Elbasvir/Grazoprevir

回望2024年，中国医药产业的前行之路依然布满荆棘。 在“A股+港股”的741家医药产业公司中，超过70%公司的股价在2024年出现下跌，圣诺医药、健世科技、创胜集团等几家港股Biotech公司的股价更是跌幅接近九成。 寒风瑟瑟之中，歌礼制药却独树一帜，突破困境实现了逆势上扬，赢得了市场的关注与认可。具体来看，今年年初的时候，歌礼制药股价仅为1.46港元，其间股价更是一度跌至0.76港元。然而让人意外的是，在此后4个月中，歌礼制药股价却连续上涨，至12月一度涨至3.22港元的新高，涨幅超120%。 在市场情绪并未发生明显变化的情况下，歌礼制药究竟为何股价会出现如此迅速的涨幅呢？这一切还要从歌礼制药失败的过去说起。 1 核心管线大溃败 商业化一直都是Biotech迈向Biopharma的重要门槛，一旦跨过这个门槛，便如同开启了新的篇章。 当企业有了商业化的产品，也就拥有了创造稳定现金流的能力，为后续研发注入源源不断的动力，并逐步构建起完善的产业链布局，进而实现向综合性生物制药巨头的蜕变。因此，商业化开端是Biotech投资的关键节点。 歌礼制药曾经就是这样一家距离全面商业化仅一步之遥的Biotech公司。在2018年以“18A第一股”的头衔在港股IPO上市时，歌礼制药核心产品丙肝药戈诺卫（达诺瑞韦）已经获批上市，并且还有7大在研管线，覆盖病毒性肝炎、脂肪肝、艾滋病、癌症等适应症领域，其中两个处在临床后期阶段。 对于当时的歌礼制药而言，它已经有半只脚迈过商业化门槛，朝着 Biopharma 的方向大步迈进，前景可谓一片光明。戈诺卫作为其重磅产品，上市仅仅半年就斩获7000万元的销售收入佳绩，次年更是势如破竹，销售额飙升至1.24亿元，亮眼的成绩让市场对其充满期待。资本市场也对歌礼制药青睐有加，市值曾一度攀升至156.9亿港元。 转折点发生在上市后的第二年。戈诺卫虽然是首个国产丙肝靶向药，但彼时丙肝药市场竞争异常激烈，默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片等三种丙肝进口药物降价85%成功进入医保，而戈诺卫由于需要与干扰素联用，在医保谈判时不得不考虑干扰素价格，导致价格过高而国谈失败。2020年，歌礼制药主动终止了戈诺卫联用治疗方案，但2021年其产品销售收入仅3.3万元。 尽管在戈诺卫遭遇危机的时候，歌礼制药的第二款创新药丙肝药物新力莱（拉维达韦片）已经在2020年7月获批上市，并于2021年与戈诺卫一同纳入医保。但此时，丙肝药物市场已经发生了天翻地覆的变化。 吉利德推出的丙肝革命性药物索非布韦将丙肝的治愈率从 50%～80%提高至90%以上，以及随后推出的第二、第三代产品Harvoni和Epclusa将丙肝治愈率提高到了几乎100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，而错失先发优势的歌礼制药，丙肝药物收入自然十分低迷。 图：吉利德丙肝药物营收趋势，来源：锦缎研究院 雪上加霜的是，在吉利德的威压下，罗氏也调整了在中国的丙肝药物策略，决定在2022年将丙肝药物派罗欣退出中国市场。作为派罗欣在中国的销售代理，歌礼制药2021年自派罗欣的推广服务收入达到0.71亿元，占当时总营收的90%以上，这也使得歌礼制药丙肝药物市场消失殆尽。 失去丙肝药物市场的歌礼制药，推出了第三款产品利托那韦片。作为新冠特效药Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一，利托那韦片在2023年为歌礼制药贡献了近0.5亿元的收入，占当年总营收的80%以上。可随着新冠疫情结束，利托那韦片也就失去了市场。 整个2024年上半年，歌礼制药营收归零，三大核心产品颗粒无收，陷入“无药可卖”的窘境。 2 破釜沉舟式转型 尽管歌礼制药遭遇了一场大败局，但8亿港元的市值显然还是太低估了。仅就现金而言，截至2024年中报，歌礼制药现金储备就高达21.17亿元，可以保证未来5年的研发、运营。 对于一家手握多款在研管线的Biotech而言，5年时间足以改变一切。歌礼制药当下最紧迫的任务，便是在其众多研发管线中精准挖掘出可以力挽狂澜的重磅产品。在此之前，歌礼制药需要砍掉竞争力疲软、市场前景不明的研发管线项目，将有限的资源和资金集中到核心项目开发上。 先是在2023年6月，歌礼制药发布公告，终止治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09两款候选药物的开发。 其中，ASC06是一种采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药物，是歌礼制药IPO上市时的核心管线之一，但随着RNA干扰递送技术的研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术已过时，不再具备市场竞争优势。 ASC09则是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，但治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。因此，歌礼制药停止了这两款药物的开发。 随后在2024年3月，歌礼制药宣布不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定，同时也决定不再继续开展ASC42联用治疗MASH和乙肝的临床研究。ASC42是一款法尼醇X受体（FXR）激动剂，II期临床研究结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。 一系列的“断舍离”操作之后，歌礼制药全面收缩战略焦点，将几乎全部资源投入到了MASH赛道上。 图：歌礼制药代谢性疾病在研管线，来源：公司官网 从歌礼制药的在研管线看，目前MASH领域的候选管线主要为ASC40和ASC41。 ASC40（地尼法司他）是一款口服、选择性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，于2024年10月获得了美国FDA授予的突破性疗法认证，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（即F2至F3期纤维化）的非肝硬化MASH患者。 II期临床试验结果显示，ASC40在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善。歌礼制药从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权，计划与Sagimet共同启动MASH的III期临床试验。此外，该药的中、重度寻常性痤疮适应症III期临床研究正在国内开展中。 ASC41是一种每日一次肝脏靶向的小分子药物，是一种潜在的同类最佳THR-β激动剂。II期临床中期数据显示，服用ASC41片12周后，93.3%患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上，其ALT和AST的数据使得ASC41明显区别于目前处于临床或商业化阶段的其他THR-β激动剂，具有一定的全球竞争优势。 砍掉多余管线，聚焦MASH领域后，歌礼制药的研发投入并未减少，2024年上半年研发投入1.32亿元，同比增长43.5%，研发人员占比提升至68.9%。破釜沉舟式的转型下，歌礼制药寄希望于快速培育出具有竞争力的核心产品，重塑其在生物医药领域中的地位。 3 道阻且长 歌礼制药选择MASH治疗领域，一方面是“山穷水尽”的无奈，另一方面也是因为MASH治疗领域存在极大未被满足的临床需求，而歌礼制药此前在肝病领域拥有丰富的销售经验。 根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH（现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。 图：全球NASH流行病学分析，来源：弗若斯特沙利文 尽管MASH市场规模庞大，但由于致病机理尚未完全摸清，过去40多年，科学家们针对MASH的药物研发几乎都以失败告终，庞大的MASH 患者面临无药可治的困境。直到2024年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白，也掀开了MASH这个百亿美元大市场的面纱。 上市后的Resmetirom单片定价138.96美元，2024年第二、三季度销售额分别为1400万美元和4800万美元，增势迅猛。根据弗若斯特沙利文预测，随着MASH治疗药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的MASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元,并于2030年达到322亿美元、355亿元。 不过，歌礼制药虽然布局MASH领域较早，但MASH治疗药物领域也是著名的“研发坟场”，不少MNC都折戟其中。同时，在巨大的市场诱惑面前，国内不少企业也开始争相布局MASH新药，目前进入临床阶段的管线超过20款，除歌礼制药外，还有正大天晴、众生药业、轩竹生物、雅创医药、拓臻生物等。鹿死谁手，犹未可知。 此外，歌礼制药与美国制药公司Viking Therapeutics的专利纠纷又为其前景蒙上了一层阴影。后者指控歌礼制药的两款药物ASC41和ASC43F窃取了V2809相关的商业机密，去年10月4日，歌礼制药被美国国际贸易委员会的行政法官认定为违反了《1930年关税法案》第337条，并建议委员会禁止这两款药物进口到美国，为期7年。 对此，歌礼制药表示正在审阅初裁结果并与其法律顾问讨论以评估可采取的措施，如要求委员会复审并推翻初裁等，但这意味着歌礼制药相关产品可能难以在美国上市，或者需要付出额外的调解费用。 另外值得关注的是，歌礼制药除了重点押注MASH领域，还在近期宣布将进军减肥药领域。旗下ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，目前正在开展I期临床试验。虽然目前布局GLP-1相对较晚，但ASC30每月一次的注射周期具有潜在的差异化优势。 总体来看，歌礼制药股价在2024年出现如此剧烈的波动主要有两方面原因。首先是公司股价确实被低估了，公司市值甚至比账面资金还要少很多；其次是公司转向的MASH和GLP-1管线确实有可取之处，一定程度上提升了企业的竞争力。 歌礼制药通过实施果断的转型策略，初步展现出摆脱困境的态势，在一定程度上提升了资本市场对其的信心。然而，投资者也必须清醒地认识到，无论是MASH还是GLP-1，歌礼制药都有很长的路要走，必然要面对诸多严峻的挑战，比如被专利阻击。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024年7月31日，西湖大学解明岐团队在Cell杂志上发表了题为Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics的最新研究成果，首次提出利用“三态门”电路/逻辑来设计基因线路的策略（TriLoS），为人体细胞编写“代码”，使其能够开展智能生物计算和细胞疗法。 研究提出的TriLoS设计理念，以“三态门”为基本逻辑单元，成功升级了生物计算的“编辑语言”，使设计哺乳动物细胞计算的 “基因软件”能够真正意义上模块化、逻辑最简化和工程化，从而实现单细胞的复杂逻辑计算网络和细胞逻辑电路，更将“生物计算机”的概念应用于复杂代谢性疾病的治疗，根据疾病的状态使细胞可以及时启动不同的定制化治疗程序。这项工作对现代智能生物计算的发展及其在精准医疗领域的应用具有重要意义。 将电路“三态门”搬进人体细胞 组装人工逻辑计算基因网络 突破细胞计算极限 细胞犹如微型计算机，每时每秒都在接收、转导和处理人体内的不同信息，并通过细胞内高效并行的信号转导途径来做出极快的响应，生成指令信号，指导自身或周围细胞及细胞群开始新一轮的计算。 如何让功能强大的细胞听懂人类的指令，开展复杂的信息处理和计算功能？如何定制出不同的“应用程序(APP)”，像编辑计算机一样调控细胞的功能？从本世纪初，合成生物学专家大胆尝试利用人工基因线路来模仿电子工程的“0/1”布尔计算逻辑。计算机主要是通过控制高、低电平，即代表逻辑上的“真”与“假”或二进制当中的“1”和“0”来实现各种计算逻辑。 而细胞本身的基因表达系统同样存在活跃（表达）或非活跃（不表达）两种状态，这使得我们可以从中抽象出“开/关”或者“0/1”的概念，通过人工设计基因线路的接入，以“生物逻辑门”为计算单元使细胞能够处理不同的生物信号，最终如同计算机一样能够开展“0/1”输出的布尔逻辑运算（例如赋予细胞可进行多输入/多输出的复杂数字加法器、减法器电路）。 然而由于哺乳动物细胞基因调控本身的复杂性、现有可用人工基因线路的不足以及缺乏理论体系指导，导致的现有复杂基因网络的构建依赖于设计者的经验和繁琐的盲目设计和试错，最终严重制约着哺乳动物细胞生物计算的发展。单细胞多层次复杂逻辑基因线路一直停滞于2012的半加器和半减器（解明岐导师Martin Fussenegger院士课题组发表于Nature）。 为了突破上述的技术瓶颈并为复杂基因线路的设计和生物计算推出一套完整的理论体系，本研究首次提出了TriLoS设计原则，设计和利用“三态门电路”来取代传统的“逻辑门”来作为多层次基因调控网络的基本计算单元，创造出完全适用于细胞的“晶体管”，终于系统性实现了多种复杂的计算指令，并成功突破单细胞的计算极限。同时，进一步强化了一种以生物计算视角出发的疾病治疗思维，可以将不同代谢疾病的治疗程序简化成一种数学公式，然后通过TriLoS理论体系匹配出对应的细胞指令，开发治疗程序（APP），从而为多种代谢性疾病定制出智能化的细胞治疗方案（图1）。 图 1  TriLoS三态门设计原则及布尔逻辑计算     在数字电路里，相比于正常逻辑电路具有高（1）、低电平（0）两种状态，三态门多了第三种高电阻（Z）状态，该状态由电路的上游输入信号（B）控制。当B输入连接畅通时，电路由原有输入信号A 控制，输出0 或1，否则输出为高阻抗状态“Z”（图2）。利用多重三态门构建复杂电路时，可以保证多模块的灵活连接，同时确保信号传递的速度和效率。研究发现，细胞基因表达调控可抽象为三态门模式。例如从DNA经转录、翻译到最终生成蛋白的过程，转录调控（B）可以作为翻译调控（A）的上游控制通路，通过转录调控的开或关，影响翻译调控系统最终的三种状态 0、1 或者Z（不转录）。而复杂的基因调控网路可以由多个三态门层加组合而成。 图 2 为了在哺乳动物细胞中实现“三态门”基因电路，需要响应同一输入信号的一对拮抗基因开关（即NOT和BUF两种表达状态）。由于这种表达逻辑需要具备一种“上下游”调控关系，多层次的“基因转录（上游）/ 蛋白翻译（下游）”基因网络能够最有效满足“三态门”的构建条件。因此，解明岐团队利用自己前期开发的人工翻译开关（今年1月份发表于Cell Research题为Engineered poly(A)-surrogates for translational regulation and therapeutic biocomputation in mammalian cells），与传统的基因转录调控系统进行巧妙结合，构建了Grazoprevir（Gra，输入A）控制的翻译开（BUF）或者关（NOT）作为“下游系统”，然后接入了Vanillic acid（VA，输入B）调控的转录系统作为“上游”基因开关（开,IF1;关,IF0）（图2）。通过B转录开关（IF1或IF0）控制A翻译开关的关键元件（BUF或NOT），可以实现四种不同类型的三态门逻辑单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0（图3）。 图 3 为何“三态门”电路比较适合于基因线路的构建？值得一提的是，与电子工程不同，从基因表达结果的角度而言，无需严格区分“三态门”中的低电平（0）和高电阻（Z）两种状态。所以，我们可以将四种三态门单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0简化成以输入信号A或B为代表的数学公式（公式因格式问题无法显示，请查阅文末“原文链接”），与上述的BUF和 NOT指令相结合，可以从中演变出所有16种布尔计算逻辑，并可以有效取代传统“逻辑门”来作为基本计算单元（图4）。 图 4 与传统以“逻辑门”作为基本逻辑单元的基因线路设计相比，“三态门”电路终于能够实现真正意义上模块化、最简化和系统性的“编程”。研究人员通过实验提出了以三态门作为基本计算单元，显著提高了哺乳动物细胞的“可编辑空间”，成功突破了细胞计算极限，这种设计原则被命名为TriLoS。 TriLoS 基因调控线路工具箱的扩充及多输入、多输出生物计算的实现 按照三态门设计，更加复杂的逻辑计算线路的构建可以通过并联或者串联更多的三态门来实现。上游基因控制线路需要完全正交，而最底层调控的正交性不会影响计算的精准（图5A）。 因此，研究构建了第二组Gra响应的基因开关BUF2/NOT2（图5B），与第一组Gra调控系统BUF1/NOT1并联独立运行并具有正交性（图5C）。该设计将受Gra诱导的二聚或互斥的基因元件NS3a(H1)/GNCR1（二聚） 或者ANR/GNCR1（互斥） 接入到人工合成的GEMS基因调控框架中。Gra的存在会促使作为受体的膜外信号接收部分相互亲和或者排斥，从而通过胞内JAK/STAT3信号通路，控制外源基因开关的开（BUF2）或者关（NOT2）。 类似，通过VA 转录开关控制Gra翻译开关的关键元件NS3a(H1)/GNCR1/ANR，便将VA调控元件IF0和IF1与下游BUF和NOT连接起来，为构建复杂基因网络的 “工具箱”增加了四种新型三态门BUF2IF1（模块7）、NOT2IF1（模块8）、BUF2IF0（模块9）和NOT2IF0（模块10）（图5D）。 图 5 为了继续应对更加复杂多层次的逻辑计算，研究继续在转录上游层次接入基因层面的调控，接入第三个输入信号C，类似于基因调控的总控。依据TriLoS原则，输入B将成为其下游输入信号，这样就创建一个新的上游三态门（图6A）。在这里科研人员利用重组酶系统Cre（输入C）构建了开关IF1(ON)和IF0(OFF)来控制下游基因的转录（B）或者翻译(A)（图6B），并且组装了另外8种新型三态门BUFIF1（模块11和15）、NOTIF1（模块12和16）、BUFIF0（模块13和17）和NOTIF0（模块14和18）（图6）。 图 6 有了足够的三态门组件单元之后，研究人员通过简单映射布尔计算公式成功挑战原本高度复杂的基因网络计算系统。只需按照数学计算公式，选择合适的三态门进行并联或者串联拼接。两组模块进一步的并联便实现了复杂的半加器计算。而半减器计算的构建也相似（图7A，B）。 图 7 为了挑战生物计算“天花板”，3输入2输出的全加器和全减器，研究人员借助了逻辑最小化工具：卡诺图（K-map）来简化真值表的数学计算方程，从而进一步精简化整个构架的复杂度，提高效率（本文内公式因格式问题无法显示，请查阅文末“原文链接”）。 至此三态门TriLoS设计原则和设计方法用实验结果证明了其在构建复杂逻辑计算网络的高效性和有效性，并且成功突破单细胞内全加器和全减器这一研究瓶颈，解决了困扰智能细胞计算领域整整12年的难题，为相关领域的研究带来巨大突破。 图 8 复杂逻辑计算的智能细胞精准治疗应用 赋予细胞新的计算能力之后，研究人员进一步将其用于疾病的精准化治疗。用复杂计算来映射疾病的不同状态，打造智能细胞，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准的实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。 以糖尿病为例，其分为I型、II型和II型晚期三个不同阶段，相应的需要两种治疗策略：胰高血糖素样肽1（GLP-1）或胰岛素（INS）。相比于之前的方法，一种智能细胞一次只能治疗一种状态。研究人员借助TriLoS开发了可进行3输入（3种疾病状态）、2输出（2种治疗药物）的复杂细胞计算，可以在不更换植入细胞的情况下追踪疾病状态，调整生产治疗药物，实现精准治疗。研究人员用布尔真值表来映射糖尿病的状态，用逻辑最小化转化为数学计算公式，最终通过组合相应的三态门模块在细胞层次和小鼠体内都实现根据疾病的不同进程调整合适的治疗药物的精准治疗（图9）。 图 9 总而言之，该研究首次提出的基因电路“三态门”设计原则（TriLoS）以及设计、构建的多种基因调控三态门，为细胞计算领域提供了理论指导和技术创新，解决了现有研究中只能通过经验来盲目设计和反复试错的设计模式。最终不仅再次突破单细胞多层次计算的极限，更重要的是将生物计算的理念应用于智能细胞的精准治疗，利用此可编程人体细胞对复杂疾病进行数字逻辑化的治疗，从而让疾病治疗更加智能化、精准化和个性化。 本研究由西湖大学、浙江大学、之江实验室和国防科技大学合作完成，其中西湖大学医学院解明岐研究员为该论文的主要通讯作者（lead corresponding author），浙江大学邵佳伟研究员、之江实验室王慧研究专家和国防科技大学朱凌云教授为共同通讯作者；浙江大学邵佳伟，国防科技大学邱鑫源，西湖大学博士研究生/前之江实验室工程专员张力航为该论文的共同第一作者。所有工作主要完成于西湖大学，并受到科技部重点研发项目、国家自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）、浙江省生长调控和转化研究重点实验室及西湖教育基金会的资助和支持。 论文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5 原文链接： https://medicine.westlake.edu.cn/News/202408/t20240802_41882.shtml 参考文献： Shao J, Qiu X, Zhang L, Li S, Xue S, Si Y, Li Y, Jiang J, Wu Y, Xiong Q, Wang Y, Chen Q, Gao T, Zhu L, Wang H, Xie M. Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics. Cell. 2024 Jul 23:S0092-8674(24)00716-5. doi: 10.1016/j.cell.2024.07.001. Epub ahead of print. PMID: 39089254. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！