结合，亚胺培南快速结合 PBP2, 而舒巴坦优先结合 PBP3 和 PBP1, 度洛巴坦能够同时保护舒巴坦和亚胺培南避免被碳青霉烯酶水解；时间 - 杀菌曲线也显示舒巴坦 - 度洛巴坦与亚胺培南在体外表现出协同杀菌作用 [213]。目前尚缺乏临床研究对比舒巴坦 - 度洛巴坦单药与联合碳青霉烯类药物之间对于 CRAB 感染的疗效，基于现有的体外数据，建议舒巴坦 - 度洛巴坦联合碳青霉烯酶烯类药物 (可选亚胺培南 - 西司他丁、美罗培南) 作为 CRAB 感染的首选治疗方案。此外，在使用舒巴坦 - 度洛巴坦联合治疗院内获得性肺炎 / 呼吸机相关肺炎、血流感染、中枢神经系统感染的数篇病例报告中，含舒巴坦 - 度洛巴坦的其他联合治疗方案 (联合用药包括美罗培南、替加环素、头孢德罗等) 也表现出了起效快、病原清除快、治疗效果佳的优势 [94,214-218]。舒巴坦 - 度洛巴坦治疗脑膜炎的动物试验数据不足，氨苄西林 - 舒巴坦的研究数据表明舒巴坦的脑脊液穿透率约 11%~34%[219,220], 而度洛巴坦与阿维巴坦具有结构上的高度相似性，可以合理推定其在脑脊液中的穿透性 [221,222]。目前已有两例使用含舒巴坦 - 度洛巴坦的联合方案成功治疗 CRAB 脑膜炎的病例报道 [217,218], 其中一名成人 CRAB 脑膜炎患者在使用舒巴坦 - 度洛巴坦的第 7 天 (脑脊液指标已正常后) 检测了血浆和脑脊液样本中的药物浓度，结果表明舒巴坦的脑脊液穿透率约为 10%~37%, 度洛巴坦约为 9%~26%[217]。这些数据显示出舒巴坦 - 度洛巴坦在治疗 CRAB 中枢神经系统感染中的潜力。 舒巴坦 - 度洛巴坦不可及或不适合使用时，大剂量舒巴坦 (每日 9g 舒巴坦，可选头孢哌酮 - 舒巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦以及单剂型舒巴坦) 联合至少一种对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的药物仍可作为 CRAB 治疗的首选方案之一，可作为联合用药的药物包括多黏菌素、新型四环素类抗菌药物 (米诺环素、替加环素、依拉环素)、铁载体头孢菌素头孢德罗等。2021 年的一项荟萃分析纳入了 18 项研究，总计 1835 名患者，结果发现，含氨苄西林 - 舒巴坦 (舒巴坦每日剂量至少 6g) 的联合治疗方案对于降低重症 CRAB 感染患者的死亡率最有效 [223]。另一篇 2017 年发表的荟萃分析纳入了 23 项研究，总计 2118 名 CRAB 感染患者，对舒巴坦为基础、多黏菌素为基础和四环素为基础的治疗方案进行比较，结果显示舒巴坦对于减少死亡率具有最佳效果 [224]。在多项含有舒巴坦方案的 CRAB 感染临床研究中，对比以多黏菌素为基础的治疗组，以舒巴坦为基础的治疗组都显示出较对照组更低的死亡率，尽管并非都具有统计学差异，但提示含舒巴坦的治疗方案对于 CRAB 的治疗具有益处 [211,225-229]。综合考虑体外、动物实验和临床数据，在无法使用舒巴坦 - 度洛巴坦的情况下，高剂量舒巴坦与第二种药物联合使用，是治疗 CRAB 感染的有效替代方案。根据现有的 PK/PD 数据，推荐舒巴坦每日总剂量为 9g [230-235]。 CRAB 具有多种耐药机制，在一项全球多中心的调查结果中，91% 的 CRAB 菌株携带碳青霉烯酶基因，其中 blaOXA-23 占 88%[88], 然而极少比例的 CRAB 因产金属酶给临床治疗带来了更大的困难。一项针对全球 47 个国家 313 株 CRAB 菌株的分子流行病学研究显示，MBL 基因的检出率为 2.2%(7 株)[236], 大部分产 MBL 的 CRAB 菌株分离自亚洲和非洲 [237]。由于度洛巴坦不能抑制 MBL, 金属酶也是 CRAB 对舒巴坦 - 度洛巴坦产生耐药的主要机制之一 [96]。对于这类 CRAB 感染，头孢德罗、新型四环素类药物 (米诺环素 / 替加环素 / 依拉环素)、多黏菌素等药物为基础的联合治疗是可选择的治疗方案 [96,100]。临床问题 8: 治疗 DTR-PA 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂有哪些？ 推荐意见 8: 治疗 DTR-PA 感染，可选择的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂包括头孢洛生 - 他唑巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦、亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦；治疗产金属酶的 DTR-PA 感染可选择头孢德罗。(证据分级 3b, 推荐强度 B)证据总结: 铜绿假单胞菌的耐药机制复杂，常是由包括碳青霉烯酶在内的多种耐药机制共同作用的结果，例如外膜孔蛋白 (特别是 OprD) 的缺失或突变、外排泵 (如 MexAB-OprM) 的上调、AmpC β- 内酰胺酶的过表达以及生物膜形成等。在一项前瞻性队列研究 (POP 研究) 中，对来自 10 个国家的 972 株 CRPA 分离株进行分析，其中 22%(211/972) 检测到碳青霉烯酶基因 [153]；在 ERACE-PA 全球监测计划中，对 807 株 CRPA 菌株进行了检测，发现 33% 产碳青霉烯酶 [152]。头孢洛生 - 他唑巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦、亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦是对耐药铜绿假单胞菌临床分离株具有较强活性的新型酶抑制剂复方制剂。美国监测数据汇总显示，这三种药物对碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的敏感率分别约为 90%、85% 和 86%[158]。这些新型酶抑制剂复方制剂对于 DTR-PA 的敏感性差异主要源于 β 内酰胺酶不同的流行情况，例如，头孢洛生 - 他唑巴坦对产 KPC 酶的铜绿假单胞菌无活性，因此在 KPC 酶流行的地区 (如拉丁美洲、中国) 其敏感率会下降。头孢他啶 - 阿维巴坦对产 GES 酶的铜绿假单胞菌具有较高的活性，但亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦对 GES 酶效果较差，因此在 GES 酶流行地区 (如西班牙), 头孢他啶 - 阿维巴坦的敏感率可能高于其他新型酶抑制剂复方制剂 [238-240]。由于头孢洛生 - 他唑巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦均对产金属酶 (如 NDM、VIM) 的铜绿假单胞菌无效，在金属酶流行的地区 (如拉丁美洲、中东), 这些药物的敏感比例均会下降 [153]。若耐药铜绿假单胞菌分离株对头孢洛生 - 他唑巴坦、头孢他啶 - 阿维巴坦和亚胺培南西司他丁 - 瑞来巴坦均耐药，需考虑产 MBL 的可能。因此，针对耐药铜绿假单胞菌感染，应获取这三种新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的药敏结果以指导治疗决策。 此外，新型铁载体类头孢菌素头孢德罗对碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的敏感率可高达 90% 以上，且对产 MBL 的铜绿假单胞菌仍有效 [158,241]。关于使用头孢德罗治疗产 MBL 铜绿假单胞菌感染的临床数据有限，在 CREDIBLE-CR 与 APEKS-NP 两项 III 期随机对照研究中，病原为铜绿假单胞菌的病例共 11 例 (CREDIBLE-CR 研究：7 例；APEKS-NP 研究：4 例), 其中头孢德罗组共 6 例、对照组共 5 例。两项研究未单独分析产 MBL 铜绿假单胞菌感染病例的结局，但在以铜绿假单胞菌为主的非发酵菌亚组，CREDIBLE-CR 与 APEKS-NP 两项研究中头孢德罗组疗效判定访视时的治愈率均为 66.7%[210]。 尽管有限的体外数据 [242] 和个案报道 [243,244] 提示头孢他啶 - 阿维巴坦联合氨曲南对产 MBL 铜绿假单胞菌感染可能具有临床疗效，但在该联合方案治疗产 MBL 的革兰阴性菌感染的系统综述中发现，其仅对 6% 的产 MBL 铜绿假单胞菌具有活性 [245]。临床问题 9: 碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染使用新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的治疗流程是怎样的？ 推荐意见 9: 碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染使用新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的治疗流程详见图 1。(证据分级 5, 推荐强度：强推荐) 图 1 碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染使用新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂的治疗流程 七、耐药菌感控 不同国家和地区基于循证证据制定了多部耐药菌感染防控指南和共识，侧重点各有不同，但一致推荐的措施包括：手卫生、环境清洁消毒、接触隔离、针对性的主动监测以及抗菌药物合理应用与管理，采取任何单一措施降低 CRO 感染 / 定植率的效果均非常有限。因此，推荐采取多模式干预措施，有望达到 CRO 感染最大的防控效果。 此外，人员规范化专业培训对这些措施的有效落实至关重要，推荐对所有医生、护理人员、医技人员、保洁人员和陪护人员进行培训和宣教。其中保洁和陪护等第三方管理人员缺乏医学和公共卫生教育背景，是 CRO 感染防控的重点管理对象，应根据其文化水平分别进行强化培训和宣教。八、总结 CRO 感染持续构成全球健康威胁，针对 CRE、CRAB、DTR-PA 等关键耐药菌应加强监测和预警。在常规耐药监测基础上，应积极开展耐药基因分子检测，有助于掌握耐药机制与传播趋势，补充临床急需的新型抗菌药物药敏试验结果，并建议将碳青霉烯酶检测纳入实验室工作流程。本共识系统梳理了新型 β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂，基于现有最佳证据，共形成 9 条核心推荐意见，为临床医生提供了从经验性治疗到靶向性治疗的全流程决策支持。核心在于强调 "精准狙击" 的理念：经验性用药需综合考量本地耐药菌流行病学、感染部位及患者个体特征；一旦获得碳青霉烯酶分型结果，应优先选用对该酶型活性最强、耐药屏障最高的药物，以最大限度提升治疗成功率并遏制耐药菌的进一步蔓延。这些推荐意见的落地实施，将有望显著改善我国 CRO 感染的治疗困境。 需要说明的是，本共识聚焦于新型 β 内酰胺酶抑制剂复方制剂，对于其他作用机制的抗感染措施 (如多黏菌素、替加环素、头孢德罗、噬菌体等) 在 CRO 感染中的应用未予充分涵盖及具体展开。CRO 感染的治疗决策不仅依赖于表型药敏和酶型鉴定，患者的基础疾病、免疫状态、药物 PK/PD 特性及细菌接种效应、其他耐药机制 (如膜孔蛋白缺失或修饰、药物外排泵过度表达、青霉素结合蛋白靶位改变及生物膜形成) 等多重因素也要纳入考量。 同时，亟须构建以 AMR 防控为核心，整合行政管理、医疗、社区、制药、环境等多领域的资源，联动志愿者与公众力量的 "大感控" 体系，打造跨行业、多学科协同的防治格局；通过教育与倡导，提升全社会对抗微生物药物耐药的科学认知，从源头减少药物不合理使用；深度融合临床、药学、微生物、护理、感控等多学科专家智慧，推动 AMR 防控的科学化与精细化，全面遏制耐药菌的产生与传播。执笔专家 李宁 (复旦大学附属华山医院)、王璇 (复旦大学附属华山医院)、刘其会 (复旦大学附属华山医院)、刘家伟 (武汉大学医院管理研究所)、吴丁 (武汉大学中南医院)、刘宏卯 (浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、叶青 (武汉大学人民医院)专家组组长 张文宏 (复旦大学附属华山医院)、林丽开 (武汉大学医院管理研究所)、王福生 (中国人民解放军总医院第五医学中心)共识制订专家组 (按姓氏拼音首字母排序) 艾静文 (复旦大学附属华山医院)、曹海芳 (青海省第四人民医院)、陈恩强 (四川大学华西医院)、陈小华 (上海交通大学医学院附属第六人民医院)、邓存良 (西南医科大学附属医院)、丁洋 (中国医科大学附属盛京医院)、范玉琛 (山东大学齐鲁医院)、冯佳佳 (武汉大学医院管理研究所)、冯四洲 (中国医学科学院血液病医院 (中国医学科学院血液学研究所))、高晓红 (延安大学附属医院)、郜玉峰 (安徽医科大学第一附属医院)、顾兵 (广东省人民医院)、何宏亮 (中国科学技术大学附属第一医院 (安徽省立医院))、何秋毅 (中山大学附属第一医院)、何艳 (中南大学湘雅二医院)、何英利 (西安交通大学第一附属医院)、黄祖雄 (福建医科大学孟超肝胆医院)、蒋忠胜 (柳州市人民医院)、金嘉琳 (复旦大学附属华山医院)、康文 (空军军医大学唐都医院)、李婕 (南京大学医学院附属鼓楼医院)、李俊峰 (兰州大学第一医院)、李凌华 (广州医科大学附属市八医院)、李一荣 (武汉大学中南医院)、屈莉红 (上海市东方医院)、任志刚 (郑州大学第一附属医院)、申川 (河北医科大学第三医院)、沈银忠 (上海市公共卫生临床中心)、宋宁 (河北医科大学第二医院)、田宏攀 (武汉大学中南医院)、王芙蓉 (内蒙古自治区第四医院)、王森 (复旦大学附属华山医院)、王亚东 (河北医科大学第三医院)、王瑶 (中国医学科学院北京协和医院)、吴涛 (海南省人民医院 / 海南省公共卫生临床中心)、谢剑锋 (东南大学附属中大医院)、谢松松 (石河子大学第一附属医院)、许洁 (上海交通大学医学院附属第九人民医院)、徐哲 (中国人民解放军总医院第五医学中心)、颜学兵 (徐州医科大学附属医院)、杨道坤 (河南医药大学第一附属医院)、杨兴祥 (四川省医学科学院・四川省人民医院)、杨文杰 (天津市第一中心医院)、袁静 (深圳第三人民医院)、曾玫 (复旦大学附属儿科医院)、张瑜 (武汉大学医院管理研究所)、朱峰 (江南大学附属无锡五院)共识评审专家组 (按姓氏拼音首字母排序) 卞晓岚 (上海交通大学医学院附属瑞金医院)、胡必杰 (复旦大学附属中山医院)、李家斌 (安徽医科大学第一附属医院)、宓余强 (天津市第四中心医院)、王晖 (上海交通大学医学院附属瑞金医院)、邬小萍 (南昌大学第一附属医院)、吴安华 (中南大学湘雅医院)、杨启文 (北京协和医院)、张凯宇 (吉林大学第一医院)、赵彩彦 (河北医科大学第三医院)、赵鸿 (北京大学第一医院)