Randomized, Single-dose, Open-label, Two-part, Two-period, Cross-over Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of the Pediatric With an Adult Formulation of Branaplam and to Investigate the Adult Formulation in Fed and Fasted State in Healthy Participants

This is a Phase 1 study designed to assess the relative bioavailability (BA), safety and tolerability and PK of the pediatric and adult formulations of branaplam.

开始日期2022-04-13

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

ISRCTN77772103 / CompletedN/A

Randomized, single-dose, open-label, two-part, two-period, cross-over study to compare the pharmacokinetics, safety and tolerability of the pediatric and adult formulation of branaplam and to investigate the adult formulation in fed and fasted state in healthy participants

开始日期2022-04-12

申办/合作机构

Novartis AG

NCT05111249 / Terminated临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Dose Range Finding Study With Open-Label Extension to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of LMI070/Branaplam Administered as Weekly Oral Doses in Participants With Early Manifest Huntington's Disease

This is the first study of branaplam in adults with Huntington's Disease (HD) to determine the correct dose required to lower mutant huntingtin protein (mHTT) levels in the cerebrospinal fluid (CSF) to a degree expected to be efficacious over longer periods of time.

开始日期2021-12-08

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与 Branaplam 相关的临床结果

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100 项与 Branaplam 相关的转化医学

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100 项与 Branaplam 相关的专利（医药）

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项与 Branaplam 相关的文献（医药）

2024-12-01·CELLULAR AND MOLECULAR NEUROBIOLOGY

Spinal Muscular Atrophy: Current Medications and Re-purposed Drugs

Review

作者: Ashili, Shashaanka ; Gill, Jaya ; Basak, Soumyadutta ; Biswas, Nupur

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive genetic neuromuscular disorder that is characterized by gradual muscle weakness and atrophy due to the degeneration of alpha motor neurons that are present on the anterior horn of the spinal cord. Despite the comprehensive investigations conducted by global scientists, effective treatments or interventions remain elusive. The time- and resource-intensive nature of the initial stages of drug research underscores the need for alternate strategies like drug repurposing. This review explores the repurposed drugs that have shown some improvement in treating SMA, including branaplam, riluzole, olesoxime, harmine, and prednisolone. The current strategy for medication repurposing, however, lacks systematicity and frequently depends more on serendipitous discoveries than on organized approaches. To speed up the development of successful therapeutic interventions, it is apparent that a methodical approach targeting the molecular origins of SMA is strictly required.

2024-09-01·Cell reports methods

A compact, versatile drug-induced splicing switch system with minimal background expression

Article

作者: Zou, Qingjian ; Xiao, Yingying ; Lai, Liangxue ; Lin, Shuo ; Wang, Jinling ; Chen, Min ; Li, Shuangpeng ; Tang, Chengcheng ; Xi, Jiahui ; Zhou, Xiaoqing ; Chi, Yue ; Yuan, Hui ; Lu, Xuan

Gene-switch techniques hold promising applications in contemporary genetics research, particularly in disease treatment and genetic engineering. Here, we developed a compact drug-induced splicing system that maintains low background using a human ubiquitin C (hUBC) promoter and optimized drug (LMI070) binding sequences based on the Xon switch system. To ensure precise subcellular localization of the protein of interest (POI), we inserted a 2A self-cleaving peptide between the extra N-terminal peptide and POI. This streamlined and optimized switch system, named miniXon2G, effectively regulated POIs in different subcellular localizations both in vitro and in vivo. Furthermore, miniXon2G could be integrated into endogenous gene loci, resulting in precise, reversible regulation of target genes by both endogenous regulators and drugs. Overall, these findings highlight the performance of miniXon2G in controlling protein expression with great potential for general applicability to diverse biological scenarios requiring precise and delicate regulation.

2024-07-19·ACS Chemical Biology

Engineered Branaplam Aptamers Exploit Structural Elements from Natural Riboswitches

Article

作者: Mohsen, Michael G. ; Midy, Matthew K. ; Breaker, Ronald R. ; Balaji, Aparaajita

Drug candidates that fail in clinical trials for efficacy reasons might still have favorable safety and bioavailability characteristics that could be exploited. A failed drug candidate could be repurposed if a receptor, such as an aptamer, were created that binds the compound with high specificity. Branaplam is a small molecule that was previously in development to treat spinal muscular atrophy and Huntington's disease. Here, we report the development of a small (48-nucleotide) RNA aptamer for branaplam with a dissociation constant of ∼150 nM. Starting with a combinatorial RNA pool integrating the secondary and tertiary structural scaffold of a Guanine-I riboswitch aptamer interspersed with regions of random sequence, in vitro selection yielded aptamer candidates for branaplam. Reselection and rational design were employed to improve binding of a representative branaplam aptamer candidate. A resulting variant retains the pseudoknot and two of the paired elements (P2 and P3) from the scaffold but lacks the enclosing paired element (P1) that is essential for the function of the natural Guanine-I riboswitch aptamer. A second combinatorial RNA pool based on the scaffold for TPP (thiamin pyrophosphate) riboswitches also yielded a candidate offering additional opportunities for branaplam aptamer development.

项与 Branaplam 相关的新闻（医药）

2024-12-04

·求实药社

诺华豪掷超200亿! 反复死磕神经领域！

诺华近日宣布，已与 PTC Therapeutics 就 PTC518 达成全球许可和合作协议，PTC518 是一种 HTT mRNA 剪接调节剂，有潜力成为第一个针对亨廷顿病的口腔疾病缓解疗法。根据协议条款，诺华将支付 10 亿美元预付款，并支付高达 19 亿美元的开发、监管和销售里程碑费用（共29亿美元，约合人民币211亿）。诺华还将在美国分享利润，并对美国以外的销售支付分级特许权使用费。预计在 2025 年上半年完成正在进行的 II 期 PIVOT-HD 研究的安慰剂对照部分后，诺华将负责 PTC518 的开发、制造和商业化。诺华此举是在去年放弃了自己的亨廷顿候选药物branaplam的开发之后做出的，该药物已进入2b期开发，因为得出的结论是该药物的风险可能超过任何潜在的临床益处。 29亿成交的亨廷顿病药物 PTC518作为生物制药公司最新数十亿美元交易的核心，是一种口服小分子候选药物。它能够渗透到大脑中，通过降低突变亨廷顿蛋白的产生来发挥作用，旨在防止大量神经元死亡和脑损伤——这两者都是亨廷顿病（HD）的标志，也是其病情进展的主要驱动因素。它与罗氏脊髓性肌萎缩症 (SMA) 疗法 Evrysdi (risdiplam) 的药物发现引擎相同，该药物去年的销售额为 15 亿美元。 2024年9月，FDA授予了PTC518亨廷顿病的快速通道资格，这无疑为药物的研发进程注入了新的动力。目前，PTC518正在II期PIVOT-HD试验中接受研究。2024年6月公布的中期试验数据显示，在12个月的时间里，受试者血液和脑脊液中的突变亨廷顿蛋白呈现“剂量依赖性降低”。尽管PTC当时没有透露具体数据，但指出在临床评估中观察到了“有利趋势”，包括运动总分方面的改善。根据周一的协议内容，PTC将继续负责完成PIVOT-HD试验（预计可能在2025年上半年完成）。此后，诺华将接管PTC518的开发、制造以及后续工作。该交易的消息传出后，该公司股价大幅上涨，截至撰写本文时已上涨近 19%，至 52 美元。两家公司预计将在第一季度敲定许可协议。诺华重返亨廷顿病领域诺华公司对亨廷顿病领域一直保持着浓厚的兴趣。早在2022年3月，当发现小分子候选药物branaplam可以降低突变亨廷顿蛋白的水平后，诺华曾一度考虑将其用于治疗亨廷顿病，而非其最初的脊髓性肌萎缩症适应症。然而，由于检测到可能的副作用，诺华于2023年2月正式停止了branaplam在亨廷顿病领域的研发计划。尽管如此，诺华并未放弃在亨廷顿病领域的探索。今年早些时候，诺华与Voyager Therapeutics达成了高达13亿美元的协议，共同开发治疗HD和脊髓性肌萎缩症的候选产品。诺华希望通过利用Voyager的TRACER Capsid Discovery Platform来发现腺相关病毒衣壳，以将基因治疗有效载荷输送到大脑中。此次，诺华与PTC Therapeutics达成的这一协议无疑为其在亨廷顿病领域的研发工作注入了新的活力。在utreloxastat（刚停止开发的另一款药物）遭遇挫折后，PTC急需新的增长点来推动其持续发展。而PTC518作为其在亨廷顿病领域的核心候选药物，有望在未来几年内成为公司的重要收入来源。诺华首席执行官 Vas Narasimhan 表示，这项许可协议“增强了我们的神经科学产品线，反映了我们的战略重点和承诺，即探索针对需求未得到满足的神经退行性疾病的新的、潜在的变革性方法。” 亨廷顿病药物研发现状作为一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，亨廷顿舞蹈病是由位于 4 号染色体上的 Huntingtin （HTT）基因 1 号外显子的 CAG 重复序列异常扩增所致。疾病性质上本病呈完全外显，受累个体的后代患病概率为50%，可发生于所有人种，白种人发病率最高，属于神经系统罕见病。临床症状上，亨廷顿舞蹈病整体复杂多变，远不止难以自控的“舞蹈”这一种症状，它的起病隐匿，进展缓慢，有运动障碍、精神症状、认知障碍这三联征。此外，眼球运动异常、构音障碍、吞咽困难、体重减轻、恶病质、睡眠和（或）性功能障碍也较为常见。患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15～20 年后死亡。亨廷顿舞蹈病（HD）目前仍然处在无药可治的状态，此前众多的开发商在开发HD药物都遭遇了挫折，包括诺华。HD目前没有治愈方法，只有一些药物可以帮助缓解症状。在PTC518出现之前，几乎所有的HD药物开发都以失败而告终。 2021 年 3 月，罗氏公司终止了其亨廷顿蛋白降低疗法 tominersen 的 3 期研究，因为此疗法被证明无效。一周后，Wave Life Sciences 同样终止了他们两款HD候选药物，因为它们在早期试验中未能充分降低亨廷顿蛋白水平。HD开发一周之内遭遇两次暴击。 2022年8 月，诺华的HD候选药branaplam的2b期临床研究VIBRANT-HD也以失败告终，主要原因是外周神经损伤副作用。终止研究的决定是独立数据监测委员会 (DMC) 在数据审查后提出的，并得到了 VIBRANT-HD 指导委员会的认可。诺华在branaplam上的壮志未酬也解释了他们总价29亿美元收购PTC的HD中期资产的动机。目前，uniQure 被认为在开发亨廷顿舞蹈症基因疗法的竞赛中处于领先地位，其AMT-130候选药物已于 7 月产生了 1/2 期试验结果。另一个竞争对手拜耳 (Bayer) 透露，该公司已于 11 月放弃了其竞争对手 BV-101 基因疗法的开发。另一家致力于亨廷顿舞蹈症 RNA 剪接修饰药物的公司是 Skyhawk Therapeutics，该公司于今年早些时候报告了其 SKY-0515 候选药物的 1 期数据。结语 2024年底制药领域，诺华再出收购大单，斥资29亿美元获取了亨廷顿舞蹈症药物，为这个目前还无法治疗的病症带来了希望。期待在小核酸、基因疗法与干细胞疗法等被寄希望的创新领域，能早日实现突破。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。联系我们 I-RNA 2025 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！

信使RNA寡核苷酸快速通道临床2期

2024-12-03

·贝壳社

29亿美元，诺华年终大手笔收购罕见病潜在重磅疗法

作者：布布 2024年终制药领域再出收购大单，诺华斥资10亿美元预付款获取了美国制药公司PTC Therapeutics的亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）药物PTC518的许可。如果达到特定开发、监管和商业里程碑，PTC还有可能从诺华获取19亿美元的潜在付款。在完成正在进行的 PIVOT-HD 安慰剂对照部分（预计于 2025 年上半年完成）后，诺华将负责 PTC518 的开发、制造和商业化。两家公司将按 40/60 的比例（40% PTC 和 60% 诺华）分享美国市场的利润。预计该交易将于 2025 年第一季度完成。 01 亨廷顿舞蹈症是什么亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种遗传性神经退行性疾病，主要影响大脑的神经元，导致运动、认知和精神功能的逐步恶化。HD是HTT基因中的突变导致的，该基因位于4号染色体上，编码亨廷顿蛋白。突变使得基因中产生异常的CAG重复序列，导致亨廷顿蛋白的异常积累，从而损害神经细胞，特别是大脑中控制运动的区域。HD是一种致命的遗传病，其症状类似于阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）。和其它众多神经退行性疾病一样，HD患者的大脑大多数在成年早期就开始出现了问题，HTT基因中重复的CAG序列导致大量亨廷顿蛋白的产生以及在神经元中的积累。罹患这种神经元疾病的患者在后期会大量死亡，尤其是控制运动的纹状体中的神经元。阿尔茨海默病患者的大脑整体萎缩，而亨廷顿病患者的纹状体位置则出现了一个洞。全球每十万人中就有3人会携带HTT基因。遗传这种疾病的人通常在 30 多岁或 40 多岁时开始出现症状，开始行走困难，四肢不由自主地抽搐，失去协调性，并过早死亡。但也有少年型亨廷顿病，早发于青少年时期。 HD的主要症状包括： · 运动症状：舞蹈症样不自主运动、肌肉僵硬、协调性差、步态异常。 · 认知症状：记忆力下降、注意力集中困难、决策能力减弱。 · 精神症状：抑郁、焦虑、易怒、行为和情感不稳定。 HD之所以被称为“舞蹈症”，是因为其主要的早期症状之一是舞蹈症样不自主运动（chorea）。这种症状表现为快速、无规律且不受控制的抽动或扭动，患者的动作看起来像是在跳舞一样，尤其是在四肢、面部和身体其他部位。 02 命运多舛的HD疗法开发 HD目前仍然处在无药可治的状态，此前众多的开发商在开发HD药物都遭遇了挫折，包括诺华。HD目前没有治愈方法，只有一些药物可以帮助缓解症状。但人们认为，降低突变基因导致的亨廷顿蛋白的水平就可以阻止纹状体神经元的大量丧失。然而在PTC518出现之前，几乎所有的HD药物开发都以失败而告终。 2021 年 3 月，罗氏公司终止了其亨廷顿蛋白降低疗法 tominersen 的 3 期研究，因为此疗法被证明无效。一周后，Wave Life Sciences 同样终止了他们两款HD候选药物，因为它们在早期试验中未能充分降低亨廷顿蛋白水平。HD开发一周之内遭遇两次暴击。 2022年8 月，诺华的HD候选药branaplam的2b期临床研究VIBRANT-HD也以失败告终，主要原因是外周神经损伤副作用。终止研究的决定是独立数据监测委员会 (DMC) 在数据审查后提出的，并得到了 VIBRANT-HD 指导委员会的认可。诺华在branaplam上的壮志未酬也解释了他们总价29亿美元收购PTC的HD中期资产的动机。 03 PTC518: HD疗法的新希望 PTC518 是一种口服小分子药物，可减少突变亨廷顿蛋白的产生。PTC518可穿透血脑屏障，具有选择性、可计量调节，且不会外排。 FDA在2024 年 9 月 26 日授予了PTC518 计划快速通道资格。快速通道资格通常授予有前途的、治疗高度未满足需求的疾病的疗法。 2024 年 6 月，PTC 宣布了 PTC518 在亨廷顿病患者中12 个月的中期研究PIVOT-HD的积极临床数据。结果显示，12个月后，HD患者血细胞中突变型亨廷顿蛋白含量出现持久的剂量依赖性下降。10 mg剂量组的下降水平达到43%。同时脑脊液中亨廷顿蛋白的剂量依赖性降低与血液中的水平相似。此外， 12 个月的关键疾病测量值（包括总运动评分和 cUHDRS 量表）良好。中期结果还表明 PTC518 安全且耐受性良好，没有治疗相关的 NfL （神经丝蛋白，神经损伤相关的生物标志物）峰值。 PTC518 是使用 PTC 的创新剪接平台发现的。PTC依托此平台成功开发了脊髓性肌萎缩症的小分子药物Evrysdi (risdiplam)。Evrysdi是第一款获批的直接影响剪接的小分子药物，可产生稳定、有功能的 SMN 蛋白。Evrysdi的成功也被视为小分子药物靶向mRNA的里程碑事件。PTC518的发现同样是建立在PTC的剪切技术平台之上的。PTC518 导致不完全外显子（称为伪外显子）的剪接，从而阻止完整亨廷顿蛋白的产生并导致 HTT mRNA 快速降解。 PTC518不仅在发现平台上与Evrysdi一样，商业化的道路上也选择了与大公司合作的策略。罗氏获得了PTC对Evrysdi的特许权。2024年前三季度销售额为12亿瑞士法郎（13.5亿美元），为PTC创造了6140万美元的第三季度特许权使用费（2023年第三季度特许权费用为5020万美元）。 PTC518的发现和开发具有重要的前景和意义。作为一款针对HD的创新药物，PTC518利用PTC独特的剪接技术平台，通过调控mRNA剪接，抑制亨廷顿蛋白的生成，为HD患者提供了潜在有效的治疗方法。HD目前缺乏有效的治疗方法，而PTC518的潜力在于通过精准的剪接干预，能够减缓或阻止神经退行性病变的进展，带来显著的临床益处。此外，PTC518的成功研发也代表了小分子药物在靶向mRNA剪接领域的进一步突破，预示着这一平台的广泛应用潜力。随着该药物在临床试验中的进一步推进，若能够证明其在HD中的疗效，PTC518可能成为该领域的首个有效治疗药物，极大地推动罕见神经退行性疾病的治疗创新。从商业化角度来看，PTC518的成功可能会延续Evrysdi与罗氏的合作模式，推动与大公司合作的策略，进一步提升PTC在全球市场的影响力，并为公司带来可观的收入来源。 Ref. Molteni, M. On the long road to treating Huntington’s genetic stutter, scientists return to overlooked clues. STAT. 30. 11. 2022. Joseph, A. Huntington’s community grieves not just one therapeutic setback, but two. STAT. 13. 04. 2021. Branaplam : VIBRANT-HD Study Update. Novartis Press Release. 25. 08. 2022. FDA Grants Fast Track Designation to PTC518 Huntington's Disease Program. PTC Therapeutics Enters into a Global License and Collaboration Agreement with Novartis for PTC518 Huntington's Disease Program. PR Newswire. 02. 12. 2024. Sheridan, C. First small-molecule drug targeting RNA gains momentum. Nature Biotechnology. 39, pages 6–8 (2021). Joseph, A. Novartis to pay $1 billion upfront to license Huntington’s drug from PTC. STAT. 02. 12.2024. 关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。往期推荐 1 “水土不服”的阿托品 2 时代的脚步已走到TCE双抗爆发的前夜 _ 3 药王放了个大 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。投稿请添加小助手：bioclub666

并购

2024-12-02

·Endpoints

Novartis pays $1B upfront for PTC's Phase 2 Huntington's drug

Novartis is returning to Huntington’s disease with a $1 billion upfront bet, plus another $1.9 billion in biobucks, for access to a Phase 2 oral drug. The Swiss pharma giant is doling out that cash to PTC Therapeutics for the exclusive global license to the New Jersey biotech’s experimental PTC518 program and “related molecules,” the companies said Monday morning. PTC also has the chance to receive a profit share in the US and more than 10% royalties on ex-US sales. In June, PTC put out some biomarker data for the drug, showing evidence that mutant huntingtin protein levels fell in patients’ systems. At the time, the study’s partial clinical hold was also lifted, almost two years after the original pause . “This collaboration combines PTC’s expertise in developing small molecule splicing therapies with Novartis’s expertise in global development and commercialization of neuroscience therapies,” PTC CEO Matthew Klein said in a statement. “We are excited to collaborate with Novartis to accelerate the potential of PTC518 for the hundreds of thousands of HD patients worldwide in need of a therapy designed to be well-tolerated and an effective disease-modifying therapy.” For PTC, it marks another welcome jolt to its balance sheet after selling a priority review voucher for $150 million last month but at the same time reporting a Phase 2 fail in ALS. Novartis had been testing its own Huntington’s disease medicine, but officially ended R&D on the Phase 2 candidate branaplam last year due to neurotoxicity signals. The pharma company joins a cohort of other biotechs in the field, including uniQure , Wave Life Sciences and others. Sage just flunked out last month. Novartis recently bought a neuromuscular gene therapy startup called Kate Therapeutics . The rest of its acquisitions this year have fallen into the oncology and I&I spaces. “Huntington’s disease is a devastating, fatal, familial disease. This agreement with PTC is intended to bolster our neuroscience pipeline and reflects our strategic focus and commitment to explore new and potentially transformative approaches for neurodegenerative diseases with high unmet needs,” Novartis CEO Vas Narasimhan said. His company will take over development, manufacturing and commercialization once the placebo-controlled piece of the Phase 2 wraps up, likely in the first half of next year, the companies said. At the time of the June data drop, Klein said PTC would begin preparing for a Phase 3 and that discussions with the FDA were ongoing.

临床2期并购基因疗法优先审批引进/卖出

100 项与 Branaplam 相关的药物交易

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外链

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-	Branaplam	-	DB14918

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
亨廷顿舞蹈病	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-08
亨廷顿舞蹈病	临床2期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-08
亨廷顿舞蹈病	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-08
亨廷顿舞蹈病	临床2期	匈牙利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-08
亨廷顿舞蹈病	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-08
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-04-02
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	保加利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-04-02
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	丹麦	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-04-02
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-04-02
I型脊髓性肌萎缩症	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-04-02