Sharp Corp.

在最近举办的AACR（美国癌症研究协会）和ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上，免疫细胞衔接器（Cell Engagers）已成为肿瘤免疫治疗领域的热点话题。2024年6月28日-29日，在美丽的园林城市苏州，科望医药将举办 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨会”。这场备受期待的盛会将汇聚学术界和工业界的顶尖专家，共同探讨细胞衔接器领域的最新突破与未来发展。这不仅是一次科学的交流，更是推动整个行业进步的契机，共同为肿瘤免疫治疗开创崭新局面。  本期大会嘉宾介绍：Arlene Sharpe教授Arlene Sharpe, MD.Arlene Sharpe博士是美国著名免疫学家、哈佛医学院教授。她还曾担任美国免疫学学会（AAI）主席。Sharpe博士曾与其他学者对免疫检查点抑制研究做出过重大贡献, 开创了全新的癌症治疗方法，于2017年获得沃伦-阿尔伯特基金奖。Sharpe博士目前是哈佛大学医学院免疫学系主任，同时还担任哈佛大学医学院和布莱根妇女医院恒大免疫疾病中心的联合主任。Sharpe博士在哈佛大学医学院取得博士学位及临床医学博士学位。Arlene 教授演讲时间和题目：6月28日 9:15-10:00 The Biology behind PD1 Blockade大会已确认演讲嘉宾及日程如下：诚邀在免疫细胞领域深耕的您和我们共飨学术盛宴，请通过以下二维码注册报名。审核通过后将收到确认参会邮件。 延展阅读Arlene Sharpe教授主要领域和成就介绍撰稿/宋文君；编辑/koala以下内容转载自：B809，WQQ实验室，版权归属原作者Arlene Sharpe教授是T细胞共刺激通路研究领域的领军人物。她的实验室发现并阐明了T细胞共刺激通路的功能，包括CTLA-4和PD-1通路的免疫抑制功能，以及定义了B7-1、B7-2、CTLA-4， PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的功能，这些通路已成为癌症免疫疗法极具前景的靶点。Sharpe教授实验室目前专注于T细胞共刺激通路在抗菌和抗肿瘤免疫中的作用，并将对T细胞共刺激的基本理解转化为自身免疫性疾病和癌症的新疗法。Arlene Sharpe教授当选为美国国家科学院和美国国家医学院院士。本文将从以下几个方面，介绍Sharpe教授在肿瘤免疫领域作出的杰出贡献。Cancer Research Institute 28th Annual Awards DinnerSharpe教授被托马斯路透社列为2016年引文桂冠获得者，同时也作为2014、2015和2017年被引用次数最多的研究人员之一。2014年获William B. Coley肿瘤免疫学杰出研究奖，2017年获Warren Alpert基金会奖，以表彰她对发现PD-1通路功能的贡献。1定义B7-1和B7-2通路在T细胞激活和耐受中的功能Sharpe实验室利用B7-1缺乏小鼠，定义了B7-1可以作为替代CTLA4的反受体，并为此提供了第一个体内证据[1-4]。此后，Sharpe实验室克隆出来了第二个CTLA4反受体：B7-2，B7-2是启动免疫反应的主要早期激活共刺激分子。对比B7-1和B7-2功能发现，B7-1和B7-2在生发中心形成和体内IG类转换中具有关键的重叠作用，并且都参与T辅助细胞分化[3-4]。在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 的小鼠多发性硬化症模型中，Sharpe实验室发现B7-1和B7-2不仅在自身反应性T细胞的初始激活和扩展中起到关键作用，而且在中枢神经系统内的脑源性T细胞效应阶段的初始激活和扩展中都具有关键的作用。在此前，B7-1/B7-2共刺激在自身免疫性疾病的效应阶段的作用没有得到解释。这些发现启发了开发拮抗剂以阻止致病性T细胞反应，从而实现基础免疫研究的临床转化[3-4]。图1  B7可以作为替代CTLA4的反受体 (Edward G et al, Critical Review in Immunology, 1998)2定义CTLA-4体内的关键免疫抑制功能Sharpe实验室对CTLA-4缺陷小鼠的研究揭示了CTLA-4的关键抑制性功能，以及T细胞的共刺激途径可以具有正向和负向调节作用，这是此前没有被提出的首创性的观点[5-6]。首先，CTLA-4缺陷小鼠品系的表型表明CTLA-4在调节T细胞耐受性中发挥着关键作用，夏普实验室进一步证明了CTLA-4可以诱导体内T细胞无反应性的发生。此外，Sharpe实验室培育了CTLA-4条件性缺陷小鼠，并用它们来剖析CTLA-4与CD4+ Foxp3- T细胞和滤泡调节T细胞 (Tfr)相关的功能[7-8]。图2  CTLA-4敲除的FoxP3+ Treg细胞抑制自身免疫疾病进展 (Paterson AM, et al, J Exp Med, 2015)图3  CTLA-4 条件性缺陷小鼠 (Paterson AM, et al, J Exp Med, 2015)3定义PD-1及其配体在调控T细胞激活、耐受和耗竭中的作用首先，Sharpe实验室研究证明了PD-L1和PD-L2可以在体外抑制T细胞增殖和细胞因子产生，并且确定PD-1:PD-L通路在T细胞激活、耐受、慢性病毒感染和肿瘤中发挥的关键功能[9-11]。同时，研究表明PD-L1在肿瘤上表达。Sharpe实验室进一步证明了该通路控制着多个耐受检查点，可以抑制自身反应性T细胞的初始激活、限制致病效应细胞以及促进和维持调节性T细胞，从而阻止自身免疫的发生。此外，Sharpe实验室与Rafi Ahmed和Gordon Freeman实验室合作，发现了PD-L1在非造血细胞上调节自身反应性 T 细胞的新作用：PD-1/PD-L1通路能够直接导致慢性LCMV感染期间T细胞耗竭和无法控制病毒的发生[12]。这些研究揭示了通过靶向PD-1:PD-L1通路治疗T细胞衰竭的治疗潜力，并已转化为临床试验和癌症免疫疗法。Sharpe实验室目前正在研究其他共抑制途径及其与PD-1途径在免疫耐受、感染和癌症中的相互作用。4 定义滤泡调节T细胞(Tfr) 的功能滤泡调节T细胞 (follicular regulatory T cell, Tfr) 细胞是新发现的抑制体液免疫的Treg细胞亚群。Sharpe实验室发现Tfr细胞可以阻止滤泡辅助性T细胞 (follicular helper T cell, Tfh) 和B细胞的激活。通过分离分析Tfh和Tfr细胞，Sharpe实验室确定Tfr细胞分化受到PD-1和CTLA-4的抑制，发现PD-1调节Tfr的免疫抑制功能[13-16]。图4  CTLA-4调控Tfr、Tfh、Treg，进而调控B细胞免疫应答 (Peter S. et al, Immunity, 2014)5使用体内 CRISPR 筛选定义免疫调节因子Sharpe实验室使用CRISPR-Cas9扰动体内免疫细胞基因，扩展了可编辑的免疫谱系的广度，包括幼稚T细胞和B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，并使得体内混合筛选能够发现免疫调节基因并敲除单个基因来表征其功能[17-18]。图5  CRISPR-Cas9系统扰动体内免疫细胞基因 (Martin L et al, Nature Immunology, 2019)Sharpe教授的好友马萨诸塞州总医院发育治疗主任、哈佛大学医学副教授Keith Flaherty医学博士，与Sharpe教授密切合作，将她的发现转化为临床应用。“ Arlene是免疫学和癌症领域的先驱之一，” Keith Flaherty说，“ 如果没有Arlene提供我们应该关注的指导原则，那么我们为下一代治疗策略所做的艰苦工作就没有意义。”Arlene教授认为肿瘤免疫领域面临的最大挑战之一：是确定将PD-1与其他疗法结合起来的基本原理。“我很荣幸能够做我绝对热衷的事情，能够进行深度发现科学并让我们学到的东西造福于患者，还有什么比这更好的呢？”参考文献：[1] Freeman GJ, Borriello F, Hodes RJ, Reiser H, Hathcock KS, Laszlo G, McKnight AJ, Kim J, Du L, Lombard DB, Gray GS, Nadler LM, Sharpe AH. Uncovering of functional alternative CTLA-4 counter-receptor in B7-deficient mice. Science. 1993;262:907-9[2] Freeman GJ, Borriello F, Hodes RJ, Reiser H, Gribben JG, Ng JW, Kim J, Goldberg JM, Hathcock K, Laszlo G, Lombard LA, Wang S, Gray GS, Nadler LM, Sharpe AH. Murine B7-2, an alternative CTLA4 counterreceptor that costimulates T cell proliferation and interleukin 2 production. J Exp Med. 1993;178:2185-92[3] Borriello F, Sethna MP, Boyd SD, Schweitzer AN, Tivol EA, Jacoby D, Strom TB, Simpson EM, Freeman GJ, Sharpe AH. B7-1 and B7-2 have overlapping, critical roles in immunoglobulin class switching and germinal center formation. Immunity. 1997;6:303-13[4] Chang TT, Jabs C, Sobel RA, Kuchroo VK & Sharpe AH. Studies in B7-deficient mice reveal a critical role for B7 costimulation in both induction and effector phases of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Exp Med. 1999;190:733-40[5] Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA & Sharpe AH. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995;3:541-7[6] Greenwald RJ, Boussiotis VA, Lorsbach RB, Abbas AK & Sharpe AH. CTLA-4 regulates induction of anergy in vivo. Immunity. 2001;14:145-55[7] Cooper ZA, Juneja VR, Sage PT, Frederick DT, Piris A, Mitra D, Lo JA, Hodi S, Freeman GJ, Bosenberg MW, McMahon M, Flaherty KT, Fisher DE, Sharpe AH, Wargo JA. Response to BRAF inhibition in melanoma is enhanced when combined with immune checkpoint blockade. Cancer Immunology Research. 2014;2:643-54[8] Paterson AM, Lovitch SB, Sage PT, Juneja VR, Lee Y, Trombley JD, Arancibia-Cárcamo CV, Sobel RA, Rudensky AY, Kuchroo VK, Freeman GJ, Sharpe AH. Deletion of CTLA-4 on regulatory T cells duringadulthood leads to resistance to autoimmunity. J Exp Med. 2015;212(10):1603-21[9] Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T, Honjo T, *Sharpe AH, *Freeman GJ & *Co-Senior Authors. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2:261-8[10] Keir ME, Liang SC, Guleria I, Latchman YE, Qipo A, Albacker LA, Koulmanda M, Freeman GJ, Sayegh MH, Sharpe AH. Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance. J Exp Med. 2006;203:883-95[11] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ & Ahmed R. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439:682-7[12] Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, LaFleur MW, Collins N, Haining WN, Freeman GJ, Sharpe AH. PDL1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhibits CD8 T cell cytotoxicity. J Exp Med. 2017;214(4):895-904[13] Sage PT, Francisco LM, Carman CV, Sharpe AH. The receptor PD-1 controls follicular regulatory T cells in the lymph nodes and blood. Nat Immunol. 2013;14(2):152-61[14] Sage PT, Paterson AM, Lovitch SB, Sharpe AH. The Coinhibitory Receptor CTLA-4 Controls B Cell Responses by Modulating T Follicular Helper, T Follicular Regulatory, and T Regulatory Cells. Immunity. 2014;41(6):1026-1039[15] Sage PT, Ron-Harel N, Juneja VR, Sen D, Maleri S, Sungnak W, Kuchroo VK. Haining WN, Chevrier N, Haigis MC, Sharpe AH TFR Cell Suppression Leads to Durable and Selective Inhibition of B Cell Effector Functions. Nature Immunology, 2016;17:1436-46[16] Sage PT, Tan CL, Freeman GJ, Haigis M, Sharpe AH. Defective TFH Cell Function and Increased TFR Cells Contribute to Defective Antibody Production in Aging. Cell Rep. 2015;12(2):163-71[17] LaFleur MW, Nguyen TH, Coxe MA, Yates KB, Trombley JD, Weiss SA, Brown FD, Gillis JE, Coxe DJ, Doench JG, Haining WN, Sharpe AH. A CRISPR-Cas9 delivery system for in vivo screening of genes in the immune system. Nat Commun. 2019;10(1):1668[18] LaFleur MW, Nguyen TH, Coxe MA, Miller BC, Yate KB, Gillis JE, Sen DR, Gaudiano EF, Al Abosy R, Freeman GJ, Haining WN, Sharpe AH. PTPN2 regulates the generation of exhausted CD8+ T cell subpopulations and restrains tumor immunity. Nature Immunology. 2019;20:1360-1371.关于科望医药科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！2024注定是中国CXO的变局之年。修订后的众议院版本《生物安全法》要求，美国公司与中国CXO公司需要在2032年之前完成“切割”。与此前预案相比，新版本提供了8年缓冲期。从即刻“切割”，到最终的8年缓冲期，并非“深明大义”。这是美国方面充分考虑自身国家利益的结果。立法仍将经历一个冗长的过程，但无论如何事实就像BIO所公布的调查数据那样：在134家受访美国biotech公司中，74%的公司表示与中国CXO公司签订了临床前和临床服务合同，此类服务想要切换至其他公司需要长达6年的时间；30%受访者与中国CXO公司签订了生产合同，而药物生产转向替代公司需要长达8年时间。对立与割裂，美国创新药博弈棋局已经昭然若揭，《生物安全法案》对于整个医药产业的影响其实早已超越事件本身。无论是早前TikTok在美境遇，还是近期中国CXO产业乌云，并不是因为TikTok和中国CXO本身存在问题，而是典型的“逆全球化”对抗主义。时代大势面前，任何产业与企业都难以置身事外，中国CXO产业面临的这朵乌云，或许仅是时代转向的开始。跳脱公司层面，这种“逆全球化”对抗主义，本质是一种违背产业发展规律的应激行为，颠覆产业既有认知。有鉴于此，中国CXO正在经历什么，以及将有怎样的演进趋势，我们特拟合现有信息与逻辑，在本文之中进行由顶层变革至底层业务的进行推演。1世界不是平的这个世界不是平的。2018年，汇丰银行首席经济学家简世勋出版了《世界不是平的》一书，针对21世纪前二十年全球化乐观论调进行了全面反驳。他认为，即便从传统科学技术（互联网，基建，物流）层面，全球化早已跨越物理鸿沟，但利益却永远是堵高墙。谁主导的这一切？简世勋提出了一个“神话社群“的概念，即所谓”国际社会”，当一个组织表现糟糕，会被定义为“受到国际社会谴责”，当一个组织表现优异，会被定义为“受到国际组织赞扬”但问题的关键在于，没有人统一“国际组织”到底是什么，尽管在广义的视角下其指代的就是联合国，但是对于美国而言，这个“神话”的国际组织不过是他与他的西方盟友，以及他们所谓的华盛顿共识。这个神话社群最大的问题在于，他们总会认为全球化减少的不平等，转移至了他们内部，加剧了其国家内部的不平等，尤其是经济层面。这也就是为何每当美国经济疲软时，它都会选择从外部寻找解决问题的方式。因此我们可以看到，在这个组织的引导下，所有内部矛盾终将转移至外部解决，无论是二战前的西欧，还是上世纪末的日本，亦或是脆弱的欧洲共同经济体，都在特定时段遭受了打击，以日本为例:日本为何会出现“失落的二十年”？其背后的基本事实正是美国对于日本开展的一系列“专利战”。1983年，美国ECD能源转换设备公司在美国起诉日本松下电器半导体开关元件侵权，松下败诉，签订专利实施许可合同；1984年，美国阿德莱德公司起诉日本新日铁、日立金属、TDK三家公司侵犯专利权，日方败诉，三家公司每年支付美方2300万美元的专利使用费；1986年，美国德州仪器指控日本富士通、东芝等8家公司侵犯其半导体相关技术权，日方败诉，富士通、东芝、三菱、松下、夏普等被迫签订5年的专利许可合同，每年支付数亿美元专利使用费；1987年，美国Honeywell公司和美国詹纳特克公司也先后起诉日本公司，结果均为日方败诉，支付巨额专利费用......在那些年中，美方通过大量知识产权诉讼打的日方公司无力招架，每年日方总计支付给美方的专利费用可以百亿美元计，这与当时的美日贸易逆差或许已相差无几。也正是因为这一系列的“专利战”，最终导致日本全球贸易增速明显下降，发展几近停滞。图：日本贸易总额增速，来源：锦缎研究院回望过去二十年，随着中国在全球贸易总额中的占比持续攀升，美国对中国的贸易逆差占其GDP的比重在今年持续攀升，相似的历史韵脚在此背景下不断酝酿。图：美国贸易逆差情况，来源：国金证券这一次，“神话社群”的矛头，指向中国CXO产业，尤其是在疫情突然爆发后，这种对立更是进一步加剧。2为什么瞄准了创新药？当今世界最显著的特征在于长期全球化带来的相互依存，其本质是系统要素之间彼此依存的长期稳态。但这种稳态实则是存在间隙的，仅有经济、市场与金融的全球化，但却没有治理、征税、转移支付的全球化，这造成的结果就是西方发达市场的蓝领阶层无法面对全球竞争，最终导致与精英阶层的财务差距越来越大。尤其当经济进入下行周期，这种固化的矛盾就进一步凸显。根据纽约联储最新的一篇研究显示，目前美国的经济和就业恢复亦然呈现一个结构性的差异，全美超过四分之一的都会区仍然存在就业缺口，以新泽西州北部的就业率远高于大流行前的水平，而长期处于衰退的铁锈地带的大部分地区仍然没有完全恢复。其实早在2008年经济危机开始，全球化趋势就已经“降速换挡”，回溯过去十五年全球贸易总额，早已告别高增长周期，进入很长一段时间的平稳周期。造成这一趋势的原因就在于，贸易保护主义的迅猛抬头。图：世界贸易总额，来源：WTO哈佛教授丹尼·罗德里克曾提出了著名的“全球化三难选择”：即一国只能在超级全球化、国家主权和民主政治这三大目标中选择其二，不能同时兼得。基于“全球化三难选择”框架，也就不难理解老美的解题思路，只有在全球化得到遏制的情况下，民主与国家主权才能和谐共存。疫情犹如一个放大器，让这种本已抬头的贸易保护主义全面释放。正如前文所述，世界是相互依存状态的，这种相互依存并非只是经济层面，而是具有更加深层的系统互联性，所有风险都通过相互作用的复杂网络而彼此影响。在这样一个复杂的风险网络体系中，医疗风险已经不再仅仅是医疗问题，而经济风险的影响力也不再局限于经济范畴。就好像蝴蝶效应那般，当疫情爆发时，随着感染人数的急速攀升，它很快就由一场医疗风险，进化为一场可能摧毁一切的系统性风险，进而引发整个时代的重构。图：全球风险体系，来源：2020年全球风险报告当传统稳态被全面打破后，世界进入未知与混乱中，这是任何人都无法改变的趋势。以美国为例，每次其祭出保护主义大旗，本质就是相关产业技术发展陷入停滞周期或者即将迈入新一轮技术周期。既不能忍受再停滞期，被追赶迎面赶上，也不能忍受在迭代期，与曾经的“小弟”并线起跑。因此无论早期对英国石油体系的打压，还是中期对法德欧共体制造业、通信行业的打压，亦或是对日本半导体的打压，源头都是美国自身发展停滞。而疫情相当于一次全面预警，它既显示出美国经济高度承压，也从另一方面暴露出欧美制药产业的外强中干。尽管在最前沿医药领域，美国一枝独秀，但如果将视野落到具体的研发与生产之中，美国对于中国而言其实已经几乎没有了优势。去年，美国智库“信息技术与创新基金会”从10大战略产业的产值、供应环节、依附性等等全方位对比了中美之间的优势，目前以全球平均产值对比，中国领先于全球的占7个，美国具备优势的仅有IT信息服务、生物制药和其他交运（飞机）。从美国的视角来讲，这三个领域的城门不容有失，因此选择从产业上游遏制对手发展，半导体战争如火如荼，创新药紧随其后。而创新药是一个由效率决定成本的产业，为了追求更高效率，药企们逐渐选择产业分工。而随着产业链各个环节的共同进步，西方与东方在创新药领域的差距越缩越小。这不是所谓神话社群可以忍受的，因此再一次祭出了保护主义大旗，而这也是后疫情时代的“新常态”。木秀于林，风必摧之，而对于创新药产业而言，CXO就是七寸。3中国CXO极限推演从本质看，CXO已经成为医药产业发展的基建型平台，是行业Know-how 的核心。生物制药是一个典型的由“边缘革命”驱动的产业，新技术、新靶点，往往都是由规模不那么大的企业去钻研的，而大型MNC往往更愿意“守株待兔”，待biotech取得研发进展之后，再谋求合作与并购。然而，随着FDA不断抬高创新药准入门槛，研发一款新药的成本已经由曾经的10亿美元，飙升至24亿美元之上，呈现明显的“反摩尔定律”。此种趋势下，对于那些本就没有太多资本积累的初创公司而言，CXO早已成为深度绑定企业发展的核心命脉。美国《生物安全法案》将矛头直指中国CXO产能，这本质上是美国在“新常态”之前的迅猛一击。然而，这种贸易保护主义却是建立在被“架空”的逻辑上，并没有考虑到整个医药产业发展的大趋势。不同于财大气粗的MNC，Biotech往往并不具备独立孵化验证一款产品的能力，花钱讲究能省则省，甚至可以说高度依赖于CXO公司的能力与效率。只有当产品成功孵化后，Biotech才能开始慢慢累积现金流。这一趋势导致，Biotech与CXO之间的关系并非松散的，而是高度关联的。能力与效率，就是CXO企业的核心竞争力。尽管CXO只是整个产业外包的一环，但这种外包服务却是有极高门槛的。强行人为切断这种联系，所导致的结果就是药企研发费用进一步攀升，药企存活压力进一步增大，创新药价格进一步提高。无论是创新药企、CXO公司，还是患者实则都是不愿意看到这种“三输”情况的出现。图：药品生命周期及产业链商业模式，来源：浙商证券这也是为何中国CXO公司被限制后，第一批站出来反对的不是别人，正是一众站在产业前沿进行创新的美国Biotech们。如果离开了中国CXO公司，它们或将又一次进入美国生物制药寒冬。与全球CXO公司相比，中国CXO最为成熟，研发能力、性价比、效率都是全球领先，并且在与客户长期合作中，彼此逐渐已经形成了较为深厚的默契，帮助它们解决了初创企业的资金匮乏的最核心危机，这也是为何中国CXO可以在世界立足的根本。修正版《生物安全法案》这样的一意孤行之举，将贸易保护主义执行到底，创新药产业既有的全球化趋势将被彻底打破，取而代之的则是全球区域化竞争“新常态”。中国CXO的优势消失了吗？当然没有，它反而会成为未来区域化竞争的核心优势参与新的全球竞争。4骤雨不终朝，飘风不终日作为中国CXO产业中枢存在，药明康德们的命运注定与这场纠纷深深绑定。不过，当越来越多的人看清未来的形势，市场对于中国CXO企业的认知必将形成统一。悲观者总是过分悲观。美国确实以FDA为核心，形成了一个庞大的生物制药体系，它拥有全球最顶尖、最前沿的技术优势。但如果技术是唯一重要东西的话，那么当时拥有全球高精尖技术与物流基础设施的西罗马帝国就不会在476年走向灭亡；工业革命起点的英国，今天也依旧应该如日中天。历史最终给出的答案是，技术并不是万能的，强大的体系如果走得路径不正确，最终也终将会从内部瓦解，任何新技术都无法拯救它。从全球化发展的历程来讲，以药明康德为代表的中国CXO产业集群，绝不是表面看起来的那样不堪一击：首先是出海方面，药明系在数年之前早已开启全球布局，已经在爱尔兰、德国、美国、新加坡陆续布局建厂。爱尔兰工厂正在工艺验证阶段，预计到2025年将实现满产。很多人对于药明出海存在误读，认为这是美国胁迫后的结果。但实际上，药明系出海在前，美国打压在后。从地域性，走向全球性，这是一种必然。就像国际造船业从二战时的美国流向了日韩，而随后又从日韩流向了现阶段的中国那样，这根本是一个经济规律。其次作为中国CXO绝对龙头，药明康德长期钻研产业，已经形成了极为明显的技术优势与效率优势。随着产业分工不断细化，药明早已不应再被定义为一家简单的产业外包的一环，而是整个产业的Know-how航母，具备孵化无限可能得机会。纵观过去三年营收表现，药明康德与药明生物位列全球第一梯队，显示出全球极强的竞争力。图：全球主流CXO营收数据，来源：锦缎研究院最关键的是，对于美国而言，当下技术周期迭代，让其陷入麻秆打狼两头怕的局面。一方面其害怕完全断链后，本国前沿biotech公司遭受严重冲击，从而引发一场更大的危机；另一方面又忌惮以药明康德为代表的一众中国CXO追赶者的跃迁式发展。众所周知，生物制药产业是一个极为依赖于经验与人力的产业，药明康德在服务欧美药企的过程中，已经验证自身是能够出色完成任务的，从而养成了一种极为高效的交付能力，亦可以说是研发能力。在过去二十年的发展中，中国CXO公司已经在全球树立了高效的业务样板，这种长期以来形成的制造红利和工程师红利是不会在短期内被超越颠覆的，这是药明康德无惧对抗的底气。《经济学人》近日发文指出：“对于大型制药公司来讲，取代中国的制药方面产能，至少需要五年时间，而且肯定会花费更多的成本；而对于初创型公司来讲，甚至会威胁到他们的生存。”越来越多的负面案例印证，离开中国CXO公司后，最先受到冲击的正是美国本土的生物制药公司。礼来、Amicus等知名生物制药公司均警告中美生物制药供应链脱钩的风险，生物世纪于3月中旬对《生物安全法案》的从业者态度进行调查，141位生物制药相关的投资人、高管中，有75%表示他们曾与中国的CDMO公司合作，53%的人认为替换服务很困难，64%的人认为将会大大减缓其管道药物开发。我们无法判定中美BIO企业谁将率先抗不住压力，不过可以确定的是，在即将到来的全球区域对抗的“新常态”中，对比美系CXO公司，以药明康德为代表的中国CXO依然具备极为显著的成本优势与效率优势，这极有可能成为中国创新药产业在乌云骤雨中破局的关键。因此，对于药明康德们当下的处境，实则无须我们过分悲观。《生物安全法案》是美国逆全球化或所谓的再平衡的一环，这是由美国自身周期大环境所决定的。无论是钢铁、光伏，还是半导体，这些行业在遭到美国打压时，“高墙小院”无一不是顷刻树起。反观CXO产业，给予8年的缓冲期，其间“又爱又恨”意味十足。这也从侧面表明，中国CXO资产对于全球医药产业的价值与意义——即使要去替代，却也无法替代。因此，8年之后将是怎样的光景，我们大可不必线性推演，从周期常识维度推演，届时或早已世易时移。也就是说，某种意义上，这部法案象征意义远大于实操意义。一个基本事实还在于，药明康德的价值并不仅仅在于美国市场，而核心的关键在于它是符合整个医药产业效率持续提升的行业演进大方向。FDA体系并非这个世界的全部，不断攀升的研发成本已经让很多药企怨声载道。倘若骤雨将不可避免来袭，我们反而将会看到，全球将会出现越来越多独立于FDA之外的研发需求，介时药明康德的核心竞争力将得到全面释放，甚至将成为“美系”与“非美系”公司竞争最大的优势所在。骤雨不终朝，飘风不终日。中国CXO基于全球创新药体系的基础规律性价值，恰是普照的阳光，若是疾风骤雨终不可避免，其后亦必终将拨云见日。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

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BPR: What does Samsung Biologics hope to achieve from the event? ​ Samsung Biologics hopes to provide visitors with the opportunity to see how we are continuously driving new possibilities to provide a seamless end-to-end CDMO service to our global partners. From maximising the potential of our clients’ molecules to the timely manufacture and delivery of drug products, our one-stop CDMO service is available for those who hope to maximise the effectiveness and quality of their products sustainably. Purolite ​ ​ BPR: What will Purolite be showcasing at CPHI Barcelona? ​ CPHI is one of the most established and well-attended pharma events globally. As our industry continues to evolve, we will need to continue to be at the forefront of that, so CPHI offers a great opportunity for networking on a grand scale with existing and potential new customers. googletag.cmd.push(function () { googletag.display('text-ad1'); }); Purolite, an Ecolab company ​, will be showcasing its portfolio of products designed for pharma including solutions covering API’s and excipients, milling media and downstream bioprocessing purification on stand 6J39. We will also be highlighting Ecolab’s commitment to life sciences and collaboration through our pharma enterprise solutions team. They will be showcasing their offering across the Ecolab portfolio of brands as a total solution for pharma. BPR: What does Purolite hope to achieve from the event? ​ The pharma sector is very much a people-focused industry and collaboration is key, so we’re always looking for new ways to engage with delegates who attend the event. There’s nothing like meeting people face-to-face to discuss projects and help nurture deeper, more meaningful relationships. This way attendees get a real feel for who we are, the innovative solutions we provide and the culture of our business. The main objective for participating in CPHI Barcelona includes engaging with current customers, meeting prospects interested in our solutions, and having technical experts available to assist with customer challenges. The event is a regular fixture on Purolite’s events calendar, presenting an excellent opportunity to introduce our offering to a broader audience. We’re excited to exhibit and look forward to CPHI 2023. Sharp ​ BPR: What will Sharp be showing at CPHI? ​ Sharp will be showing its full range of commercial packaging solutions for biopharma drug products, including secondary packaging of injectables, blisters and bottles for solid oral dose formats, labelling and packaging of vials and syringes, pre-filled syringes and auto-injector assembly, labelling and packaging, and multi-component kitting. Our team will be available to advise and take questions on packaging-related topics, such as managing launches in multiple markets ​, rapid launches, serialisation and support for sustainable solutions. Finally, we will have an expert from our clinical services team available to discuss our services for clinical trial supply and optimisation from phase 1 trial through to commercialisation as well as technology solutions specifically for trial management. BPR: What does Sharp hope to achieve from the event? ​ As well as meeting many of our existing clients, Sharp is looking forward to meeting new biopharma companies who are looking for specialists in commercial packaging and clinical trial services. CPHI remains the biggest opportunity in the industry to network with clients, prospects and peers together in one place. It is a uniquely productive environment that allows us to progress business relationships and identify innovations ​. Sustainability remains an imperative for Sharp and our whole industry and so we will also be having discussions with our suppliers to understand what new materials and services they are offering that we in turn can bring to the attention of our clients. Finally, our team is hoping for some all-important downtime together in the evenings, so we can relax and reflect on the privilege of working in the pharma industry. Catalent ​ ​ BPR: What will Catalent be showing at CPHI? ​ Catalent’s theme for this year’s CPHI is 'Your Pathway to Success'.  As we know, the path to the next milestone can be very complicated for innovators both large and small, and at Catalent, we aim to help drug sponsors reach and surpass the next milestone as seamlessly as possible. To that effect, Catalent’s Biologics segment is excited to showcase our platform offerings across traditional biologics and advanced therapies. Our platform is designed to help innovators develop robust, scalable GMP manufacturing ​solutions to supply patients from clinical through commercial supply. BPR: What does Catalent hope to achieve from the event? ​ Catalent is looking forward to meeting with drug sponsors from across the globe at its stand (3N50) to discuss their needs as they advance their therapies into the clinic and through commercialisation. Additionally, we are honoured to be finalists in the CPHI Pharma Awards in the API Development category, for our UpTempo AAV platform, and in the Supply Chain Excellence category for our Case Management Services. We look forward to the CPHI Awards dinner and an opportunity to celebrate with our fellow esteemed finalists and winners.