Elbasvir/Grazoprevir

当代小分子候选药物的水溶性愈发有限，使其口服递送面临挑战。无定形固体分散体（ASDs）与脂质制剂（LBFs）已发展成为解决药物溶解度与溶出速率限制的主流制剂技术。目前趋势为：高熔点候选药物更倾向采用 ASDs，极强亲脂性分子则选用 LBFs。对 LBFs 与 ASDs 增效机制的分析显示，二者存在惊人的共性——过饱和的生成与维持是实现最优体内效果的关键。不断拓展的制剂设计空间正在模糊这两类增溶技术的界限，而这种融合趋势或将成为解决蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、大环肽等更难递送分子口服吸收问题的必要方向。  一、引言 长期以来水溶性差的药物口服给药一直是药物研发中的一大难题，原因在于这类药物在胃肠道中溶出有限，进而导致吸收量低。为解决这些难题，学界已开发出多种制剂策略，包括制备亚稳态固态形式、成盐、纳米化、包合技术、脂质制剂（LBFs）以及无定形固体分散体（ASDs）等。在这些方法中，ASDs 与 LBFs已成为提升难溶性药物口服递送效果最广泛使用、且通用性最强的两大策略（见专栏 1），尤其适用于无法通过成盐或制备共晶体来改善溶解性的药物。 专栏1 、脂质制剂与无定形固体分散体简史 脂质制剂（LBF） 脂质制剂是最早的增溶制剂策略之一，已应用超 60 年，用于提高难溶性药物口服生物利用度。早期用于灰黄霉素、磺胺类、维生素与油脂类药物。LBF 应用的转折点是亲脂性大环肽环孢素的制剂升级：从 1983 年的简单油溶液、1990 年胶囊，升级为 1995 年的微乳制剂（新体 Neoral），自乳化能力显著提升，生物利用度提高、变异性降低。此后自微乳化 / 自纳米乳化给药系统成为主流，用于 HIV 蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂、十一酸睾酮等。 无定形固体分散体（ASD） 首个上市 ASD 是 1981 年的大麻隆。1992 年伊曲康唑、1993 年他克莫司的 ASD 确立了临床价值。21 世纪初，喷雾干燥分散体（SDD）设计空间的提出推动了ASD快速发展。目前全球已有超 50 款 ASD 产品，覆盖抗病毒、肿瘤、免疫、囊性纤维化等领域，近年获批苏曲吉宁、宗格替尼、帕托索汀等。 ASDs 的现代定义是：由药物与适宜聚合物形成的可混溶无定形共混物，可进一步制成片剂或胶囊；在与胃肠道等水性液体接触时，能显著改善药物的释放行为（见图 1）。迄今已有超过 50 款 ASDs 制剂成功开发，包括抗病毒药物雷迪帕韦、抗肿瘤药物维莫非尼，以及近期获批的非阿片类镇痛药苏曲吉宁（见表 1）。与之相对，LBFs 通常将药物溶解于油、表面活性剂与共溶剂组成的液态混合物中，再将混合液灌装至胶囊内。胶囊内容物在水性介质中分散后，可有效绕开传统口服固体制剂必需的溶出步骤（见图 1）。LBFs 的典型产品包括多款 HIV 蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂环孢素，以及近年来上市的克瑞塞封和亲脂性前药十一酸睾酮。LBFs 也可制成混悬液形式，既可作为溶出速率非限速药物的简单载体，也能用于提升黄体酮等难溶性药物的生物利用度。相关上市产品实例列于表 2中。 图1、无定形固体分散体（ASD）与脂质制剂（LBF）的组成及支持药物吸收的关键动力学过程。ASD 通常通过喷雾干燥或热熔挤出制备，分为溶蚀型和崩解型两类，均可释放出高于晶型溶解度的药物浓度并形成过饱和；LBF 则在胃肠道中分散乳化形成水包油乳液，经消化与胆盐胶束作用生成混合胶体体系。当浓度超过无定形溶解度时，两者都会通过液 - 液相分离形成富药纳米滴，快速生成可被吸收的游离药物。游离药物若处于过饱和状态则可能结晶，导致再溶出变慢；而富药无定形纳米滴能稳定存在并持续补充游离药物，维持过饱和。ASD 中的聚合物与 LBF 中添加的聚合物均可抑制结晶，游离药物扩散至肠道上皮细胞附近的不搅动水层后被吸收，胶体粒子也可缓慢扩散并提升局部游离药物浓度，最终实现高效吸收。 LBFs 与 ASDs 产品的商业化应用频率随时间发生显著变化（见图 2）。2010 年之前上市的产品，以及低熔点药物（ASDs 对此类药物优势不大）多以 LBFs 为主；2010 年之后，ASDs 占据主导地位，说明这类制剂更适配当代高熔点、油中溶解度低的药物分子——否则患者将需要服用更大剂量才能达到治疗效果。但对许多药物而言，最终制剂的选择往往取决于制剂研发人员（及研发机构）的偏好与经验，而非药物本身性质带来的硬性限制。 图 2脂质制剂（LBF）和无定形固体分散体（ASD）在历年上市产品中的应用对比。左图显示，LBF 产品在早期占据主导，但 2010 年后数量明显减少，而 ASD 制剂在近十年大幅增加；右图则表明，无定形相对晶型的溶解度优势与药物熔点高度相关，熔点越高，溶解度优势越大。数据显示，ASD 的平均无定形溶解度优势为 31.1，LBF 为 15.5，说明 ASD 对提升高熔点难溶性药物溶解度的效果更为显著。 尽管二者外观形式差异显著，但核心原理高度一致：将药物转化为非晶态，并溶解或高度分散于功能性辅料中，以此提升体内药物释放效率。与晶型固体药物相比，该过程能显著促进药物在胃肠道的高效释放与吸收；而晶型药物的吸收限速步骤，正是药物分子从晶格中解离的过程。ASDs 与 LBFs 均常可实现过饱和状态，使肠道内药物浓度高于晶型药物，进而提升药物在胃肠道上皮细胞膜的渗透通量，最终促进吸收。重要的是，选用合适的 ASDs 聚合物或 LBFs 组分，可将这两类技术的适用范围拓宽至结构多样的各类候选药物。 随着口服新型治疗药物的分子复杂度、熔点与疏水性不断提升，对赋能型口服制剂的需求也在持续增长。这些趋势的背后，是人们对 “如何调控传统小分子药物难以起效的靶点” 的认知不断进步。因此，属于 “类药五规则之外（bRo5）” 范畴的非传统小分子——如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），分子变色龙和环肽等——正越来越多地被使用，以更好地结合并调控细胞靶点，尤其是那些结合界面浅、结合模式不清晰的靶点，以及蛋白-蛋白相互作用靶点。分子复杂度的提升，也源于药物设计策略对提高药效和实现理想选择性的追求。 制剂与药物递送技术在优化这类现代候选药的溶解度、稳定性和生物利用度方面至关重要。例如，PROTACs 这类治疗分子通常分子量高、亲脂性强、肠道细胞通透性差，必须依靠特殊制剂才能实现足够的口服生物利用度。同理，包括肽类（如胰高血糖素样肽 1（GLP‑1）激动剂司美格鲁肽）在内的其他 bRo5 分子，也普遍存在膜通透性差、溶解度低的问题，同样需要先进制剂策略。其他受溶解度差影响的重要新兴治疗药物还包括非肽类 GLP‑1 受体激动剂和非阿片类镇痛药。由于靶点结合位点相互作用的固有限制，对这类新型治疗分子进行化学结构修饰的传统方法往往不可行，这进一步凸显了制剂技术的关键作用。 针对制剂（尤其是 ASD 和 LBF）在解决低溶解度导致的生物利用度难题、推动创新药物研发与递送方面日益重要的作用。下面将先概述 ASD 和 LBF 的设计思路，再解析其提升生物利用度的内在机制，讨论临床前、临床制剂及产业化考量，并重点介绍新型制剂在口服 GLP‑1 受体激动剂、PROTAC、大环肽等新兴治疗类别面临的挑战中的应用。二、ASD 与 LBF 的设计2.1、ASD 中间体与最终产品 ASD 由药物与无定形聚合物在分子水平上分散形成，某些情况下还会加入表面活性剂等其他辅料。这种新型复合材料被称为 ASD 中间体，需要进一步加工制成口服固体制剂（OSDF）。中间体和最终制剂的设计，对开发具有最佳体内性能、货架稳定性、下游生产可行性和患者接受度的产品至关重要。ASD 中间体设计的关键因素（专栏 2）包括聚合物化学结构、药聚比、表面活性剂种类与用量（如添加）以及制备工艺（专栏 3）。选择合适的聚合物至关重要，其作用是：在产品有效期内将药物维持在高能无定形状态；提高口服后的药物释放速率；在吸收部位通过抑制药物转化为低溶解度晶型，来促进并维持过饱和状态。找到聚合物性能的最佳平衡点极具挑战。疏水性聚合物吸湿性低，能提升固态稳定性，但溶出速率慢。相反，亲水性聚合物吸湿性强，需要更可靠的包装才能保证产品稳定，但溶出更快，只是常形成凝胶，对药物释放不利。两亲性聚合物成为性能上的最优选择，既能与亲脂性药物适度相互作用、在过饱和溶液中有效抑制结晶，又能与水相互作用以保证充分溶出。目前有两种两亲性聚合物主导着 ASD 制剂领域：羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物（PVPVA），这表明它们对结构多样的药物均有广泛适用性。其他较少使用的聚合物包括羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（MAEA）和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）。 专栏2、无定形固体分散体的设计与组成无定形固体分散体的制剂筛选通常先确认药物口服吸收受溶解度限制，再测定无定形溶解度，筛选能维持药物过饱和的安全聚合物，制备不同载药量的原型制剂并保证货架期稳定性，通过喷雾干燥等方法制备后用生物相关溶出试验评价，优化处方并考察稳定性，最终制成适合临床使用的口服固体制剂，理想的制剂需在胃肠道全程维持过饱和、稳定性良好、服药负担小且可规模化生产。 专栏3、无定形固体分散体制剂的制备商业化无定形固体分散体中间体主要采用喷雾干燥和热熔挤出制备，喷雾干燥适用性广但使用有机溶剂，热熔挤出经济环保且可连续生产，但对药物和聚合物的热稳定性有要求，共沉淀等低温新工艺也逐步兴起，中间体多加工为速释片剂，喷雾干燥粉末需提高堆密度，热熔挤出物需粉碎磨粉，协同优化分散体处方、终制剂处方和制备工艺，可提升制剂性能、降低生产风险和服药负担。 最终选择哪种药物-聚合物组合，取决于目标载药量下 ASD 的体内表现，以及生产和稳定性方面的综合考量。简要对比这两种最常用的聚合物：PVPVA 是热塑性材料，可用比 HPMCAS 更低的温度通过挤出法制备 ASD。PVPVA 和 HPMCAS 均可溶于有机溶剂，便于喷雾干燥（SD）。PVPVA 的缺点是吸湿性强，遇水易凝胶，可能阻碍释放。相反，HPMCAS 吸湿性更低，抑结晶效果更强，因此更适合结晶倾向高的药物。它是弱酸性聚合物，在低 pH 的胃液中不溶，在肠道 pH 环境下释放药物，可能在胃转运过程中对药物起到保护作用，这一点与 PVPVA 不同。纤维素衍生物（如 HPMCAS）还具备来源易得的额外优势。 ASD 中间体中的药聚比是关键指标，会影响多项性能。聚合物比例高有利于在有效期（理想情况下至少 2 年）内维持药物无定形状态，同时因聚合物亲水性更强，也能促进释放。但反过来看，除了药效极强的药物外，聚合物会增加口服制剂的不必要重量，因此许多含 ASD 的药物需要服用多片或大体积片剂才能达到治疗剂量。 对商业化 ASD 产品相关专利的调研显示，中间体载药量范围在 12%~80%。聚合物用量低时，ASD 性能（抑结晶、释放动力学）主要由无定形药物本身决定；药物用量低时，无定形药物的性质会被聚合物和其他辅料显著改变。此外，中间体载药量会影响释放速率，且通常呈非线性关系。因此载药量会影响生物利用度，必须进行优化。2.2、LBF 的分类与设计LBF 是将药物溶解或混悬于液态亲脂性辅料中，灌装到软胶囊或密封硬胶囊（通常为明胶胶囊）制成的制剂（专栏 4、5）。最简单的 LBF 只是药物溶于单一辅料（如油、表面活性剂或共溶剂）的溶液；更复杂的则是药物溶于油、表面活性剂和共溶剂的混合体系。与 ASD 不同，LBF 的组成更加多样（专栏 4）。LBF通常根据自乳化能力进行描述，广义上称为自乳化药物递送系统；更具体地可分为自微乳化药物递送系统（部分研究认为其形成热力学稳定的微乳）或自纳米乳化药物递送系统（多数并非真正微乳，但可分散形成纳米级乳滴）。但仅以粒径定义 LBF 存在一些问题，因为制剂效果不仅取决于分散后的初始性质（包括但不限于胶体粒径），更重要的是胶体在胃肠道中与消化酶、胆汁等内源性增溶剂相互作用时，持续表现出的增溶与过饱和特性。因此 Pouton 提出了基于辅料种类与比例的分类方法，即脂质制剂分类系统（LFCS）。相比仅按胶体粒径描述，该系统更加清晰，也为解释制剂效果提供了理论框架。后续该系统又升级为脂质制剂性能分类系统（LF‑PCS），基于一系列标准化体外测试的表现对制剂进行分类。 专栏4、口服脂质制剂的设计与组成现代口服脂质制剂多由甘油酯类脂质、表面活性剂和共溶剂组成，设计目标是溶解治疗剂量药物、在胃肠液中易分散、消化过程中不析出并促进过饱和，药物在表面活性剂和共溶剂中溶解度更高，需平衡溶解度与分散稳定性，优先选择能形成亚微米胶体分散的处方，同时通过体外消化模型评估制剂的抗沉淀能力和过饱和潜力。 专栏5、脂质制剂的制备工艺多数脂质制剂为溶液型，制备时将药物溶解于非水辅料后灌装至软胶囊或密封硬胶囊，软胶囊密封性好但内容物易接触水分，硬胶囊便于内部生产但需密封，口服液无需灌装但要考虑剂量精度、矫味和包装，脂质制剂灌装成本高于片剂，但具备商业化可行性，素食可用非明胶胶囊替代明胶胶囊。最初的 LFCS 将 LBF 分为四类（I~IV 型）：I 型为药物在油中的简单溶液；II 型加入表面活性剂促进自乳化（通常为 HLB<12 的非极性水不溶性表面活性剂）。I 型和 II 型 LBF 通常需要经过消化等进一步过程，才能将药物有效转移到水性胶体相，并最终转化为可吸收的游离药物进入水相。III 型 LBF 以混合甘油酯、高亲水性（水溶性、HLB>12）表面活性剂和共溶剂为基础，再分为 IIIA（含更多脂质）和 IIIB（含更多表面活性剂与共溶剂）两类。III 型比 I、II 型亲水性更强，分散后形成高比表面积胶体相，因此药物吸收不一定依赖消化过程（尽管消化仍常会发生）。IV 型 LBF 不含传统脂质，仅由表面活性剂和共溶剂组成，分散后形成胶束体系，将药物以极细的胶体状态递送。所有 LBF 的核心设计原则都是：在胃肠道分散和消化过程中避免药物析出（否则会重新形成固体药物相，导致溶出成为吸收限速步骤）。 LFCS 的一个局限是：它用通用组成概括大多数制剂（如脂质与表面活性剂的典型比例），但会遗漏一些特殊体系，例如仅靠单一辅料实现自乳化的 LBF（如恩扎鲁胺产品 Xtandi）。基于组成分类的复杂性，也在一定程度上推动了 LF‑PCS 的开发。 历史上最早的 LBF 是简单的 I 型制剂，将药物（或维生素）溶解或混悬于油中。随着时间推移，由于安全可用的亲脂性表面活性剂种类有限，II 型制剂发展不多；如今主流 LBF 已变为 III 型或 IV 型，含有更高比例的高亲水性表面活性剂，能在胃肠道中更高效地分散和自乳化。推动这一趋势的另一个重要原因是：人们更倾向于药物以溶液态而非混悬态存在的 LBF，同时希望降低服药负担。向溶液型制剂发展的趋势，使研究重点转向提高药物在胶囊内容物中的溶解度——这可能是 LBF 最主要的设计限制。 药物在表面活性剂中的溶解度通常高于植物油，因此自乳化能力、溶解度和服药负担这几项指标共同推动制剂设计向 III 型、IV 型 LBF 发展，而非 I 型、II 型。当溶解度限制不得不使用脂质混悬液时，LBF 可通过脂质和表面活性剂在消化后与内源性胆汁胶束作用，提高肠液增溶能力，从而促进混悬药物的溶出；微粉化药物可进一步提升溶出。但混悬剂存在稳定性问题，需要控制奥斯特瓦尔德熟化和生产风险。三、增效作用机制 ASD 和 LBF 口服后的崩解、药物释放、溶出与吸收过程（图 1）构成了理解这类制剂如何促进药物吸收的基本框架。ASD 根据是否发生崩解或溶蚀分为两类。可产生过饱和的 LBF 被设计用于提升口服吸收，尤其是 III 型和 IV 型 LBF，它们在分散时会因增溶能力下降而引发药物过饱和；而所有 I–IV 型 LBF 均可通过油脂 / 表面活性剂的消化作用促进药物过饱和。3.1、ASD 的崩解、溶出与过饱和 口服固体制剂的药物释放步骤通常为润湿、崩解，随后溶出。ASD 根据制剂是发生崩解，还是保持整体状态并发生凝胶化与后续溶蚀，分为两大类。以 HPMCAS 为基材的 ASD 通常会崩解；而以 PVPVA 等凝胶型聚合物为基材的 ASD 则可能保持完整并溶蚀，或崩解为更小颗粒，具体取决于处方组成。上市的 HPMCAS 基 ASD 固体制剂通常含有少量碳酸氢钠、氯化钠等钠盐（<5%）。HPMCAS 基 ASD 比 PVPVA 基 ASD 更易崩解，原因是该聚合物在酸性胃液中溶解度低。因此，片剂可在聚合物发生电离、水化并形成凝胶前就在胃内崩解，而凝胶形成会阻碍崩解。根据载药量不同，HPMCAS 基 ASD 在释放过程中可能原位生成富药纳米液滴。PVPVA 基 ASD 制剂难以诱导崩解，因为其表面极易形成凝胶层，阻碍水分进入片芯。可加入大量超级崩解剂、破坏凝胶的盐析剂（如 NaCl）或碳酸氢钠等产气成分来促进片剂崩解。可崩解型制剂的特点是，最终制剂中 PVPVA 总质量占比低于约 40%–50%，以降低聚合物凝胶化的影响。 另一种 PVPVA 基 ASD 片剂不含崩解剂，水化后表面形成连续凝胶层并保持整体状态，依靠溶蚀机制释放药物。这类制剂通常中间体载药量低，多采用热熔挤出（HME）制备（方框 3），可含表面活性剂以促进释放，且额外辅料用量少。优化后的溶蚀型制剂可在体内原位生成富药纳米液滴，从而获得比表面积优势。可原位生成纳米液滴的处方必须精细设计，载药量小幅提升就可能因纳米液滴无法形成而导致体内效果大幅下降。因此，与 HPMCAS 基 ASD 不同，PVPVA 基 ASD 的释放性能与中间体载药量呈高度非线性关系。ASD 提升口服吸收的主要原因是药物在胃肠道内非漏槽条件下溶出而产生过饱和。过饱和的产生源于药物以无定形形式分子分散在聚合物基材中，这种状态热力学亚稳态，溶解度瞬时高于晶型药物。过饱和程度直接影响游离药物浓度，而只有游离药物能够透过胃肠道上皮细胞膜。膜表面游离药物浓度越高，吸收通量越大，从而比晶型药物具有更高生物利用度。无定形溶解度更高也能加快溶出，在溶出为限速步骤时可改善药物吸收。通常，药物与聚合物从 ASD 中同步快速释放，加上聚合物的有效抑晶作用，可促进过饱和药物溶液的形成与维持。部分 ASD 会在固液界面凝胶层内或界面附近溶液中发生液 - 液相分离（LLPS），生成富药无定形纳米液滴。当浓度超过无定形溶解度时即发生 LLPS。这些富药纳米液滴与溶液中游离药物呈动态平衡，且能快速补充因胃肠道上皮吸收而消耗的药物，维持过饱和状态，其作用类似于脂质消化形成的其他胶体相中的药物。此外，研究表明富药纳米液滴可促进药物透过膜表面的水层屏障，尽管扩散速率慢于游离药物，但仍能进一步提升吸收。 总而言之，ASD 通过多种机制改善难溶性药物的吸收：提高溶出速率；生成可在生物学有效时间内维持的过饱和药物溶液；以及原位形成高比表面积的富药无定形纳米液滴。3.2、LBF 的分散、增溶与过饱和 口服后，LFCS II–IV 型 LBF 在胶囊破裂后迅速分散，形成亚微米级乳剂。分散与乳化后，脂质（及多数表面活性剂）组分主要在肠道内被消化，消化后的制剂组分同时遇到由胆囊经胆管释放的胆汁和磷脂胶束。ASD 也会与内源性胆汁胶束相互作用，但 LBF 可形成包含内源性与外源性脂质及两亲性物质的增溶胶体结构。消化生成更高两亲性产物的过程，以及与胆汁的相互作用，还能促进（无表面活性剂的）I 型 LBF 的乳化与增溶。与 ASD 类似，LBF 也可产生过饱和，但机制不同。第一，制剂分散后，亲水性表面活性剂和共溶剂被胃肠道液稀释，增溶能力下降，这在脂质含量较低的 III 型和 IV 型体系中尤为明显。第二，脂质消化改变制剂组分的两亲性，通常会降低胶体液滴维持药物增溶的能力。第三，胶体与胆汁胶束相互作用时，增溶胶滴的胶体性质发生改变，可能降低增溶能力并诱发过饱和。第四，脂质从胶体液滴中被吸收后，增溶能力进一步下降，可能引发过饱和。这些过程单独或共同作用，均可诱发并维持过饱和。因此，LBF 可通过在各类胶体相中增溶，显著提高药物的表观溶解度。但在不产生过饱和时，可吸收的游离药物浓度仍受晶型溶解度限制，此时 LBF 的主要优势在于能快速从增溶储库中补充游离药物，有效消除固态溶出这一限速步骤。但如上所述，LBF 也可促进过饱和，此时与增溶储库平衡的游离药物浓度可维持在晶型溶解度上限以上。因此，LBF 的吸收优势既来自释放速率提升（类似于 ASD 的溶出提升），部分情况下也来自过饱和的产生。 与 ASD 类似，与过饱和胶体储库平衡的游离溶液中所能达到的过饱和浓度上限由药物无定形溶解度决定。已有研究表明，部分 LBF 在高度过饱和时也会发生液-液相分离。 3.3、ASD 与 LBF 所形成各相间的平衡 ASD 溶出或 LBF 分散消化后，若未发生结晶，药物会以多种形态存在，并在不同相间快速进行扩散控制的平衡（图 1）。驱动药物跨上皮细胞膜被动转运的是游离药物而非总浓度，吸收速率取决于膜表面的游离药物浓度（图 1）。而这一浓度又由药物向膜的分配速率与药物从主体溶液扩散至膜表面的速率共同决定。主体溶液中的游离药物可由多种形态补充：在过饱和溶液中包括胶束、乳滴或富药纳米液滴；若发生结晶则由晶型药物补充。胶体物质也可扩散或漂移进入膜旁不动水层，补充边界层中的游离药物浓度。 值得注意的是，增溶与过饱和在多种情况下均可共存（图 3）。例如，LBF 口服后，药物过饱和常伴随部分增溶于胶束与胶体相，导致体系中过饱和的定量变得复杂。同样，ASD 中可加入表面活性剂提高溶出速率，但这些表面活性剂也会增溶药物并影响过饱和水平。最后，内源性表面活性剂（胆源表面活性剂）会增溶LBF 或 ASD 的溶液相药物。由于增溶与过饱和对吸收的贡献不同，确定药物增溶程度与过饱和水平对理解和预测吸收提升至关重要，例如在采用生理药物动力学模型时。 图 3 根据药物浓度（C）与晶型溶解度（Sc）、无定形溶解度（Sa）的关系，对 ASD 和 LBF 在胃肠道液中产生的过饱和行为与浓度状态进行了分类。a)为 ASD 的过饱和模式，分为浓度介于晶型与无定形溶解度之间、浓度超过无定形溶解度两类，分别对应游离药物与增溶药物共存、游离药物、增溶药物与富药纳米滴共存的状态；b)为 LBF 的过饱和模式，根据脂质消化前后溶解度的变化，划分出四种不同的过饱和与增溶情况。 3.4、结晶 过饱和溶液中的药物热力学不稳定/亚稳态，结晶风险高。聚合物通常可有效延缓结晶，在 ASD 处方中广泛使用。研究表明，在 LBF 中加入聚合物也可维持过饱和。不同药物的结晶时间差异极大，分子量高的复杂分子可在过饱和溶液中长时间保持稳定。此外，体内即使短暂的过饱和也有利于吸收。结晶发生后，过饱和消失，药物跨膜转运速率下降。但随着溶解药物被吸收，浓度降至平衡溶解度以下时，重结晶药物会再次溶出，重溶速率取决于重结晶药物的性质，包括晶型、粒径与缺陷密度。另一个相关问题是避免产品在有效期内结晶，否则会导致生物利用度低于完全无定形的制剂。四、ASD 与 LBF 的异同4.1、体内性能 令人意外的是，文献中很少有 ASD 与 LBF 的头对头对比研究，这可能反映了学术界对单一技术研究的侧重。毫无疑问，这些数据存在于制药企业内部数据库中。在已公开的少数研究中，两种技术并未表现出明确的性能优劣趋势，ASD 相对 LBF 的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）比值在 0.7 至 1.75 之间。二者体内性能相似，与本文提出的假设一致：两种技术均以过饱和、分子分散的形式将药物递送至胃肠道。因此，技术选择更可能由分子性质、理化稳定性以及临床/上市给药途径决定，而非某一技术在体内性能上的持续优势。4.2、肠道淋巴转运 ASD 与 LBF 的一个明确差异是 LBF 能够促进肠道淋巴转运。这是因为药物进入肠系膜淋巴依赖于其与肠细胞吸收脂质后组装的脂蛋白结合。这些大胶体液滴经跨细胞途径穿过毛细血管血管内皮的能力有限，且内皮细胞间紧密连接导致细胞旁通透性差。而淋巴内皮屏障存在纽扣状连接，形成可允许大胶体结构透过的瓣阀，因此脂蛋白可进入绒毛内淋巴管（中央乳糜管）。因此，淋巴转运依赖长链脂质供给，这可由 LBF 提供，而 ASD 通常无法提供（尽管与食物同服可为两类制剂提供相似脂质来源）。 一个常被忽视的要点是：LBF 仅能提升本身具备淋巴转运内在特性药物的淋巴转运程度。将理化性质不匹配的药物制成 LBF，并不会显著提升其淋巴转运。这是因为药物进入肠系膜淋巴依赖于与淋巴脂蛋白结合，而这需要极高亲脂性（而非仅仅疏水性）。缺乏这一特性，药物就失去淋巴转运特异性，普通小分子会由血流量（约为淋巴流量 500 倍）带走，而非进入淋巴。因此，与长链脂质同服可通过增加脂蛋白流量提升药物淋巴转运，但前提是药物分子本身对脂蛋白具有内在亲和力。 实现显著淋巴转运（剂量 > 10%）所需的分子特性为：高亲脂性（log P >5）、高脂质溶解度（>50 mg g⁻¹），满足这一条件的治疗药物极少。因此，LBF 提升淋巴转运的能力仅适用于小部分极高亲脂性药物与前药。十一酸睾酮可能是首个为降低首过代谢、提高生物利用度而主动靶向淋巴的亲脂性前药，已被制成多种 LBF（表 2）。亲脂性大麻素也可经淋巴转运，在已上市和临床前 LBF 中广泛存在。模拟甘油酯结构以提升淋巴转运的新型亲脂性前药也在研发中。这类亲脂性、低熔点物质需要与脂质同服以驱动淋巴转运，非常适合制成 LBF。4.3、理化因素 从热力学角度看，ASD 与 LBF 具有根本相似性。ASD 是药物分子分散在聚合物基材中，LBF 则是药物分子分散在油脂、表面活性剂、共溶剂等脂质辅料混合物中。因此，二者热力学功能一致：使药物与辅料组分以可混溶、分子分散的状态稳定存在。但二者载药的具体方式不同。通常，药物在 ASD 聚合物中的晶型溶解度为百分之几至 10% 左右。LBF 组成差异更大，难以一概而论，但观测到的药物溶解度与 ASD 估算值相近。 若 ASD 或 LBF 载药量低于晶型溶解度，体系热力学稳定。但为实现更高载药量，ASD 几乎均设计为超溶解度载药。这一设计可行的原因是聚合物具有较高玻璃化转变温度（Tg），可减缓药物结晶，在分子均一混合的前提下实现动力学稳定。这使得可开发高载药量 ASD，其虽热力学亚稳态，但固态动力学稳定性足够，在采用合适包装隔绝水蒸气的条件下，有效期稳定性可达 2 年且不结晶。 相反，LBF 辅料黏度低，若载药量超过溶解度，体系分子运动性高，储存过程中结晶风险极大，与高黏度 ASD 的动力学特征完全不同。因此，LBF 通常设计为载药量低于或等于药物在脂质组分中的溶解度。通过高温溶解药物再冷却的方法可制备过饱和 LBF，形成亚稳态过饱和体系，可用于临床前剂量爬坡研究，但对上市产品而言，有效期内结晶风险仍是固有难题，利托那韦的经典案例即是例证。研究已尝试加入聚合物抑晶剂提高过饱和制剂稳定性，但药物在 LBF 中的溶解度仍是制剂开发的最主要障碍。近期研究尝试将候选药物制成亲脂性盐或离子液体，以提高其在 LBF 辅料中的溶解度，但该方法尚未应用于上市产品。 因此，利用高 Tg 聚合物使 ASD 在超晶型溶解度下保持动力学稳定，相比溶液型 LBF 在载药量上更具灵活性。这可能是当前向 ASD 转变的主要原因，尤其对于当代难溶性药物，它们多为高熔点 “块状粉尘” 分子，脂质溶解度本就极低（图 2）。值得注意的是，ASD 已被用于重新开发最初以 LBF 上市的药物，降低服药负担，例如恩扎鲁胺、奥拉帕利、利托那韦及利托那韦/洛匹那韦复方制剂。恩扎鲁胺从软胶囊（40 mg）改为片剂（40/80 mg）后，相同剂量下服药数量减少；奥拉帕利从每日 16 粒胶囊减至 4 片，日剂量也从 800 mg 降至 600 mg。利托那韦/洛匹那韦原软胶囊需冷藏，成人每日 6 粒且需随餐服用以最大化生物利用度；改热熔挤出 ASD 片剂后，室温稳定、食物效应降低，每日仅需 4 片即可达到等效剂量。4.4、制剂复杂度 随着时间推移，ASD 与 LBF 的制剂策略不断发展，呈现出日益融合的趋势。这一发展源于持续突破现有技术极限的努力，通过提高制剂复杂度克服吸收限速屏障。每一次技术进步又鼓励研发团队推进理化性质更具挑战性的分子，形成循环。一旦选定制剂技术，需要在药物释放物理化学理论指导下，结合体外结果向人体的转化（通常借助计算机模拟），通过迭代原型优化大量参数。例如，表面活性剂在 ASD 中的应用越来越普遍。丙肝病毒（HCV）NS3/4A 蛋白酶抑制剂格佐普韦的 PVPVA 基 ASD 中加入十二烷基硫酸钠（SLS）；而复方制剂 Zepatier 中的另一药物 ——HCV NS5A 抑制剂艾尔巴韦，则采用 HPMC 与维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）的 ASD。该处方的特点是为两种药物选择不同聚合物与不同表面活性剂，体现了 ASD 中间体广阔的设计空间。丙肝治疗药物 Mavyret 是 NS3/4A 抑制剂格卡瑞韦与 NS5A 抑制剂哌仑他韦的复方制剂，其特点是哌仑他韦的 ASD 中间体含两种表面活性剂：水溶性 TPGS 和水不溶性单辛酸丙二醇酯。NS3/4A 抑制剂帕立普韦的 ASD 中间体也含两种表面活性剂：TPGS 与水不溶性单月桂酸丙二醇酯。 表面活性剂在 ASD 中的广泛应用，标志着 ASD 与 LBF 的界限正在模糊。同样，最初仅将药物溶于油脂的 LBF，也逐步采用亲水性表面活性剂与共溶剂，发展出 III 型、IV 型等水分散性更好的制剂（表 2）；近期研究还尝试将 HPMC 等聚合物加入 LBF，在水分散后维持过饱和并抑制体内结晶，作用类似于 ASD 中的聚合物。事实上，联合使用 ASD 与 LBF 以促进药物吸收的研究已不断涌现。 在调节局部 pH 环境方面，ASD 比 LBF 具有更精细的设计空间。部分 ASD 加入 pH 调节剂或采用药物盐型，同时运用多种增溶策略，大幅提高产品复杂度。抗癌 BRAF 激酶抑制剂恩科拉非尼是弱碱（pKa~3），其胶囊中加入 pH 调节剂琥珀酸与表面活性剂泊洛沙姆 188（表 1）。其他 ASD 优化策略还包括使用产气辅料促进崩解。抗癌 RET 激酶抑制剂普雷西替尼是弱碱，采用凝胶型聚合物 HPMC 制备 ASD，处方中加入柠檬酸与碳酸氢钠，水化反应产生 CO₂，降低颗粒黏附并破坏凝胶网络形成。NaCl 等无机盐用于抑制凝胶形成，例如降钙素基因相关肽（CGRP）受体偏头痛药物阿托吉泮、乌布洛吉泮，抗癌 HER2 激酶抑制剂图卡替尼以及艾尔巴韦。HIV 衣壳抑制剂来那帕韦（钠盐）与治疗血小板减少和贫血的血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕（胆碱盐）则采用药物盐型制备 ASD。 ASD 与 LBF 制剂的这些发展反映了共同目标：通过提高比表面积、产生过饱和与抑制结晶来改善口服吸收。综上，这些进展凸显了两类制剂策略的相互融合，为未来药物递送的创新混合技术奠定基础。五、临床前、临床与产业化考量 在为新型候选药物选择赋能型制剂技术时，技术的成熟度与应用先例是关键考量因素。拥有良好获批记录的成熟技术可显著降低研发成本、减少监管障碍，并加快临床前与早期临床节点的推进速度。由于赋能型制剂的核心目标是解决影响口服吸收的剂量依赖性限速因素、降低药代动力学（PK）波动、可靠预测体内 PK 调节效果，同时不延误研发进度，制剂研发人员通常会选择 ASD 和 LBF 这类成熟技术用于临床前与临床制剂开发。在现有生产设施条件下，二者可提供从临床前研究、首次人体试验到后期开发的清晰且可放大的路径。此外，得益于技术的成熟，从溶液化学到制备工艺的基础机理模型均已建立并公开（专栏3、5），这些模型可用于补充甚至替代成本高昂的实验研究。5.1、临床前阶段 赋能型制剂的筛选通常始于发现阶段，早期结合生物药剂学研究明确口服吸收的限速因素，通过减少制剂迭代次数快速达成目标 PK 特征，缩短从候选药物确定到临床试验的时间；值得注意的是，临床前与临床研究的目标制剂可能不同。该阶段的目标是在候选药物筛选阶段识别可通过制剂解决的问题（如低溶解度、低溶出速率），将药物化学资源集中用于无法通过制剂解决的难题（如代谢稳定性、靶点选择性）。但这种理想模式常受限于理化数据不足、固体形态研究不成熟，以及在先导化合物优化阶段不愿大量投入制剂研发。在某些情况下，药物化学家通过合成更多类似物解决吸收问题，比开发定制化制剂更简单，这主要源于原料药（API）数量有限，且缺乏可减少制剂筛选迭代的成熟、通用制剂构效关系。 LBF 在临床前阶段因制备与给药简便具有概念优势，但若需大剂量给药以达到足够暴露量，其中的表面活性剂与共溶剂可能导致毒性研究数据解读复杂。相比之下，尽管 ASD 需要早期使用专用设备，但其更具平台技术属性，通常可通过多种制备工艺快速找到 “够用” 的制剂，加速推进临床。这类技术常被选中的原因是，同一或相似制剂可贯穿临床前毒理研究与早期临床，减少制剂变更及相关风险。LBF 与 ASD 均可轻松从毫克级放大至千克级，且动物模型 PK 数据向人体外推的可靠性不断提升。5.2、临床开发阶段 当化合物进入早期临床试验后，必须明确赋能型制剂策略。这一点至关重要，因为若剂量预测模型存在偏差，或需要确定治疗指数，剂量可能需要远超人体预期有效剂量。因此，未采用成熟赋能型制剂的临床试验需规划制剂更换，最好在关键临床试验前完成。这一过程耗时较长，包括制剂原型制备、动物模型验证、生产工艺与分析方法开发，以及临床试验用样品的 GMP 生产、包装与贴签。例如，健康志愿者单次与多次递增剂量研究常使用简单临时配制的制剂或胶囊原料药，以快速开展临床并灵活调整剂量；后续随着给药方案与目标暴露量明确，可更换为更适合后期与商业化开发的口服固体制剂（或液体灌装胶囊）。 对于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅰ 类与 Ⅲ 类药物，制剂更换相对简单，通过相对生物利用度研究即可确认暴露量等效。但对于溶解度和/或溶出速率为吸收限速因素的 BCSⅡ 类与 Ⅳ 类药物，制剂变更可能显著改变 PK 特征，影响安全性与有效性。因此，对于 BCSⅡ 类药物，若策略符合整体临床目标，采用可贯穿后期与商业化的赋能型制剂进入临床更为实际。这可能会略微推迟首次临床给药时间，但在早期临床成功的情况下可加速关键临床试验推进。核心要求仍是将制剂整合为服药负担可接受的口服固体制剂，保证患者依从性与长期临床、商业化可行性。因此，ASD 与 LBF 的研发需聚焦最大化载药量，同时最小化制剂规格与服用数量。高亲脂性、低熔点的 “油状” 药物可实现较高 LBF 载药量，但对于多数疏水性、高熔点的 “砖状粉尘”候选药物，ASD 可超晶型溶解度载药，这也是近年来该技术应用更广泛的原因（图 2）。5.3、其他考量因素 制剂开发还需考虑识别与减轻食物效应、抑酸剂（ARA）敏感性，这是商业化可行性的重要要点。避免限制性标签可提升竞争优势、简化监管审批、改善患者顺从性。此外，食物效应敏感的制剂会增加临床波动，对于治疗窗窄的药物，可能限制疗效。对于吸收显著受限的难溶性药物，餐中给药通常可提高吸收，原因是胃排空减慢延长了溶出时间，同时刺激胆汁释放与脂质消化，共同形成富含脂质与胆汁的餐后肠道环境，其药物增溶能力高于空腹状态。事实上，正是这些积极作用推动了早期 LBF 的开发。因此，LBF 常被用于减弱食物效应，因为其直观上更接近餐后肠道环境。 但同样明显的是，通过增溶或过饱和降低胃肠道低溶解度限制的制剂，均可能减弱（正向）食物效应，在这一点上 LBF 与 ASD 效果相近。例如，有报道称利托那韦/洛匹那韦的 ASD 制剂相比其他制剂食物效应更弱。ASD 与 LBF 产品的食物效应总结（表 1、2）显示，多数（但非全部）制剂的食物效应无临床意义，标签无限制；其他制剂仍需餐中给药以达到有效暴露量、降低波动或减轻胃肠道刺激。 临床波动的另一个来源是胃肠道 pH 变化，可影响可电离药物的吸收。激酶抑制剂是重要的弱碱性药物类别，其 ASD 制剂可减轻与抑酸剂合用导致的吸收降低。抑酸剂通过提高胃 pH 降低弱碱性药物的胃内溶解度，而癌症患者常服用抑酸剂。达沙替尼是用于治疗某些淋巴瘤的弱碱性酪氨酸激酶抑制剂，其 ASD 制剂与抑酸剂合用的波动远小于晶型制剂（晶型制剂禁止与抑酸剂合用）。其他报道显示，与抑酸剂合用时，图卡替尼、德克伐替尼、宗格替尼等激酶抑制剂的 ASD 相比晶型药物吸收更好。抑酸剂导致吸收降低的机制是：无定形形态下中性形式药物溶解度提升，抵消了胃 pH 升高导致弱碱性晶型药物溶解度下降的影响。 选择赋能型制剂的另一考量是制剂能否适配儿童与老年患者。儿童的生长发育差异显著影响药物的吸收、分布、代谢与排泄，因此相比成人，儿童通常需要不同的给药策略或完全不同的制剂。儿童制剂策略需考虑关键因素：剂量灵活性（尤其是新生儿与婴儿需要小剂量精准给药）、适口性（味觉、气味、质地）以保证依从性。液体 LBF 可轻松满足多数要求，例如环孢素的 Sandimmune 与 Neoral 口服液，具备剂量灵活、吞咽困难患者给药方便、吸收起效快等优势。ASD 中间体可制成颗粒或撒剂，同样实现剂量灵活。辅料的谨慎选择至关重要，部分成人制剂常用辅料（如苯甲醇）对新生儿具有毒性。成功解决这些挑战不仅可覆盖未被满足的患者群体，还可获得儿童独占期等监管激励，延长市场保护期，提升药品在全球市场的商业价值。 最后，与行业整体趋势一致，包括机器学习与人工智能在内的计算方法将越来越多地辅助制剂筛选与设计；但目前 ASD 与 LBF 用于模型构建的数据集相对较小，可能限制该方法短期内的广泛应用。未来，其他计算与统计方法结合自动化/机器人筛选技术，或更可行地缩短研发周期。六、下一代口服赋能制剂 符合类药五规则（Ro5）的新型难溶性药物，仍将采用成熟的 ASD 聚合物或脂质组分开发。近期获批的疼痛治疗药物苏曲吉宁是一种 Nav1.8 抑制剂，符合 Ro5 规则，分子量 473.4 Da，熔点约 180℃，临床初始剂量为两片 50mg 片剂，后续每日一片 50mg 片剂。其上市的赋能型制剂为相对简单的 ASD，含 25% 药物与 75% HPMCAS。 分子复杂度更高的新兴治疗药物，将进一步推动制剂复杂度提升，以克服共存的口服吸收屏障。这类新兴领域的 bRo5 化合物包括：靶向蛋白降解剂（以 PROTAC 为代表，快速扩展至溶酶体靶向嵌合体 LYTAC、自噬靶向嵌合体 AUTAC 等）、亲脂性大环肽/拟肽，以及一系列可靶向传统 “不可成药” 靶点（作用界面平坦、结合口袋不清晰）的大分子量 “小分子”。 这类候选药物通常同时存在水溶性与渗透性不足的问题，需要制剂创新同时解决这两大缺陷。可采用含渗透促进剂的 LBF（该策略已用于亲水性肽类），或加入具有内在渗透促进作用的 LBF 辅料；也可联合亲脂性盐或离子对技术提高肽类的脂质溶解度。对于 BCS Ⅳ 类药物，有研究提出 ASD 与渗透促进剂合用的策略。部分 LBF 辅料还显示出调节药物外排转运体的潜力，可改善因外排导致的肠道渗透性不足。 高熔点、大分子量治疗药物因有机溶剂溶解度低，导致喷雾干燥（SD）工艺效率低下；无溶剂工艺所需温度较高，组分热稳定性不足又使热熔挤出（HME）无法应用，因此需要新型制备工艺。另一种途径是通过亲脂性盐形成非共价化学修饰，或其他降低熔点的方法，使 ASD 可继续使用传统工艺，同时提高 LBF 的实用性与载药量。 结合多种赋能策略的制剂（如含盐型药物的 ASD、含聚合物过饱和稳定剂的 LBF、脂质/聚合物杂化 ASD）将越来越普遍，这得益于已上市或临床阶段制剂的概念验证。典型分子是奥福格隆，一种用于肥胖治疗的首创新药非肽类 GLP-1 受体激动剂，因司美格鲁肽（Wegovy）、替尔泊肽（Zepbound）等肽类 GLP-1 疗法的成功而备受关注。最初认为 GLP-1 受体无法被具有足够活性与 PK 特征的小分子调控，但奥福格隆打破了这一认知，其与 GLP-1 受体的作用模式不同于肽类药物。该药物分子量＞880Da，溶解度与渗透性均差，必须依靠赋能型制剂实现口服递送。专利显示，奥福格隆采用 PVPVA 制备 ASD，且使用原料药钙盐而非游离态。值得注意的是，片剂中加入 pH 调节剂调控释放速率，利用弱酸性奥福格隆在局部高 pH 下溶解度更高的特点；碳酸钠遇酸产生二氧化碳，配合大量超级崩解剂，可通过增大比表面积进一步促进药物释放。 另一种使用赋能型制剂的首创新药是维德吉兰特，一种 PROTAC 雌激素受体降解剂，近期已向美国 FDA 提交乳腺癌治疗新药申请。维德吉兰特分子量 724Da，溶解度与渗透性低，吸收效果差。犬类模型显示，无定形制剂相比晶型混悬液吸收更好，其中添加表面活性剂的 ASD 暴露量最高。相比之下，已终止研发的雄激素受体 PROTAC 降解剂巴伐加鲁胺（ARV-110），其合格 ASD 制剂的口服吸收相比纯无定形药物无提升。同样，LBF 也可支持 PROTAC 的口服给药，例如黑色素瘤靶向 BRD4 的 PROTAC 分子 ARV-825，与脂肪酸形成离子对并载入自纳米乳化 LBF 后，可获得有效的口服暴露量。这些案例体现了赋能型制剂的发展，以应对越来越具挑战性的治疗药物，以及同时难溶与难渗透药物的口服递送新难题。结论 小分子药物仍是治疗手段的重要组成部分。然而，对难成药靶点的研究热度不断提升，导致新兴候选药物的复杂度增加，这类bRo5 化合物通常存在水溶性低等多重制剂难题。ASD 与 LBF 已成为适用于多数这类高难度分子的通用非晶态赋能制剂技术。尽管这两种技术在很大程度上是独立发展的，但正如本文所述，二者具有极为相似的热力学基础，且均以构建并维持肠道过饱和状态为核心，以此驱动吸收。 二者在胃肠道内的制剂处理动力学至少在初始阶段存在一定差异；但最终均形成相同的吸收前形态——游离药物，并与一系列非晶态药物储库保持平衡，包括相分离的无定形富药液滴，以及由胆汁、磷脂与制剂消化产物组成的胶体物质。与这些相态平衡补充游离药物的速率，远快于药物晶体的溶出速率。因此，抑制药物在这些溶解与分散相中的结晶，仍是保证制剂效果的关键。 值得注意的是，近期 ASD 与 LBF 制剂呈现出日益融合的趋势：ASD 中加入传统 LBF 辅料（增溶剂），LBF 中加入 ASD 常用聚合物，形成了从玻璃固态到液态的连续黏度区间制剂。我们预计这一趋势将持续，制剂 “类别” 之间的严格界限将越来越模糊。 表1、全球上市的无定形固体分散体（ASD）产品 表2、全球上市的脂质制剂（LBF）产品