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点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华神经科杂志, 2026, 59(03): 322-330. 作者：赖其伦  蔡梦婷  章殷希 摘要 免疫球蛋白G4（IgG4）亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病（IgG4-AND）是一类由靶向神经抗原的IgG4亚型抗体所介导的神经免疫性疾病，其典型代表包括肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性重症肌无力和自身免疫性郎飞结病等。近年来，随着研究的不断深入，学界对IgG4-AND的认知取得了显著进展。文中系统综述了IgG4抗体的独特结构和功能，基于IgG4亚型抗体致病性对IgG4-AND进行分类，阐述其发病机制，并重点介绍IgG4-AND在治疗方面的最新研究进展，以期为后续深入研究提供新的思路。 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病（immunoglobulin G4 antibody- mediated autoimmune neurological disorders，IgG4-AND）是以存在靶向神经抗原的IgG4亚型抗体为特征的神经免疫性疾病［1］。由于检测技术的进步，实现了自身抗体IgG亚型的鉴定，尽管大部分神经免疫性疾病由IgG1亚型自身抗体介导，但发现确有部分中枢或者周围神经免疫性疾病的抗体为IgG4亚型。由于IgG4亚型抗体具有独特的生理结构和功能，IgG4-AND与其他IgG亚型抗体介导性神经免疫性疾病在致病机制、临床表现、治疗及预后方面存在显著差异。本综述将从IgG4的生理结构和功能出发，系统性阐述IgG4-AND的分类、病理生理机制、治疗等方面的前沿进展。 需要注意的是，文中提到的IgG4-AND概念不同于IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）。后者是一种免疫介导的慢性纤维炎症性疾病，常表现为多器官和系统受累。与IgG4-AND相比，IgG4-RD缺乏特异性自身抗体，但血清可检测到IgG4水平升高。IgG4-RD发病机制复杂，涉及遗传和环境因素，而免疫反应通常会介导器官损伤并促进纤维化［2］。 我们在PubMed、Web of Science与万方数据库检索了2025年11月前收录的文献，检索词包括“immunoglobulin G4”“IgG4”“autoimmune neurological disorders”“IgG4亚型抗体”“自身免疫性神经系统疾病”等，纳入相关随机对照试验、队列研究、综述、荟萃分析、专家共识与指南等文献。 一、IgG4的结构与功能 Ig是B淋巴细胞在抗原刺激下转化为浆细胞后产生的抗体，可以和相应抗原发生特异性结合。其中，IgG是人体最主要的抗体，约占血清中Ig总含量的80%。IgG由两条重链和两条轻链组成，形成“Y”字形，包含一个恒定（即可结晶片段，fragment crystallizable，Fc）区和两个抗原结合片段（fragment antigen binding，Fab）区。IgG有4个亚型，即IgG1~4。其中，IgG1与IgG2是主要亚型，而IgG4仅占血清中IgG的4%左右。 典型的IgG（IgG1~3亚型）由2个半抗体通过共价连接形成对称性结构，具有两个相同的抗原结合位点，形成双价单特异性结构（图1A）。IgG4亚型具有特殊的结构动态性，半抗体可以互相解离，并通过Fab臂交换功能与其他IgG4半抗体重组，形成不对称的单价双特异性抗体（图1B）［3］。Fab臂交换功能的分子基础依赖于两个关键结构特征，一是铰链区第228位的丝氨酸变异，导致两条重链间的二硫键共价连接异常不稳定，二是重链3结构域第409位的精氨酸变异，削弱了两条重链3结构域之间的非共价连接［4］。Fab臂交换导致IgG4功能单价性，即2个Fab区结合不同的抗原，使IgG4无法交联抗原而形成免疫复合物，削弱其免疫激活能力［5］。 注：Fab：抗原结合片段；Fc：可结晶片段 图1  免疫球蛋白G4（IgG4）的结构与IgG4亚型自身抗体的可能致病机制（本图为作者原创）。A：IgG1~3亚型由两个相同的半抗体构成，具有双价单特异性；B：IgG4亚型由2个不同的半抗体构成，具有单价双特异性；C：以重症肌无力为例，抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-IgG）可以交联乙酰胆碱，加速其内化及降解速率；AChR-IgG可激活补体，通过形成膜攻击复合物（MAC）导致神经肌肉接头突触后膜损伤；AChR-IgG还可以直接阻断乙酰胆碱结合位点。抗肌肉特异性激酶抗体（MuSK-IgG4）不激活补体，可通过干扰MuSK与聚集蛋白、脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）、突触受体关联蛋白之间的相互作用，导致突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）聚集减少 Figure 1  The structure of immunoglobulin G4 (IgG4) and the possible pathogenic mechanisms of IgG4 subtype autoantibodies (original by the authors) 其次，IgG4第234位苯丙氨酸、第327位甘氨酸和第331位丝氨酸变异可导致Fc依赖性效应功能下降。IgG4的Fc区与激活型Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）-FcγRⅢ的结合能力下降，而与抑制型Fcγ受体-FcγRⅡb的结合能力不受影响，导致其介导抗体依赖性细胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）减弱［6］。此外，IgG4的Fc区与补体C1q结合能力也明显下降，导致其激活补体的能力显著下降［5］。二、IgG抗体与IgG4亚型抗体致病性的判定标准 当人体免疫系统出现紊乱时，可产生针对自身抗原的抗体，包括IgG4在内各种IgG亚型，如何判断该自身抗体是否具有致病性非常重要。目前主要参考Rose等［7］在1993年修订的IgG抗体致病性的判定标准：（1）受累器官中存在针对细胞表面抗原的特异性自身抗体。（2）可在体外实验证实自身抗体的致病机制。（3）通过被动转移患者血清或纯化抗体，或通过抗原主动免疫，可在实验动物中重现该自身免疫性疾病。（4）存在自身免疫的临床线索，如人类白细胞抗原关联性、家族中其他自身免疫性疾病的遗传聚集性以及患者在接受降低自身抗体水平的治疗（如血浆置换或B细胞靶向治疗）后出现临床症状改善。 在IgG抗体致病性判定标准的基础上，Koneczny［8］提出了IgG4致病性的特异性判定标准：（1）存在针对细胞表面抗原的IgG4亚型的自身抗体。（2）可在体外实验中证实IgG4的致病机制：可以从患者血清中纯化出IgG4抗体，并验证其纯度；应同时使用去除IgG4后的IgG1~3分作为对照组，以确保观察到的效应确实来源于IgG4；或者采用从IgG4+B细胞克隆的患者抗体，但需注意此类抗体可能无法代表全部自身免疫性B细胞群体。（3）通过以下方式在动物模型中重现疾病：被动转移纯化的患者IgG4抗体、单克隆IgG4抗体或从患者IgG4+B细胞克隆的单链可变区片段。三、IgG4-AND的分类 根据以上判定标准，可以将IgG4-AND分为3类（表1）［8］：第Ⅰ类（明确致病性）：满足IgG4致病性判定标准中的2~3条，可通过患者IgG4抗体被动转移实验直接证实其致病性，或在体外实验中证实IgG4致病机制（多数表现为阻断效应）。此类疾病包括肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性重症肌无力（muscle-specific tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis，MuSK-MG）、接触蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗体阳性自身免疫性郎飞结病（autoimmune nodopathy，AN）。第Ⅱ类（潜在致病性）：仅满足第1条判定标准，但存在强有力的间接证据支持IgG4致病性，例如，IgG4抗体水平与疾病严重程度相关，或存在已知的阻断效应致病机制。此类疾病包括抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）脑炎、接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein 2，CASPR2）抗体相关疾病、神经束蛋白（neurofascin，NF）155抗体阳性AN。第Ⅲ类（可疑致病性）：仅满足第1条判定标准，虽然检测到了IgG4亚型自身抗体，但其致病性证据非常薄弱且亚型构成复杂，且通常不是主要的致病抗体亚型（而以IgG1或IgG1/2亚型为主）。此类疾病包括CASPR1抗体阳性AN、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4（leucine-rich glioma-inactivated protein 4，LGI4）抗体阳性AN、二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）抗体相关脑炎、抗免疫球蛋白样细胞黏附分子5（immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5，IgLON5）病。需要注意的是，对于第Ⅱ、Ⅲ类疾病，目前尚不能明确IgG4亚型自身抗体的致病性，未来需要更多研究进一步验证其致病作用。 四、IgG4亚型自身抗体的致病机制 阻断蛋白质间的相互作用被认为是IgG4亚型自身抗体最主要的致病机制，并在多种第Ⅰ类和第Ⅱ类IgG4-AND中得到证实［8］。例如，IgG4自身抗体可以导致信号转导通路受阻（如MuSK-IgG4、LGI1-IgG4、CASPR2-IgG4等）或组织完整性破坏（如CNTN1-IgG4、NF155-IgG4等）。IgG4亚型自身抗体的致病机制主要依赖于Fab区，而与Fc区无关。现以致病性明确的MuSK-MG为例进行阐述如下。 MuSK抗体是MuSK-MG致病性抗体，其中IgG4亚型抗体占90%，IgG1和IgG2亚型抗体约占10%。MuSK是一种在神经肌肉接头处突触后膜上的跨膜蛋白，通过与聚集蛋白（agrin）和突触受体关联蛋白（rapsyn）的相互作用，在乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）簇集过程中发挥关键作用。MuSK-IgG4抗体可通过抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白4/MuSK信号通路，干扰AChR的簇集，从而导致神经肌肉接头功能障碍（表1，图1C）［9］。 五、IgG4-AND的治疗 神经免疫性疾病急性期治疗方案通常包括大剂量皮质类固醇激素（以下简称激素）冲击、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换/免疫吸附等，缓解期维持治疗包括小剂量激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（rituximab，RTX）或定期IVIG等，RTX在自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）中亦可作为急性期二线治疗。由于IgG4亚型抗体致病机制区别于其他亚型IgG抗体，因此，IgG4-AND的治疗也有所不同（表2）。特别需要注意的是，IgG4-AND通常对IVIG应答差，而对RTX等CD20单抗药物应答较好。 （一）急性期治疗 1.大剂量激素冲击治疗：大多数IgG4-AND急性期通常可考虑大剂量激素冲击治疗。对于AE而言，该方案同样是急性期的一线选择，其应用无需区分IgG1~3与IgG4抗体亚型［17］。其中，多项研究结果大剂量激素冲击治疗可显著改善抗LGI1脑炎患者的临床症状及功能结局［18, 19］。目前尚缺乏评估大剂量激素治疗在抗CASPR2脑炎、抗IgLON5病和DPPX抗体相关脑炎中的单独队列研究。需要注意的是，MuSK-MG与IgG4亚型抗体介导性AN的激素治疗一般选择口服治疗方案，较少选择大剂量激素冲击［20, 21］。 大剂量激素冲击方案常为甲泼尼龙500~1 000 mg/d静脉滴注，使用3~5 d后逐渐减量。激素常见的不良反应包括消化道溃疡、高血压、高血糖、水钠潴留、低钾血症、骨质疏松、股骨头坏死等。 2.IVIG：MuSK-MG的相关研究结果表明，相较于AChR-MG，MuSK-MG对IVIG治疗应答不佳［22］。两项国际多中心研究结果显示，IVIG在郎飞结抗体（NF155与CNTN1）阳性的AN患者中疗效欠佳，其应答率仅为13.1%~40%［12，23］。在抗LGI1脑炎的治疗中，IVIG的疗效通常不如大剂量激素冲击治疗［18, 19，24］。在一项纳入17例抗LGI1和CASPR2脑炎相关癫痫患者的单中心随机对照试验中，研究者发现IVIG治疗可以减少患者癫痫发作的频率，但不能改善患者认知功能，不过该研究纳入样本量较小，有待后续进一步验证［25］。然而，一项德国多中心回顾性队列研究结果显示，在大剂量激素冲击治疗的基础上添加IVIG或血浆置换治疗，对于抗LGI1和CASPR2脑炎患者并无额外获益［24］。另一项澳大利亚多中心队列研究结果显示，急性期IVIG不能改善抗LGI1脑炎患者12个月后的临床预后，而且维持性IVIG不能显著延长首次复发时间［19］。因此，IVIG在抗LGI1和CASPR2脑炎患者中总体疗效欠佳。一项欧洲多中心回顾性队列研究纳入了107例抗IgLON5病患者，其中9例和22例患者分别在早期（起病1年内）和晚期开始接受IVIG治疗，结果显示早期开始接受IVIG治疗可改善患者长期预后及生存时间［26］。部分单中心研究结果提示抗IgLON5病患者晚期使用IVIG仍可缓解部分症状，但证据等级较低，需大样本验证。 IgG4-AND对IVIG治疗反应差，是因为IVIG的核心治疗机制与IgG4亚型抗体的致病机制不同［27］：（1）IVIG从众人捐赠的血清制备而来，其中所含有的IgG超过95%是IgG1，而IgG4仅占0.7%~2.6%，因此，IVIG可以中和IgG1抗体，但无法很好地中和IgG4抗体。（2）IVIG可抑制补体激活和预防膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的形成，而IgG4极少参与补体的激活。（3）IVIG可选择性上调抑制性受体FcγRⅡB，继而减少对激活型受体FcγRⅢ的作用，从而抑制ADCC和ADCP，而IgG4极少介导ADCC和ADCP。（4）IVIG能有效抑制促炎细胞因子，但此类细胞因子在IgG4-AND中并无显著作用，因为IgG4抗体无法通过Fc受体募集免疫细胞，也不能诱发吞噬作用或引发组织炎性反应。（5）IVIG可通过饱和新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）转运受体，减少内循环而加速致病性IgG的降解，但对于IgG4的效果可能弱于对IgG1~3。 因此，对于MuSK-MG、IgG4亚型抗体介导性AN等明确致病性IgG4-AND，不建议使用IVIG；对于抗LGI1和CASPR2脑炎等潜在致病性IgG4-AND，不建议将IVIG作为一线治疗选择；而对于DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5病等可疑致病性IgG4-AND，可暂按常规选择IVIG，但其疗效有待进一步验证。IVIG常用方案为0.4 g·kg-1·d-1，连续使用5 d。IVIG 常见不良反应包括头痛、发热、过敏反应等，少见的严重不良反应为血栓栓塞风险、溶血性贫血和肾功能衰竭等［28］。 3.血浆置换/免疫吸附：血浆置换和免疫吸附可以全面性或特异性地清除患者血浆中的致病性抗体、免疫复合物和细胞因子，多数研究结果表明两者总体疗效相当［29］。对于难治性、重度全身型、危象前状态或肌无力危象的MuSK-MG患者，血浆置换或免疫吸附可以使大多数患者的病情快速缓解［20］。国内专家共识指出，对于血清抗体阳性（包括IgG4亚型自身抗体）的重症AE患者，可考虑使用血浆置换或免疫吸附［17］。多项研究结果显示，约1/3~1/2的IgG4亚型抗体介导性AN患者在接受血浆置换治疗后症状改善［23，30, 31, 32］。 血浆置换的单次剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14 d内进行3~6次置换［28］。常见不良反应包括低血钙、低血压、继发性感染和出血等。免疫吸附一般每天或隔天1次，5次为1个疗程，一次再生血浆量通常是血浆容量的1~3倍。常见不良反应包括低血压、过敏反应、凝血或出血倾向、IgG水平偏低等［29］。（二）缓解期治疗 1.小剂量激素：大多数IgG4-AND患者在缓解期需要小剂量激素维持治疗，但维持时间各有不同。MuSK-MG患者激素维持治疗同AChR-MG患者，在症状稳定后，激素逐渐减量至最低有效剂量5~10 mg/d 或 0.25 mg·kg-1·d-1维持或完全减停［20］。对于IgG4亚型抗体阳性AE患者，缓解期激素治疗方案同其他亚型抗体阳性AE，在静脉冲击后改为口服醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1，之后每2周减少5 mg，口服激素总疗程一般为6个月［17］。对于 IgG4亚型抗体介导性AN患者，国内专家共识推荐口服醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1或60 mg/d开始，维持4周，之后缓慢减量，可每2~4周减5~10 mg［21］。多项研究结果显示，约一半IgG4亚型抗体介导性AN患者在接受激素治疗后临床症状改善［23，30, 31, 32］。 2.传统免疫抑制剂：传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素等。总体而言，传统免疫抑制剂在IgG4-AND中的应用缺乏高质量临床研究，证据级别相对较低，往往作为维持期二线治疗。具体药物治疗方案及相关不良反应本文不做重点阐述，可参考国内相关专家共识或指南［17，20, 21］。（三）新兴治疗方案 1.B细胞靶向治疗：RTX是一种人鼠嵌合单克隆抗体，作为最早的CD20单抗最初被批准用于血液系统肿瘤的治疗，后续扩展至免疫性疾病。RTX等CD20单抗可清除循环中的CD20+B细胞，包括前B细胞、未成熟B细胞、幼稚B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞，但对骨髓和淋巴结中的B细胞无影响。IgG主要由长寿命浆细胞产生，而IgG4可能是在IL-4和IL-21调控下由CD20+短寿命浆细胞产生［33］。RTX在B细胞分化为浆细胞前将其清除，对不表达CD20的浆细胞无作用。RTX通过靶向产生IgG4的CD20+短寿命浆细胞及其相关CD20+前体细胞，导致浆母细胞数量急剧下降，可显著降低IgG4水平。临床常用方案为1 000 mg静脉输注，每2周1次，共2次（诱导治疗），后续可根据IgG4亚型抗体滴度及临床症状，每6~12个月给予维持治疗，具体需结合患者耐受性调整。国内亦有尝试减量方案：总量600 mg（第1天100 mg静脉输注，第2天500 mg静脉输注），或者总量400 mg（每次100 mg，每周1次，连用4次）。 一项多中心、前瞻性研究纳入55例MuSK-MG患者，以MG病情状态与治疗强度评分≤2分为主要结局，经过中位时间为3.5年的随访后，RTX治疗组有58%（14/24）的患者达到了主要结局，显著高于非RTX治疗组的16%（5/31，P=0.002）［34］。一项纳入9例MuSK-MG患者的临床研究，MuSK-IgG4抗体滴度在RTX治疗2~7个月内显著降低，甚至在2年内完全转阴，并与持续数年的临床缓解和症状持续改善时间相符合［35］。一项系统综述与荟萃分析的结果也支持RTX在MuSK-MG中的疗效与安全性［36］。在一项纳入40例NF155-IgG4抗体阳性AN患者的国际多中心研究中，77.3%的患者对RTX治疗反应良好，RTX治疗后患者NF155-IgG4抗体滴度与改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分呈正相关［12］。在一项德国多中心真实世界研究中，RTX治疗可改善抗LGI1与抗CASPR2脑炎患者的临床预后［37］。一项澳大利亚多中心队列研究结果显示，维持性RTX治疗可使抗LGI1脑炎患者的复发风险降低90%［19］。一项西班牙前瞻性、多中心队列研究结果显示，未接受RTX治疗是抗LGI1脑炎患者持续性认知障碍的独立危险因素［38］。在近期一项关于DPPX抗体相关脑炎的系统综述中，RTX治疗有改善患者预后的趋势，但差异无统计学意义，仍需前瞻性研究进一步验证其疗效［15］。 其他CD20单抗包括奥法妥木单抗（ofatumumab）、奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）等。奥法妥木单抗、奥瑞利珠单抗目前已被批准用于复发型多发性硬化的疾病修饰治疗，可显著降低多发性硬化患者的复发率［39, 40］。国内一项前瞻性研究纳入8例AN患者，结果显示皮下注射奥法妥木单抗可显著改善AN患者的临床症状［41］。Chen等［42］首次报道1例难治性抗LGI1脑炎患者在经奥法妥木单抗治疗后认知功能和mRS评分均有明显改善。国内一项单中心回顾性研究纳入18例难治性AE患者（其中包含4例抗LGI1脑炎患者），结果显示大剂量激素添加奥法妥木单抗治疗可改善患者的认知功能、精神症状及癫痫发作频率［43］。由于抗LGI1脑炎患者纳入数量较少，该亚组患者的mRS评分和AE临床评估量表评分在治疗前后差异无统计学意义，未来尚需要大样本研究进一步验证。 CD19单抗可以特异性识别B细胞表面的CD19抗原，激活免疫系统清除体内CD19+B细胞。CD19在B细胞发育过程中比CD20表达更广泛，从祖B细胞开始表达，并延续到浆母细胞和浆细胞阶段，因此，CD19单抗可以更广泛地清除B细胞。目前具有神经免疫性疾病适应证的CD19单抗仅有伊奈利珠单抗（inebilizumab）。伊奈利珠单抗已批准用于水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD），可以使NMOSD患者的复发率减少73%［44］。在一项纳入238例AChR或MuSK抗体阳性全身型MG患者的Ⅲ期临床试验（其中包含48例MuSK-MG患者）中，结果显示伊奈利珠单抗可以显著改善患者的MG日常生活活动能力量表（MG-Activities of Daily Living Scale，MG-ADL）与定量MG量表（Quantitative MG Scale，QMG）的评分，且不增加严重不良事件的风险［45］。因此，伊奈利珠单抗在MuSK-MG患者中的疗效与安全性也得到了验证。目前尚缺乏伊奈利珠单抗在AN、抗LGI1脑炎等其他IgG4-AND患者中的临床研究证据。 以RTX为代表的B细胞靶向治疗药物已在部分IgG4-AND中展现出良好的疗效，其他新型B细胞靶向治疗药物由于上市时间较短，目前相关临床研究偏少，但在IgG4-AND的治疗中具有广阔的前景。B细胞靶向治疗药物的常见不良反应包括输液/注射相关反应（发热、头痛、肌痛等）、感染、免疫球蛋白下降等。 2.FcRn拮抗剂：FcRn拮抗剂可与人体内IgG竞争性结合FcRn，减少IgG的内循环而使IgG被溶酶体降解，可迅速降低致病性IgG的血浆浓度。目前已上市的FcRn拮抗剂包括艾加莫德（efgartigimod）、罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）、尼卡利单抗（nipocalimab）等。一项在健康志愿者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究结果表明，静脉输注艾加莫德可以降低所有IgG亚型（IgG1~4）的血清浓度，且下降程度相似［46］。一项国内多中心回顾性研究纳入14例MuSK-MG患者，接受艾加莫德作为诱导治疗，联合他克莫司或者B细胞靶向生物治疗作为维持性治疗，取得了良好的效果［47］。在MycarinGⅢ期临床试验亚组分析（包含21例MuSK-MG患者）中，结果显示接受低剂量和高剂量罗泽利昔珠单抗治疗的患者MG-ADL、QMG和MG复合量表评分均显著下降，MuSK-IgG4抗体滴度也显著下降［48］。目前个案报道结果显示艾加莫德添加治疗可显著改善抗LGI1脑炎患者的临床症状及预后［49, 50］。国内一项单中心回顾性研究共纳入122例神经元表面抗体阳性AE患者（其中包含38例抗LGI脑炎患者），提示激素冲击联合艾加莫德治疗可快速起效且安全性良好［51］。FcRn拮抗剂在MuSK-MG和抗LGI1脑炎等IgG4-AND中展现了良好的疗效，而在其他IgG4-AND中的疗效有待验证。FcRn拮抗剂常见不良反应包括感染、过敏反应等。 3.蛋白酶体抑制剂：硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，阻断细胞周期调控蛋白降解，诱导细胞凋亡。硼替佐米最初批准用于血液系统肿瘤的治疗，后也被扩展用于免疫性疾病。硼替佐米可以通过诱导细胞凋亡来耗竭短寿命和长寿命浆细胞，继而减少抗体生成，还可以抑制促炎细胞因子的释放［52］。Schneider-Gold等［52］报道了1例RTX联合硼替佐米用于难治性重症MuSK-MG的治疗，并使患者达到了药物缓解状态。目前尚缺乏硼替佐米在其他IgG4-AND中的应用研究。硼替佐米常见不良反应包括乏力、恶心、腹泻、食欲下降、血小板减少、周围神经病、发热等。 4.补体抑制剂：C5补体抑制剂，包括依库珠单抗（eculizumab）、瑞利珠单抗（ravulizumab）等，已在AChR-MG、AQP4-NMOSD等疾病的治疗中展现出良好的临床疗效［53, 54］，但在IgG4-AND中理论上无明显疗效，因为IgG4亚型抗体不参与补体的激活与MAC的形成。因此，目前不推荐在IgG4-AND中使用补体抑制剂。六、总结与未来展望 IgG4-AND是一类特殊的神经免疫性疾病，包括MuSK-MG、IgG4亚型抗体介导性AN、抗LGI1脑炎、CASPR2抗体相关疾病、DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5病等。IgG4具有独特的结构，导致其无法交联抗原，不能形成免疫复合物，IgG4介导ADCC和ADCP的作用均较弱，不参与补体激活。IgG4亚型抗体的致病机制主要是通过阻断蛋白质间的相互作用和影响信号传导通路。临床实践中发现，IgG4-AND通常对IVIG应答不佳，而对RTX应答良好。靶向B细胞的生物制剂和FcRn拮抗剂或在IgG4-AND中具有广阔的应用前景，未来仍需要大样本、前瞻性研究来进一步验证其临床疗效。然而，当下新型生物制剂价格普遍较为昂贵，一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。 目前IgG4-AND的遗传学背景（如人类白细胞抗原基因型关联）尚未明确，缺乏不同IgG4亚型自身抗体的阻断效应差异与临床异质性及预后的相关性研究，且FcRn拮抗剂等新型生物制剂在第Ⅱ、Ⅲ类IgG4-AND中的最佳给药周期仍需探索。未来研究可重点关注更精准的生物标志物指导治疗、新靶点药物的研发（如靶向浆细胞药物、特定细胞因子通路药物、针对IgG4 Fab臂交换的药物等）、最佳治疗策略（如序贯、联合）和长期安全性等。 参考文献略 本刊通信地址：北京市西城区东河沿街69号515室 Email：cjn@cmaph.org 杂志官网：https://www.ecjn.org.cn/ 投稿网址：https://medpress.yiigle.com/ 编辑：许倩 初审：郑晴 终审：汪谋岳

前言 原发性干燥综合征（pSS）作为一种全身性自身免疫性疾病，临床上面临着极为显着的诊疗瓶颈。由于早期症状隐匿，我国患者平均面临 2 至 4 年的严重诊断延迟。如何在临床中打破跨学科认知壁垒、普及超声及简易血清学筛查，并打通从眼科、口腔科到风湿科的绿色转诊通道，是缩短诊断延误的核心关键。 在治疗维度，传统局部对症与免疫抑制剂在控制系统性炎症、改善患者病态疲劳及口眼干症状上存在明显的“天花板效应”。伴随以 BLyS/APRIL 双通道阻断为代表的新型生物制剂取得突破性临床证据，干燥综合征正加速迈向“精准靶向治疗”与“疾病修饰”的新纪元。如何基于 ESSDAI 与 ESSPRI 评分对中重度患者进行个体化靶向干预，并运用“技术+人文”手段提升慢病长期管理的依从性，已成为风湿免疫学界探索的热点课题。 本期访谈特邀权威风湿免疫专家陈雁飞教授，围绕干燥综合征的早筛破局、精准靶向治疗演进、多学科共病管理及随访依从性保障等前沿议题展开深度分享，共同探索干燥综合征全生命周期管理的新未来。 ▲专家精彩视频 Q1 根据2016年ACR/EULAR分类标准，干燥综合征的诊断需要结合抗SSA抗体、唇腺活检灶性评分等多维度指标。但在您的临床实践中，从患者出现口干眼干症状到最终确诊平均需要多长时间？ 您认为当前诊断流程中最容易被忽视或最具挑战性的环节是什么？ 陈雁飞 教授 这个问题问得特别好，实际上诊断延迟是我们风湿免疫科面临的一个非常突出且重要的问题。从国内外研究数据来看，这个延迟时间比我们想象的要长得多。美国的数据显示平均延迟 4.7 年，英国的研究发现平均延迟可达 6.3 年，中国台湾的人群研究提示中位延迟时间为 2.2 年左右。在我们国内的临床实践中，虽然没有非常大规模的流行病学数据，但根据我的经验和一些单中心研究，从症状出现到最终确诊平均需要 2 至 4 年时间。 为什么会出现这么长的延迟？我认为在当前的诊断流程中，有几个关键环节最具挑战性，也最容易被忽视： 第一个挑战是症状的“非特异性”和“隐匿性”。患者早期可能只是觉得眼睛干、嘴巴干、疲乏或者全身疼痛，往往以为是年纪大了或者用眼过度，很多患者首诊会去眼科、口腔科。这些科室的医生容易将其当作普通的干眼症、口干症或局部口腔感染来处理。2016年 ACR/EULAR 分类标准虽然强调了抗 SSA 抗体和唇腺活检的重要性，但在基层医疗机构，这些检查的普及与实现其实非常困难。 第二个挑战是专科医生对系统表现的识别不足。干燥综合征不仅仅是“口干眼干”那么简单，它实际上是一个系统性疾病。比如有些患者首发症状可能是反复的低热、关节痛，或者表现为血液系统损害（如血小板减少、贫血、白细胞减少），还有的会影响到肺部出现间质性肺病，或者出现肾小管酸中毒、周围神经病变等。这些患者往往辗转就诊于呼吸科、肾内科、血液科或神经内科。如果这些非风湿专科的医生对干燥综合征认识不足，没有及时去筛查抗 SSA 抗体或做唇腺活检，就会导致严重的诊断延迟。 第三个挑战是活检的接受度和操作与病理读片的规范性。唇腺活检虽然是诊断的“金标准”之一，但它毕竟是一项创伤性检查，很多患者有怕疼等顾虑。而且，即使做了活检，如果操作时不规范、没有取到 有意义的组织，或者基层病理科医生读片经验不足，不认识干燥综合征典型的灶性病理改变，都可能导致活检结果呈假阴性。现在我们虽然也会引入唾液腺超声作为辅助诊断手段，但这同样对超声科医生的专业水平和学习曲线有极高的要求。 针对这些痛点，要缩短诊断延迟，我认为需要从三个层面努力：一是加强患者宣教，提高公众对疾病症状及危害的认知，引导其及早就诊；二是加强多学科协同，让眼科、口腔科、呼吸科、血液科等相关科室医生都建立起对干燥综合征的警惕意识；三是规范唇腺活检的操作和病理读片，提高诊断的准确率。我科目前开展了唇腺活检微创手术，创口小，不用缝针，疼痛小，阳性率大大提高。 Q2 EULAR推荐使用ESSDAI和ESSPRI评估疾病活动度和患者报告结局。对于中重度活动性患者（ESSDAI≥5），您在评估系统性受累（如关节、肺、神经）时，最关注哪些实验室或临床指标？ 这些指标如何指导您的治疗决策？ 陈雁飞 教授 对于中重度活动性的干燥综合征患者，也就是已经出现多系统受累的患者，ESSDAI 评分确实是我们评估和临床决策的核心工具。ESSDAI 评分非常系统和复杂，涉及全身多个器官和多项特殊检查。当 ESSDAI 评分 ≥5 分时，即提示患者处于中重度活动状态，严重影响了内脏器官，此时我们的治疗方案需要积极升级。 在评估系统性受累时，我会重点关注以下三类指标： 第一，免疫炎症指标（反映 B 细胞过度活化）。其中 IgG（免疫球蛋白 G）水平是非常关键的特征性指标。如果 IgG > 20 g/L，或者伴有冷球蛋白血症、低补体血症（如补体 C3、C4 降低），以及抗 SSA/SSB 抗体滴度显著升高，这不仅提示疾病处于高度活动期，更意味着患者进展为系统性血管炎或淋巴瘤的风险明显增加。 第二，器官特异性指标。我们会结合不同系统受累的临床表现进行特异性评估： * 关节受累：关注关节肿胀和压痛计数，查血沉、CRP，必要时做关节超声看是否存在滑膜炎。 * 肺部受累：高分辨 CT（HRCT）是必须的，用以评估 NSIP 或 UIP 等间质性肺病病变；同时行肺功能检查评估及Fvc（用力肺活量）一氧化碳弥散量（DLco）的下降情况。 * 神经系统：通过肌电图和神经传导速度检查评估周围神经受累；若怀疑中枢神经系统受累，需行头颅 MRI。 * 肾脏受累：主要是肾小管酸中毒，需要查血气分析、尿 pH 值、尿电解质，严密监测低钾血症、肾性糖尿等指标。 第三，患者报告结局（PROs）—— ESSPRI 评分。ESSDAI 主要评估医生的客观检查指标，而 ESSPRI 则包含患者主观的“干燥、疼痛、疲劳”三个维度。临床上经常存在“主客观分离”的情况，即有些患者客观指标（ESSDAI）不高，但主观症状（ESSPRI）极重。这种情况提示我们必须考虑患者是否合并了纤维肌痛综合征，或存在明显的抑郁、焦虑等情绪因素，治疗策略也需要据此进行相应的调整和干预。 针对这些指标，我们遵循 2020 年 EULAR 指南给出的阶梯治疗原则： * 轻中度活动（ESSDAI < 5）：优先使用羟氯喹，对缓解关节痛、疲劳、发热或降低 IgG 水平效果显著。 * 中重度活动或重要脏器受累（ESSDAI≥5）：需要全身使用糖皮质激素。但干燥综合征使用激素必须遵循“最小剂量、最短时间”原则，目标是尽快减量或停用，这与系统性红斑狼疮的激素长期维持策略是不同的。 * 难治性或严重病例（如顽固性血小板减少、中枢或肾脏受累）：需要考虑使用生物制剂。目前靶向 B 细胞的生物制剂如贝利尤单抗、利妥昔单抗等表现出一定的效果。同时，我国原研的双靶点生物制剂泰它西普在 Ⅲ 期临床研究中取得了极佳的研究数据（160mg 组 ESSDAI 显著降低 4.4 分且疗效持续至 48 周），展现了良好的应用前景，目前已经获批了干燥综合征的适应症。当靶向药效果有限时，我们也会借鉴系统性红斑狼疮或类风湿关节炎的经验进行免疫抑制治疗，但这在临床上面临“超适应症用药”、无法报销、增加患者经济负担的现实问题。 Q3 2020年EULAR指南指出，目前干燥综合征的治疗仍以局部对症（人工泪液、唾液替代）和全身系统治疗（羟氯喹、糖皮质激素等传统免疫抑制剂）为主。在您看来，这些传统方案在控制系统性炎症活动方面存在哪些明显的局限性？ 患者最常反馈的未满足需求是什么？ 陈雁飞 教授 这个问题确实切中了当前干燥综合征治疗的核心困境。2020 年 EULAR 指南推荐的局部对症和传统全身药物方案，在控制系统性炎症方面确实存在着非常明显的“天花板效应”。 首先，局部对症治疗无法治本。人工泪液、唾液替代品、毛果芸香碱等药物确实能部分缓解口干眼干，但它们只是单纯的“替代疗法”，完全无法阻止外分泌腺体进行性的破坏。临床上很多患者在确诊时，腺体其实已经基本完全破坏，这种替代治疗无法根本性解决干燥问题，更对决定预后的系统性脏器受累毫无效果。 其次，传统全身治疗方案存在明显的局限性与副作用风险： * 羟氯喹：是干燥综合征的一线用药，可以起到稳定病情、保护器官和改善预后的作用。能降低 IgG 并缓解关节痛和疲劳，但多项 RCT 研究显示其在改善客观干燥症状上的效果与安慰剂并无显著差异。对于中重度系统性受累的干燥综合征，单用羟氯喹也难以控制病情。 * 糖皮质激素：虽然是控制活动性系统病变的重要手段，但长期使用带来的骨质疏松、感染、代谢紊乱等副作用极其明显。干燥综合征患者本身就是骨质疏松高危人群，长期激素治疗无疑是雪上加霜。 * 传统免疫抑制剂：如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等，这些药物大多没有干燥综合征的适应症，缺乏高质量的 RCT 证据支持，基本属于“超说明书用药”。 基于这些局限性，患者在临床中反馈最强烈的“未满足需求”主要体现在以下三点： * “干”的症状得不到根本改善：患者常主诉“嘴巴干得像沙漠，说话、吞咽甚至夜间睡觉都需要频繁喝水”，顽固的干燥症状极度影响生活质量。 * 疲劳和疼痛难以缓解：干燥综合征带来的“病态疲劳”是无法通过休息缓解的，传统免疫抑制剂和激素对此收效甚微，严重摧毁了患者的工作和生活信心。 * 对疾病进展及恶变的深度焦虑：传统治疗无法明确阻断疾病向肺纤维化、肾功能衰竭甚至淋巴瘤的发展，现有方案无法给患者一个安心的答案，我们迫切需要能够“改变疾病进程（disease-modifying）”的靶向药物。 正因如此，泰它西普等新型生物制剂的临床突破具有里程碑意义。作为临床医生，我们非常期待其尽早获批，并希望看到更多关于器官保护、降低淋巴瘤远期风险的长期随访数据。 Q4 干燥综合征作为慢性病需要长期管理。在您的经验中，影响患者治疗依从性的关键因素有哪些？ 例如给药频率、注射便利性、安全性监测等。 陈雁飞 教授 干燥综合征作为一种需要终身随访的慢性病，依从性是决定治疗成败的关键。但在临床实践中，患者自行停药或随访中断的比例非常高。根据我的经验，影响依从性的关键因素可以归纳为四个维度： * 第一是疾病认知的偏差（“主客观不匹配”）。 干燥综合征具有隐匿性，患者常觉得“我只是口干眼干，又不疼不痒，为什么要吃这么多药、定期复查？” 他们不理解系统性炎症的危害，担心免疫抑制剂的毒副作用，从而盲目减量或停药，导致间质性肺病、肾脏病变或淋巴瘤等严重并发症在悄悄进展。 * 第二是给药方案的便利度与副作用担忧。 羟氯喹、激素、甲氨蝶呤等虽然是口服药，比较便利，但甲氨蝶呤这类“每周一次”的药物，常有患者因记不清服药频率而导致服错或漏服。更关键的是，许多患者对激素和免疫抑制剂的潜在副反应存在过度恐惧。而像利妥昔单抗等需要静脉输注的生物制剂，虽然用药频率低，但每次需要住院或前往输液中心，会耗费大量工作和生活时间，且不能报销，价格昂贵，这都会降低患者的依从性。 * 第三是安全性监测和长期随访半径的限制。 风湿慢病用药期间必须定期监测血常规、肝肾功能，生物制剂还要定期筛查结核和乙肝。但在甘肃等经济相对落后、地理距离较远的地区，偏远基层的患者往返三甲医院的交通与时间成本极高。一旦监测跟不上，医生不敢轻易开药，患者长期买药困难，就会陷入“随访中断-治疗中断”的恶性循环。 * 第四是切实的经济负担。 昂贵的生物制剂在没有正式获批干燥综合征适应症并纳入报销前，纯自费的开销往往超出了患者家庭的承受能力，许多患者因此无奈放弃。 提升依从性的多维策略： * 深度科普与消除副作用恐惧：详尽告知药物对脏器保护的“远期红利”，讲清副作用可防可控，打消抗拒心理。 * 普及医保政策，减轻经济压力：值得高兴的是，今年我们甘肃省已正式将干燥综合征纳入了门诊慢性病补助目录。 我们会积极指导符合条件的患者去申报办理慢特病手续，让长期的复查和用药费用能够大比例报销，这在很大程度上消除了基层患者的经济后顾之忧。 * 构建数字化与社群化的随访网络：建立医患沟通群或随访群，引导偏远患者在当地县级医院进行基础抽血检查，拍照通过微信或互联网医院进行远程复核指导，减少往返负担。 * 身心同治与心理干预：关注患者因口干、疲乏带来的焦虑和抑郁情绪，给予心理支持，必要时加用抗焦虑抑郁药物，这能显著提升整体治疗的顺应性。 Q5 随着泰它西普等新型生物制剂在干燥综合征中取得突破，以及EULAR指南持续更新，您认为未来3-5年干燥综合征的治疗格局将发生哪些变化？ 对于目前仍在探索适应症的药物，您最期待看到哪些临床数据？ 陈雁飞 教授 未来 3 到 5 年，我们风湿科临床医生最期待的，是干燥综合征的治疗格局发生结构性的重塑——即从经验性的对症处理，真正走向以分子机制为导向的精准靶向治疗时代。 具体而言，治疗格局的变化将体现在以下四个核心方面： * 变化一：治疗目标从“单纯症状控制”跨越到“疾病修饰（Disease-Modifying）”。 以泰它西普为代表的双通道阻断剂（靶向 BLyS/APRIL 通路）在 Ⅲ 期研究中证实其能够让 ESSDAI 评分持续改善至 48 周。这表明长期使用生物制剂不仅能缓解临床指标，更有可能实现长期的疾病缓解，甚至改变疾病的自然病程。未来，我们会像管理红斑狼疮和类风湿关节炎一样，为干燥综合征确立明确的“达标治疗（T2T）”目标，如实现 ESSDAI 缓解或维持低疾病活动度。 * 变化二：细化生物制剂与免疫抑制剂的器官特异性受累精准匹配。 未来指南和临床实践将更清晰地指导我们根据不同脏器受累进行“量体裁衣”。在目前的临床实践中，我们已经积累了相应的经验数据： * 肺部间质病变受累：麦考酚酯（MMF）及钙调酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）展现出极佳的控制疗效； * 血液系统受累（如难治性血小板减少）：利妥昔单抗联合环孢素或他克莫司是更适合的治疗方案。 * 变化三：基于生物标志物引导的精准分层医学应用。 干燥综合征的异质性极强，未来我们将通过检测患者的 BLyS 水平、干扰素基因表达标签（IFN signature）等关键生物标志物对患者进行分层，为不同亚群的患者匹配最契合的靶向治疗通路的药物。 * 变化四：探索多靶点联合治疗策略。 临床上我们迫切需要知道，泰它西普等新型制剂联合小剂量激素或其他传统免疫抑制剂，是否能比单药实现更快、更深的系统活动度缓解。 而对于正在探索新适应症的药物，我们最期待看到以下临床数据： * TNF-α 抑制剂在重叠综合征中的真实世界研究：虽然 TNF-α 抑制剂（如阿达木单抗）对纯干燥综合征没有阳性研究数据，但临床上许多干燥患者合并有类风湿关节炎或强直性脊柱炎，我们期待看到其在控制关节病变的同时，对患者外周关节外表现及干燥症状改善的真实世界数据。 * 小分子 JAK 抑制剂的循证医学证据：JAK-STAT 通路（尤其是一型干扰素通路）在干燥综合征免疫紊乱中发挥了核心作用，目前托法替布等药物的小样本探索表现出前景，我们期待更大规模的 RCT 研究结果。 * 更精准靶向 B 细胞的新型制剂：如 CD40-CD40L 抑制剂、BTK 抑制剂等，我们期待看到其是否能提供比现有 B 细胞清除疗法更精准、安全性更高的临床数据。 最后，治疗格局的改变不仅需要新药，还需要唾液腺超声等无创影像学技术及新型生物标志物的共同进步，以便实现“早诊早治，逆转损伤”的终极预后目标。 Q6 对于基层医生或患者，您在干燥综合征的早筛、规范用药、长期随访方面，有哪些核心建议？如何更好地提升这类疾病的整体诊疗水平？ 陈雁飞 教授 由于干燥综合征在三级大医院诊断尚存难度，基层医院要识别、规范化用药并实施长期随访，更是面临巨大挑战。为此，我想从以下三个维度提出我的核心建议： 第一，早筛层面——建立“警觉意识”，发挥自身抗体简易筛查作用 基层医生及中年女性（高发人群）若发现以下症状，应保持极高的敏感度： * 持续口干眼干：特别是需要频繁饮水、夜间因口干而“干醒”、使用人工泪液超 3 个月无明显改善者； * 不明原因的酸痛与慢性疲劳：全身关节痛、肌肉痛，伴随通过充分休息也无法缓解的“病态疲劳”； * 反复发作的腮腺或颌下腺肿大； * 不明原因的间质性肺病、低钾血症（肾小管酸中毒）或周围神经病变。 核心建议：基层医疗机构应广泛普及抗 SSA 抗体和抗 SSB 抗体筛查。该检查成本低廉，基层医院均可开展。一旦筛查呈阳性，应及时通过建立好的转诊绿色通道转至上级风湿专科行唇腺活检或超声评估。同时，建议眼科和口腔科医生对难治性干眼或口干患者，常规加查自身抗体。 第二，规范用药层面——遵循“分层治疗”，树立羟氯喹长期服用理念 * 无内脏损害者：予以局部替代（如人工泪液/唾液、毛果芸香碱）对症，并早期引入羟氯喹。 * 强调羟氯喹的“保护性长期服用”：临床证实，长期坚持服用羟氯喹能显著降低早期干燥患者未来出现重要器官损害的风险。因此，除禁忌证外，我们倡导患者终身规范服用羟氯喹，且起效需要 3-6 个月，切不可吃一个月觉得没效就擅自停药。 * 激素与免疫抑制剂的规范：伴系统脏器受累需用激素时，必须坚守“小剂量、短疗程”原则，严防长期大剂量使用造成的代谢紊乱与骨质疏松。中重度活动（ESSDAI≥5）或传统方案失败的患者，应尽早转诊至上级医院评估并处方生物制剂。 第三，长期随访与体系提升层面——推行多学科 MDT、利用 AI 数字化管理 * 用好长期门诊慢特病政策：风湿科医生应积极协助患者办理慢性病大比例报销手续（如甘肃省今年已正式将干燥综合征纳入了长期门诊慢性病目录），彻底减轻患者因病致贫、中断治疗的负担。 * 推进多学科协作（MDT）：干燥综合征涉及多科室。我们医院目前已经连续举办了四届多学科论坛，联合眼科、口腔科、呼吸科、肾内科等各个学科主任深入交流，这不仅能显著提高多学科联合筛查能力，也极大规范了疑难重症的会诊诊疗。 * 积极拥抱 AI 及数字化管理工具：进入数字化时代，医生和患者都应积极使用管理 APP、微信患教社群等工具，通过智能提醒服药、复查预约、在线上传指标评估，极大地缩短随访空间半径，显著提升偏远地区患者的长期依从性。 最后我想对基层医生和患者说：干燥综合征虽累及全身，但它是一个“可控、可管、不可怕”的慢性疾病。只要医患携手建立信任，早期诊断、规范用药、定期随访，患者完全可以维持极高的生活质量。我们风湿科医生也将紧跟靶向医学的发展步伐，不断更新临床指南知识，为更多患者筑起最坚实的健康屏障！ 专家介绍 Expert presentation 陈雁飞  教授 兰州大学第一医院风湿病科主任 中华医学会风湿病专业委员会全国委员 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会影像学组／骨坏死学组常委 中国女医师协会风湿免疫专业委员会委员 甘肃省医学会风湿病专业委员会副主任委员 甘肃省医师协会风湿病分会副会长 甘肃省健康管理研究会副会长 甘肃省健康管理研究会风湿免疫病专业委员会主任委员