Elbasvir/Grazoprevir

一次是金融危机下的被动吞并，一次是专利悬崖前的主动出击，默沙东的两笔收购映射了制药行业近十来年的变迁。 2025年11月，全球制药巨头默沙东宣布了一项震撼行业的决定：以92亿美元（合计人民币约653.2亿元）现金收购美国生物技术公司Cidara Therapeutics，获得其处于研发后期的长效流感药物CD388。 这一价格相较于Cidara公告前30.58美元的股价溢价超过600%，彰显了默沙东对此项资产的极度看好。 消息公布后，Cidara股价应声暴涨超105%，报收217.56美元，创下2017年3月以来的最高水平。资本市场用真金白银投票，表达了对这笔交易的认可。 这是默沙东为应对其抗癌“重磅炸弹”Keytruda在2028年专利到期而采取的最新行动。该药物占公司总收入近一半，它的专利悬崖迫使默沙东四处寻找新的增长点。 默沙东董事长兼CEO戴福睿在声明中表示：“CD388代表了流感治疗领域的潜在突破，它将帮助我们解决Keytruda专利到期后的增长挑战。” 历史总是惊人地相似。2009年，默沙东以411亿美元收购先灵葆雅，当时Keytruda还只是收购清单上一个不起眼的资产。没人预料到，这个几乎被忽略的资产日后会成为默沙东的支柱。 这后续不免与罗氏有着一场硬仗要打，熟赢熟败？罗氏是否还能复刻完胜先灵葆雅的“荣光”？当时激战可谓酣畅淋漓，有幸一位曾经就在罗氏战场的科学家给我讲过他和他团队亲历的过程，下期再写。 01 专利悬崖下，巨头焦虑的巨额赌注 面对Keytruda专利悬崖的逼近，默沙东选择了果断出击。 当地时间11月14日，默沙东在官网宣布与Cidara达成最终协议，通过其子公司以每股221.50美元的现金收购这家生物技术公司。 消息公布后，Cidara股价应声暴涨超105%，报收217.56美元，创下2017年3月以来的最高水平。这笔交易总价值约92亿美元。 戴福睿对此寄予厚望：“我们将继续执行以科学为导向的业务发展战略，并推出CD388，这是一款潜在的first-in-class长效抗病毒药物，旨在预防高危人群的流感并发症。” 默沙东的急迫性源于其拳头产品Keytruda面临的专利困境。Keytruda，这款革命性的PD-1抑制剂，自2014年首次获批治疗晚期黑色素瘤以来，已在全球范围内获得超过30个适应症的批准，涵盖肺癌、肝癌、胃癌等多个癌种。 数据显示，Keytruda在2024年为默沙东带来了近300亿美元的销售收入，占公司总收入近一半。然而，这个“重磅炸弹”将于2028年失去专利保护，届时仿制药的涌入将导致其销售额断崖式下跌。 有分析师预测，Keytruda在专利到期后的第一年销售额可能下降40%，给公司业绩留下巨大缺口。 默沙东的困境并非个例。根据彭博社的测算，2024年至2030年间，美国与欧洲主要制药企业约有3600亿美元的年销售额将因专利到期而面临仿制药竞争。修美乐、Eliquis、Stelara等超级重磅产品的独占期陆续结束，辉瑞、阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、诺华等公司的增长曲线正逼近转折点。 一个不争的事实是，目前正处在制药行业史上最大规模的专利悬崖之中。大型药企面临的选择很简单：要么通过并购补充管线，要么接受增长停滞的现实。 在整体行业面临专利悬崖的背景下，2025年全球生物医药行业的并购活动出现显著回升。有行业统计，截至10月中旬，制药与生物科技领域共计宣布超过400起交易，累计金额约1110亿美元，较2024年全年的710亿美元增长逾五成。 默沙东的这笔交易正是这一大趋势下的典型代表。 02意外捡漏，从规模扩张到精准补强 默沙东如今的大手笔收购，让人不禁回想起2009年那场改变公司命运的收购。 2009年3月9日，默沙东宣布以411亿美元的价格收购竞争对手先灵葆雅，创下当时全球制药行业史上规模第三大的并购案。这笔交易的主要动机，是为了应对当时默沙东多个重磅药物专利即将到期的困境。 颇具戏剧性的是，在当时的收购清单中，有一个几乎被所有人忽略的资产——一种名为“pembrolizumab”的早期免疫疗法项目，也就是后来闻名世界的Keytruda。Keytruda当时以一个极低的估值被放到并购的协议书中，基本可以忽略不计。 然而，就在交易即将完成的最后一刻，从默沙东的竞争对手百时美施贵宝那里传来了关于同类药物nivolumab（即后来的Opdivo）的积极临床数据。这一消息彻底改变了Keytruda的命运——它被从架子上取了下来，弹弹灰尘，重新评估。 历史总是充满巧合。同样，百时美施贵宝在收购Medarex时，其实更关心的是CTLA-4抑制剂Yevoy，Opdivo在当时也只是一个小产品。而如今，PD-1抑制剂已成为癌症治疗的中坚力量，Keytruda和Opdivo双双成为年销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”。 回顾2009年的那笔交易，当时默沙东收购先灵葆雅不仅仅是为了Keytruda，更重要的是获得先灵葆雅在生物制药领域的能力、其知名的动物保健业务，以及一系列潜在的重磅药物，包括后来成为默沙东重要增长驱动力的丙肝药物Zepatier。 同样，百时美施贵宝在收购Medarex时，其实更关心的是CTLA-4抑制剂Yevoy，Opdivo在当时也只是一个小产品。而如今，PD-1抑制剂已成为癌症治疗的中坚力量。 2013年，新一代癌症免疫治疗药物的崛起成为当年主要的药物研发事件。那时，百时美施贵宝旗下2011年获批的伊匹单抗已在黑色素瘤方面提供了大量疗效证据，而PD-1/PD-L1抗体已快速进入3期临床研究，明显地更胜一筹。 与2009年收购先灵葆雅不同，默沙东此次收购Cidara反映了行业并购策略的重大转变。 本轮回并购潮与上一个周期存在显著差异。2014年至2019年的“整合式并购”强调规模和市场份额，典型案例包括辉瑞-惠氏、默沙东-先灵葆雅等大型交易。 而2025年的特征则是“精准补强式并购”（bolt-on acquisition），在之前的并购逻辑分析中，我之前的文章也提到过。 这类交易体量适中、方向明确、整合效率高，更注重科研协同与商业化衔接，而非资产叠加。 这种并购交易模式背后的核心逻辑是“确定性优先”。 制药巨头在并购对象的筛选上，已明显从早期创新项目转向临床风险较低、接近商业化的资产。 Needham & Co.对2018年以来155起生物科技收购案的研究显示，超过70%的目标公司至少拥有一个处于III期或更后期的候选药物，其中44%已拥有上市产品。 Cidara的主要候选药物CD388目前正在III期研究中接受评估，正符合这一并购逻辑。 在先前针对18至64岁健康、未接种疫苗成人的中期挑战性研究中，单剂量显示与安慰剂相比，在24周期间内对症状性流感的保护率高达76%。 03风险重新分配，估值逻辑精密化 当前的并购潮揭示出一种更深层的结构性变化：制药业的创新体系正在形成“分布式发现—集中化整合”的双层结构。 过去，大型药企在内部承担了从靶点研究到临床开发的全部风险。默沙东、辉瑞、罗氏等巨头都曾拥有庞大的中央研究机构，雇佣数千名科学家进行基础和应用研究。 而如今，早期创新正由独立的生物科技企业完成，大药企则通过授权、合作或并购在临床中后期阶段介入，将验证过的科研成果转化为商业产品。Cidara正是这一趋势的受益者——作为一家仅有百余名员工的小型生物技术公司，它能够专注于科学创新，而将商业化和大规模生产交给默沙东这样的巨头。 这种分工使风险在系统中被重新分配：Biotech承担科学不确定性，Pharma承担商业执行风险。 近年来，小型生物科技公司贡献的临床阶段创新疗法在逐渐上升。以肿瘤领域为例，IQVIA报告称，新兴的生物制药公司 (被归类为年销售额低于5亿美元，每年用于研发的费用低于2亿美元的公司) 2023年占肿瘤学试验的60%，高于2014年的33%。大型制药公司 (年销售额超过100亿美元) 占2023年试验开始的28%，低于2014年的59%。 创新源头已经从大药厂的内部实验室转移到了生物科技生态系统。今天的制药巨头更像是资产管理和商业化的专家，而非创新的唯一来源。 与此同时，监管环境的变化也促进了这一生态系统的形成。FDA的突破性疗法认定、快速审评通道等政策，大大降低了小型生物科技公司推动创新疗法上市的门槛。 默沙东为Cidara支付的92亿美元对价，背后是一套精密的估值逻辑。在生物科技领域，这种针对临床阶段资产的估值既是一门科学，也是一门艺术。 从传统的财务指标看，这笔交易似乎溢价过高——Cidara目前尚无商业化产品，2024年的营收仅为1200万美元，且处于持续亏损状态。然而，在生物科技领域，估值更多地依赖于对未来现金流的预测，而非当前的财务表现。 默沙东为此次收购给出的商业逻辑是看好CD388的“重磅炸弹”潜力。根据医药行业通行的风险调整后净现值（rNPV）模型，若以CD388未来可能达到的数十亿美元级峰值销售额，并综合考虑其临床开发风险进行折现计算，92亿美元的对价处于合理的估值区间。 根据此类大型并购交易的行业惯例，协议中通常会包含反向终止费条款。即若因收购方（默沙东）未能获得反垄断等监管批准而导致交易失败，其需向被收购方（Cidara）支付一笔巨额补偿。在生物科技领域，这类费用通常为目标公司股权价值的3%至5%。若按此比例计算，本次交易可能涉及的分手费将在可比的数额区间内，这为交易双方提供了一定的风险保障。 04未来挑战，如何以确定性应对不确定性 资本市场对于大型制药公司高价收购的态度也不一。一方面，投资者理解默沙东应对专利悬崖的紧迫性；另一方面，他们也担心过度支付可能损害长期股东价值。 更深远的影响在于，当确定性成为首要追求时，早期创新项目的融资难度可能上升，生态系统的风险集中在Biotech层面。未来若资本市场再次收紧，这一模式可能会暴露出脆弱性。 当前的模式在资本充裕时运转良好，但如果利率环境发生变化，或者资本市场对生物科技的热情降温，大量早期创新项目可能面临融资困难。这将影响整个创新生态系统的可持续性。 此外，整合挑战也不容小觑。大型制药公司收购小型生物科技公司后，如何保留关键科学家和创新能力，一直是行业难题。据统计，约60%的并购案未能实现预期的协同效应，其中文化整合失败是主要原因。 如何应对这些不确定性问题，仍是需要巨头们认真思考的。 实际上，默沙东收购Cidara的交易，预示着制药行业可能进入一个新的并购活跃期。随着众多重磅药物专利到期日的临近，大型药企面临着补充产品管线的共同压力。 未来在2026年专利直线断崖到来之前，或许我们将见证更多百亿美元级别的交易。从我对行业及企业调研来看。疾病领域将集中在肿瘤、自身免疫疾病和中枢神经系统疾病，这些领域存在大量未满足的临床需求，且市场空间巨大。 从战略角度看，制药巨头的选择有限：要么像默沙东一样通过并购引入新产品，要么像诺华那样通过内部研发转型为更加专注的创新机器，或者像GSK那样优化现有产品的生命周期管理。 每种策略各有利弊。并购能够快速获得收入，但代价高昂；内部研发成本可控，但耗时漫长；生命周期管理可以最大化现有资产价值，但难以完全弥补重磅药物专利到期带来的收入缺口。 在这个背景下，流感治疗领域正重新成为药企关注的焦点。随着全球人口老龄化加剧和免疫力低下人群扩大，对流感受精药物和疫苗的需求持续增长。Evaluate Pharma预测，到2029年，全球流感药物市场规模将达到150亿美元，较2024年增长约70%。 默沙东的这次收购，很可能引发竞争对手的连锁反应。赛诺菲、葛兰素史克等拥有重要流感业务的药企，可能会加快相关领域的投资布局。而诸如罗氏这样拥有达菲的公司，则可能加速下一代流感药物的研发，以应对CD388的竞争威胁。 医药行业的并购史仿佛一个轮回。 2009年，默沙东收购先灵葆雅时，Keytruda只是协议书中一个不起眼的条目。谁能料到，这个被低估的资产日后会长成支撑公司半壁江山的参天大树。 如今，当Keytruda专利悬崖逼近，默沙东再次出手，以92亿美元精准押注一款流感药物。 只是这一次，它不再是那个能在危机中捡漏的幸运儿，而是主动出击的巨擘，在行业“专利悬崖”的阴影下，争分夺秒地购买确定的未来。 曾经的先灵葆雅已随历史远去，但它留下的教训与启示，依然在每一个关键的业务决策中回响。（个人观点，不对投资构成任何建议） 欢迎沟通探讨，不接受拍砖 微信：wsmercury

10月6日起，万众瞩目的2025年诺贝尔奖就将陆续揭晓。在一个多世纪的历程中，诺贝尔奖表彰了前沿科学的无数突破，也见证了大量科学进展进入临床，改变了疾病治疗的格局。在今年的获奖者揭晓之前，我们将在这篇文章中回顾4项过往诺贝尔奖在医学中的应用，看看这些成果如何拯救病患的生命！ 丙肝攻克之路 2020年的诺贝尔生理学或医学奖被授予Harvey J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles M. Rice教授，以表彰他们对丙肝病毒的重要发现。 1965年， Alter教授发现，甲肝与乙肝病毒并不是肝炎病毒的全部，至少有第三种肝炎病毒以血液等体液为传播途径。尽管受技术所限，他未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。但是他依然尽其所能，通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染从33%降低至4%。 1989年， Houghton教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。 图片来源：123RF 随后，Rice教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在Rice教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两项突破意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。 通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法首先成为了丙肝患者的希望。自2011年起，一系列直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+抗病毒药物”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上，不过副作用的问题仍然存在。 随后，针对其他靶点的药物也在紧锣密鼓地开展，例如靶向NS5B RNA聚合酶的索非布韦（sofosbuvir）最初由生物技术公司Pharmasset研发，后续吉利德科学（Gilead Sciences）完成收购，继续开展研发工作。索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。 继索非布韦之后，更多抗病毒药物走向上市。默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。如今，人类正朝着消除丙肝的目标前进。 氧感应通路 2019年诺贝尔生理学或医学奖被授予William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊荣。三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路。 上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授发现一段特殊的DNA序列，它与缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续他们发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由HIF-1α与HIF-1β组合而成。 图片来源：123RF Kaelin教授当时正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现VHL与HIF-1α会直接结合。实际上，HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。 这一机制的发现，也为后续VHL疾病的治疗策略奠定了重要基础。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。 早期，Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种与HIF-2α高度特异性结合的候选小分子药物，并在此基础上研发了HIF-2α拮抗剂——belzutifan，其在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics，并继续推动belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。 2021年8月，FDA批准belzutifan（商品名Welireg）用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌。这意味着，许多VHL患者不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。 RNA干扰机制 1998年，Craig C. Mello博士与Andrew Z. Fire博士共同完成了一项引人瞩目的研究。他们发现了一种前所未有的基因调控机制——通过双链RNA使基因沉默的RNA干扰机制。这一发现令他们在合作发表的重要论文问世仅仅8年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。 早期研究中，他们将mRNA与反义RNA一同注射进线虫体内后，线虫展现出了奇特的抽搐动作，就好像它们缺乏这种关键的肌肉蛋白一样。随后他们发现，这是因为mRNA与其反义RNA形成了双链RNA结构，而这正是导致线虫的肌肉蛋白基因好像被“沉默”了一样的关键。 他们还指出，只有注射与目标基因序列一致或高度接近的双链RNA，才能有效地对基因产生沉默。这一发现为调控生物基因提供了一种极为简便的方法。 随后，更多研究发现，双链RNA会结合一个叫做Dicer的蛋白复合体，然后被它切成碎片。另一个叫做RISC的蛋白复合体会结合这些双链RNA碎片，去掉其中的一条链，然后使用另一条链去检测细胞里的其它mRNA。 在两位科学家关于RNAi的重磅论文发表20年后，FDA于2018年批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro（patisiran）上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）等多款RNAi疗法相继问世，为多种遗传性疾病、代谢性疾病等带来新的治疗方案。 泛素和靶向蛋白降解 2004年的诺贝尔化学奖，由Aaron Ciechanover博士、Avram Hershko博士、Irwin Rose博士共享，获奖理由是他们共同发现了泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。原因是，很多致病蛋白曾因难于找到与活性靶点结合的抑制剂而难以成药，但这个蛋白降解过程绕过了与活性靶点结合的要求，因此具有攻克“不可成药”靶点的潜力。 首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC®）技术。PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。 近年来，溶酶体靶向嵌合体 （LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）磷酸酶招募嵌合体（PHORC）、磷酸化诱导嵌合体（PHIC）、抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）等一系列靶向蛋白降解技术百花齐放，为更多患者带来治愈曙光。