A Single-site, Open-label, Non-comparator Clinical Trial to eLiminate HCV-infection in Treatment-naïve, EgyptiAn Patients With End-stage Renal Disease on Renal Dialysis, With Chronic Hepatitis C Genotype 4 Infection Using a 12-week Course of Once-daily Single Oral Tablet of Elbasvir (50mg)/Grazoprevir (100 mg)

Primary Efficacy Objective
-To assess whether a 12-week treatment course with oral 50 mg elbasvir plus 100 mg grazoprevir given in a single daily dose to treatment-naïve patients with end-stage renal disease (ESRD) and infected with genotype 4 (GT4) chronic HCV (CHC) infection can produce a sustained viral response (SVR), i.e. HCV RNA below the lower limit of quantification [LLOQ] for 12 weeks (SVR12) after completion of the study treatment course
Secondary Objectives
To assess the efficacy of elbasvir/grazoprevir in suppressing HCV viremia in treatment-naïve GT4 CHC patients at each scheduled visit and clinically meaningful endpoints (Week 2, 8 and 12 [End of Treatment - EOT]) and 24 (SVR12)
To assess the safety and tolerability of a 12-week treatment course with elbasvir/grazoprevir in treatment-naïve patients with ESRD and infected with GT4 CHC.
To assess liver fibrosis by non-invasive evaluation of liver stiffness (Fibroscan®) in the same patients before treatment and EOT and SVR12
Clinical hypotheses.
Primary Efficacy Hypothesis
- A 12-week treatment course with elbasvir/grazoprevir in treatment-naïve patients with ESRD and infected with GT4 CHC infection will result in an HCV RNA below the LLOQ in 95% of patients within 2 weeks of treatment, and at least 95% will have an SVR12.
Secondary hypotheses
A 12-week treatment course with elbasvir/grazoprevir in ESRD GT4 treatment-naïve patients will result in undetectable viremia in 95% patients at Week 2, 4, 8 and 12 (EOT) and 24 (SVR12)
Treatment will be safe and well-tolerated in these patients, as determined by the type and number of adverse events identified through laboratory testing, vital signs and physical examinations.
In these patients with liver fibrosis before treatment, the liver fibrosis as assessed by non-invasive evaluation of liver stiffness (Fibroscan®) will improve by EOT and SVR12

开始日期2019-12-01

申办/合作机构

University of Maryland Baltimore

[+2]

NCT03365635 / Completed临床4期IIT

"Real World" Administration of Zepatier (Grazoprevir Plus Elvasvir) in Chronic Hemodialysis Patients With Hepatitis C Infection. Strategies for Identification of Patients, Insurance Approval, Treatment , and Laboratory Monitoring

This is a study to define strategies for Nephrologists to directly supervise and apply direct acting antivirals to cure hepatitis C in hemodialysis patients. Strategies will include identification of candidate patients, application for insurance approval, specifics of direct acting antiviral therapy (Zepatier with or without ribavirin) and laboratory monitoring during and after therapy.

开始日期2019-09-22

申办/合作机构

University of Pennsylvania

[+1]

NCT04048850 / Active, not recruitingN/AIIT

Cohort Study of Hepatitis C Virus Treatment With Zepatier (Elbasvir/Grazoprevir) in Genotype 1 or 4 HCV Treatment-Naïve or Peginterferon/Ribavirin-Experienced Patients With Substance Use in Urban, Multidisciplinary Specialty Clinics

The goal of this study is to assess hepatitis C virus (HCV) treatment with Zepatier (elbasvir/grazoprevir) in HCV monoinfected and human immunodeficiency virus (HIV)-HCV co-infected, HCV treatment-naïve or peginterferon/ribavirin-experienced patients with HCV genotype 1a, without baseline NS5A resistance, 1b, or 4 and substance use in urban, multidisciplinary specialty clinics.

开始日期2019-09-20

申办/合作机构

University of Illinois

[+1]

100 项与艾尔巴韦/格拉瑞韦相关的临床结果

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100 项与艾尔巴韦/格拉瑞韦相关的转化医学

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100 项与艾尔巴韦/格拉瑞韦相关的专利（医药）

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项与艾尔巴韦/格拉瑞韦相关的文献（医药）

2022-10-01·Journal of Clinical Virology

Full-genome next-generation sequencing of hepatitis C virus to assess the accuracy of genotyping by the commercial assay LiPA and the prevalence of resistance-associated substitutions in a Belgian cohort

Article

作者: Dierckx, Tim ; Van Wijngaerden, Eric ; Vandamme, Anne-Mieke ; Lagrou, Katrien ; Bonsall, David ; Simmonds, Peter ; Pierard, Florian ; Beuselinck, Kurt ; Bowden, Rory ; Schrooten, Yoeri ; Christensen, Kasper T ; Van Laethem, Kristel ; Nevens, Frederik ; Cuypers, Lize

BACKGROUNDAlthough most currently used regimens for Hepatitis C virus (HCV) infections can be initiated without prior knowledge of genotype and subtype, genotyping is still useful to identify patients who might benefit from a personalized treatment due to resistance to direct-acting antivirals (DAA).OBJECTIVESTo assess the utility of full-genome next-generation sequencing (FG-NGS) for HCV genotyping.STUDY DESIGN138 HCV plasma samples previously genotyped by VERSANT HCV Genotype Assay (LiPA) were subjected to FG-NGS and phylogenetically genotyped Genome Detective. Consensuses were analysed by HCV-GLUE for resistance-associated substitutions (RASs) and their impact on treatment response was investigated.RESULTS102/138 (73.9%) samples were sequenced to a genome coverage and depth of >90% of the HCV open reading frame covered by >100 reads/site. Concordant genotype and subtype results were assigned in 97.1% and 79.4% of samples, respectively. FG-NGS resolved the subtype of 13.7% samples that had ambiguous calls by LiPA and identified one dual infection and one recombinant strain. At least one RAS was found for the HCV genes NS3, NS5A, and NS5B in 2.91%, 36.98% and 27.3% samples, respectively. Irrespective of the observed RAS, all patients responded well to DAA treatment, except for HCV1b-infected patients treated with Zepatier (33.3% failure rate (5/15)).CONCLUSIONWhile LiPA and FG-NGS showed overall good concordance, FG-NGS improved specificity for subtypes, recombinant and mixed infections. FG-NGS enabled the detection of RAS, but its predictive value for treatment outcome in DAA-naïve patients remains uncertain. With additional refinements, FG-NGS may be the way forward for HCV genotyping.

2022-07-01·Dermatologic Therapy

Cardiac conduction block during secukinumab treatment

Letter

作者: Zheng, Xuyu ; Tang, Xin ; Chen, Aijun ; Hu, Li ; Huang, Kun ; Wang, Ping

Psoriasis is an immune-mediated chronic inflammatory skin disease and IL-17A is a cornerstone of the pathogenesis of psoriasis.Secukinumab, a fully human monoclonal antibody that selectively neutralizes IL-17A, is effective in treating moderate to severe psoriasis.This article reports a rare case of cardiac conduction block occurring during the treatment with secukinumab.A man in his 30s presented with moderate and severe psoriasis vulgaris, and the body surface area was above 30%.He was commenced on secukinumab therapy for psoriasis and Zepatier (elbasvir and grazoprevir) for hepatitis C.The treatment with secukinumab continued, and after 3 mo, the remission of all skin lesions was obtained and the patient frequently experienced dizziness, headache, and palpitation.In this case, some factors might relate to cardiac conduction block, such as underlying heart disease, hepatitis C, and drugs.Some cardiac disorders, as a rare adverse events, have been observed in the real-world clin. trials, including tachycardia, atrioventricular first-degree block, and sinus bradycardia.Thus, authors are still in the early stages of exploring the effect of secukinumab on the heart.

2021-05-01·Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy2区 · 化学

Simultaneous spectrophotometric quantitative analysis of elbasvir and grazoprevir using assisted chemometric models

2区 · 化学

Article

作者: Shahin, Mohammed ; Zeid, Abdallah M ; Abdelazim, Ahmed H

Artificial neural networks and genetic algorithm artificial neural networks, chemometric assisted spectrophotometric models, were developed for the quantitative analysis of elbasvir and grazoprevir in their newly FDA approved pharmaceutical dosage form. The UV absorption spectra of elbasvir and grazoprevir show severe degree of overlap which caused difficulty for selecting certain spectrophotometric method with advantage of simultaneous quantitative analysis of the cited drugs. After extensive study and many experimental trials, artificial neural networks and genetic algorithm artificial neural networks were the suitable models for the quantitative analysis of studied drugs in their binary mixture. Experimental design and constructing the calibration and validation sets of the binary mixture were achieved to implement the proposed models. The models were optimized with the aid of five-levels, two factors experimental design. The designed models were successfully applied to the quantitative analysis of Zepatier® tablets. The results were statistically compared with another reported HPLC quantitative analytical method with no significant difference by applying Student t-test and variance ratio F-test.

项与艾尔巴韦/格拉瑞韦相关的新闻（医药）

2024-08-11

·生物谷

Cell｜西湖大学解明岐团队创新生物三态门基因表达调控系统，让细胞进行智能计算

2024年7月31日，西湖大学解明岐团队在Cell杂志上发表了题为Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics的最新研究成果，首次提出利用“三态门”电路/逻辑来设计基因线路的策略（TriLoS），为人体细胞编写“代码”，使其能够开展智能生物计算和细胞疗法。研究提出的TriLoS设计理念，以“三态门”为基本逻辑单元，成功升级了生物计算的“编辑语言”，使设计哺乳动物细胞计算的 “基因软件”能够真正意义上模块化、逻辑最简化和工程化，从而实现单细胞的复杂逻辑计算网络和细胞逻辑电路，更将“生物计算机”的概念应用于复杂代谢性疾病的治疗，根据疾病的状态使细胞可以及时启动不同的定制化治疗程序。这项工作对现代智能生物计算的发展及其在精准医疗领域的应用具有重要意义。将电路“三态门”搬进人体细胞组装人工逻辑计算基因网络突破细胞计算极限细胞犹如微型计算机，每时每秒都在接收、转导和处理人体内的不同信息，并通过细胞内高效并行的信号转导途径来做出极快的响应，生成指令信号，指导自身或周围细胞及细胞群开始新一轮的计算。如何让功能强大的细胞听懂人类的指令，开展复杂的信息处理和计算功能？如何定制出不同的“应用程序(APP)”，像编辑计算机一样调控细胞的功能？从本世纪初，合成生物学专家大胆尝试利用人工基因线路来模仿电子工程的“0/1”布尔计算逻辑。计算机主要是通过控制高、低电平，即代表逻辑上的“真”与“假”或二进制当中的“1”和“0”来实现各种计算逻辑。而细胞本身的基因表达系统同样存在活跃（表达）或非活跃（不表达）两种状态，这使得我们可以从中抽象出“开/关”或者“0/1”的概念，通过人工设计基因线路的接入，以“生物逻辑门”为计算单元使细胞能够处理不同的生物信号，最终如同计算机一样能够开展“0/1”输出的布尔逻辑运算（例如赋予细胞可进行多输入/多输出的复杂数字加法器、减法器电路）。然而由于哺乳动物细胞基因调控本身的复杂性、现有可用人工基因线路的不足以及缺乏理论体系指导，导致的现有复杂基因网络的构建依赖于设计者的经验和繁琐的盲目设计和试错，最终严重制约着哺乳动物细胞生物计算的发展。单细胞多层次复杂逻辑基因线路一直停滞于2012的半加器和半减器（解明岐导师Martin Fussenegger院士课题组发表于Nature）。为了突破上述的技术瓶颈并为复杂基因线路的设计和生物计算推出一套完整的理论体系，本研究首次提出了TriLoS设计原则，设计和利用“三态门电路”来取代传统的“逻辑门”来作为多层次基因调控网络的基本计算单元，创造出完全适用于细胞的“晶体管”，终于系统性实现了多种复杂的计算指令，并成功突破单细胞的计算极限。同时，进一步强化了一种以生物计算视角出发的疾病治疗思维，可以将不同代谢疾病的治疗程序简化成一种数学公式，然后通过TriLoS理论体系匹配出对应的细胞指令，开发治疗程序（APP），从而为多种代谢性疾病定制出智能化的细胞治疗方案（图1）。图 1 TriLoS三态门设计原则及布尔逻辑计算在数字电路里，相比于正常逻辑电路具有高（1）、低电平（0）两种状态，三态门多了第三种高电阻（Z）状态，该状态由电路的上游输入信号（B）控制。当B输入连接畅通时，电路由原有输入信号A 控制，输出0 或1，否则输出为高阻抗状态“Z”（图2）。利用多重三态门构建复杂电路时，可以保证多模块的灵活连接，同时确保信号传递的速度和效率。研究发现，细胞基因表达调控可抽象为三态门模式。例如从DNA经转录、翻译到最终生成蛋白的过程，转录调控（B）可以作为翻译调控（A）的上游控制通路，通过转录调控的开或关，影响翻译调控系统最终的三种状态 0、1 或者Z（不转录）。而复杂的基因调控网路可以由多个三态门层加组合而成。图 2 为了在哺乳动物细胞中实现“三态门”基因电路，需要响应同一输入信号的一对拮抗基因开关（即NOT和BUF两种表达状态）。由于这种表达逻辑需要具备一种“上下游”调控关系，多层次的“基因转录（上游）/ 蛋白翻译（下游）”基因网络能够最有效满足“三态门”的构建条件。因此，解明岐团队利用自己前期开发的人工翻译开关（今年1月份发表于Cell Research题为Engineered poly(A)-surrogates for translational regulation and therapeutic biocomputation in mammalian cells），与传统的基因转录调控系统进行巧妙结合，构建了Grazoprevir（Gra，输入A）控制的翻译开（BUF）或者关（NOT）作为“下游系统”，然后接入了Vanillic acid（VA，输入B）调控的转录系统作为“上游”基因开关（开,IF1;关,IF0）（图2）。通过B转录开关（IF1或IF0）控制A翻译开关的关键元件（BUF或NOT），可以实现四种不同类型的三态门逻辑单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0（图3）。图 3 为何“三态门”电路比较适合于基因线路的构建？值得一提的是，与电子工程不同，从基因表达结果的角度而言，无需严格区分“三态门”中的低电平（0）和高电阻（Z）两种状态。所以，我们可以将四种三态门单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0简化成以输入信号A或B为代表的数学公式（公式因格式问题无法显示，请查阅文末“原文链接”），与上述的BUF和 NOT指令相结合，可以从中演变出所有16种布尔计算逻辑，并可以有效取代传统“逻辑门”来作为基本计算单元（图4）。图 4 与传统以“逻辑门”作为基本逻辑单元的基因线路设计相比，“三态门”电路终于能够实现真正意义上模块化、最简化和系统性的“编程”。研究人员通过实验提出了以三态门作为基本计算单元，显著提高了哺乳动物细胞的“可编辑空间”，成功突破了细胞计算极限，这种设计原则被命名为TriLoS。 TriLoS 基因调控线路工具箱的扩充及多输入、多输出生物计算的实现按照三态门设计，更加复杂的逻辑计算线路的构建可以通过并联或者串联更多的三态门来实现。上游基因控制线路需要完全正交，而最底层调控的正交性不会影响计算的精准（图5A）。因此，研究构建了第二组Gra响应的基因开关BUF2/NOT2（图5B），与第一组Gra调控系统BUF1/NOT1并联独立运行并具有正交性（图5C）。该设计将受Gra诱导的二聚或互斥的基因元件NS3a(H1)/GNCR1（二聚）或者ANR/GNCR1（互斥）接入到人工合成的GEMS基因调控框架中。Gra的存在会促使作为受体的膜外信号接收部分相互亲和或者排斥，从而通过胞内JAK/STAT3信号通路，控制外源基因开关的开（BUF2）或者关（NOT2）。类似，通过VA 转录开关控制Gra翻译开关的关键元件NS3a(H1)/GNCR1/ANR，便将VA调控元件IF0和IF1与下游BUF和NOT连接起来，为构建复杂基因网络的 “工具箱”增加了四种新型三态门BUF2IF1（模块7）、NOT2IF1（模块8）、BUF2IF0（模块9）和NOT2IF0（模块10）（图5D）。图 5 为了继续应对更加复杂多层次的逻辑计算，研究继续在转录上游层次接入基因层面的调控，接入第三个输入信号C，类似于基因调控的总控。依据TriLoS原则，输入B将成为其下游输入信号，这样就创建一个新的上游三态门（图6A）。在这里科研人员利用重组酶系统Cre（输入C）构建了开关IF1(ON)和IF0(OFF)来控制下游基因的转录（B）或者翻译(A)（图6B），并且组装了另外8种新型三态门BUFIF1（模块11和15）、NOTIF1（模块12和16）、BUFIF0（模块13和17）和NOTIF0（模块14和18）（图6）。图 6 有了足够的三态门组件单元之后，研究人员通过简单映射布尔计算公式成功挑战原本高度复杂的基因网络计算系统。只需按照数学计算公式，选择合适的三态门进行并联或者串联拼接。两组模块进一步的并联便实现了复杂的半加器计算。而半减器计算的构建也相似（图7A，B）。图 7 为了挑战生物计算“天花板”，3输入2输出的全加器和全减器，研究人员借助了逻辑最小化工具：卡诺图（K-map）来简化真值表的数学计算方程，从而进一步精简化整个构架的复杂度，提高效率（本文内公式因格式问题无法显示，请查阅文末“原文链接”）。至此三态门TriLoS设计原则和设计方法用实验结果证明了其在构建复杂逻辑计算网络的高效性和有效性，并且成功突破单细胞内全加器和全减器这一研究瓶颈，解决了困扰智能细胞计算领域整整12年的难题，为相关领域的研究带来巨大突破。图 8 复杂逻辑计算的智能细胞精准治疗应用赋予细胞新的计算能力之后，研究人员进一步将其用于疾病的精准化治疗。用复杂计算来映射疾病的不同状态，打造智能细胞，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准的实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。以糖尿病为例，其分为I型、II型和II型晚期三个不同阶段，相应的需要两种治疗策略：胰高血糖素样肽1（GLP-1）或胰岛素（INS）。相比于之前的方法，一种智能细胞一次只能治疗一种状态。研究人员借助TriLoS开发了可进行3输入（3种疾病状态）、2输出（2种治疗药物）的复杂细胞计算，可以在不更换植入细胞的情况下追踪疾病状态，调整生产治疗药物，实现精准治疗。研究人员用布尔真值表来映射糖尿病的状态，用逻辑最小化转化为数学计算公式，最终通过组合相应的三态门模块在细胞层次和小鼠体内都实现根据疾病的不同进程调整合适的治疗药物的精准治疗（图9）。图 9 总而言之，该研究首次提出的基因电路“三态门”设计原则（TriLoS）以及设计、构建的多种基因调控三态门，为细胞计算领域提供了理论指导和技术创新，解决了现有研究中只能通过经验来盲目设计和反复试错的设计模式。最终不仅再次突破单细胞多层次计算的极限，更重要的是将生物计算的理念应用于智能细胞的精准治疗，利用此可编程人体细胞对复杂疾病进行数字逻辑化的治疗，从而让疾病治疗更加智能化、精准化和个性化。本研究由西湖大学、浙江大学、之江实验室和国防科技大学合作完成，其中西湖大学医学院解明岐研究员为该论文的主要通讯作者（lead corresponding author），浙江大学邵佳伟研究员、之江实验室王慧研究专家和国防科技大学朱凌云教授为共同通讯作者；浙江大学邵佳伟，国防科技大学邱鑫源，西湖大学博士研究生/前之江实验室工程专员张力航为该论文的共同第一作者。所有工作主要完成于西湖大学，并受到科技部重点研发项目、国家自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）、浙江省生长调控和转化研究重点实验室及西湖教育基金会的资助和支持。论文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5 原文链接： https://medicine.westlake.edu.cn/News/202408/t20240802_41882.shtml 参考文献： Shao J, Qiu X, Zhang L, Li S, Xue S, Si Y, Li Y, Jiang J, Wu Y, Xiong Q, Wang Y, Chen Q, Gao T, Zhu L, Wang H, Xie M. Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics. Cell. 2024 Jul 23:S0092-8674(24)00716-5. doi: 10.1016/j.cell.2024.07.001. Epub ahead of print. PMID: 39089254. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

基因疗法细胞疗法核酸药物

2024-08-01

·生物探索

Cell丨解明岐/邵佳伟/王慧/朱凌云联合研究团队设计生物三态门基因表达调控系统让细胞进行智能计算

引言 2024年7月31日，西湖大学、浙江大学、之江实验室以及国防科技大学联合研究团队团队在Cell杂志上发表题为Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics的最新研究成果，首次利用“三态门”电路/逻辑来设计基因线路的策略（TriLoS），为人体细胞编写“代码”，使其能够开展智能生物计算和细胞疗法。研究提出TriLoS设计理念，以“三态门”为基本逻辑单元，成功升级了生物计算的“编辑语言”，使设计哺乳动物细胞计算的 “基因软件”能够真正意义上在单细胞水平实现模块化、逻辑最简化和工程化编写细胞复杂逻辑计算电路；此外将“生物计算机”的概念应用于复杂代谢性疾病的治疗，使细胞可以根据疾病不同状态及时启动不同的定制化治疗程序。这项工作对现代智能生物计算的发展及其在精准医疗领域的应用具有重要意义。将电路“三态门”搬进人体细胞组装人工逻辑计算基因网络突破细胞计算极限细胞犹如微型计算机，每时每秒都在接收、转导和处理人体内的不同信息，并通过细胞内高效并行的信号转导途径来做出极快的响应，生成指令信号，指导自身或周围细胞开始新一轮的计算。如何让功能强大的细胞听懂人类的指令，开展复杂的信息处理和计算功能？如何定制出不同的“应用程序(APP)”，像编辑计算机一样调控细胞的功能？从本世纪初，合成生物学家大胆尝试利用人工基因线路来模仿电子工程的“0/1”布尔计算逻辑。计算机主要是通过控制高、低电平，即代表逻辑上的“真”与“假”或二进制当中的“1”和“0”来实现各种计算逻辑。而细胞本身的基因表达系统同样存在活跃（表达）或非活跃（不表达）两种状态，这使得我们可以从中抽象出“开/关”或者“0/1”的概念，通过人工设计基因线路的接入，以“生物逻辑门”为计算单元使细胞能够处理不同的生物信号，最终如同计算机一样能够开展“0/1”输出的布尔逻辑运算（例如赋予细胞可进行多输入/多输出的复杂数字加法器、减法器电路）。然而由于哺乳动物细胞基因调控本身的复杂性、现有可用人工基因线路的不足以及缺乏理论体系指导，导致现有复杂基因网络的构建只能依赖于设计者的经验、繁琐的设计和盲目的试错，最终严重制约着哺乳动物细胞生物计算的发展。单细胞多层次复杂逻辑基因线路一直停滞于2012的半加器和半减器。为了突破上述的技术瓶颈并为复杂基因线路的设计和生物计算推出一套完整的理论体系，本研究首次提出了TriLoS设计原则，设计和利用“三态门电路”来取代传统的“逻辑门”来作为多层次基因调控网络的基本计算单元，创造出完全适用于细胞的“晶体管”，终于系统性实现了多种复杂的计算指令，并成功突破单细胞的计算极限。同时，进一步强化了一种以生物计算视角出发的疾病治疗思维，可以将不同代谢疾病的治疗程序简化成一种数学公式，然后通过TriLoS理论体系匹配出对应的细胞指令，开发治疗程序（APP），从而为多种代谢性疾病定制出智能化的细胞治疗方案（图1）。图1（Credit: Cell） TriLoS三态门设计原则及布尔逻辑计算在数字电路里，相比于正常逻辑电路具有高（1）、低电平（0）两种状态，三态门多了第三种高电阻（Z）状态，该状态由电路的上游输入信号（B）控制。当B输入连接畅通时，电路由原有输入信号A 控制，输出0 或1，否则输出为高阻抗状态“Z”（图2）。利用多重三态门构建复杂电路时，可以保证多模块的灵活连接，同时确保信号传递的速度和效率。研究发现，细胞基因表达调控可抽象为三态门模式。例如从DNA经转录、翻译到最终生成蛋白的过程，转录调控（B）可以作为翻译调控（A）的上游控制通路，通过转录调控的开或关，影响翻译调控系统最终的三种状态 0、1 或者Z（不转录）。而复杂的基因调控网路可以由多个三态门层加组合而成。图2（Credit: Cell）为了在哺乳动物细胞中实现“三态门”基因电路，需要响应同一输入信号的一对拮抗基因开关（即NOT和BUF两种表达状态）。由于这种表达逻辑需要具备一种“上下游”调控关系，多层次的“基因转录（上游）/ 蛋白翻译（下游）”基因网络能够最有效满足“三态门”的构建条件。因此，研究团队利用自己前期开发的人工翻译开关（今年1月份发表于Cell Research题为Engineered poly(A)-surrogates for translational regulation and therapeutic biocomputation in mammalian cells），与传统的基因转录调控系统进行巧妙结合，构建了Grazoprevir（Gra，输入A）控制的翻译开（BUF）或者关（NOT）作为“下游系统”，然后接入了Vanillic acid（VA，输入B）调控的转录系统作为“上游”基因开关（开，IF1；关，IF0）（图2）。通过B转录开关（IF1或IF0）控制A翻译开关的关键元件（BUF或NOT），可以实现四种不同类型的三态门逻辑单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0（图3）。图3（Credit: Cell）为何“三态门”电路比较适合于基因线路的构建？值得一提的是，与电子工程不同，从基因表达结果的角度而言，无需严格区分“三态门”中的低电平（0）和高电阻（Z）两种状态。所以，我们可以将四种三态门单元BUFIF1、NOTIF1、BUFIF0和NOTIF0简化成以输入信号A或B为代表的数学公式（），与上述的BUF（A）和指令相结合，可以从中演变出所有16种布尔计算逻辑，可有效取代传统 “逻辑门” 来作为基本计算单元（图4）。图4（Credit: Cell）与传统以“逻辑门”作为基本逻辑单元的基因线路设计相比，“三态门”电路终于能够实现真正意义上模块化、最简化和系统性的“编程”。例如或门（OR），布尔计算公式为，通过组装BUF（A; 模块 6) 和NOTIF1 (; 模块 2)，便可成功实现。类似的，对于一直困扰合成生物学家的异或门（XOR，），研究通过简单组合 NOTIF1（，模块2）和BUFIF0 （，模块3）便可高效实现。而在传统的生物计算研究中，异或门转换为布尔公式语言为，这需要至少15次基因表达和9 次有效的信号传递，所需要的设计和基因调控网络十分复杂。因此，研究人员通过实验提出了以三态门作为基本计算单元，显著提高了哺乳动物细胞的“可编辑空间”，成功突破了细胞计算极限，这种设计原则被命名为TriLoS。 TriLoS 基因调控线路工具箱的扩充及多输入、多输出生物计算的实现按照三态门设计，更加复杂的逻辑计算线路的构建可以通过并联或者串联更多的三态门来实现。上游基因控制线路需要完全正交，而最底层调控的正交性不会影响计算的精准（图5A）。因此，研究构建了第二组Gra响应的基因开关BUF2/NOT2（图5B），与第一组Gra调控系统BUF1/NOT1并联独立运行并具有正交性（图5C）。该设计将受Gra诱导的二聚或互斥的基因元件NS3a(H1)/GNCR1（二聚）或者ANR/GNCR1（互斥）接入到人工合成的GEMS基因调控框架中。Gra的存在会促使作为受体的膜外信号接收部分相互亲和或者排斥，从而通过胞内JAK/STAT3信号通路，控制外源基因开关的开（BUF2）或者关（NOT2）。类似，通过VA 转录开关控制Gra翻译开关的关键元件NS3a(H1)/GNCR1/ANR，便将VA调控元件IF0和IF1与下游BUF和NOT连接起来，为构建复杂基因网络的 “工具箱”增加了四种新型三态门BUF2IF1（模块7）、NOT2IF1（模块8）、BUF2IF0（模块9）和NOT2IF0（模块10）（图5D）。图5（Credit: Cell）为了继续应对更加复杂多层次的逻辑计算，研究继续在转录上游层次接入基因层面的调控，接入第三个输入信号C，类似于基因调控的总控。依据TriLoS原则，输入B将成为其下游输入信号，这样就创建一个新的上游三态门（图6A）。在这里研究团队利用重组酶系统Cre（输入C）构建了开关IF1(ON)和IF0(OFF)来控制下游基因的转录（B）或者翻译(A)（图6B），并且组装了另外8种新型三态门BUFIF1（模块11和15）、NOTIF1（模块12和16）、BUFIF0（模块13和17）和NOTIF0（模块14和18）（图6）。图6（Credit: Cell）有了足够的三态门组件单元之后，研究人员通过简单映射布尔计算公式成功挑战原本高度复杂的基因网络计算系统。只需按照数学计算公式，选择合适的三态门进行并联或者串联拼接。例如具有二进制计算功能的半加器，可以用两个计算公式表示和 Y=AB ”，其中 S 为和数，Y 为进位数。生物计算如布尔计算同理，将NOT1IF1（，模块2）和 BUF1IF0（，模块3）组装便实现和数S，而进位数Y 则是单独的三态门BUF2IF1 (AB,模块 7)。两组模块进一步的并联便实现了复杂的半加器计算。而半减器计算的构建也相似（图7）。图7（Credit: Cell）为了挑战生物计算“天花板”，3输入2输出的全加器和全减器，研究人员借助了逻辑最小化工具：卡诺图（K-map）来简化真值表的数学计算方程，从而进一步精简化整个构架的复杂度，提高效率。经过K-map逻辑最小化后，全加和全减器和数S的布尔计算公式为S=。而这里恰巧为异或非门XNOR，恰巧为异或门XOR，而每一组件模块都已构建成功，只需按照公式串联或者并联。全加器的第2个输出信号进位数Y，全减器的借位同样可以通过拼接不同的模块而实现Y=BC+AC+AB和（图8）。至此三态门 TriLoS设计原则和设计方法用实验结果证明了其在构建复杂逻辑计算网络的高效性和有效性，并且成功突破单细胞内全加器和全减器这一研究瓶颈，解决了困扰智能细胞计算领域许久的难题。图8（Credit: Cell）复杂逻辑计算的智能细胞精准治疗应用赋予细胞新的计算能力之后，研究人员进一步将其用于疾病的精准化治疗。用复杂计算来映射疾病的不同状态，打造智能细胞，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准的实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。以糖尿病为例，其分为I型、II型和II型晚期三个不同阶段，相应的需要两种治疗策略：胰高血糖素样肽1（GLP-1）或胰岛素（INS）。相比于之前的方法，一种智能细胞一次只能治疗一种状态。研究人员借助TriLoS开发了可进行3输入（3种疾病状态）、2输出（2种治疗药物）的复杂细胞计算，可以在不更换植入细胞的情况下追踪疾病状态，调整生产治疗药物，实现精准治疗。研究人员用布尔真值表来映射糖尿病的状态，用逻辑最小化转化为数学计算公式最终通过组合相应的三态门模块在细胞层次和小鼠体内都实现根据疾病的不同进程调整合适的治疗药物的精准治疗（图9）。图9（Credit: Cell）总而言之，该研究首次提出的基因电路“三态门”设计原则（TriLoS）以及设计、构建的多种基因调控三态门，为细胞计算领域提供了理论指导和技术创新，解决了现有研究中只能通过经验来盲目设计和反复试错的设计模式。最终不仅再次突破单细胞多层次计算的极限，更重要的是将生物计算的理念应用于智能细胞的精准治疗，利用此可编程人体细胞对复杂疾病进行数字逻辑化的治疗，从而让疾病治疗更加智能化、精准化和个性化。参考文献 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

核酸药物基因疗法

2024-07-14

·药精通Bio

行业研究 | 生物制药十巨头的多肽药物名录（附结构图）

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券：文章来源：多肽圈｜中肽生化内容团队编辑根据2024年4月15日的市值排行榜，全球前十名的生物制药公司所拥有的多肽/拟肽资产如下： 01 礼来（7146.3亿美元） Tirzepatide · Mounjaro (tirzepatide)：2型糖尿病，2022年5月13日获批 · Zepbound (tirzepatide)：肥胖症，2023年11月8日获批 · Forteo (Teriparatide)：骨质疏松症，2022年11月26日获批 Teriparatide 02 诺和诺德（5645.6亿美元） Semaglutide · Wegovy (semaglutide)：肥胖症，2021年6月4日获批 · Rybelsus (semaglutide)：2型糖尿病（口服），2019年9月20日获批 · Ozempic (semaglutide)：2型糖尿病，2017年12月5日获批 · Victoza (liraglutide)：2型糖尿病，2010年1月25日获批 · Saxenda (liraglutide)：肥胖症，2014年12月23日获批 Liraglutide 03 强生（3554.9亿美元）无上市多肽资产 04 默沙东（3185.0亿美元） · CANCIDAS® (caspofungin acetate，环肽): 棘白菌素类抗真菌药物，针对对其他抗真菌药物难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病成人患者，2001年1月26日获批。 caspofungin · CUBICIN® (daptomycin for injection，环肽)：脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染，2023年9月12日获批。 Daptomycin · ZEPATIER（Grazoprevir环肽+ elbasvir）: 丙型肝炎，第二代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，2016年1月28日获批。 · ZERBAXA (ceftolozane环肽 and tazobactam)：复方抗生素药物，用于治疗成人复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染。Ceftolozane 是一种头孢菌素抗生素（β-内酰胺类），开发用于治疗对常规抗生素耐药的革兰氏阴性菌感染。2014年12月19日获批。 ceftolozane 05 艾伯维（2873.4亿美元）无上市多肽药物 06 阿斯利康（2137.1亿美元） · Zoladex (goserelin acetate implant)：用于抑制性激素（睾酮和雌激素）产生的药物，用于乳腺癌和前列腺癌的治疗。它是一种可注射的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）。1989年12月29日获批。 Goserelin · Bydureon (exenatide)：2型糖尿病。2012年1月27日获批。 · Byetta (exenatide injection)：2型糖尿病。2005年4月28日获批。 exenatide · Symlin (pramlintide acetate)：用于治疗糖尿病（1 型和 2 型）的注射胰淀素类似物药物。2005年3月16日获批。 · Zestril (lisinopril dihydrate)：血管张力素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）药物，用于治疗高血压、心脏衰竭和心肌梗塞。2003年1月7日获批。 Lisinopril · ARGATROBAN (argatroban injection, solution)：直接凝血酶抑制剂，用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的血栓形成。2000年6月30日获批。 Argatroban 07 罗氏（1986.6亿美元）无上市多肽药物 08 诺华（1934亿美元） · Cibacen® (benazepril hydrochloride)：治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病，1999年6月16日获批。 Benazepril · Locametz (gallium Ga 68 gozetotide)：放射性药物，由与前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向配体 Glu-Urea-Lys(Ahx)-HBED-CC缀合的 68Ga 制成，用于通过正电子发射断层扫描 (PET) 对前列腺癌进行成像。2022年3月23日获批。 Gallium Ga 68 gozetotide（图片来源：Wikipedia） · Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate, 环肽): 镥元素放射性同位素与 DOTA-TATE 的螯合复合物，用于肽受体放射性核素治疗 (PRRT)。用于治疗患有胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 的成人癌症，这些肿瘤对激素受体生长抑素呈阳性。2018年1月26日获批。 Lutetium Lu 177 dotatate（图片来源：Wikipedia） · Neoral/Sandimmune (cyclosporine环肽, USP Modified): 强效免疫抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和其他自身免疫性疾病。1995年7月获批。 Cyclosporine A · NETSPOT (gallium Ga 68 dotatate injection)：Ga 68 dotatate 注射液与 PET 扫描（正电子发射断层扫描）结合使用，可定位成人和儿童的生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤 (NET)。 · Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)：用于接受了雄激素受体 (AR) 途径抑制和紫杉醇类化疗治疗的成年患者，患有前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（图片来源：Wikipedia） · Sandostatin (octreotide acetate环肽): 用于治疗产生生长激素的肿瘤 (例如肢端肥大症和巨人症)。1998年11月25日获批。 Octreotide 09 辉瑞（1463.3亿美元） · ACCUPRIL (quinapril HCI) · ACCURETIC® (quinapril HCl/hydrochlorothiazide)：Quinapril用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它是高血压的一线治疗方法。 Quinapril · ALTACE (ramipril)：Ramipril是一种 ACE 抑制剂类药物，用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它还可以用作 55 岁以上患者的预防药物，以降低高危患者（例如一些糖尿病患者和血管疾病患者）心脏病发作、中风或心血管死亡的风险。 Ramipril · AMPICILLIN FOR INJECTION (Ampicillin Sodium)：Ampicillin是一种抗生素，属于青霉素家族的氨基青霉素类。用于预防和治疗多种细菌感染，如呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、沙门氏菌病和心内膜炎。它还可用于预防新生儿 B 族链球菌感染。它可以口服、肌肉注射或静脉注射。 Ampicillin · BIVALIRUDIN (bivalirudin)：比伐卢定（Bivalirudin）是一种特异性、可逆的直接凝血酶抑制剂 (DTI)。它是天然药物水蛭素的合成同系物，水蛭素存在于药用水蛭的唾液中。它是一种短肽，是一种有效且高度特异性的凝血酶抑制剂，可抑制循环凝血酶和凝块结合凝血酶，同时还抑制凝血酶介导的血小板活化和聚集。用于治疗肝素诱导的血小板减少症并预防经皮冠状动脉介入治疗期间的血栓形成。 · BLEOMYCIN：Bleomycin（博来霉素）是一种来自轮枝链霉菌的相关糖肽抗生素复合物。适应症包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌和宫颈癌等。通常与其他癌症药物一起使用，通过肌肉注射、皮下注射或静脉注射。它抑制 DNA 代谢并用作抗肿瘤药物，尤其是实体瘤。 Bleomycin · CEFAZOLIN (cefazolin)：头孢唑林（Cefazolin）是一种用于治疗多种病原细菌的抗细菌药，尤其针对蜂窝组织炎、泌尿道感染、肺炎、心内膜炎、败血性关节炎及胆道发炎等疾病，也可用来预防手术前或手术中B群链球菌感染。 Cefazolin · CEFEPIME (Cefepime) · MAXIPIME (cefepime hydrochloride)：Cefepime（头孢吡肟）是第四代头孢菌素类抗生素。头孢吡肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有更广泛的活性，比第三代药物对这两种类型的生物体的活性更强。 Cefepime · CEFOBID (cefoperazone sodium)：cefoperazone（头孢哌酮）是第三代头孢菌素抗生素。它是少数能有效治疗对这些抗生素耐药的假单胞菌感染的头孢菌素抗生素之一。 Cefoperazone · CEFTRIAXONE (ceftriaxone)：头孢曲松（ceftriaxone）是一种第三代头孢菌素抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括中耳感染、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨和关节感染、腹内感染、皮肤感染、尿路感染、淋病和盆腔炎。 ceftriaxone · CORTISPORIN (neomycin and polymyxin B sulfates, and hydrocortisone acetate)：新霉素/多粘菌素 B/氢化可的松以 Otosporin 品牌销售，是一种用于治疗外耳炎和某些眼部疾病的药物。 Polymyxin B (多粘菌素 B，环肽) 可以单独以Poly-Rx 等商品名出售，是一种用于治疗脑膜炎、肺炎、败血症和尿路感染的抗生素。虽然它对许多革兰氏阴性感染有用，但对革兰氏阳性感染没有用。Polymyxin B由Polymyxin B1和B2两种环肽组成。 Polymyxin B1（左）和Polymyxin B2（右） · NEOSPORIN G.U. Irrigant (neomycin sulfate – polymyxin B sulfate) · NEOSPORIN Ophthalmic Solution (neomycin and polymyxin B sulfates, and gramicidin)：新孢菌素滴眼液由新霉素/多粘菌素B/杆菌肽组成，适用于局部治疗敏感细菌引起的外眼及其附件的浅表感染。此类感染包括结膜炎、角膜炎和角结膜炎、睑缘炎和睑结膜炎。杆菌肽（gramicidin），也称为杆菌肽 D，是离子载体抗生素杆菌肽 A、B 和 C 的混合物，分别占混合物的 80%、5% 和 15%。每种都有 2 种isomer，因此混合物有 6 种不同类型的杆菌肽分子。它们可以从短芽孢杆菌土壤细菌中提取。杆菌肽是含有 15 个氨基酸的线性肽，不同于不相关的杆菌肽 S，后者是一种环肽。 · DAPTOMYCIN (daptomycin，环肽)：达托霉素（Daptomycin）是一种脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染。 Daptomycin · ENALAPRILAT (enalaprilat)：Enalaprilat (依那普利拉) 是enalapril (依那普利) 的活性代谢物。它是ACE 抑制剂，是一种抗高血压药，用于在口服治疗不可行时治疗高血压。 Enalapril和Enalaprilat · ERAXIS (anidulafungin，环肽)：Anidulafungin（阿尼芬净）是一种半合成棘白菌素，用作抗真菌药物。当与伏立康唑联合使用时，它还可能用于治疗侵袭性曲霉菌感染。它是棘白菌素类抗真菌药物的一员。其作用机制是抑制 (1→3)-β-D-葡聚糖合酶，后者是一种对真菌细胞壁合成很重要的酶。 Anidulafungin · PAXLOVID (nirmatrelvir and ritonavir)：Paxlovid是由nirmatrelvir和ritonavir两种成分组成的抗SARS-Cov-2病毒口服药，其中nirmatrelvir是活性成分，为拟肽分子，是3C 样蛋白酶抑制剂。 Nirmatrelvir · PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM (piperacillin and tazobactam)：Piperacillin (哌拉西林)和tazobactam (他唑巴坦) 联合疗法用于治疗身体许多不同部位（例如胃或肠、肺、皮肤、女性生殖器官）的细菌感染。哌拉西林和他唑巴坦组合是抗生素，属于青霉素和 β-内酰胺酶抑制剂药物组。 Piperacillin · SYNAREL (nafarelin acetate)：Nafarelin是一种促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）药物，用于治疗子宫内膜异位症和青春期早期。它还用于治疗子宫肌瘤、控制体外受精 (IVF) 中的卵巢刺激，以及作为变性激素治疗的一部分。 Nafarelin · SYNERCID I.V. (quinupristin环肽/dalfopristin)：Synercid I.V.（奎奴普丁和达福普丁）是一种复方抗生素，用于治疗血液和其他身体系统的严重感染。 Quinupristin · TAZICEF (ceftazidime)：头孢他啶（ceftazidime）是第三代的头孢菌素抗生素。 ceftazidime · Vancomycin Hydrochloride：盐酸万古霉素是一种抗菌处方药，用于治疗某些细菌感染，例如由艰难梭菌和金黄色葡萄球菌引起的感染。艰难梭菌和金黄色葡萄球菌是可引起 HIV 机会性感染 (OIs) 的细菌。OIs是一种与免疫系统健康的人相比，拥有较弱免疫系统的人（例如艾滋病毒感染者）发生的频率更高或更严重的感染。 10 安进（1432.4亿美元） · Kyprolis (carfilzomib)：Carfilzomib是一种选择性蛋白酶体抑制剂的抗癌药物。 Carfilzomib · Parsabiv (Etelcalcetide)：Etelcalcetide是一种拟钙药物，用于治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。Etelcalcetide 通过结合并激活甲状旁腺中的钙敏感受体发挥作用。 Etelcalcetide END 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 7月25日上午：主会场多肽药物蓝海布局 9:00-9:30 李学臣，香港大学化学系理学院副院长多肽药物和蛋白偶联的新策略 9:00-9:30 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 3D结构多肽库的构建和靶向穿膜肽筛选 9:30-10:00 马亚平，深创生物董事长靶向核素药物研究与开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 徐寒梅，中国药科大学教授；南京安吉生物科技有限公司创始人新靶点多肽药物发现及PDC药物研究进展 11:20-11:50 钱海，中国药科大学理学院院长兼药物科学研究院新药研究中心主任话题确认中 11:50-12:20 圆桌讨论：多肽药物脱颖而出的关键、未来如何保持高热度、内卷何时到来？刘东舟，华东医药首席科学官/创新药全球研发中心总经理容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长马亚平，深创生物董事长王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官部分嘉宾确认中 12:20-14:00 午餐&休息 7月25日下午：论坛一多肽药物研发进展 14:00-14:30 周建伟，南京医科大学教授/南京明人医药科技有限公司创始人基于JWA基因的多肽创新药研究 14:30-15:00 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长基于生存策略的动物毒素多肽新药开发 15:00-15:30 江苏万略医药科技有限公司话题确认中 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 韩俊峰，上海贺普药业股份有限公司总裁贺普拉肽研究进展 16:20-16:50 方小翠,国家纳米科学中心,高级工程师肿瘤免疫治疗用靶向溶瘤多肽的药物转化 16:50-17:20 张晓君，石药集团北京研究院制剂四所所长多肽药物长效递送研发进展 7月25日下午：论坛二多肽药物质控与生产 14:00-14:30 邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官多肽类药物工艺与质量控制要点 14:30-15:00 姜建军，江苏诺泰澳赛诺生物制药有限公司，多肽事业部总经理/集团副总经理/研究院副院长多肽药物合成新工艺 15:00-15:30 大西弘晃，三菱化学株式会社 Purification of Cyclic Peptide and Its Analogues with Polymeric Separation Media 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 李子刚，北京大学深圳研究生院，化学生物学与生物技术学院执行院长/深圳湾实验室，坪山生物医药研发转化中心主任新颖稳定多肽方法学开发及其在多肽药物开发中的应用 16:20-16:50 苏贤斌，南京工业大学教授、博士生导师连续流动绿色多肽合成（拟定） 16:50-17:20 刁星星，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长/苏州锐迪欧医药科技有限公司创始人新类型药物PDC LN005体外、体内代谢研究策略 7月26日上午：论坛一多肽药物研发进展 9:00-9:30 陈小新，广东众生睿创生物科技有限公司联合创始人、董事、总裁基于GLP-1的单分子多重受体激动剂治疗肥胖和NASH的研究进展 9:30-10:00 谢天，甘李药业股份有限公司，医学事务部负责人 GLP-1研发的挑战与布局 10:00-10:30 温晓芳，浙江道尔生物科技有限公司副总裁 GLP-1/GCG/FGF-21三靶点激动剂在NASH中的临床前开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 景书谦，鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司创始人、董事长兼首席执行官 GLP药物研发进展及商业化前景 11:20-11:50 夏帅，复旦大学基础医学院青年研究员广谱抗冠状病毒多肽类融合抑制剂的研究 11:50-14:00 午餐&休息 14:00-14:30 张传亮，青岛科技大学化工学院，副教授长效降糖减重药物的差异化开发：基于BH3模拟肽的PTP1B/TC-PTP抑制剂/降解剂的设计与研发 14:30-15:00 韩智豪，中国药科大学特聘副研究员，硕士生导师基于仿生多肽的放射性药物研究 15:00-15:30 杨浩哲，香港交易所，环球上市服务部助理副总裁香港交易所助力医药企业融资上市 7月26日上午：论坛二多肽药物质控与生产 9:00-9:30 丁伟，南京知和医药科技有限公司副总，多肽首席科学家多肽药物质量研究中的常见问题与解决方案 9:30-10:00 刘磊，江苏大学材料科学与工程学院副院长多肽基功能生物界面用于肿瘤细胞的捕获与分离 10:00-10:30 曹宇，重庆派金生物科技有限公司生产总监长效胰岛素结构相关杂质控制和表征 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 赵军锋，广州医科大学教授无保护氨基酸合成多肽 11:20-11:50 郭建，上海胜普泽泰医药科技有限公司副总裁多肽偶联药物CMC要点分享 11:50-14:00 午餐&休息 7月26日下午：论坛二 PDC药物研发 14:00-14:30 张普文，浙江汉鼎医药有限公司总经理多肽糖胺聚糖等新型PDC药物的研发 14:30-15:00 张富尧，上海弼领生物创始人、董事长&CEO 纳米PDC：用于药物高效递送的纳米列车 15:00-15:30 马步勇，上海交通大学药学院教授蛋白质动态结构的AI预测与应用 15:30-16:00 朱勍，浙江工业大学，生物制药与生物材料研究所所长 C-C键环肽及其偶联药物新进展戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

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-	艾尔巴韦/格拉瑞韦	J05AP54	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	中国	Merck Sharp & Dohme BV	2018-04-28
慢性丙型肝炎	加拿大	Merck Canada, Inc.	2016-01-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性肝炎	临床1期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2017-05-31
HIV感染	临床1期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2017-05-31
心脏衰竭	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2017-05-16
丙型肝炎	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2017-05-16
纤维化	临床1期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2017-01-11
慢性丙型肝炎基因型 3	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2016-01-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02743897 (THINKER, CTgov)	临床1/2期	终末期肾脏病 \| 丙型肝炎	62	Mavyret+Zepatier	糧鏇淵艱鹹艱夢選廠選(壓淵膚窪膚築蓋築齋艱) = 艱餘鏇壓鬱鹹醖餘顧範繭蓋選觸網積餘膚獵淵 (製蓋獵顧壓鹹膚選鬱顧, 廠餘構夢鬱艱觸範膚製 ~ 壓淵製齋壓選範選鏇艱) 更多	-	2023-06-15
NCT03823911 (CHROME, CTgov)	临床4期	心血管疾病 \| HIV感染 \| 丙型肝炎	87	Cardiac MRI+Elbasvir / Grazoprevir Oral Tablet [Zepatier] (Hepatitis C Mono-Infected)	醖選淵窪顧醖鏇鏇願鹹(鹽繭築齋網壓壓衊範構) = 築鹹繭網膚鑰鬱選鑰淵糧觸鏇醖醖淵齋顧鑰蓋 (範膚簾觸衊壓願鑰廠繭, 夢築艱選憲網範艱願淵 ~ 構範糧築顧醖築獵鹹鏇) 更多	-	2023-05-22
NCT03823911 (CHROME, CTgov)	临床4期	心血管疾病 \| HIV感染 \| 丙型肝炎	87	Cardiac MRI+Elbasvir / Grazoprevir Oral Tablet [Zepatier] (HIV and Hepatitis C Co-Infected)	醖選淵窪顧醖鏇鏇願鹹(鹽繭築齋網壓壓衊範構) = 窪積範鹹觸構鑰衊鹽獵糧觸鏇醖醖淵齋顧鑰蓋 (範膚簾觸衊壓願鑰廠繭, 簾繭觸積繭窪繭蓋鹽製 ~ 餘遞餘夢積鑰膚遞願鏇) 更多	-	2023-05-22
NCT03724149 (SHELTER, CTgov)	临床1/2期	肺部疾病 \| 丙型肝炎	10	Epclusa+Zepatier	憲淵顧糧觸憲顧鏇積築(餘壓鑰構醖鬱淵積餘鬱) = 簾網繭艱窪壓築糧顧衊遞齋鹽鑰襯淵願獵廠獵 (鏇遞簾醖獵糧餘蓋繭鬱, 艱淵襯製齋築夢積艱廠 ~ 觸淵襯壓淵鹹鏇築壓鏇) 更多	-	2023-04-14
NCT02902120 (CTgov)	临床4期	慢性丙型肝炎 \| 慢性肾病	21	Post-transplant Grazoprevir+Elbasvir	夢蓋鬱網繭顧鹽醖願夢(願蓋築餘憲艱製衊鏇網) = 顧積糧廠醖夢簾襯簾夢鑰艱製廠鏇鬱構襯選簾 (築鬱遞積憲觸蓋憲窪齋, 獵願顧觸鏇繭齋夢鹹積 ~ 鏇衊簾壓鏇範願艱積鹽) 更多	-	2022-11-18
NCT03578640 (ELEGANT-4, DDW2022)	临床3期	丙型肝炎	30	Elbasvir/Grazoprevir	齋簾網觸廠鏇廠獵廠遞(餘製蓋鬱獵鏇製簾簾壓) = 觸衊築網製窪齋遞壓鏇獵憲鹹願構壓獵獵糧觸 (觸廠遞鑰蓋簾窪鑰簾齋, 90 ~ 100) 更多	积极	2022-05-21
NCT03578640 (ELEGANT-4, Pubmed)	临床3期	丙型肝炎	30	Elbasvir/Grazoprevir fixed-dose combination	鏇壓鹽齋鹹選壓範廠遞(衊構糧構壓遞鬱淵廠鬱) = 願遞鏇窪選範顧遞淵齋襯繭選遞膚夢鏇鑰窪襯 (積構顧選糧憲醖衊鏇齋, 90 ~ 100) 更多	积极	2022-02-09
NCT03365635 (HD, CTgov)	临床4期	交叉感染 \| 丙型肝炎	6	Elbasvir 50 MG / Grazoprevir 100 MG [Zepatier] (Genotype 1a -Rx Naive -no NS5A Polymorph)	簾齋觸顧鬱鏇積範壓觸(製餘艱網衊蓋餘遞簾齋) = 鑰製繭廠鬱鑰製獵製範齋觸遞網鹽願築鏇夢鑰 (範顧簾蓋構網壓壓膚襯, 廠餘鹽網構夢遞夢繭憲 ~ 廠獵觸膚膚衊廠獵膚構) 更多	-	2021-12-15
NCT03365635 (HD, CTgov)	临床4期	交叉感染 \| 丙型肝炎	6	Elbasvir 50 MG / Grazoprevir 100 MG [Zepatier] (Genotype 1a, Rx Naive + NS5A Polymorph)	簾齋觸顧鬱鏇積範壓觸(製餘艱網衊蓋餘遞簾齋) = 網願顧鏇壓製鑰壓醖襯齋觸遞網鹽願築鏇夢鑰 (範顧簾蓋構網壓壓膚襯, 衊構構淵獵醖築壓顧願 ~ 築鑰壓網餘網鹹襯製醖) 更多	-	2021-12-15
NCT03723824 (Pubmed)	临床4期	慢性丙型肝炎基因型 1b	14	Grazoprevir 100mg/Elbasvir 50mg	(鹹膚鏇築獵願繭積淵積) = 齋鹽餘淵鑰簾範艱觸觸範淵製壓夢鏇膚糧淵網 (憲願齋獵糧壓鏇製積蓋 )	积极	2021-12-13
NCT03236506 (ADVANCE \| ADVANCE HCV, CTgov)	临床2期	丙型肝炎	129	Sofosbuvir 400 MG+Elbasvir/Grazoprevir 50 MG-100 MG Oral Tablet (Daily Observed Therapy)	壓願鏇鬱醖鹹齋齋鹹餘(齋膚憲夢餘範窪構網衊): Odds Ratio (OR) = 0.64 (95% CI, 0.14 ~ 3.00), P-Value = 0.67	-	2021-11-18
NCT03236506 (ADVANCE \| ADVANCE HCV, CTgov)	临床2期	丙型肝炎	129	Sofosbuvir 400 MG+Elbasvir/Grazoprevir 50 MG-100 MG Oral Tablet (Fortnightly Pick-up)		-	2021-11-18
NCT03093415 (CTgov)	临床4期	丙型肝炎 \| 物质滥用	100	elbasvir-grazoprevir (50 mg/100 mg) (Old Town Clinic, Medication Assisted Therapy Group)	夢餘淵獵築襯餘廠鏇遞(製範齋廠鬱繭範製構遞) = 壓鬱衊窪選鬱繭蓋積獵繭範齋鏇餘鏇餘壓繭膚 (構願膚願積簾鑰醖網膚, 膚襯積夢廠築範憲選築 ~ 夢淵糧窪蓋鑰壓鑰膚膚) 更多	-	2020-11-12
NCT03093415 (CTgov)	临床4期	丙型肝炎 \| 物质滥用	100	elbasvir-grazoprevir (50 mg/100 mg) (Outside In Clinic, Needle Exchange Program)	夢餘淵獵築襯餘廠鏇遞(製範齋廠鬱繭範製構遞) = 憲鹽餘壓膚願觸襯鑰簾繭範齋鏇餘鏇餘壓繭膚 (構願膚願積簾鑰醖網膚, 製鬱製憲鹽憲醖築糧獵 ~ 艱蓋糧繭鹹醖廠選繭艱) 更多	-	2020-11-12