Tipranavir

D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（D-α-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate,TPGS）是一种由天然维生素E（α-生育酚）与聚乙二醇（PEG）通过琥珀酸二酯键连接而成的水溶性衍生物。作为一种多功能的药用辅料，TPGS凭借其独特的两亲性结构、优异的生物相容性以及多种药剂学功能，在现代药物递送系统，特别是难溶性药物的开发中扮演着至关重要的角色。本文将系统性地阐述TPGS的基本理化性质，深入剖析其作为增溶剂、乳化剂、稳定剂和生物利用度增强剂（特别是通过抑制P-糖蛋白）的作用机制，并结合已上市药品的案例，全面评估其在口服制剂、注射剂及纳米递送系统中的应用价值与前景。 第一部分：TPGS的基本理化性质 准确理解一种辅料的理化性质是其在制剂开发中成功应用的基础。TPGS的独特性质源于其分子结构中亲脂性的维生素E部分和亲水性的聚乙二醇（PEG）部分。 1.1分子结构与基本参数 分子量:TPGS的平均分子量经多个来源证实约为1513Da或1513g/mol。其分子结构包含一个α-生育酚的疏水头部和一个分子量约为1000Da的PEG亲水长链，其中PEG链的乙二醇单元（n）数量约为22。 图1 TPGS的分子结构（参考1） CAS号:其化学文摘社（CAS）注册号为9002-96-4。 1.2表面活性与胶束形成 溶解性:TPGS具有良好的水溶性这得益于其分子结构中的长PEG链。这种水溶性使其能作为载体，将疏水性药物分子带入水相环境中。 表面活性剂性质:TPGS是一种非离子型表面活性剂这意味着它在不同pH环境中不会电离，从而减少了与带电荷药物分子或生物分子的相互作用，具有更好的配伍性和生物相容性。 HLB值:其亲水亲油平衡值（HLB）约为13.2，这一数值表明TPGS具有良好的水包油（O/W）型乳化能力和增溶能力。 临界胶束浓度(CMC):TPGS具有非常低的临界胶束浓度，多个来源一致指出其CMC值约为0.02%(w/w)。在37°C下，当TPGS浓度达到0.02wt%时，溶液的表面张力会发生显著下降，标志着胶束开始形成。极低的CMC值意味着TPGS在很低的浓度下就能发挥其增溶作用，并且在体内经过稀释后，其形成的载药胶束依然能够保持结构稳定，这对于确保药物在吸收部位的有效浓度至关重要。 1.3热稳定性与pH稳定性 热稳定性:TPGS表现出优异的热稳定性。TPGS在高达199°C或200°C的温度下保持稳定，不易发生热降解。一项热重分析（TGA）研究的图表显示，纯TPGS的显著失重（热分解）起始温度在约400°C左右。这种高热稳定性使其非常适用于需要加热工艺的制剂技术，如热熔挤出（HME）、喷雾干燥和熔融造粒等。 熔点:TPGS是一种蜡状固体，其熔点范围在37°C至41°C之间。这个接近于人体体温的熔点赋予了其在某些剂型设计中的独特性质，例如用于半固体制剂或温敏凝胶。 pH稳定性:TPGS的稳定性受pH值显著影响，这主要归因于其分子结构中的琥珀酸酯键。研究表明，TPGS在pH4.5至7.5的范围内相对稳定。然而，在强酸性（如pH1.2的胃液环境）或碱性条件下，酯键会发生水解，导致分子降解。尽管有研究提到TPGS纳米胶束在pH1.2下仍能保持稳定，但这可能更多地是指胶束结构的物理稳定性，而非化学结构不发生降解。 图2TPGS的功能作用（参考3） 图3TPGS在水溶液中的稳定性（10%重量浓度，储存于40℃和75%相对湿度条件下）。（PG为丙二醇。参考4） 第二部分：TPGS在药物制剂中的核心功能与作用机制 TPGS的多功能性是其在药剂学领域广受欢迎的核心原因。它不仅是简单的物理混合辅料，更通过多种机制主动改善药物的递送效率。 图4TPGS的功能作用（参考5） 2.1作为增溶剂的机制 对于属于生物药剂学分类系统（BCS）II类和IV类的难溶性药物，提高其溶解度是提升口服生物利用度的首要步骤。TPGS通过胶束增溶机制实现这一目标：当TPGS在水溶液中的浓度超过其CMC（0.02%w/w）时，其分子会自发聚集形成核-壳结构的胶束。这些胶束的内核由疏水性的α-生育酚部分构成，形成一个亲脂性的微环境；外壳则由亲水性的PEG链构成，与水相介质相容。难溶性药物分子可以被包载于胶束的疏水内核中，从而以“伪溶液”的形式分散在水相里，极大地提高了药物的表观溶解度。 2.2作为乳化剂与稳定剂的机制 TPGS的两亲性结构和适中的HLB值（~13.2）使其成为一个优异的水包油（O/W）型乳化剂。在乳液、微乳或自乳化给药系统（SEDDS）中，TPGS分子能够排列在油水界面，其亲脂端伸入油相，亲水端伸入水相，从而降低界面张力，使油滴易于分散并防止其聚结。此外，TPGS亲水的PEG长链能够在油滴表面形成一层空间位阻层，有效阻止油滴因范德华力吸引而聚集，从而在物理上长期稳定乳剂体系。在固体分散体中，TPGS还可以作为一种有效的结晶抑制剂，通过与药物分子形成氢键或通过空间位阻效应，阻止药物在储存期间重结晶，维持药物的无定形状态，从而保证其较高的溶解度和溶出速率。 2.3作为生物利用度增强剂的机制：P-gp抑制作用 除了增溶作用外，TPGS最引人注目的功能之一是其作为P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抑制剂的能力。P-gp是一种位于细胞膜上的外排泵，广泛分布于小肠上皮细胞、血脑屏障、肝细胞和肿瘤细胞表面。它能主动将多种药物（特别是疏水性、弱碱性药物）泵出细胞，是导致药物吸收不良和肿瘤多药耐药性（MDR）的重要原因。 TPGS对P-gp的抑制机制是多方面的： ü 直接相互作用:TPGS可以直接与P-gp蛋白结合。研究推测，TPGS可能结合到P-gp的底物结合位点，与药物产生竞争性抑制；也可能结合到非底物结合位点，例如ATP结合位点附近，通过诱导蛋白质构象改变（变构抑制）或直接干扰ATP的水解供能，从而抑制P-gp的外排功能。 ü 影响细胞膜流动性:作为表面活性剂，TPGS可以插入细胞膜，改变膜的流动性和通透性，这可能间接影响嵌在膜上的P-gp蛋白的正常功能。 ü 耗竭细胞内ATP:有研究表明，TPGS可能通过影响线粒体功能，减少细胞内ATP的生成，从而使依赖ATP供能的P-gp外排泵失去动力。 ü 通过抑制P-gp，TPGS能够显著增加药物在肠道的吸收，提高药物的口服生物利用度，并能有效逆转肿瘤细胞的耐药性，增强抗癌药物的疗效。 第三部分：TPGS在不同药物递送系统中的应用 基于上述功能，TPGS已被广泛应用于从传统剂型到新型递送系统的各类药物制剂中。 3.1口服制剂 在口服制剂中，TPGS的应用最为广泛和成熟。它可以用于： 胶囊剂/片剂:通过与难溶性药物制备成固体分散体（如采用热熔挤出或喷雾干燥技术），或作为填充剂的一部分，提高药物的溶出度和吸收。 自乳化/微乳给药系统(SEDDS/SMEDDS):作为主要的表面活性剂或助表面活性剂，帮助处方在胃肠道液体中自发形成载药的纳米级乳滴，大幅增加药物的溶解和吸收表面积。 3.2注射剂型 TPGS作为一种安全的、可注射的辅料，也被用于开发静脉给药的注射剂，特别是用于增溶那些只能溶解在有毒有机溶剂（如Cremophor EL）中的抗癌药物。例如，TPGS可以用于制备紫杉醇的纳米胶束或乳剂，以替代含有Cremophor EL的传统处方，从而降低严重过敏反应的风险。 3.3纳米递送系统 TPGS是构建先进纳米递送系统的理想材料之一，其应用遍及多种纳米载体： 聚合物纳米粒/胶束:TPGS可以作为表面稳定剂，通过其PEG链的空间位阻效应防止纳米粒聚集。更重要的是，TPGS可以与PLGA等生物可降解聚合物共价结合，形成TPGS-PLGA共聚物。这种共聚物制备的纳米粒不仅继承了TPGS的P-gp抑制能力，还可通过PEG链延长药物在体内的循环时间（“长循环”效应），并可能通过EPR效应（增强渗透和滞留效应）实现对肿瘤组织的被动靶向。 脂质体(Liposomes):将TPGS修饰在脂质体表面，可以构建出具有P-gp抑制功能的“智能”脂质体，用于递送抗癌药物，克服肿瘤耐药性。 固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC):TPGS可作为乳化剂和稳定剂，用于制备SLN和NLC，以提高脂溶性药物的口服生物利用度和靶向性。 第四部分：临床应用案例与监管状况分析 4.1监管批准状况 TPGS作为药用辅料的安全性已得到广泛认可。TPGS已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为安全的药用辅料，并被收录在非活性成分数据库（IID）中。FDA允许其在口服制剂中的最大使用量为每单位剂量300毫克。TPGS已被美国药典/国家处方集（USP/NF）收录，拥有官方专论，这为其标准化应用和质量控制提供了依据。除了美国，TPGS在欧洲、加拿大和日本等市场也获得了批准或认可。 4.2已上市药品中的应用案例 TPGS已成功应用于多种商业化的药物产品中，尤其是在抗病毒和抗肿瘤领域。根据调研资料，以下是几个典型的案例： AGENERASE®(安普那韦,amprenavir):这是一款用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。其软胶囊和口服溶液剂型中均含有TPGS。在此产品中，TPGS的核心作用是作为增溶剂和生物利用度增强剂。安普那韦本身水溶性差，TPGS通过其胶束增溶作用提高药物在胃肠道中的溶解度，同时可能通过抑制肠道P-gp外排泵，进一步促进药物吸收。 APTIVUS®(替拉那韦,tipranavir):这也是一种用于治疗HIV的蛋白酶抑制剂，其口服溶液剂型中使用了TPGS。与Agenerase®类似，TPGS在此处方中的主要功能是增溶和提高口服生物利用度。 VIEKERA PAK®/VIEKIRAX®:这是用于治疗丙型肝炎（HCV）的复方制剂。其中含有TPGS作为辅料。考虑到该复方包含多种活性成分，TPGS可能作为一种通用的增溶剂和稳定剂，确保不同药物成分在制剂中的相容性和溶出行为的一致性。 Tocosol™ Paclitaxel:这是一种利用TPGS技术开发的紫杉醇乳剂，曾进入临床研究用于治疗非表浅性尿路上皮癌。在此制剂中，TPGS的角色是注射级增溶剂和载体，旨在替代传统紫杉醇注射液（Taxol®）中有毒性的辅料Cremophor EL，以提高药物的安全性。 总结 D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）凭借其明确的理化性质——低CMC、高热稳定性、良好的乳化增溶能力，以及独特的P-gp抑制功能——已经确立了其作为一种“问题解决型”高端药用辅料的地位。从提高难溶性药物口服生物利用度，到克服肿瘤多药耐药性，再到开发更安全的注射剂型，TPGS在众多已上市和在研药物中都发挥着不可或缺的作用。未来，随着对其作用机制的更深入理解和新制剂技术的不断涌现，TPGS必将在实现精准、高效、安全的药物递送方面继续扮演关键角色。 参考文献 1.Vitamin E TPGS Used as Emulsifier in the Preparation of Nanoparticulate Systems 2.DISSOLUTION AND BIOAVAILABILITY ENHANCEMENT OF MANIDIPINE HYDROCHLORIDE SOLID DISPERSION PREPARED BY MELT TECHNIQUE 3Solubility Enhancement withBASF Pharma PolymersSolubilizer Compendium 4.Characteristics of D--Tocopheryl PEG 1000 Succinate for Applications as an Absorption Enhancer in Drug Delivery Systems 5.TPGS in drug delivery systems and pharmaceuticals of veterinary and human applications 6.Recent Advances in Vitamin E TPGS-Based Organic Nanocarriers for Enhancing the Oral Bioavailability of Active Compounds: A Systematic Review 7.Safety of surfactant excipients in oral drug formulations 8.FDA官网 立即扫码加入药事纵横交流群

点击蓝字，关注我们 暨南大学王通科研团队成果——HIV-1 DNA耐药检测的大规模评估：作为临床决策可靠工具的一项中国全国性研究 Cite: C. Wu, L. Zhang, Z. Chen, et al., Large-scale evaluation of HIV-1 DNA drug resistance testing as a robust tool for clinical decision-making: A nationwide study in China, J. Pharm. Anal. 16 (2026), 101513. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101513 长按扫码 阅读全文 JPA 文章推荐  01 研究背景和研究意义 在全球艾滋病防治领域，低病毒载量（LLV）带来的双重威胁日益凸显：一方面，这类患者面临更高的非艾滋病定义性疾病风险，包括癌症、肾脏疾病和心血管疾病等严重并发症；另一方面，由于病毒载量低于1000拷贝/mL的标准检测阈值，传统RNA耐药性检测（DRT）成功率极低，导致约30%的LLV患者无法获得必要的耐药指导，进而增加了治疗失败、病毒反弹和疫情传播的风险。这一临床困境使得LLV患者陷入“检测盲区”，成为艾滋病精准治疗中最薄弱的环节之一。虽然DNA DRT有可能解决上述问题，但由于现有临床研究证据不足，尚无法支持其临床应用。例如，美国卫生部2024年指南也明确指出：“人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）前病毒DNA检测的临床应用尚未完全确立，需要谨慎解读DNA DRT结果。”因此，本研究联合国内14家艾滋病领域的领军临床团队，开展了迄今为止规模最大的HIV DNA耐药检测临床队列研究。该研究覆盖全国25个省份的9428名HIV感染者，累计分析10,903份样本。研究团队通过优化引物设计和细胞外颗粒（EP）共分离技术等创新性的技术突破，显著提升了RNA检测的灵敏度，为在不同HIV-1病毒载量临床样本中对DNA与RNA DRT进行对比研究创造了条件。  02 图文摘要  03 文章亮点 累计检测10,903份样本，系统验证了HIV-1 DNA DRT的临床应用价值。 EP-HIV共分离技术可显著提高LLV状态下DRT的检测灵敏度。 在不同病毒载量（VL）状态下，HIV-1 DNA和HIV-1 RNA DRT均具有高度可重复性。 通过实验明确了一代测序（SS）检出HIV-1 DNA优势准种所占比例的阈值为24.6%。 HIV-1 DNA DRT可作为HIV-1 RNA DRT可选的替代方案之一。  04 文章简介 本项中国的全国性研究共纳入9428例HIV感染者，对10,903份样本进行了系统分析（图1）。首先，为提升RNA检测效能，该研究通过优化引物并联合EP-HIV共分离技术，显著提高了HIV-1 RNA耐药检测的扩增成功率（图2）。 随后，研究进一步采用Sanger测序（SS）技术系统的评估了HIV-1 DNA与RNA DRT的可重复性，结果显示耐药突变在各VL分层中均普遍存在。在不同基因区域中，RNA与DNA DRT的完全一致性和简并一致性（C/D）组介于90.4%~100%之间，其中核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）区域的不一致率相对较高。基于25种抗逆转录病毒药物的斯坦福耐药情况评分分析，C/D组的耐药解读一致性达98.3%±1.7%。即使在不一致组中，平均一致性仍维持在较高水平（89.5%±5.0%），仅4种NNRTI类药物的解读一致性低于85%（图3）。 最后，本研究通过单分子测序技术确立了优势准种的临界值为24.6%（图4）。该研究为HIV-1 DNA DRT纳入临床实践提供了充分的循证依据，研究团队建议将DNA DRT纳入临床实践指南，特别是在RNA检测失败的情况下以及资源有限地区，其可作为可靠的替代方案（图5）。  05 图文导读 图1  入组患者的特征与研究设计。（A）入组患者的地域分布及人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）亚型构成。（B）耐药性检测（DRT）比较研究流程图。PRTI：蛋白酶及逆转录酶抑制剂；INSTI：整合酶抑制剂；China CDC：中国疾病预防控制中心；EP：细胞外颗粒。 图2  细胞外颗粒（EP）-人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）共分离策略提升HIV-1 RNA耐药性检测（DRT）的效能。（A、B）扩增成功率对比：中国疾病预防控制中心（China CDC）方法（A）与实验室自建方法（B）。（C）EP-HIV-1共分离流程示意图。（D）EP共分离前后HIV-1 RNA病毒载量的配对比较。（E）基于纳米流式细胞术（NanoFCM）的EP粒径分析。（F）免疫印迹分析。（G）EP-HIV共分离有效提高HIV-1 RNA耐药检测成功率。PRTI：蛋白酶及逆转录酶抑制剂；INSTI：整合酶制剂；RT：室温；EVs：细胞外囊泡；NEVPs：非囊泡颗粒；APOB：载脂蛋白B。 图3  人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1） RNA与DNA耐药性检测（DRT）结果具有高度可重复性。（A、B）HIV-1 DNA耐药区段扩增成功率，分别展示了HIV-1 DNA载量（A）和血浆HIV-1 RNA病毒载量（VLs）（B）的分层分析。（C）HIV-1 DNA和RNA DRT的一致、简并与不一致结果的累积比例分析。一致与不一致分别指两种DRT结果完全一致或完全不一致。简并指在HIV-1 DNA水平检测到的多个耐药突变（DRMs）包含了RNA水平检测得到的所有DRMs。（D）不一致、简并及一致样本中的HIV-1 RNA病毒载量分布。（E、F）基于DNA与RNA DRT结果耐药性解读的一致率：简并（E）和不一致（F）。一致率根据斯坦福耐药评分（针对25种抗病毒药物）计算。携带DRMs的序列根据其对特定药物的耐药评分（<15分为敏感，≥15分为耐药）进行耐药性判断，一致率定义为HIV-1 DNA与RNA DRT耐药性解读结果一致的百分比。*表示与其他组存在显著差异（Student's t检验）。PRTI：蛋白酶及逆转录酶抑制剂；INSTI：整合酶抑制剂；PI：蛋白酶抑制剂；NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂；NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂；ATV/r：阿扎那韦/利托那韦；AZT：齐多夫定；DRV/r：达芦那韦/利托那韦；FPV/r：福沙那韦/利托那韦；IDV/r：茚地那韦/利托那韦；LPV/r：洛匹那韦/利托那韦；NFV：奈非那韦；RPV：利匹韦林；SQV/r：沙奎那韦/利托那韦；TPV/r：替拉那韦/利托那韦；D4T：司他夫定；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；3TC：拉米夫定；ABC：阿巴卡韦；DOR：多拉韦林；EFV：依非韦伦；ETR：依曲韦林；FTC：恩曲他滨；NVP：奈韦拉平；DDI：去羟肌苷；BIC：比克替拉韦；DTG：多替拉韦；CAB：卡博特韦；EVG：埃替拉韦；RAL：拉替拉韦。 图4  人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）DNA优势序列的实验模型。（A）携带特定氨基酸的序列比例分布。针对携带特定氨基酸位点的某一特定序列，其序列比例指携带该氨基酸的序列拷贝数与覆盖该位点序列的总拷贝数的比值。横轴按序列比例从低到高依次呈现2407个定位氨基酸。红点表示该位点氨基酸序列可通过单分子实时测序和Sanger测序（SS）检测；黑点表示该位点氨基酸序列仅能通过单分子实时测序检测，SS无法检出。氨基酸突变采用“野生型氨基酸-位点-突变氨基酸”表示（如PRV77I）。（B）基于SS以及DNA单分子实时测序分析时，SS所检出HIV-1 DNA和RNA均为优势序列的示例。（C）SS所检出HIV-1 RNA携带耐药突变的序列为DNA劣势序列的示例。PI：蛋白酶抑制剂；NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂；NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂。 图5  将人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）DNA耐药性检测（DRT）纳入临床决策流程的策略建议。EP：细胞外颗粒。 作者简介 通讯作者 王通，暨南大学生命科学技术学院，二级教授，国家重大人才计划入选者，领导完成多个艾滋病、乙型肝炎微量精准定量检测技术的研发和产业化。承担包括十三五国家科技重大专项等国内外课题/子课题30余项。研究领域：重大传染病的微量精准检测技术的研发与产业化。 第一作者 吴彩红，暨南大学生命科学技术学院，博士研究生，研究方向：HIV-1耐药性检测。 张丽敏，暨南大学生命科学技术学院，博士研究生，研究方向：HIV-1耐药性检测及HIV相关结直肠癌的分子系统生物学。 陈钟，暨南大学附属第一医院博士研究生，长沙市第一医院主任医师，研究方向：艾滋病精准诊疗以及创新检验技术。 近期阅读推荐 Journal of Pharmaceutical Analysis 2025年第7期 Journal of Pharmaceutical Analysis 2025年第12期 期刊简介 Journal of Pharmaceutical Analysis（JPA,《药物分析学报（英文）》）创刊于2011年，由教育部主管，西安交通大学主办，是国内第一本有关药物分析的专业英文学术期刊，JPA 始终秉承服务国家重大战略需求、建设世界一流科技期刊的办刊宗旨，重点报道药物发现与药品全生命周期质量控制的新理论、新技术、新方法，临床精准用药，以及药物与生物、人工智能等交叉领域的技术方法方面的最新研究成果，为全球药物研发和药品质量控制提供高水平的国际学术交流平台，持续推动药物分析学科以及药学领域的快速发展。 JPA目前已组建一支以主编贺浪冲教授为核心的国际化的学术团队和专业的编辑出版团队，已实现编委国际化、稿源国际化、同行评议国际化、读者国际化和出版国际化。已被SCIE、PubMed、Scopus、DOAJ、中国科学引文数据库（CSCD）及中国科技论文与引文数据库（中国科技核心期刊）等多种重要国际和国内数据库和评价体系定为刊源。JPA连续8年入选“中国最具国际影响力学术期刊”。2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划”重点期刊，2024年入选“中国科技期刊卓越行动计划二期”英文领军期刊。2024年影响因子 8.9，位于全球药理学和药学类学术期刊第14位（14/352），进入药学与药理学前4%，继续稳居于Q1区前列。2025年中科院1区，Top期刊。 收稿范围 药物分析新技术、新方法，分析药理学，药物代谢与递送，中药与天然药物，生物传感，可视化分析，生物功能分析，生物技术药物，药物分析装备，人工智能应用 收稿栏目 原创论文、综述、快报、展望、观点、新闻、社评等 期刊官网 https://www.journals.elsevier.com/journal-of-pharmaceutical-analysis 投稿网址 https://www.editorialmanager.com/jpa/Default.aspx 编辑 | 李   蕾 校对 | 朱丹丹 审核 | 王梦杰、马维娜 阅读原文 了解更多