Onasemnogene abeparvovec

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 国外队列研究在药物研发中的应用及对我国的启示 来源 《中国新药与临床杂志》, 2026年4月，第45卷第4期 作者 张皖晋，卓阳，赵真 上海药品审评核查中心 摘要 队列研究具有样本量大、真实性强、观察周期长等独特优势，在药物研发中的作用日益显著，能帮助加快临床试验入组速度、识别潜在药物靶点和疾病相关风险因素、开发临床评价指标和生物标志物、提高新药上市后临床评价质量等，并在罕见病药物研发中也发挥了重要作用。我国药物研发中的队列研究面临队列规模有限、数据质量参差不齐、缺乏数据共享机制、隐私保护不足以及资源保障有待加强等问题。建议持续加强数据共享，完善隐私保护机制，强化人才培养并加大资源投入，以推动队列研究质量和效率的不断提升，从而更好地支持新药研发和临床应用。 关键词 队列研究；药物研发；罕见病 _ 正文 _ 创新药研发长期面临成功率低、周期长、回报率低的挑战。相比传统药物临床试验的研究方法，队列研究（cohort study）在药物研发中具有能更真实反映暴露因素与结局间的关系、可根据实际情况动态调整研究对象和方案、能提高研究的可靠性和稳定性等诸多独特优势，且随着系统生物医学、基因组学和蛋白质组学等技术的飞速发展，依托队列研究，组学数据得以实现多维度的靶点筛选，指导临床进行疾病分子分型和个体化精准用药，加速药物研发进程，加强基础与临床研究之间的数据整合与联系[1]。本文系统阐述了队列研究在药物研发中的应用现状与前景，以期为研究者、开发企业及监管机构提供参考和借鉴。 队列研究概述与监管政策 队列研究是一种观察性研究方法，该方法通过将研究人群按照是否暴露于某个因素或暴露的程度分为暴露组和非暴露组，追踪观察并比较两组成员在特定时间内与暴露因素相关结局发生情况（如疾病发生率、心肌梗死再发生率、肿瘤患者的无进展生存期等）的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关联及关联程度的方法[2]。队列设计是观察性真实世界研究中最常用的设计类型，应用非常广泛。国内外多个药品监管机构都相继出台了鼓励采用队列研究进行药物研发的相关文件。例如，美国食品药品管理局（U. S. Food and Drug Administration，FDA）在《真实世界证据计划框架》[3]中明确倡导将队列研究等观察性设计纳入药品与生物制品监管决策，并系统阐述了队列研究产生真实世界证据的应用场景与监管要点。FDA在《使用真实世界数据和真实世界证据来支持药物和生物产品监管决策的注意事项》[4]中，也详尽地描述了对队列研究的相关建议，包括但不限于研究设计、数据处理等。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布的《基于注册的研究指南》[5]则强调了使用患者注册表进行队列研究的重要性，并提供了相关的建议和要求，规定了EMA在监管层面上对队列研究的审查和批准流程，以确保队列研究符合相关法规和伦理标准。我国原国家食品药品监督管理局早在2004年发布的《疫苗临床试验技术指导原则》指出，疫苗临床试验设计中包含观察队列研究，尤其适用于以社区为基础的免疫规划项目，可用于评估疫苗的有效性。2023年2月16日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》，详细介绍了队列研究的定义、分类、研究设计的考虑因素等，进一步明确了队列研究在真实世界研究中的重要地位。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 队列研究在药物研发中的应用 1 加快临床研究招募 在药物研发过程中，临床试验是耗时最长、投入最大的阶段，也是药物研发成败的关键环节。加快受试者招募的速度、提高受试者招募的精准度是提升临床试验开展效率的关键因素之一。临床试验预备队列（trial ready cohort，TRC）的建立，可大大提高候选药物临床转化的成功率，加速药物研发进程。具体而言，TRC通过建立患者资源库，有助于研究者依据候选药物的治疗靶点、药物特性、临床效应和副作用等，识别最可能从新药中获益的患者群体，精准匹配相应的受试者入组，加快临床试验入组速度，从而大幅缩短临床试验时间，降低药物研发成本，提高新药临床研究的成功率。例如，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，有研究拟在AD临床前阶段对患者进行早期干预，需要募集符合条件的患者参与临床试验。诸多学者发现，通过建立TRC可让研究者与未来可能满足临床试验的人群建立并维持联系[6]。目前，针对AD的TRC主要包括散发性和遗传决定性两大类。其中，散发性TRC包括美国的TRC-PAD队列、日本的J-TRC队列和欧洲的EPAD注册队列；遗传决定性TRC包括DIAN-TU队列、TRC-DS队列等。TRC-PAD队列于2018年启动，研究团队开发了一个信息管理平台，利用云基础信息技术进行线上招募、筛选和评估，并通过网络收集参与者的认知、临床及人口统计学数据，以评估其AD风险。该平台通过持续跟踪可能发展为AD的高风险人群，包括对选定人群进行生物标志物检测（如淀粉样蛋白正电子发射断层扫描成像或脑脊液检测）和面对面随访，从而形成TRC。目前，TRC-PAD中的部分参与者已被招募至相关干预试验中，如AHEAD研究[7]。2019年10月，日本东京大学与TRC-PAD研究团队合作启动了J-TRC项目，该项目旨在加速日本老年人参与AD临床试验的招募进程，并同步启动了使用含有抗β-淀粉样蛋白抗体药物的“疾病修饰治疗药物（disease-modifying therapy，DMT）”的临床前AD干预试验[8]。2023年1月，日本卫材公司和美国渤健公司联合开发的仑卡奈单抗获FDA加速批准上市，7月获完全批准上市，TRC为该药物的临床试验提供了重要的基础数据和支持，帮助研究团队高效识别和招募到合适的受试者，为FDA的最终批准提供了相关依据，使得该药成为首个完全获批用于AD治疗的β-淀粉样蛋白靶向药物[9]。 2 促进潜在靶点识别 通过对大规模队列人群的基因型、指标特征及治疗反应等进行长期追踪，可获得丰富的临床数据和生物样本；对这些数据和样本进行综合分析，可精准识别潜在治疗靶点。例如，COHEN等[10]于2006年发表了相关研究结果，该研究基于社区动脉粥样硬化风险（atherosclerosis risk in communities study，ARIC）队列，通过对12887例符合条件的参与者血液样本中的血糖、血脂和外显子基因等相关指标进行分析，证实前蛋白转化酶枯草溶菌素9蛋白（PCSK9）功能缺失会显著降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。该研究小组还进一步对ARIC队列中的3363例非裔参与者针对性检测了PCKS9基因的特定变异位点并对其进行了长期随访，结果发现，2.6%参与者的PCSK9基因存在功能缺失性突变，其LDL-C水平比不携带PCSK9突变基因的人群低28%，冠心病风险低88%，该研究进一步证实PCSK9的序列变异与LDL-C水平降低相关，且与冠状动脉性心脏病风险显著降低相关。该研究为支持PCSK9作为降低LDL-C和预防冠状动脉性心脏病的潜在治疗靶点提供了有力的遗传学证据。2012年，安进公司开发了药物依洛尤单抗，赛诺菲与再生元制药公司合作开发了药物阿利西尤单抗[11]，这两种单抗类药物均被获批用于治疗高胆固醇血症和心血管疾病，均通过抑制PCSK9的作用来促进肝脏中LDL受体的表达，从而促进LDL-C的清除。可见，随着生命组学检测技术的成熟，队列研究数据库提供的大量研究数据可加速药物靶点开发和药物机制研究，有望在创新药物研发方面取得更多进展。 3 助力罕见病药物相关开发 罕见病单病种患者较少，开展大规模临床研究存在困难。2021年，CDE在发布的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》中明确，队列研究是罕见疾病临床数据的重要获得途径之一，通过临床队列研究可更深入地了解罕见病的疾病自然史，包括临床表现、自然病程和疾病机制等，帮助建立和完善罕见病的早期诊断标准和治疗方案，发现疾病的早期征兆和有效干预措施，建立临床评价指标。 2011年，美国脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）基金会投资了近500万美元，用于资助一项研究SMA生物标志物的前瞻性队列研究——BforSMA[12]，该研究旨在建立SMA生物标志物数据库，以分析药物疗效、预测不良反应，为SMA治疗药物的研发提供数据支持。BforSMA研究在北美的18个中心共纳入了百余例不同严重程度的SMA患者，研究结果显示，患者血液和尿液中的某些生化及分子标志物的综合测量结果与患者的运动功能表现存在相关性，后来这些标志物被应用到了SMA生物标志物检测平台SMA-MAP中。2014年，FINKEL等[13]通过儿童神经肌肉疾病SMA临床研究网络（Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for SMA，PNCR）患者数据库招募了34例Ⅰ型SMA患儿进行前瞻性队列研究，收集分析了其临床特征和病程，并进行了长达36个月的随访，结果显示，Ⅰ型SMA患者在达到联合终点（死亡或需要每日≥16h的通气支持）时的中位年龄为13.5个月。该结果为后续治疗药物的临床试验设计提供了重要参考数据。2016年，FDA批准全球首个SMA治疗药物诺西那生（nusinersen）上市，考虑到诺西那生的使用需反复对患者进行镇静，且成本较高，最终FDA同意其临床试验以自然病史作为对照。随后，HEITSCH MIDT等[14]开展了一项评估鞘内注射诺西那生对SMA儿童患者肺功能影响的队列研究，结果显示，患者在用药后的至少300d内对诺西那生表现出良好的耐受性和安全性，进一步验证了其长期给药的可行性与安全性。2019年，FDA批准了第二款Ⅰ型SMA的基因治疗产品Zolgensma[15]上市，其注册临床试验CL-303和CL-101的对照组也均为自然病史对照。 4 寻找疾病关键风险变量 队列研究通过探索个体暴露与结果之间的关联性，有助于准确识别风险因子、估算疾病发病率，并为临床终点替代提供科学依据。 早在20世纪40年代，美国就开展了以心血管疾病为主要研究结局的前瞻性队列研究——Framingham心脏研究（FHS）[16]。FHS从1948年开始至今，是美国乃至全球前瞻性队列研究最为重要的代表，基于FHS已有数以千计的研究论文发表。FHS分别在1948、1971、2002年对美国马萨诸塞州Framingham小镇的三代人进行了长期随访，探讨了影响心血管疾病发生发展的关键危险因素。1976年，基于FHS的长期追踪数据，第一个多因素心血管风险评估模型——Framingham心血管风险评分被提出，该评分纳入了年龄、总胆固醇、体重、心电图、吸烟和收缩压6个风险变量[17]。经过几十年的发展演变，该风险评估模型不断完善，为心血管疾病的预防和治疗提供了众多重要科学依据。欧洲心脏病学会基于来自欧洲多国的大规模前瞻性人群队列数据，建立了系统性冠状动脉风险评估（systemic coronary risk estimation，SCORE）模型[18]，并在后续又将其改进为SCORE2和SCORE-OP模型，现已广泛应用于心血管疾病领域的临床实践中，受到相关指南推荐，用于指导心血管疾病风险分层和预防策略的制定，同时也为临床试验入组标准和风险分层分析提供了参考。 5 支持上市后评价 药品上市后，可采用队列研究监测药物上市后的不良反应，发现潜在的不良反应，为药物安全性评估提供支持数据。另外，队列研究通过长期跟踪研究药物的疗效，明确药物在真实世界中的治疗效果，有利于评估患者治疗安全性和最大化的治疗效益，从而有助于更好地评估药物经济性等。与随机对照试验相比，队列研究更便于在大规模和多样化的人群中评估药物的疗效和安全性，这为临床对照试验提供了补充数据支撑。MCNAUGHTON等[19]对2002—2011年因安全性原因从欧盟撤市的药物进行了分析，结果发现，19种撤回药物中，有4种药物是通过队列研究发现存在安全性问题而被撤回的。可见，队列研究在药物安全性评价和市场撤回决策中提供了重要的科学证据，有助于评估药物的风险与益处。 6 为适应证调整提供依据 队列研究结果还可为适应证的调整和说明书修订提供依据。2021年7月，FDA基于回顾性队列研究数据批准他克莫司的适应证扩展为与其他免疫抑制药物联用以预防肺移植患者的器官排斥反应。该研究使用了来自美国移植受者科学登记处（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）的真实世界证据，评估了1999—2017年初次接受肺（供体已故）移植的成人患者移植结果和他克莫司及其他免疫抑制剂的使用情况[20]。拉莫三嗪是一种临床应用广泛的新型广谱抗癫痫药物，于2005年在我国获批上市。2012年5月18日，原国家食品药品监督管理局对拉莫三嗪口服制剂的说明书进行了修订，主要原因是其可能引起严重皮疹，需要住院治疗和中断治疗[21]。一项前瞻性队列研究发现，1983例2~16岁儿童癫痫患者服用拉莫三嗪口服制剂进行辅助治疗后，1例患者因严重皮疹而死亡[22]。另外，拉莫三嗪在全球范围内的上市后安全性评价中，有患者出现中毒性表皮坏死松解症和/或皮疹相关死亡的病例报告，但因数量太少而不能精确估计其发生率。根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，原国家食品药品监督管理局要求生产企业对说明书进行修订，在说明书中增加了警示语“严重皮疹”[21]。 我国药物研发采用队列研究的优势与挑战 1 优势 我国拥有庞大的医疗系统（包括各级医院和诊所）和人口基数，病例资源丰富；由于地域、环境和遗传等因素，我国民族多样性丰富，地区差异明显，疾病谱复杂多样；作为亚洲人群的显著代表之一，临床及生物样本资源对于验证全球转化成果具有重要价值。我国队列研究工作虽起步较晚，但发展迅速，目前，我国已推动了百万量级的健康人群队列研究以及众多重大疾病专项队列研究。中国慢性病前瞻性队列研究（China Kadoorie Biobank，CKB）是一项我国与英国合作的大型自然人群队列项目，于2004年启动，对我国10个地区中入选的512891例30~79岁调查对象开展调查，随访已达17年，开展了多项高质量科学研究。2015年8月—2018年3月，我国开展了第三次中国国家卒中登记（the Third China National Stroke Registry，CNSR-Ⅲ）项目，从全国26个省份的201家医院中连续招募了27340例缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者，并对其进行基于病因、影像学及生物标志物的系统登记，旨在阐明缺血性卒中的发病机制和预后影响因素。该项目的后期数据将用于表观遗传学、蛋白组学、代谢组学等多组学测定，并利用人工智能技术挖掘跨组学信息与临床表现的相关性，从而寻找潜在的药物干预靶点。 2 挑战 2.1 队列规模有限，联系分散 由于学科间的连接还没有形成完整链条，缺乏大规模、跨时空、跨病种的研究资源，阻碍了我国有国际影响力的标志性成果的产生。英国生物银行（UK Biobank）于2006年开始，招募了全英国超50万名参与者，通过采集生物样本和发放调查问卷等多种形式获得了基于大样本人群的遗传、生活环境和健康数据，基于这些数据开展的研究涉及心脏病、痴呆症、糖尿病等领域[23]。除了UK Biobank，美国百万退伍军人项目（Million Veteran Program）[24]、芬兰基因组学联盟（FinnGen）[25]和全美研究计划（“All of Us”Research Program）[26]等大规模队列也已积累了庞大的人群数据，这些数据涵盖了基因组学、实验室检测、生活方式评估、健康结果的纵向追踪等[27]，形成了多维且丰富的数据集，为药物研发提供了众多宝贵的数据。目前，我国现有的基于大型人群队列的病因学研究项目大多来自欧美等国家，起步较晚，随访时间较短且规模较小，具有一定研究局限性。建议相关部门可制定长期发展战略，持续支持和鼓励队列研究在药物研发中的发展，鼓励与多组学、信息技术的融合，解决关键技术瓶颈。 2.2 数据质量参差不齐，缺乏长期跟踪随访 研究数据的标准化和规范化建设尚不完善、收集信息方式和数据存储格式不一致等原因都阻碍了队列研究的发展。队列研究所提供的数据质量极为重要，需要不断纳入新技术和新方法，以便更客观、准确、可靠地确定暴露和结局，并控制偏倚。各国政府、企业和相关研究机构已开发了众多罕见病队列样本库、生物样本库及注册系统，例如美国国立卫生研究院罕见病登记处（RaDaR）、欧盟罕见病注册系统（RD-Connect Registry&Biobank Finder）等。2016年12月，我国正式启动第一个国家罕见病登记系统（National Rare Diseases Registry System，NRDRS）[28]，旨在通过建立国家罕见病登记标准，收集全国范围内罕见病例的标准化数据，启动各种队列研究。截至2023年底，NRDRS已收录了71747例罕见病患者，涉及176种罕见病。基于这些患者数据开展的罕见病临床队列研究由北京协和医院牵头，20个单位参加，共同承担国家罕见病注册研究平台建设及心肺肾罕见病研究、内分泌代谢与血液系统罕见病研究、神经骨骼与皮肤罕见病研究、儿童罕见病研究等5个研究子课题。2024年1月，NRDRS上线了新平台，拓宽了数据采集渠道，开发了研究者端和患者端的应用程序，并建立了基于此的罕见病患者远程随访与管理模块和预警沟通模块等，逐步向标准化、规范化、信息化、可共享的方向发展。但是，针对其他疾病的队列研究，我国目前还缺乏类似的平台。建议相关部门进一步推动标准化、规范化的数据平台建设，统一研究标准和质量控制体系，并通过定期人员培训提升数据质量与精细度。 2.3 缺乏数据共享开放机制 我国队列研究缺乏统一公开的信息发布平台，导致现有的队列多自成体系、独立运行，信息曝光度较低，相关研究之间的知晓度较低，存在重复建设等问题。队列间的数据共享可实现单个研究无法达到的样本量规模，便于进行更精确和细致的亚组分析，节省人员招募、随访、实验室分析等的成本，因此数据的开放共享机制十分重要。UK Biobank通过向全球获得授权的研究人员和科学家开放访问权限，促进了多个药物新靶点的发现和研发计划的实施，葛兰素史克和再生元制药公司就曾基于UK Biobank将遗传学和基因组学的最新成果纳入药物研发[29]。AKBARI等[30]对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子组进行了测序，鉴定出16种罕见的编码变体，提出抑制GPR75可能成为肥胖症的一种治疗策略，充分证明了大规模外显子组测序在发现具有显著效应的编码变异及复杂性状药物靶点中的重要作用。我国北京大学公共卫生学院牵头设计并搭建了中国队列数据共享平台，旨在为国内队列数据共享提供便利[31]，但由于相关信息更新不及时，研究者及企业查询了解药物研发信息存在一定困难，该平台发挥的效果有限。建议可建立数据共享的长效机制，降低企业及研究者数据获取和利用的难度，从而帮助企业降低药物研发成本，提高研发效率。 2.4 缺乏数据安全和隐私保护机制 2019年，由北京大学、中国医学科学院、北京理工大学起草的团体标准《大型人群队列数据安全技术规范（T/CPMA002-2018）》发布，为我国队列研究数据的安全管理提供了科学规范和技术指导，该标准明确了数据存储、传输、使用等环节的安全要求，有助于提升大型人群队列数据的安全保障能力。但随着队列研究数据在新药研发中更加广泛的应用及数据量的增加，数据安全和隐私保护面临更大的挑战，且许多平台因担忧数据安全问题而不愿意开放数据，限制了数据的共享与利用。因此，目前我国仍亟须完善相关政策法规，建立数据安全管理和隐私保护机制，平衡药物研发过程中数据开放和隐私保护。 2.5 人力、物力和财力保障不足 队列研究通常涉及大规模的研究对象和长时间的观察周期，要有足够的人力、物力和财力保障。当前我国在相关专业技术和管理人才方面存在不足，缺乏掌握一定的健康或疾病背景知识且能熟练应用数据分析工具和计算机技术的复合型人才。UK Biobank由英国政府发起，英国医学研究委员会、英国卫生部、苏格兰政府、英国西北地区发展局以及维康信托基金等多个机构给予资助，体系流程较完善，具有长期稳定的资金来源[23]。相较之下，我国许多队列研究缺乏长期规划与持续追踪，资金支持不稳定，跨部门的沟通和协作渠道尚未完全打通，导致研究无法长期持续进行。建议由国家相关部门牵头，将面向药物研发的队列研究纳入顶层设计，从标准、技术、协作与安全等多维度发力，率先建成一批示范性队列，实现经验做法的总结与推广。 总之，队列研究通过长期观察并记录暴露因素与疾病发生的关联性，在药物研发从早期的疾病风险因素识别、药物作用靶点筛选，到后期的药物疗效验证、安全性评估等多个环节，都有着非常大的应用空间。未来，我国应持续加强数据共享，完善隐私保护机制，强化人才培养并加大资源投入，以推动队列研究质量和效率的不断提升，更好地支持新药研发和临床应用。 参考文献 详见  《中国新药与临床杂志》, 2026年4月，第45卷第4期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读