IBI-188

康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西（AK112），在其关键国际多中心III期临床研究（HARMONi）中，2025年9月更新的总生存期（OS）数据取得了统计学显著性，结果积极。 下文将详细解释什么是头对头研究，以及康方生物的AK112是如何在与K药的"对决"中设计和取得胜利的。🧬 什么是头对头研究 你可以把"头对头研究"（Head-to-Head Trial） 理解为药物研发领域的"巅峰对决"。 •核心定义：它是一种直接将一种新的实验性疗法与当前被公认的标准疗法（SOC） 进行对比的临床试验。它旨在回答一个最关键的问题："这个新药，是不是比我们现在能用到的最好的药还要好？"•重要性：与和安慰剂对比只能证明"有效"相比，头对头研究能提供最高等级的证据，是证明新药能否取代旧标准、改变临床实践的最有力方式。•类型与目标： •优效性试验：目标是证明新药显著优于标准疗法。这好比挑战者要KO卫冕冠军。•非劣效性试验：目标是证明新药不差于标准疗法，但可能在副作用、便利性或价格上有优势。这好比挑战者与卫冕冠军打成平手，但挑战者更有其他方面的吸引力。 🔬 头对头研究的设计与AK112的案例 设计一个严谨的头对头研究，就像制定一场世纪之战的规则。以下是其核心设计要素，以及康方生物的AK112是如何应用这些要素向"药王"K药发起挑战的。设计要素说明与关键考量AK112 vs K药 的实战应用1. 明确研究目标 必须预先确定是证明"优效性"还是"非劣效性"。 AK112的研究是优效性试验，目标非常明确：证明其在疗效上优于K药。2. 选择合适的对照组必须选择当前公认的"金标准"疗法作为对照 ，这是研究的基石。 K药（帕博利珠单抗）是全球肿瘤免疫治疗的标杆，是PD-1阳性非小细胞肺癌一线治疗的标准疗法，因此被选为对照组。3. 精准定义患者人群 必须精确定义入组患者的特征，确保两组患者基线一致，可比性强。 AK112的HARMONi-2研究聚焦于PD-L1阳性（TPS ≥1%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗患者。这是在K药已确立优势的领域发起挑战，成功则说服力更强。4. 确定关键的终点指标 必须选择客观、公认的主要终点来评判胜负，如无进展生存期（PFS） 或总生存期（OS）。 研究采用PFS（疾病进展或死亡风险）作为主要终点之一，同时也在持续追踪OS（患者总生存期）这一评估疗效的"金标准"。5. 遵循随机化与盲法 采用随机化将患者公平分入两组，并尽量使用盲法，以最大限度地减少偏差。 这是一项随机、双盲的研究，确保了结果的科学性和公正性。🏆 AK112的头对头战绩 根据已公布的临床数据，AK112在这场"巅峰对决"中取得了以下战果： • 无进展生存期（PFS）—— 决定性胜利 •在HARMONi-2研究中，AK112组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，而K药组为5.82个月。•这意味着，与K药相比，AK112降低了49%的疾病进展或死亡风险（HR=0.51）。这个结果具有高度的统计学显著性。 • 总生存期（OS）—— 最新积极数据 •2025年9月的最新更新显示，其OS数据进一步改善并达到了统计学显著性（HR=0.78, p=0.0332）。•此前在2025年5月的首次分析中，OS风险比（HR）为0.79，但当时未达到统计学显著性（p=0.057）。更长时间的随访后，数据持续向好并取得了统计学的支持。• 客观缓解率（ORR）—— 疗效更优 •AK112组的客观缓解率达到50%，明显优于K药组的38.5%，意味着更多患者的肿瘤实现了缩小。 💎 总结 •头对头研究是药物研发中最高阶、最大胆的临床策略，是证明新药价值的"试金石"。•康方生物的AK112通过一项设计严谨的优效性头对头研究，在无进展生存期（PFS）上取得了对K药的决定性胜利，并且在更长时间的随访后，其总生存期（OS）数据也达到了统计学显著性。•这些结果不仅验证了AK112卓越的疗效，也标志着中国创新药企具备了在全球顶尖赛道挑战旧有格局的实力。 以下是一份中国药企开展的重点头对头研究列表，涵盖了不同疾病领域和研发阶段的项目：📊 中国药企头对头研究项目一览 公司 核心产品 作用机制头对头对手 适应症 (阶段) 研究状态/目标 亮点与意义康方生物 依沃西 (AK112) PD-1/VEGF 双抗默沙东 K药  (帕博利珠单抗) PD-L1+ NSCLC (三期)已成功 (PFS)全球首个成功挑战K药的PD-1双抗 ，降低49%进展风险百济神州 泽布替尼 BTK抑制剂强生/艾伯维 伊布替尼 CLL/SLL (三期)已成功 (PFS)中国首个头对头战胜原研的BTK抑制剂 ，确立全球BIC地位 替雷利珠单抗 PD-1抑制剂默沙东 K药 一线ESCC (三期)进行中 挑战K药在食管癌一线地位信达生物 IBI188 (来那度胺) CD47单抗罗氏 利妥昔单抗 一线DLBCL (三期)进行中 挑战淋巴瘤20年标准方案，风险极高君实生物 特瑞普利单抗 PD-1抑制剂默沙东 K药 一线NSCLC (三期)进行中 与Coherus合作在美开展，直面K药荣昌生物 维迪西妥单抗 HER2 ADC罗氏 T-DM1 HER2+ 乳腺癌 (三期)进行中 挑战ADC领域经典药物科伦博泰 SKB264 (TROP2 ADC) TROP2 ADC默沙东 K药+化疗 一线TNBC (三期)进行中 单药挑战K药联合化疗标准方案恒瑞医药 法米替尼 + 卡瑞利珠 多靶点TKI + PD-1默沙东 K药 + 化疗 一线NSCLC (三期)进行中 联合疗法挑战K药联合化疗诺诚健华 奥布替尼 BTK抑制剂强生/艾伯维 伊布替尼 一线CLL (三期)进行中 第二代BTK抑制剂挑战第一代标准 前期文章列表： 医药领域的基本知识之一:临床终点指标医药领域的基本知识之二:血液瘤相关医药领域的基本知识之三:临床前评价医药领域的基本知识之四:国内国际主要医学期刊医药领域的基本知识之五:国内国际主要医学会议医药领域的基本知识之六:IND与IIT区别医药领域的基本知识之七:专利相关医药领域的基本知识之八:孤儿药与罕见病相关医药领域的基本知识之九:双盲与揭盲医药领域的基本知识之十:药物的剂型医药领域的基本知识之十一:血液系统疾病之间关联医药领域的基本知识之十二:创新药的合作模式医药领域的基本知识之十三:ADC Protac DAC的进化医药领域的基本知识之十四:BCR-ABL抑制剂医药领域的基本知识之十五:血液瘤的主要靶点医药领域的基本知识之十六:靶向和免疫治疗医药领域的基本知识之十七:临床试验设计医药领域的基本知识之十八:核药

酵母展示技术简介 酵母表面展示技术已被广泛应用于抗体药物开发，其优势在于高效和精准的展示和筛选抗体，推动了抗体药物市场的繁荣。Adimab公司在这方面的应用尤为突出，以独特的酵母技术平台，成为了抗体药物开发领域的佼佼者，与众多知名药企建立了合作关系，并助力这些企业成功推出了55种以上的临床药物。此外，信达生物等知名药企也充分利用了这一技术，成功开发出包括信迪利单抗在内的多款抗体药物。 △ Adimab平台的贡献 Adimab公司利用酵母技术平台开发了55种以上的临床药物，与多家知名药企合作，促进了药物研发进程。这一技术平台在抗体药物开发领域的应用广泛，不仅助力了众多知名药企的成功，还推动了抗体药物市场的繁荣。 △ 信达生物的应用 信达生物成功研发出包括信迪利单抗在内的多款抗体药物，通过酵母展示技术筛选出合适的抗体用于治疗多种疾病。接下来，我们将深入探讨酵母展示技术在抗体药物开发中的应用，以及阿帕克生物如何利用这一技术筛选纳米抗体的经典案例。 △ 信迪利单抗 信迪利单抗（Sintilimab）是信达生物制药公司研发的创新药物PD-1抑制剂——达伯舒®（信迪利单抗注射液）。2018年12月24日，它获得了国家药品监管部门的批准，用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤。这款药物是利用酵母展示技术平台开发出的PD-1抗体，它能够精准地与T细胞表面的PD-1结合，进而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路。通过这一机制，信迪利单抗能够重新激活淋巴细胞的抗肿瘤功能，为患者提供新的治疗选择。 △ 托莱西单抗 PCSK9，一种由肝脏产生的丝氨酸蛋白酶，会与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，导致LDL-R降解，进而使血浆中的LDL-C水平上升。信达生物通过其酵母展示库全人源抗体研发平台，成功研发出托莱西单抗。这款IgG2单克隆抗体能够特异性地结合血浆中的游离PCSK9分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）的内吞作用，来提升LDLR的水平。这一机制有助于增加LDL-C的清除率，从而降低LDL-C的水平。 托莱西单抗注射液已获得“重大新药创制”国家科技重大专项的支持，并且是国内首个提交新药上市申请并获受理的PCSK9药物。这款药物有望成为国内首款自主研发并获批的重组全人源抗PCSK-9单克隆抗体，预计将用于治疗非家族性高胆固醇血症（non-FH）及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）等病症。 △ CD47单抗 CD47，一种关键的跨膜蛋白，常与巨噬细胞表面的信号调节蛋白（SIRP）相互作用，从而抑制巨噬细胞的吞噬功能。而Letaplimab，正是针对这一相互作用而设计的。它源自先进的酵母展示库全人源抗体技术，目前已经进入临床Ⅱ期试验阶段。通过阻断CD47与SIRP的结合，Letaplimab能够显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，同时促进T细胞的交叉激活，为癌症治疗提供新的手段。 临床前研究结果显示，Letaplimab具有明确的作用靶点、清晰的作用机制以及显著的药效。在连续给药4周的试验中，即使剂量高达100mg/kg，也未观察到严重毒性反应，证明了其良好的安全性。此外，1a期临床试验数据进一步证实，Letaplimab已成功完成所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为30mg/kg QW，且各剂量组均未出现剂量限制性毒性，整体耐受性良好。 △ 筛选PD-1中和抗体 PD-1，作为一种关键的免疫检查点抑制剂，在癌症治疗中扮演着重要的角色。为了更有效地利用这一抑制剂，研究人员采用了酵母展示技术来筛选PD-1的中和抗体。这些抗体用于癌症治疗，增强免疫系统的抗肿瘤能力。 △ 筛选CD16a特异性抗体 在面对靶点同家族蛋白高同源性的挑战时，酵母展示技术成功筛选出特异性识别CD16a的纳米抗体。通过每轮筛选后的FACS鉴定，并结合直接分选特定群落的阳性抗体，我们成功获得了高特异性的阳性克隆，从而实现了对CD16a特异性识别抗体的有效筛选。 △ 相同表位抗体筛选 阿帕克生物采用酵母展示技术，通过对照抗体的竞争筛选方法，成功实现了对识别特定表位纳米抗体的筛选。 在筛选过程中，首先利用X抗原进行磁珠富集，从而将原始免疫文库中针对X抗原的纳米抗体集中起来。 随后，通过流式分选仪和对照抗体进行竞争性分选，将富集到的克隆进行测序及单克隆流式鉴定。结果显示，大部分单克隆能够与对照抗体共同竞争并结合靶抗原。 酵母展示技术与流式分析技术相结合，为抗体药物的高效发现提供了强大技术支持，推动了蛋白质工程领域的发展。同时，通过展示已上市或临床中的利用酵母展示技术发现的抗体药物实例，以及阿帕克生物在筛选阻断抗体、同源蛋白独特抗原表位的抗体以及结合抗原特定表位抗体方面的策略和成果，我们可以深入了解酵母展示技术的优势和应用前景。