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编者按
2024年，食管癌的治疗在多个领域都有重要更新，多项临床研究结果的公布向大家展示出食管癌治疗新策略及新药的涌现。新年伊始，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀郑州大学第一附属医院王峰教授团队从可切除食管癌、局部晚期不可切除食管癌及晚期食管癌等多个方面进行研究的梳理，希望能为食管癌的综合治疗带来更多启示。
王峰 教授
郑州大学第一附属医院
主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会主委
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省临床肿瘤学会食管癌专委会副主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
主持有国自然、省自然面上项目，发表有《Lancet Gastroenterology & Hepatology》等论文，参与编写了国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。
孟祥瑞 教授
郑州大学第一附属医院
郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委
河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委
河南省肉瘤专专业委员会 常委
北京癌症防治协会食管癌委员
河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省老年肿瘤学会委员
河南省化疗专业委员会委员
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员
可切除食管癌的围手术期治疗
对于可切除局部晚期食管癌，采用新辅助治疗能显著提升食管癌根治手术切除率，提升术后的生存获益。随着免疫治疗在食管癌治疗领域的不断推进，多种新辅助治疗模式的探索也是百花齐放，到底哪种新辅助治疗模式是最优选也是目前研究及热议的话题。
01
新辅助化疗 vs. 新辅助放化疗
日本的JCOG1109（NExT）研究对两药化疗（CF组：5-FU+顺铂；N=199）、三药化疗（DCF组：5-FU+顺铂+多西他赛；N=202）和两药+放疗(Standard radiotherapy，RT)（CF+RT组：5-FU+顺铂+放疗；N=200）在新辅助治疗的应用予以对比[1]。该研究纳入临床ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期（不包括T4）（UICC 7版分期）的食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者。结果显示，CF组、DCF组和CF-RT组的中位总生存期（OS）分别为5.8年、10.2年和8.2年，5年OS率分别为51.9%、65.1%和60.2%（CF vs. DCF，P=0.004，CF vs. CF-RT，P=0.15）。CF组、DCF组和CF-RT组的中位无进展生存期（PFS）分别为2.7年、9.5年和5.8年，5年PFS率分别为42.6%、55.7%和53.5%。CF组、DCF组、CF+RT组的病理完全缓解（pCR）率分别为2.2%、18.6%和36.7%，术后复发率为50.8%、37.6%和37.5%，累计远处转移复发的比例分别为18.1%、12.4%和18.5%。三组在术后并发症、再次手术以及术后死亡方面并无显著差异。CF+RT组的复发部位主要以远处转移为主，高达83.5%，其他原因导致的死亡率高达27.3%。该研究结果显示随访5年后，局部晚期ESCC新辅助DCF方案较CF方案仍展示出在OS和PFS方面的显著获益，而新辅助同步放化疗无显著生存获益。研究结果支持DCF三药化疗方案作为日本局部晚期ESCC的标准治疗。DCF三药化疗或将成为新的标准治疗方案。
02
免疫+新辅助化疗 vs. 新辅助化疗
KEYSTONE-001研究是由天津医科大学肿瘤医院的姜宏景教授牵头的一项针对局部晚期食管鳞癌（ESCC）的单中心、单臂II期临床试验[2],探索帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗在局部晚期食管鳞癌中的疗效和安全性。主要终点为MPR率和安全性。所有患者均如期完成了规定的3个周期联合治疗，且没有发生3级及以上免疫相关不良反应。46例疗效评估的患者中，MPR率和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月后，2年总生存率和无病生存率分别为91%和89%。PD-L1 CPS较高患者的病理缓解率呈现出更高的趋势。Keystone-001研究初步证实帕博利珠单抗联合化疗方案对于局部晚期可切除的Ⅲ期ESCC患者是一种有效且安全性良好的围手术期治疗选择。基于KEYSTONE-001研究结果，探索帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗对比新辅助同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的多中心、前瞻性、随机、对照III期临床研究（Keystone-002研究）正在入组中。
中国医学科学院李印教授牵头的ESCORT-NEO研究是全球首个食管癌围术期免疫联合化疗治疗模式的Ⅲ期研究，评估卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗在治疗可切除ESCC的疗效和安全性[3]。ESCORT-NEO研究入组中国24家中心391例可切除ESCC患者，按1:1:1随机分为三组，A组为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，B组为卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，C组仅采取紫杉醇+顺铂（TP）新辅助治疗。结果显示，新辅助免疫联合治疗组较单纯化疗组取得显著获益，A组、B组均较C组显著改善pCR率，分别为28.0%、15.4%、4.7%。三组的主要病理反应（Major pathological response，MPR）率依次为59.1%、36.2%、20.9%。同时，新辅助治疗并未增加手术难度，三组R0切除率依次为99.1%、95.7%和92.2%。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗方案安全可耐受。虽然该研究EFS尚未成熟，但既往研究显示更好的MPR与患者总体生存改善正相关，因此该研究有很大潜力观察到生存获益。该研究填补了食管癌围术期免疫治疗III期研究的空白，因此，2024版的中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南中，增加了关于新辅助免疫治疗的注释，也提到了ESCORT-NEO研究，说明免疫治疗在食管癌围术期的应用得到了进一步肯定。
03
双抗联合化疗
卡度尼利单抗（AK104）作为一种靶向PD-1和CTLA-4的首创双特异性抗体，已在多种肿瘤治疗中展现出良好的疗效和安全性。在晚期食管癌的治疗中也展现出明确的抗肿瘤作用。CAPITAL研究[4]是浙江大学医学院附属第一医院苗惠文教授牵头的一项Ⅱ期临床试验，评估了AK104联合白蛋白紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶（APF）新辅助治疗在局部晚期食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性。入组患者接受2~3个周期的AK104联合改良APF方案的新辅助治疗。最后一个治疗周期结束后4~6周进行手术。主要终点为pCR率。2023年5月至2024年5月，共28例患者入组并接受了新辅助治疗，其中16例接受了手术切除。pCR和MPR率分别为43.8%（7/16）和62.5%（10/16），R0切除率为100%，同时展现出可接受的安全性。长期生存结果有待进一步更新。
04
新辅助免疫治疗+VEGF-TKI
现有的同步放/化疗方案由于副反应较大，使得许多高龄或有肺部基础疾病的患者失去了手术机会。对于这部分患者的术前新辅助治疗方案，尚未有国内外公认的标准。因此，如何根据不同人群精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性并改善患者生存等问题亟需进一步探索。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）联合靶向药物具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫效应细胞功能正常化。此外，ICIs联合靶向药物用药方式简便，严重不良反应发生率低。去化疗的“免靶”新辅助模式在局部晚期ESCC领域开始探索。
四川大学华西医院胡杨教授开展了一项安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期食管鳞癌的前瞻性、单臂、II期研究[5]，计划纳入40例经病理学确诊、可切除的局晚期ESCC患者，给予安罗替尼+派安普利单抗新辅助治疗2周期，4周以后，排除禁忌症后接受根治性手术。主要终点为pCR率，次要终点为肿瘤退缩分级（TRG）、R0切除率、ORR和安全性。截至2023年9月15日，19例患者接受了食管癌切除术，R0切除率为87.5%。16例可评估患者pCR率为18.8%（3/16），MPR率为31.3%（5/16）。研究初步结果表明，安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期ESCC显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
郑州大学一附院开展的一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的前瞻性、单臂、II期临床研究的结果于2024 ASCO摘要中报告[6]。该研究纳入cT2- 4aN0-3M0期可切除的ESCC患者，接受2个周期（每4周1个周期）卡瑞利珠单抗（200 mg，iv，q2w）和阿帕替尼（250 mg，po，qd）。新辅助治疗后4-6周内行手术。主要终点为MPR率，次要终点包括pCR率、R0切除率、无病生存期（DFS）、OS和安全性。共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%。19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者（10.5%）达到pCR，8例患者（42.1%）达到MPR，13例患者（68.4%）达到TNM降期。中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%。最常见的AE是谷丙转氨酶升高（8/24，33.3%）、谷草转氨酶升高（7/24，29.2%）和血小板减少（7/24，29.2%）。
两项研究均初步显示了PD-1单抗联合抗血管TKI药物在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的疗效，且不良反应明显低于新辅助化/放疗，为不适合接受传统新辅助治疗方案的局部晚期ESCC患者带来了新的希望和方向。期待后续生存数据的结果，同时两项研究均在尝试深入探索这种组合治疗策略在局部晚期食管鳞癌中的相关作用机制，以进一步筛选出能从这种治疗模式获益的人群。
05
新辅助免疫治疗模式的思考
pCR和EFS、OS关系
多项肺癌围术期免疫III期研究提示：pCR率/MPR率与EFS呈正相关[7~9]。但在探索胃癌新辅助免疫治疗的KEYNOTE-585研究中，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的pCR率的获益并未转化为EFS获益[10]。依据目前的研究数据，无论是新辅助放化疗还是新辅助化疗，免疫治疗的加入使得可切除食管癌新辅助治疗有了更好的肿瘤退缩更高的pCR率，但是pCR率能否转化为生存获益仍未可知。JCOG1109研究中，CF+RT组虽然较另外两组取得了较高的pCR，然而长期随访显示pCR并未转化为生存获益，其未来的远处复发率也更高，可能与其系统治疗强度不足有关。而DCF组加强了系统性治疗的强度，进而OS也最长。NICE研究长期结果显示，局晚期可切除食管鳞癌新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗2年OS率达78.1% ，2年RFS率达67.9%，高于新辅助治疗的历史数据，其中MPR亚组患者术后2年OS率与RFS率分别为91.4%及77.1%，均显著优于非MPR亚组[11]。一项回顾性研究结果显示：局晚期可切除食管癌新辅助化疗联合免疫pCR率与新辅助放化疗相当（pCR：27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但长期生存优于新辅助放化疗（3年OS率：91.7% vs. 79.8%，P=0.032；3年DFS率：87.4% vs.72.8%，P=0.039）[12]。免疫治疗在食管癌新辅助治疗的加入能否最终带来生存获益还有待Ⅲ期随机对照研究进行验证。
去化疗模式值得进一步探索
基于目前对于可切除食管癌的围手术期治疗模式的探索数据，尤其是免疫检查点抑制剂加入后，评价新辅助或围手术期治疗方案的标准已不仅仅局限于短期的pCR，更看重长期的EFS、DFS和OS。全球首个探索单药PD-L1单抗（阿得贝利单抗）新辅助治疗食管癌的NATION-1907研究已证实具有较高的pCR率（8%）和MPR率（24%），以及超越历史新辅助治疗水平的2年OS率（92%）和RFS率（100%）[13]。提示采用免疫治疗药物作为新辅助治疗手段对提高食管癌患者生存率的潜在重要性，新辅助化疗的加入对某些患者可能是不适宜的。因此，以“免疫”而非“化疗”为基石的治疗模式值得进一步探索。如“免疫联合VEGF-TKI”、“免疫+免疫”、“双抗”及“ADC”药物等。
新辅助免疫治疗标志物
针对新辅助免疫治疗的人群选择方面，传统的标志物例如PD-L1和TMB与食管癌新辅助免疫联合化疗pCR的相关性并不大，促使我们进一步分析免疫微环境特征与病理应答人群的相关性。目前单细胞多组学研究为精细描述肿瘤微环境特征及新辅助免疫治疗标志物探索打开了一扇窗，在食管癌中，SPRY1+初始耗竭CD8+ T细胞及其表达谱是预测新辅助免疫治疗应答的特有标志物[14]；在新辅助单药免疫治疗中，IFN/EMT评分可作为免疫应答预测的标志物，成纤维细胞、M2型巨噬细胞或中性粒细胞富集型特征则可能是新辅助免疫治疗负性标志物[13]。LRRC15 CAFs和SPP1巨噬细胞的富集是免疫治疗耐药的关键标志物[15]。但是这些标志物的发现并不是终点，如何进行验证，并转化为临床可及、便于广泛推广的标志物是未来的研究方向。
不可切除的局部晚期食管癌
对于不可切除的局部晚期ESCC，目前的标准治疗是根治性同步放化疗（Definitive chemoradiotherapy，dCRT）。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域的不断突破，免疫治疗联合根治性放化疗成为研究热点之一，特别是免疫治疗的时机选择。
01
免疫联合根治性放化疗
GASTO 1071研究是一项非随机、双臂的Ⅱ期临床试验，纳入分期T1-4N0-3M0-1（M1只包括锁骨上淋巴结转移的患者）不可手术切除的食管鳞癌患者[16]。旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合化疗序贯同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。研究共分为两组，两组患者均接受2周期新辅助白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂联合特瑞普利单抗（240 mg，q3w）治疗，序贯接受CCRT（A组总剂量60 Gy，B组50 Gy，同步口服卡培他滨）。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。自2021年2月至2023年6月，研究共纳入124例患者，其中A组63例，B组61例，CCRT后2月评估的客观缓解率（ORR）分别为93.7%和93.4%。A组12和18个月PFS率分别为78.3%和64.4%，而B组相应为75.7%和63.6%。A组局部区域复发率和远处转移率分别为19.0%和12.7%，而B组相应为24.6%和3.3%。A组中3级和5级肺炎发生率分别为3.2%和1.6%，而B组中未发生3级及以上肺炎。两组均各有1例患者发生食管瘘。结果显示：新辅助化免治疗序贯CCRT治疗局部晚期ESCC初步证实安全有效，60 Gy和50 Gy放疗剂量未显示出PFS的明显差异，50Gy队列的毒性较低，患者耐受性更好。
EC-CRT-001研究是一项特瑞普利单抗同步根治性放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC的II期、前瞻性、单臂临床研究[17]。共纳入42例I–IVA期不可切除ESCC患者，所有患者均接受特瑞普利单抗联合根治性放化疗。2024ESMO大会公布了研究的长期生存及事后分析结果。中位随访44.3个月后，3年OS和PFS率分别为44.8%和35.7%。与达到临床完全缓解(cCR)患者相比，未达到cCR的患者具有更短的OS（HR=13.7，95%CI 4.4~42.5，P<0.001)和PFS（HR=32.1，95%CI 8.6~120.1，P<0.001）。与无免疫相关不良反应（irAE）的患者相比，发生irAEs的患者显示出更高的CR率(38.5% vs 72.4%，P=0.047)和更长的PFS（HR=0.4，95%CI 0.2~0.9，P=0.027）。更新的生存结局证实了特瑞普利单抗联合根治性CRT在局部晚期ESCC中的疗效。此外，irAEs的发生可能预示着更优的预后，仍需进一步验证。
免疫联合dCRT是否优于单纯dCRT，需要随机对照研究进行验证。2024 ASCO报告了一项多中心、开放标签、随机II期临床研究，对比特瑞普利单抗联合放化疗和放化疗治疗局部晚期ESCC患者的疗效和安全性[18]。研究共纳入46名患者，随机分配至联合治疗组和单纯CRT治疗组。结果显示，研究组和对照组的中位PFS分别为10.0个月和17.8个月（HR=1.567，95% CI 0.755~3.251，P=0.228），中位OS分别为23.7个月和25.9 个月（HR=1.140，95% CI 0.536~2.427，P=0.733）。ORR分别为64%和86%（P=0.164），均无显著差异。两组≥3级TRAE的发生率相似，最常见的不良事件是淋巴细胞减少症。研究结论指出，将特瑞普利单抗加入CRT治疗局部晚期ESCC并未带来显著的临床获益。
2024 ASCO中报道的一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究（NOBEL试验），不仅探索了免疫联合dCRT在局部晚期ESCC患者中的疗效性和安全性，同时也设计了关于生物样本的检测[19]。入组患者接受原发灶50.4Gy/28f和区域淋巴结区域41.4Gy/23f的放疗方案，同步CF方案化疗4周期，纳武利尤单抗最长1年。研究共入组42例患者，其中25例为可手术患者，16例为不可手术患者。整体1年OS率、PFS率和EFS率分别为92.7%、65.4%和78.0%。可手术患者的1年OS率、PFS率和EFS率分别为100%、79.6%和84.0%，而不可手术患者相应为81.3%、43.8%和68.8%。整体CR率和客观缓解率分别为73.2%（95%CI 58.1%~84.3%）和87.8%（95%CI 74.5%~94.7%）。可手术和不可手术患者的CR率分别为84%（95%CI 65.3%~93.6%）和56.3%（95%CI 33.2%~76.9%）。治疗前免疫高活性内在亚型患者（N=4）CR率为100%，而免疫低活性内在亚型患者（N=37）CR率为70%。该研究为免疫联合dCRT的可行性、安全性提供了理论支持，生物样本的检测结果为优势人群生物标志物的筛选提供一定指导。
随着新型免疫检查点药物的问世，如双抗、双免疫组合抗体等。2024 ESMO大会公布了艾帕洛利/托沃瑞利单抗（QL1706）（一种单个双功能MabPair产品，可同时靶向PD-1和CTLA-4）联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的II期临床研究的初步数据[20]。入组患者接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗联合根治性同步放化疗，完成CCRT后，接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗维持治疗，总计最长一年。入组的39例患者中，中位PFS为13.99个月（95% CI,11.93~未达到）。中位OS未达到。12个月的PFS和OS率分别为62.1%和86.2%，安全性可控。研究结果表明，QL1706联合同步放化疗一线治疗局部晚期ESCC具有可控的安全性和良好的抗肿瘤疗效。研究中也进行了生物样本的检测，发现PD-L1表达在研究人群中具有较强的预测价值。但仍需在更大人群中进一步研究其疗效。
免疫联合根治性放化疗的思考
在ESCC中，放疗会表现出免疫激活特征，例如巨噬细胞高表达HMGB1和ISG15等免疫刺激信号、肿瘤组织高度富集免疫应答相关通路等，但是同时也募集了PD-L1+髓系细胞并表现出强烈的免疫抑制效应，这些证据提示食管癌放疗后使用PD-L1/PD-L1抑制剂也有可能解除免疫抑制功能而更好地增敏放疗。同时，放射治疗可能会损伤募集到肿瘤中的效应性T细胞，这与免疫治疗药物通过募集这些细胞以杀伤肿瘤细胞的机制存在潜在冲突。若在放射治疗过程中同时或提前使用PD-1或PD-L1抑制剂，尤其是在为期一个半月的放射照射期间，连续动态的应用可能导致淋巴细胞受损。也有研究提出，PD-1抑制剂可以通过激活CD4 T淋巴细胞来促进血管正常化，从而克服缺氧，改善放射敏感性和局部控制[21]。一项单臂、多中心、II期临床已证明在标准同步放化疗的基础上加入诱导免疫治疗可通过促进血管正常化和缓解缺氧改善局部晚期食管癌的放射敏感性[22]。免疫介入放疗的最佳时机一方面需要开展随机对照的Ⅲ期研究，另一方面，未来的治疗策略可能不会简单地固守于诱导、同步或巩固治疗模式，而是通过生物标志物来选择适合特定治疗次序的患者群体。
晚期食管癌治疗
01
一线治疗
免疫治疗+化疗
目前免疫联合化疗是国内外权威指南共同推荐的晚期食管癌一线标准方案。今年ASCO进一步更新了CheckMate648[23]、RATIONALE-306[24]、ESCORT-1st[25]的长期随访数据。充分展示了免疫联合化疗治疗模式给晚期食管癌患者带来的显著获益。
CheckMate648公布了最短45个月的随访结果，纳武利尤单抗（NIVO）+化疗及NIVO+伊匹木单抗（IPI）作为晚期ESCC的一线治疗，与化疗相比，继续表现出有临床意义的生存获益，持久的客观反应，以及可接受的安全性[23]。在PD-L1≥1%和总人群中，与化疗相比，NIVO+化疗有临床意义的OS改善在更长时间随访中得以维持（HR值分别为0.6和0.77）。在所有随机化患者的大多数亚组中，NIVO+化疗的OS均优于化疗。随着随访时间的延长PD-L1≥1%和总人群中，NIVO+化疗对比化疗，也有更好的PFS获益也持续存在（HR值分别为0.67，0.82）和更高的ORR。同时，随着随访时间的延长，NIVO+化疗和NIVO+IPI未发现新的安全性信号，未报告其他导致停药的TRAEs和新的治疗相关死亡事件。研究结果进一步支持NIVO+化疗和NIVO+IPI作为晚期ESCC患者的一线标准治疗方案。
RATIONALE-306是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，评估替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合研究者选择的化疗（Chemotherapy chosen by different researchers，ICC）1L治疗晚期/转移性ESCC的首个全球性研究[24]。今年ASCO也是公布了最新的3年随访数据，结果显示，在一线晚期或转移性ESCC中，相比于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗，在OS、PFS和中位缓解持续时间（mDoR）上继续显示出临床意义上的改善。与2年随访和中期分析一致，3年随访的结果提供了长期疗效和可管理的安全性证据。
ESCORT-1st是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。中期分析结果显示，相较与安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的OS和PFS显著延长[25]。在本次报告中，对ESCORT-1st研究的疗效和安全性结果进行了最终分析。经过最短24个月的随访，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗在既往未接受过治疗的晚期或转移性ESCC中显示出显著且具有临床意义的OS（15.6个月 vs. 12.6个月，HR=0.70;95%CI 0.58~0.84]；P<0.0001)和PFS改善(7.6个月 vs. 5.8个月，HR=0.54;95%CI 0.45~0.65，P＜0.0001)。且在延长的随访期间，没有发现新的安全信号。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗ESCC的3年总生存率高达25.6%，为晚期食管鳞癌长生存数据提供了支持。
食管鳞癌一线治疗中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤有效率的提高（10%～20%）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5～3.3个月，这表明并非所有患者均可以从联合免疫治疗中获益。近1年来，多项研究探索了新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫耐药策略。
免疫治疗+TIGIT抗体+化疗
新型检查点TIGIT抑制剂可通过补充PD-L1/PD-1通路进一步扩大免疫反应。2024年ASCO GI中一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（SKYSCRAPER-08）对比了Tiragolumab（TIGIT单抗）+阿替利珠单抗+化疗（紫杉醇175 mg/m2+顺铂60~80 mg/m2）和标准单纯化疗组一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性[26]。共有纳入461名患者，其中tiragolumab+阿替利珠单抗+CT有229名，安慰剂+CT为232名。截止到2022年6月15日，Tiragolumab+阿替利珠单抗组和单纯化疗组的中位PFS分别为6.2个月和5.4个月（HR=0.56;95%CI 0.45~0.70，P<0.0001），中位OS分别为15.7个月和11.1个月（HR=0.70;95%CI 0.55~0.88，P=0.0024），ORR分别为59.7%和45.5%，中位DoR分别为7.1个月和4.3个月。两组3~4级TRAE分别有59.6%和56.4%。研究结果显示：与化疗组相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗带来了OS、PFS、ORR和DoR统计学显著提高和临床意义的改善，同时并没有增加安全风险。但这项研究的对照组为双安慰剂+化疗，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗组的OS、PFS、ORR和DoR均未超越目前标准的单免+联合化疗的数据，这种“双免+化疗”模式能否超越单免+化疗的标准方案，哪些患者可以从这种加法模式中获益，需要对生物样本进行检测，为优势人群的筛选提供一定的参考。
免疫治疗+FGFR抑制剂+化疗
在移植瘤小鼠模型中，ICI联合FGFR抑制剂可增强抗肿瘤免疫效果，并延长生存[27]。因此，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂联合ICI被作为ESCC患者的治疗新策略。Futibatinib是一种强效、高选择性且不可逆的FGFR1~FGFR4抑制剂[28]，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。2024 ASCO报道了一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究中3个队列扩展阶段的更新结果，包括Futibatinib联合帕博利珠单抗治疗经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者及Futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌的耐受性和初步抗肿瘤疗效[29]。该研究的队列A纳入的为经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者（≥2线ICI初始），队列B纳入的为≥2线，ICI难治患者，队列D纳入的为1线初治患者。队列A和队列B方案均为Futibatinib联合帕博利珠单抗，队列D方案为Futibatinib联合帕博利珠单抗和FP化疗。队列A确认的ORR为42.9%（15/35），DCR为71.4%（15/35），mDoR为14.1个月，OS为11.9个月，PFS为5.8个月；在FGFRmRNA过表达阳性患者中ORR为39.3%（11/28），在阴性患者中为57.1%（4/7）。队列B确认的ORR为6.1%（3/49），DCR为51.0%（25/49），mDoR为6.0个月，OS为8.8个月，PFS为3.0个月。队列D确认的ORR为70.0%（14/20），DCR为70.0%（18/20），mDoR为6.5个月；在FGFR mRNA过表达阳性患者中ORR为70.6%（12/17），在阴性患者中为66.7%（2/3）。安全性方面，队列A常见的TRAEs分别为高磷血症（91.7%）、腹泻、口腔炎和指甲疾病（均为22.2%）；队列B常见的TRAEs分别为高磷血症（80%）、口腔炎（20%）和腹泻（20%）；队列D中最常见的治疗相关不良事件（≥3 级）是中性粒细胞计数减少（57.1%）和贫血（23.8%），1名患者（3级口腔黏膜炎）观察到DLT。有2名患者死亡且因治疗相关不良事件（TRAE）而停药。该研究显示，Futibatinib联合帕博利珠单抗/化疗在一线晚期或转移性食管癌中显示出抗肿瘤活性，超过了一线帕博利珠单抗/化疗的历史疗效数据（ORR：70% vs. 45% (KEYNOTE 590 研究）），Futibatinib联合帕博利珠单抗在未经免疫治疗的晚期食管癌患者后线中显示出令人鼓舞的疗效（ORR为43%），且无论FGFR mRNA 是否过表达，都观察到了抗肿瘤活性。安全性方面，Futibatinib 联合帕博利珠单抗/化疗的一线治疗方案安全且可耐受，相较于单独使用futibatinib或帕博利珠单抗/化疗没有观察到新的安全信号。期待未来扩大样本量后的疗效及生存数据的结果。
免疫治疗+靶向治疗
临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”模式已在晚期ESCC二线治疗中证明其在ORR、OS和安全性方面的优势[30]，因此“抗PD-1抗体/PD-L1抗体+VEGF-TKI”的“去化疗”方案在晚期ESCC的一线治疗中值得进一步探索。ALTER-E003研究是一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性，研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、DCR、DoR和OS。2024 ASCO公布了最新的ORR和生存数据[31]。2022年3月至2022年9月，共纳入46例经组织病理学确诊的不可切除局部晚期、复发性或转移性ESCC患者，且既往未接受过系统治疗。给予安罗替尼（12 mg，po，d1-14，q3w）联合贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）治疗直至疾病进展或不可耐受。截至2024年2月，最佳疗效结果显示，1例患者达到CR，25例PR，16例SD，1例PD，3例不可评估。确认的ORR为56.62%， DCR为91.3%。在数据截止日期，16例患者因疾病进展停止治疗，中位PFS为15.74个月（95%CI: 9.03~21.91），中位OS为20.57个月（95%CI 14.65~NE）。常见的≥3级TRAEs28%，包括高血压（8.7%）、中性粒细胞计数降低（4.3%）、低钠血症（4.3%）、淋巴细胞计数降低（4.3%）、白细胞计数降低（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、手足综合征（2.2%）、咯血（2.2%）和牙痛（2.2%）。该研究是首个“免疫检查点抑制剂联合VEGF-TKI”的“去化疗”方案，初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。
免疫治疗+放化疗
对于“寡转移”的晚期ESCC患者，局部治疗的加入是否能联合全身治疗给患者带来更长生存获益这一直是我们在临床上不断热议的问题。今年ASCO的一项前瞻性II期临床研究也是就全身治疗联合局部治疗的问题进行了进一步探索[32]。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合放化疗在寡复发ESCC患者中的疗效和安全性。寡复发定义为术后三个月出现进展且转移不超过三个区域。局部复发定义为瘤床或吻合口复发。区域淋巴结复发包括纵隔和腹腔淋巴结复发。远处复发包括锁骨上、腹膜后及其他远处脏器的复发。患者接受50.4~60Gy，每次1.8~2Gy的放疗，放疗期间行替雷利珠单抗（d1，d22）+白蛋白结合型紫杉醇（150 mg/m2，d2，d23）+顺铂（75 mg/m2，d2-4，d22-24）2周期。放化疗后，继续接受3~6个月替雷利珠单抗治疗（q3w）和2~4周期的巩固化疗。主要终点为1年OS率，次要终点包括1年PFS期、ORR和毒副反应。研究纳入44例患者，复发模式包括局部（15.9%）、区域淋巴（47.7%）、远处（13.6%）和混合性（22.7%）。所有患者均接受了放化疗，36例（81.8%）患者完成了两个周期的免疫治疗。ORR为84.1%，中位随访时间为19个月，中位OS期和PFS期尚未达到，1年OS率和PFS率分别为83.2%和79.2%。在同步放化疗期间，≥3级TRAE包括恶心（9.1%）、呕吐（4.5%）、厌食（4.5%）、白细胞减少（13.6%）、肝炎（2.3%）、放射性食管炎（1.4%）、皮疹（4.5%）。共发生5例免疫相关不良反应（Immune-related adverse event，irAE），包括2例皮疹，以及甲状腺功能减退、肝炎和胃肠炎各1例。在根治术后寡复发的食管鳞癌患者中，同步放化疗联合免疫治疗取得较高的1年OS率且毒副反应可控。初步研究显示同步放化疗联合免疫治疗食管癌术后寡复发显示出良好的疗效，同时毒副反应可控。为寡复发食管癌患者提供了新的研究思路。
02
二线及以后治疗
食管癌一线免疫治疗获得性耐药比例约为50%[33]，食管癌获得性耐药后的治疗策略目前尚无指南标准推荐。因此探索联合治疗模式、新的靶点及逆转免疫耐药策略势在必行。
VEGF-TKI+免疫
临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。在免疫联合抗血管生成药物二线治疗食管癌领域，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列1纳入的人群为一线化疗失败的晚期ESCC患者，经确认的ORR达34.6%，PFS中位数为6.8个月，OS中位数达15.8个月。该结果提示免疫治疗联合抗血管生成药物在晚期ESCC二线中存在明显的协同作用，已经纳入CSCO食管癌诊治指南[30]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列2纳入了在一线免疫联合化疗中进展或不耐受的晚期ESCC患者，主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、DoR、OS和安全性等，其最终结果在2024 ASCO GI报道[34]。队列2共纳入49例患者，38例患者纳入疗效分析，截至2023年6月20日，中位随访时间为5.2个月，在疗效分析集中，ORR为36.8%，确认的ORR为13.2%，DCR为89.5%。中位DOR为3.0个月，中位反应时间为2.2个月。中位PFS为4.6个月，3个月和6个月PFS率分别为73.1%和35.4%，中位OS为7.5个月，6、9、12个月的OS率分别为61.9%、46.1%和35.7%。此外，PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者具有最长的PFS（5.7个月，95% CI 3.9 ~未达到)和OS（9.6个月，95% CI 7.5 ~未达到）。安全性方面，35例（71.4%）患者出现了各种级别的TRAE，17例（34.7%）患者出现了≥3级TRAE，9例（18.4%）患者出现了治疗相关的SAE。12例（24.5%）患者报告了可能的irAE，24例（49.0%）患者因TRAE导致停药，其中，因TRAE导致卡瑞利珠单抗停药和阿帕替尼停药的人数分别为16例（32.7%）和23例（46.9%），无5级TRAE的发生。该研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案在免疫联合化疗耐药的食管癌患者中显示较好疗效，且安全性可接受，亚组分析提示PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者更适合采用免疫跨线治疗选择。
ALTER-E-006研究回顾性分析了安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、真实世界数据，研究结果在2023年6月的欧洲肿瘤内科学会-胃肠道肿瘤大会(ESMO-GI)上进行了报道[35]。研究共纳入96例既往接受过一种PD-1/PD-L1/CTLA-4 药物（单药或联合）治疗失败的受试者，在71例可评效受试者中，ORR 为29.6%，DCR 为91.5%；96例受试者的中位OS达10.97个月，中位PFS达6.31个月。基于上述结果，2024年CSCO食管癌指南中，对既往接受过免疫检查点抑制剂联合化疗或单药治疗失败的晚期食管鳞癌患者，注释部分推荐可尝试应用安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗。
EGFR抑制剂±免疫治疗
EGFR通常在超过50%的ESCC患者中高表达，是治疗ESCC的潜在靶点。近几年研究发现，抗EGFR单抗除了可抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡等抗肿瘤效果外，还存在增强抗肿瘤免疫应答的作用。ICI和抗EGFR单抗联合可以充分调动适应性免疫和先天免疫系统对抗肿瘤[36]。郑大一附院王峰教授发起的一项河南多中心、单臂Ⅱ期临床研究评估了卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗二线治疗晚期ESCC患者的疗效和安全性。该研究结果于2024 ASCO摘要中报道[37]。受试者均接受卡利瑞珠单抗200 mg，q2w，联合尼妥珠单抗400 mg，qw，每4周为1个周期，主要终点为ORR和OS。次要终点包括DCR、PFS和安全性。共纳入42例患者，41名患者接受了治疗，其中9例之前使用过抗PD-1/PD-L1抗体。整体人群的ORR为36%（15/42），DCR为81%（34/42），中位PFS为9.89个月，中位OS为12.62个月，9个月和12个月生存率分别为84%和51%。在安全性方面，≥3级的TRAE为10%。
2023ASCO会议上由中国医学科学院黄镜教授牵头的一项评估HLX07单药（抗EGFR单抗）或联合治疗用于局部晚期不可切除/转移性ESCC患者的Ⅱ期研究中，其中B组纳入的为一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者，给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次静脉输注）。研究者评估的ORR为23.1%（95% CI 5.0~53.8%），中位PFS为1.5个月（95% CI 1.2–NE）[38]。
上述两项研究显示，一线治疗进展后的晚期ESCC患者（包括免疫经治），EGFR单抗±PD-1单抗显示出令人鼓舞的临床疗效和可接受的安全性，可能是晚期ESCC患者二线治疗的一种选择。未来需要进一步扩大样本量确认其疗效，并进行分子标志物的筛选。
ADC药物
BL-B01D1，一种EGFRxHER3双特异性抗体-药物偶联物。2024 ESMO大会报告了BL-B01D1在治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性数据[39]。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。截至2024年6月31日，83名之前接受过治疗的ESCC患者入组Q3W，D1D8治疗方案，其中22名患者接受2.0 mg/kg治疗，60名患者接受2.5 mg/kg治疗，1名患者接受3.0 mg/kg治疗。入组患者中，74例患者可评价疗效，ORR为35.1%(26/74)，cORR为32.4%(24/74)，DCR为73.6%(53/74)，mPFS为4.3个月，mDOR为6.5个月。2.5mg/kg D1D8 Q3W剂量中，52例患者可评价疗效，ORR为44.2%(23/52)，cORR为40.4%(21/52)，DCR为80.8%(42/52)，mPFS为5.4个月，mDOR为6.6个月。在2.5 g/kg剂量组，最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)为贫血(28.3%)、白细胞减少(18.3%)、血小板减少(18.3%)、中性粒细胞减少(16.7%)等。该研究显示，在既往接受过多线治疗的ESCC患者中，BL-B01D1显示出可控的安全性，并具有鼓舞人心的抗肿瘤活性。BL-B01D1单药治疗对比医生选择的化疗二线治疗晚期ESCC的III期研究正在进行中(NCT06304974)。
B7-H3，又名CD276，是一种I型跨膜蛋白，是B7免疫共刺激和共抑制家族中重要的一员，近年来，越来越多的证据表明B7-H3为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。MHB088C是一种靶向B7H3的在研的抗体-药物偶合物，由人源化抗B7H3单克隆抗体与高效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联而成。2024 ASCO报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究，探索了MHB088C治疗复发或转移性实体瘤患者的安全性和有效性[40]。数据截止日期为2023年12月31日，共60例患者入组并至少接受了1剂MHB088C治疗，其剂量限制性毒性（DLT）包括血小板计数下降和发热性中性粒细胞减少症。该研究剂量爬坡阶段探索了0.8mg/kg-4.0mg/kg剂量组的抗肿瘤活性；总体ORR 33.7%；在入组的所有患者中，共7例ESCC患者，6例患者出现了肿瘤退缩，3例达到PR；ORR近40%，有望成为食管癌中新的治疗方式；而B7H3表达情况与疗效的关系尚需后续探索。
Nectin-4是一种粘附分子，在多种实体瘤尤其是尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和乳腺癌中高度表达。9MW2821是一种抗体偶联药物，能够将毒素MMAE递送至表达Nectin-4的细胞。2024 ASCO报告了Nectin-4 ADC创新药(9MW2821)用于多项晚期实体瘤的I/II期临床研究结果[41]。39例可评估疗效的食管癌患者中，ORR和DCR分别为23.1%和69.2%，mPFS为3.9个月，mOS为8.2 个月；其中37例接受过铂类化疗及免疫治疗。其剂量限制性毒性4级中性粒细胞减少。数据显示，9MW2821在晚期食管癌患者中现了令人鼓舞的疗效。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。
03
晚期食管癌精准治疗的思考
目前食管鳞癌免疫治疗的研究难点主要有两点，一是疗效有限，二是缺乏疗效预测标志物。免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率低、易耐药等问题。精准、联合、多模式免疫治疗是未来食管癌治疗的方向；对于一线治疗的研究大多数为“加法”，也发现一些“减法”方案疗效优异且不良反应更轻。“加法”能否带来更多的获益？哪些患者适合做“加法”及做“何种加法”？哪些患者适合做“减法”？这些均是亟需解决的问题。目前正在进行的临床研究入组的均为全人群，部分研究结果并未看到明确的额外获益，如一线免疫治疗+化疗联合TIGIT单抗或EGFR单抗；部分研究ORR或PFS有所提升，如一线免疫治疗+化疗联合VEGF-TKI或FGFR抑制剂；在众多方案中，“去化疗”的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-648研究）和TQB2450+安罗替尼方案均获得了不劣于化疗的结果。这些加减法的方案能否带来最终OS获益一方面需要Ⅲ期研究进行验证，同时，明确上述研究中应答人群的特征，基于这些特征人群开展临床研究应是未来精准治疗的方向。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战，然而针对免疫治疗耐药后的转化研究和临床研究相对滞后。ADC药物在2024年为免疫耐药人群带了曙光，尤其是EGFR和HER3双特异性抗体ADC和Nectin-4 ADC药物。
在预测疗效标志物方面，PD-L1表达水平应用价值有限，近2年的研究已逐渐扩展到单细胞组学及多组学层面，且看到了多个生物标志物亚组中OS的获益。但这些结果并没有立即反映到临床实践中，未来这些研究结论到临床实践还需要进一步简化和验证。
小结
近年来，随着大量临床研究结果的不断更新，免疫治疗已然成为食管癌患者的重要治疗手段，参与食管癌治疗的多个环节。关于食管癌围手术期的治疗，目前可切除食管癌多种新辅助治疗模式并存，但最佳新辅助治疗模式仍需要继续探索。ESCORT-NEO研究为免疫联合化疗的新辅助治疗模式带来了更大可能，期待进一步的生存数据改写可切除食管癌治疗格局。针对不可切除食管癌，免疫联合dCRT初步的结果并未优于单纯的dCRT，表示应进一步的分层分析，筛选联合治疗的优势人群。晚期食管癌的免疫治疗已经成为了不可撼动的主要疗法。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群有效筛选、整体人群有效率及获益率低、易耐药、耐药机制未明和缺乏耐药后的临床研究等问题。未来研究方向应为：筛选出食管癌免疫治疗的潜在预测生物标记物，优化免疫治疗策略；明确食管癌免疫原发耐药及继发性耐药机制，发现重塑食管癌免疫微环境并逆转免疫耐药的联合治疗靶点，选择或开发相应的药物，进而克服免疫原发性及继发性耐药。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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