Valsartan

1.17 知识分子 The Intellectual 图源：Pixabay  导读 作为“21世纪公共卫生领域最伟大的进步”，仿制药自问世起，人们对它便是“爱恨交织”。 以电影《我不是药神》为例，主角为帮助买不起昂贵进口抗癌药的白血病患者，从印度大规模走私低价仿制药卖给他们。影片中患者对于新药的渴求真实而迫切。 其成本约等于原研药的零头，仿制药的出现，意味着更多的患者能够更快、以更低廉的价格吃得上药 —— 这对许多国家的公共卫生系统至关重要。尤其在当下，全球老龄化加速，医疗负担加剧，医疗保健支出在GDP的占比再创新高（注：2023年，全球医疗支出占全球GDP的10%，美国17.3%，中国7.2%）。 以美国为例，美国人每日服用的处方药数量高达1.31亿份，其中仿制药占据90%的比例。而在这些仿制药中，40%来自印度。也因此，仿制药出现之后，监管机构肩负着确保仿制药“等效”的重任，以确保使用者的健康的安全。尽管美国以严格监管著称，但面对仿制药，也暴露出诸多监管不力之处。 为之付出代价的则是患者本人。2023年，美国疾病控制与预防中心（CDC）将一家印度药厂生产的两款眼药水下架，称其与发生在美国18个州的81起细菌感染病例有关联，感染造成了至少4人死亡14人失明。 凯瑟琳·埃班（Katherine Eban）是美国资深的调查记者，她历时十年（2008-2018）对仿制药的产业链进行调查，采访了举报人、调查员、医务人员，揭开仿制药生产链条的隐秘，写就《仿制药的真相》一书。 书中详细描述了印度仿制药生产灰色地带。在印度的生产车间，生产环境一塌糊涂，为了追求最快的生产速度和利润最大化，清洁和无菌无从谈起，工人缺乏规范操作指引，药物杂质问题层出不穷。而在药物申请、定期检测等诸多环节，都存在数据造假的问题。工人们也能够提前接到检查通知，充分准备以应对。 然而，种种操作之下，患者直面了巨大风险，这些药物从印度漂洋过海来到美国，患者们到手的药物可能含有有毒杂质、未经许可的成分、危险的颗粒物。 由于供应链条复杂，人们也很难知道这些仿制药在哪里生产、由谁生产，以及哪一种药物效果最佳。 在美国，一位接受心脏移植手术的患者服用仿制版防止器官排异药物后，因为急性器官排异症状再次入院；另一位患心脏病的患者服用了仿制版β受体阻滞剂（用于控制心率不齐，在首次心脏病发作后保护心脏）后，健康状况不断恶化，呼吸急促和心律不齐增加了许多。 2018年7月，欧洲监管机构发现，在降血压药物Diovan的仿制版缬沙坦（valsartan）的一种广泛使用有效成分中发现了一种曾用于液体火箭燃料的致癌毒物。成千上万的患者进行投诉的同时，美国的药剂师们甚至拟出了一份对外保密的药物黑名单，上面主要是在印度生产的仿制药。 FDA（美国食品药品监督管理局）派往海外的调查员被制药公司玩弄于鼓掌之上，他们读不懂当地文字，看不懂生产记录，翻译都是被制药公司的销售人员，这些公司把调查员领到假冒的“展示”公司里，里面看上去事事合规，但真实的生产并不在其中。 然而，政府机构不得不在足量的药物、成本和安全有效性之间做更多的权衡。《仿制药的真相》一书提及，一旦调查员查得更严格，审批员对于申请审得更严格，FDA不批准足量药物，整个医疗体系可能就会崩溃，出现全国范围的药荒危机。 也因此，调查员贝克发现，在2012年至2018年期间，FDA不顾明确的执法权和法律的明文规定，选择削弱视察力度，淡化调查员的发现。 他说，“那些公司生产了不达标的产品也不用担心后果，因为现在已经是赢家通吃的局面了，而输家就是患者。” 以下是《仿制药的真相》节选（部分删减）： 作者 | 凯瑟琳·埃班 翻译 | 高天羽  ●                  　●                   　● （2005年12月） 一种品牌药无论生产过程多么复杂、多么困难，都一定有配方可循，比如，混合15分钟，造粒，喷雾，直至原料含水量达到4%，然后再混合30分钟。而生产仿制药却要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要产生同样的结果。这种逆向工程就是由有机合成研究员完成的。 其中拉吉夫·马立克就是一位佼佼者。他早年在旁遮普（注：位于印度北部）的几家实验室学习，拥有60多项逆向工程的专利。在兰伯西工作的17年间，他一路升到了配方开发和法规事务主任的职位。他还是一个熟悉实验室灾难的老手，比如兰伯西的抗痤疮药物Sotret失去功效时就找了他来。他后来说，同事们继续销售无效配方的“非理性”选择使他决定离职。2003年6月，他提出了辞呈。 比如，一个有着八个步骤的化学合成过程，用A-B-C-D-E-F-G代表，但要将其改造成G-C-B-F，绝不是简单的任务。新配方产生的结果必须能经受监管者的检验和专利律师的非难。马立克的工作是解决令其他人无计可施的难题。他语速很快，神采飞扬，笑容温暖，有一头灰白的头发，常常“出口成脏”。 马立克离开兰伯西时，正逢美国政府依靠印度公司为非洲生产低价药物。这带来了一个显著的变化：印度公司开始进入美国市场，美国公司也开始将业务扩展到印度，在这个充满活力的全球市场，马立克的特殊技能得到了重用。 离开兰伯西两年半之后，马立克成为矩阵实验室的首席运营官，这是一家位于海得拉巴（注：印度中部城市）的药企，由一位印度实业家创立。几个兰伯西的同事跟他一起去了。他们一起将矩阵实验室建设成了世界第二大药物有效成分生产商，公司特别专注于生产总统防艾计划支持购买的抗艾滋病药物。在矩阵实验室，马立克在一套新的生态系统中登上了顶端，而创造这套系统的，正是西普拉的优素福·哈米耶德博士（注：印度制药巨头西普拉的董事长）对世界许下的承诺：印度公司能以低廉的价格大量生产有效药物，同时又遵循西方监管机构要求的所有良好生产规范。 至于印度公司如何才能实现这样的壮举，印度科学界的著名推广者拉古纳特·阿南特·马舍尔卡（Raghunath Anant Mashelkar）博士提出一个理论：因为高超的工程技艺和贫困的生活经验，印度的科学家们很擅长反思老旧的程序，并将之改造得更为高效。马舍尔卡博士说，这样的结果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一条重要教诲就是，科学创造必须为公共利益服务。由于印度人资源极少，马舍尔卡认为，他们学会了“用聪明的方法做事”，以更低的成本为更多人创造更大的利益。 一些人仍把印度制药公司看作底栖动物，靠别人辛勤研究和创造中剩下的东西生存。但是马舍尔卡表示，“廉价”未必代表“低劣”，它往往意味着“更好” 。在矩阵实验室里，马立克的优异成果脱颖而出。没过多久，就有西方人来拜访了。 阿巴拉契亚山下的仿制药公司迈兰实验室是家彻头彻尾的美国企业。1961年，两个陆军老兵在美国西弗吉尼亚州白硫磺泉镇的一座废弃溜冰场里建立了它。公司的创立者之一迈克·普斯卡尔（MikePuskar）说得很明白：“要么别做，要做就做对。” 公司的总厂位于西弗吉尼亚州的摩根敦，占地22英亩，是世界上最大的药厂之一。由于其规模和重要性，美国药监局几乎随时有人到访。正如公司赞助的《迈兰：50年非常规的成功》（Mylan: 50 Years of Unconventional Success）一书所写的那样，美国药监局的调查员会攀在梯子上，戴着白手套，用手指摸生产设备的顶部。（按规定工厂内的所有表面均不得沾灰尘。）如果那只戴着手套的手指“依然是白色” ，公司的高管们就会松一口气。 “工厂对技术员的要求是密切关注细节。员工在入职前要观看一段15分钟的录像（内容与制药无关），然后回答他们看见了什么：最先出现了什么？接着又出现了什么？在迈兰负责生产技术支持的前副总裁凯文·科拉尔表示：“在一个奉行良好生产规范的环境里，员工都必须按指示做事。只要有人犯错，就必须开展调查。” 任何一个负责任的制药商都要尽量降低风险。但是在2005年年底，迈兰的CEO罗伯特·考里“（Robert Coury）却面临着一个超乎常规的局面：迈兰的市场份额正在被印度制药公司夺走，那些公司自己能生产有效成分，运营成本也极低。与他们相比，迈兰还要从中国和印度的供应商那里进口成分。迈兰在价格上不是他们的对手——除非和他们联手走向全球。 考里去找了迈兰的一家成分供应商——矩阵实验室。2005年12月，他在新泽西的一个机场休息室里见到了矩阵实验室的董事长。两个男人在一张酒巾上敲定了一份协议。迈兰将成为第一家收购印度上市公司的美国企业。交易在2007年1月完成时，迈兰拥有了全球平台。不过迈兰在这次收购中的最大收获也许还是拉吉夫·马立克本人，他开始出任迈兰的执行副总裁，负责全球技术运营。他从兰伯西带来了几个经验丰富的团队成员。 马立克的旧雇主和新东家之间还有一个重要差异，那就是对于品质的态度。从理论上说，所有为监管严格的市场生产药物的公司都要在一个成本、速度和品质构成的三角框架内运作。在这三者中，品质应该是一个固定点，对它的要求由法规设定。生产过程必须透明、可以重复、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制药的生产商承担着巨大压力，他们要降低成本、加快开发过程，以便第一个申请到许可证，因而面临着几个核心问题：生产成本可以砍到多低？在品质不受影响的前提下，生产过程又可以提高到多快？ 一些业内人士说，要在美国这样监管严格的市场上遵循良好生产规范，成本会增加25%左右。这就会使公司面临艰难的抉择。如果一把无菌拖把价格为4美元（比普通拖把贵得多），而你平均每天都要使用9把无菌拖把，那你该怎么办？如果你的客户想买4美分一支的疫苗，但你生产一支疫苗就要40美分呢？但最核心的问题还是仿制药的商业模式本身。如果今天还是14美元一片的品牌药到明天就变成了4美分，你还怎么保持品质？马立克自己也承认，这种格局“不会鼓励你在保持生产品质上投资”。 患者往往认为，他们服用的仿制药和品牌药完全相同，部分原因是他们想象的是一个简单而友善的过程：在一种药物专利过期之后，品牌药公司就会交出配方，接着仿制药公司就会生产出同样的药物，但成本只有一个零头，因为它不必再在研究或营销上花钱了。但实际上，从着手开发仿制药的那一刻起，仿制药公司就开始了一场事关法律、科学和监管的战役，而且他们往往要在黑暗中作战。大多数时候，他们的产品进入市场时，得到的不是品牌药公司的帮助，而是阻挠。 美国药监局局长司各特·戈特利布曾恼怒地指出，品牌药公司常常诉诸“鬼把戏” 和“欺骗策略”来拖住仿制药的竞争。他们会为自家的药物竖起一圈“专利堡垒，有时还会为每一个生产步骤申请专利——就连缓释技术也不放过，如果有的话。他们可能对药物稍做修改，然后宣称那是一种新药，并在专利上增加几年，这种做法被称为“常青策略”。仿制药生产商需要品牌药的样品才能对它们做研究和分解，但是品牌药公司经常扣住样品不卖。2018年，美国药监局开始对被指控有过此类行为的公司下手，把它们的名字挂在网站上示众。 要想成功推出产品，仿制药公司就必须沿着这条障碍赛道反向行进。仿制药公司一旦锁定一种分子，公司的科学家也弄清了它在人体内发挥功效的原理，公司的律师便会开始调查它在法律上受到多大程度的保护。接下来的事就在实验室中进行：合成、开发药物的有效成分。单是这个过程就可能要经过几年的反复尝试。如果成功，成品仿制药还要采用和品牌药相同的剂型，如药丸、胶囊、药片或注射剂。制作剂型需要被称为“辅料”的额外原料，辅料可以和品牌药不同，但这同样可能惹上官司。 接着就是检测了。在实验室中，研究者通过体外检测复制体内的环境。比如在溶解检测中，药物被放进烧杯——杯中的东西模拟的就是胃部的环境，以观察药物如何在胃中分解。但一些最重要的检测都是在体内进行的，也就是在人身上检测药物。 品牌药公司必须在数以千计的患者身上检测新药，才能证明它们的安全性和功效。而仿制药公司只要证明他们的药物能在人体内起到和品牌药类似的效果就行。为此，他们也必须在几十名健康的志愿者身上试验，并绘出药物在他们体内的浓度分布图。试验“结果会生成一张坐标图，其中包含那条最重要的生物等效性曲线。坐标的横轴反映的是药物在血液中的达峰时间（Tmax），纵轴反映药物在血液中的峰值浓度（Cmax）。这两根轴线之间是曲线下面积（AUC）。检测结果只有落在那块面积之内，才可以算是生物等效的。 每个批次的药物都有差异。即使是在同一间实验室的相同条件下生产的品牌药，不同的批次生产出来的也有所不同。因此在1992年，美国药监局提出了一个复杂的统计学公式，将“生物等效性”定义为一个范围：仿制药在血液中的浓度不能低于品牌药浓度的80%，也不能高于它的125%。但这个公式还要求各公司对自家的检测设置90%置信区间，确保落在指定范围之外的样本不到20%，同时绝大多数样本都落在离创新产品更近的范围之内。 “在做出有效成分、选定额外成分并开展主要的实验室以及临床试验之后，还要将配方转移到生产车间，看它能否以商业规模生产。 随着生产规模的扩大，生产过程也变得更难控制。只要有什么步骤可能出错，它就一定会出错。就算你在制药过程周围用现行良好生产规范筑起一座堡垒，仍会出现马立克喜欢说的“破烂事”。尽责的生产商会尽量杜绝旧的灾难，预防新的。但因为生产车间是由人操作的，系统总会发生故障，无论它们设计得多么完善。比如美国强生的一种抗癫痫药物，原本好好的，被公司放到木头托盘上后就出了问题，可能是托盘中的溶液渗进了药里。在迈兰位于摩根敦的工厂，一个实验室技术员给另一名技术员留了张便条，说他得去“搞一搞”设备上的软管，让它正常工作。如果当时有美国药监局的调查员看到这张便条，他会怀疑“搞一搞”指的不是一种原始的解决问题的方法，而是作假的手段，很可能就此让工厂关闭。 要消除这样的变数，唯一的办法就是让工厂严格遵守良好生产规范，并对每一个制药步骤进行实时记录。由此生成的数据可以作为蓝图，用来发现并修正不可避免的错误，这也是美国药监局的调查员会仔细检查的过程。公司在自我检查的时候有多彻底，多仔细？正如马立克所说，公司的目标是在解决问题的同时“杜绝它再次发生”。 面对这些难题时，马立克证明了自己不仅是一位配方奇才，还很擅长重塑自身。在迈兰，他很快升到了首席运营官的位子。马立克负责的印度业务不断扩张，印度很快会拥有公司40家全球工厂中的25家以及3万名员工中超过半数的人。 从许多方面看，马立克都在迈兰掀起了一阵旋风。他将公司的发展方向转向印度，并在摩根敦与海得拉巴的研发团队之间创造了竞争关系。在不到三年的时间里，迈兰向美国药监局提交的新药申请就增长了两倍，获批的申请也翻了一番。但马立克也特意强调了品质的重要性，并以典型的方式为员工做了总结：“如果你们在品质上开了小差，我们是不会容忍这种破事发生的。” 在迈兰，马立克及其团队每一次提交配方都能赶上最后期限，有些员工就开始怀疑甘地式的创新是不是公司成功的唯一原因了。 （2013年1月） 在围着玻璃墙的迈兰总部，拉吉夫·马立克在担任公司总裁之外，又成为董事会的执行董事。他的晋升使前同事们感到意外。研发出身的化学家很少能在美国公司做到高管。而以马立克的背景来说（他是在旁遮普接受训练的，毕业后只在印度公司工作过），做到这一点就更不寻常了。 不过马立克绝不是一个平凡的实验室科学家。如一位前同事所说，他最有名的是“惊人的远见和将不可能化为可能的意志力”，“管理层交给他的任务，他一次都没失败过”。现在那个同事又说：“他已经能给自己设定任务了——因为他自己也成了管理层的一员。” 马立克最近的一个任务，是监管迈兰迄今最大的一次海外收购：公司即将以16亿美元买下阿吉拉有限公司，那是印度的一家无菌注射剂生产商，在全世界拥有9家生产厂。随着迈兰不断成长，马立克常常说起一项更庞大也更复杂的任务：为迈兰在全世界的每一家工厂“提高标准”，并确保公司为全世界的每一个市场生产出相同品质的药物。这件事说起来容易做起来难。马立克首先要保证，他口中的印度“低标准”不会拉低迈兰的品质，也不会把它塑造成他的前东家兰伯西那样的公司，他说兰伯西的故事是“开头美丽，结局悲伤”。（注：印度仿制药巨头兰伯西在取得成功后，为了利润忽略了药品质量，多次因合规性问题、掺假问题被FDA处罚，后被太阳制药收购） 在过去几十年中，迈兰一直享有行业标杆的声誉。但是当公司开始在那个人工便宜、监管松弛的国家收购工厂时，要在故事中继续当正派就变得复杂了。从表面上看，迈兰正一马当先，拖着一个不情愿的行业走向进步。 然而进步不只是设立法律和规范那么简单，它往往还需要公司文化的转变，迈兰很快就会发现自己要面临这个问题，内部、外部都是如此。 2013年6月，美国药监局在卡纳塔克邦的班加罗尔安排了一次视察，对象是一家生产无菌注射剂的工厂，就在几个月前，迈兰刚刚宣布它将从阿吉拉手里买下它。很少有比视察无菌注射剂工厂更复杂的过程。理想的状况是，美国药监局派出的团队中要包含一名精通无菌工艺的微生物学家。美国药监局忙不迭地想找到一个愿意去那家遥远的工厂出差的人，本希望有员工愿意接这份苦差，最后却从纽约州的布法罗市找到一名常驻当地的调查员。 那名调查员主要在纽约州北部生活工作，在当地视察一家奶牛场和一名奶牛兽医，此外还有些别的任务。他的视察工作并不关系到生死。而班加罗尔的那家工厂则完全是另一回事：他要是看漏了什么，美国是会死人的。他自然感到恐惧。幸好，上面又派了一位更有经验的调查员陪同他前往：彼得·贝克。两人6月17日到达班加罗尔，在那里逗留了10天。 在一家无菌生产厂里，对每一个环节、每一步操作都必须加以考虑和控制，以免破坏无菌环境。但是在班加罗尔，两位调查员看到的却是一家马虎而危险的工厂。他们看到一把使用过的拖把被随意地扔在一条传送带旁，传送带上就放着打开的药瓶。没有受过培训的工人在厂里快步走动，而不是按照要求用缓慢谨慎的步调行走，因此“可能破坏单向的气流” ，贝克在报告中写道。设备的关键零件没有储存在无菌区域，使用前也从来不会重新消毒。在盥洗室里，有几名员工使用马桶后没有洗手。 然而揭露工厂真实情况的还是那几副手套。调查员看见技术员们戴的手套有碎屑剥落和小孔，这样制作中的药物就暴露在污染之中。在一间储藏室里，调查员在一个装手套的盒子里发现了“被压扁的昆虫” 。存放在里面的备用手套也都开裂褪色了。虽然贝克到工厂的第四天就指出了这个问题，但是直到视察结束，技术员们仍然戴着那些被腐蚀的手套。 这是一场灾难，当美国药监局在阿吉拉的另两处工厂也发现了严重问题时，灾难便愈演愈烈。在两年多一点的时间里，美国药监局已经制裁了迈兰的三家工厂，说它们未能确保无菌环境，其中两家原本都是阿吉拉的。这些工厂也为辉瑞和葛兰素史克生产有效成分，它们的问题在全世界引起了反响。但其中反应最大的还是宾夕法尼亚州的卡农斯堡——在迈兰总部，拉吉夫·马立克为自己接手的问题大发雷霆。 马立克后来解释说：“我们买下阿吉拉时，它在印度有六家工厂，它们得到了美国药监局的批准，得到了巴西国家卫生监督局的批准，得到了全世界每一家监管机构的批准。辉瑞、葛兰素史克都委托它们做药。这些工厂设施先进，一切都是机械化的，还有摄像头监控……但是在六个月后，一封警告函却甩在我们脸上。”接着他话锋一转（也许不可避免地），说起了彼得·贝克和他激进的视察方法。“他制造了一种恐慌的氛围。”马立克说道，在这种氛围下，连工人的恐惧和沉默都被当作罪证。马立克表示，不过，迈兰依然做了彻底的回应。在199个批次的药物中，公司将119个可能受手套碎屑剥落影响的批次从市场上召回，重新做了检测。他说，在这些药物中没有发现颗粒，公司也将数据交给了美国药监局。 到这时，公司已经聘请了美国药监局的一位高级官员德博拉·奥托担任高级副总裁，负责战略性全球品质和监管政策。奥托后来说：“如果我不是百分之百确信迈兰会做正确的事，我早就走人了。”就阿吉拉事件，马立克说：“我们把三家工厂关闭了将近三年。”他说这些行动是最好的示范，表明迈兰经营透明、注重品质。这是集白手套精神、一尘不染的机器的精神和“正确做事”精神于一身。 但其实，迈兰在变，而且一些员工相信，不是在变好。在公司内部，当马立克以激光一般的精准度将药物推向市场时，无论是印度还是美国的员工都开始体会到公司的变化。马立克和他的副手们似乎将速度视为重中之重，几个前员工都这样说道。一位辞职了的高管说，那些坚持遵守良好生产规范的人都感觉受到了排挤。“你太守规矩，他们就说你太慢。” 在马立克的领导下，迈兰印度公司成了培养生产力的温室。马立克本人的报酬，也部分取决于迈兰向全世界的监管机构提交了多少申请。年复一年，他和他的团队总能超额完成目标。他们的研发线总是饱和的，实验室也不断产出有利数据，提交的申请往往比公司要求的多出几十份。然而员工们（有一些据说在上司要他们篡改数据之后辞职了）却感到困惑：这些马立克亲自挑选的团队成员是已经摒弃了在兰伯西受到的训练，还是把它们带到了迈兰？ 大约一年之前，迈兰的一名前员工来到马里兰州银泉市的美国药监局总部，和一群高级官员坐下来交谈了一阵。在保密的条件下，他提出了几项特殊指控：他说在拉吉夫·马立克的领导下，迈兰在海得拉巴的研发中心已经成了一个数据作假中心，那里产生的作假手段流传到了公司在印度各处的工厂。这名举报人称，在迈兰担任关键领导职位的那些人，包括兰伯西的前员工，正在运用他们的手段操纵数据。 这名举报人指出了几项申请，那些药物将会在美国市场销售。他说，为了使某些药物的检测结果合格，迈兰将不太稳定的商业批次的样品替换成了规模较小的试验批次中的样品，因为后者更加容易控制。但他的指控中最惊人的一项，或许是迈兰的团队已经改进了欺诈手法以规避视察。他们不再从工厂的软件系统中删除受操纵的数据，因为那会在元数据中留下痕迹，被彼得·贝克这样的调查员发现。工厂的经理们会刻意破坏他们想要隐瞒的数据。他们认为，这才是瞒过调查员的好方法。 虽然美国药监局的各位官员认为这名举报人的说法可信，但奇怪的是，他们在之后的大约一年内没有采取任何行动。在美国药监局，迈兰似乎被一圈魔法保护着。这不仅是因为其首席执行官是一位美国参议员的女儿，还因为现在负责维护公司与美国药监局关系的高管，是美国药监局的前任官员德博拉·奥托。 2016年7月，那名举报人发出一封电子邮件，震动了美国药监局的各位官员。他在电子邮件中表达了对他们无所作为的沮丧。他明确指出，美国药监局对于美国患者的遭遇负有责任。他还暗示，迈兰公司的政治人脉及它和美国药监局之间的人员通道是美国药监局消极应对的原因。 他这样写道：“说实话，我对美国药监局将诈骗犯绳之以法的手段有百分之百的信心。但是我也听说，迈兰公司为美国药监局成员提供职位的策略十分见效。也许，美国药监局正在等待一出最终的悲剧在美国本土发生，因为低劣的仿制药产品未达到安全和功效标准。（就像在非洲所发生的一样，抗逆转录病毒药物没有显示出充分的功效。）” 他推测有什么力量或什么人明显在阻挠美国药监局对迈兰进行视察：“这种官僚主义场面在印度这样的国家是‘家常便饭’，但是对于美国的政府部门，我肯定有高得多的要求，毕竟美国政府是以较高的职业伦理和道德标准著称的。” 这封异常尖锐的训诫邮件在美国药监局内部引发了仓促的行动。两个月后，一个美国药监局调查员驶离印度纳西克市的主干道，开上了一条徘徊着山羊和鸡的尘土飞扬的小路，来到了迈兰公司的印度旗舰工厂。这一次，他没有事先通知。 迈兰的纳西克工厂距孟买有五小时车程，一路上会经过燃烧的农田和无人的停靠站。虽然选址荒凉，但这家工厂规模庞大，设施先进。它占地22英亩，一年能为全球的各个市场生产80亿剂药物，包括澳大利亚、非洲和美国。” “在为期九天的视察中，那名美国药监局调查员发现工厂的软件系统中充满错误提示，提示的内容有“设备故障”“断电” 和“色谱系统连接中断”。工厂的经理们显然没有调查过系统反复崩溃的原因，只是在接收到错误提示后重新检测药物。这使美国药监局怀疑崩溃都是有意造成的，就像那名举报人声称的那样。事情看来是这样的：迈兰没有删除不想要的数据，因为那样就会留下痕迹，他们的做法是主动让系统崩溃，比如让技术员拔掉墙上的电脑插头。这种手法相当引人注意，乃至美国药监局的各位官员就给它起了个名字叫“崩溃的文件”。 不到两个月的时间，又有三名调查员不打招呼就来到迈兰公司位于西弗吉尼亚州摩根敦的工厂。在那里，他们惊讶地发现了数据操纵的可疑行为。技术员在正式检测之前，先将样品注入高效液相色谱仪，似乎是为了对检测结果进行预测。另外，药物批次的检测结果出现不合格或者异常，但分析员没有按要求开展调查，只是重新检测药物，直到得出合格的结果。这不禁使人疑惑：他们还使用了什么操纵手段？ 在美国药监局的合规官员看来，软件崩溃、预检以及分析员没能调查出异常结果，这些情况都透着欺骗的意味。在信函中，他们要求迈兰做出解释，并指出纳西克工厂的错误提示“使人对数据的完整性和可靠性产生了怀疑”。这种看法对这家公司构成了严重威胁。如果美国药监局最终判定迈兰的品质问题是系统性的，而不仅限于一家工厂，那么对迈兰的处罚和制裁就会大大升级。 美国药监局的怀疑也威胁到了迈兰的诚信形象，而这个形象是公司努力经营起来的。虽然在政坛具有影响力，但迈兰仍有可能被认为和其他仿制药公司一样不可信任，无法运营一间干净的实验室。 后来和一名记者会面时，迈兰的干部刻意淡化了美国药监局的发现，解释说，“数据完整性过失”这个说法不太好，它其实涵盖许多简单的监管失误。公司的全球品质系统及合规主管R.德雷克·格洛弗（R. Derek Glover）说道：“我们没有证据表明，这些失误中有任何一项涉嫌数据欺诈。” 迈兰对纳西克和摩根敦的视察做出了强有力的回应。在和美国药监局的一系列会议、电话和通信中，公司的高级律师和人脉畅通的高管们许诺会全面配合、保持透明。他们给美国药监局发去了大量数据和分析，想以此证明公司拥有周密的品质管理系统，并且做好了自查的准备。 2017年1月，迈兰给美国药监局发了一封长长的保密信件，试图解释纳西克工厂出现大量错误提示的原因——短短七天内就出现了42条。公司的解释有好几条，首先说这些提示“和以太网线或电线的切断无关”，然后补充说：“经事后调查，尚不清楚这些断网情况是因为人为的线路干预（不小心碰掉了缆线），还是因为没有信号。”对于另一个在七天内出现150次的错误，公司给出了一个片面的解释：公司的一部分软件设置导致“无意间产生了若干重复的错误提示”。在次月的一封保密信中，迈兰向美国药监局保证事关批次发售决定的数据的完整性和妥当性不会因此受到直接的影响。 然而美国药监局并不买账。2017年4月3日，它向纳西克工厂出具了一封警告函，在公司做出改正之前，有效地暂停了对这家工厂申请的审批工作。函中指出，迈兰的品质管理系统“未能充分保证数据的准确性和完整性” 。函中还表明，美国药监局对于工厂内的错误提示始终保持怀疑：“你们的品质小组未能全面地处理错误信号，也未能确定丢失或删除的数据的范围或影响，直到我们在视察中评估了这些问题才做出回应。”消息传出，公司的股价下跌了2%。 纳西克工厂收到警告函之后不到三周，马立克和其他六名迈兰的干部来到美国药监局总部，与19位一脸不快的美国药监局官员坐在一起，试图说服他们不要对西弗吉尼亚州摩根敦的工厂采取监管行动。当官员质问他们实验室的技术员为什么没有调查异常结果，而是重新检测药物，并且只记录合格结果时，马立克的团队意识到官员们在问一个更大的问题：在迈兰到底发生了什么？这些监管者说，他们对于摩根敦的失误感到“震惊”，觉得工人的做法“极其恶劣”，并质问公司“是否让每一家工厂保持透明”。一位官员说得毫不客气：“考虑到迈兰整体的品质文化，美国药监局想知道这样的违规行为为什么会在摩根敦工厂发生。” 作为迈兰转型的代言人和领导者，马立克辩解说，迈兰公司和摩根敦工厂背后的价值观没有改变。他向一众官员解释道：“迈兰的品质哲学，就是对于数据的完整性和患者的安全绝不妥协。”为了将摩根敦工厂从美国药监局的审查中解救出来，他表示这家工厂是独一无二的，“因为我们的业务就是从这里开始的，从第一天起，这家工厂就建立在诚信原则之上”。最后，公司将没有调查而重新检测的做法归咎于一套陈旧的标准运营程序，并说它需要更新了。 这一次，公司的解释似乎奏效了。2017年5月，在两名部门员工的极力反对中，美国药监局生产品质办公室的主任托马斯·科斯格罗夫（Thomas Cosgrove）做出了一个富有争议的决定：他降低了调查员对摩根敦工厂负面评定的级别，将“官方行动指示”调为“自主行动指示”。他还主动给公司发了一封不带抬头也不向大众公开的信——在两年中，这已经是科斯格罗夫第二次调低对迈兰的不利评价等级，并且隐瞒美国药监局的回复了。” 这个决定使迈兰的摩根敦工厂暂时摆脱了美国药监局的强力审查，但它并未化解一场正在酝酿的风暴。2018年年初，来自工厂内部的一名举报人主动联系美国药监局，举报了工厂内的恶劣环境，包括人手不足和清洁不当。这名举报人称，迈兰的管理层并没有积极解决问题，他们更关心的是把“文件做成防护伞”躲避审查，美国药监局在一份备忘录中详细记录了他的指控。举报人描述了公司如何从印度调来一队员工迅速结束公司对摩根敦工厂积压的调查工作，并下令让美国的员工不得质疑他们的工作。举报人称，迈兰发展出了一套容忍欺诈的“内嵌文化”，还说一些前员工也有相同的看法。 在孟买最著名的酒店泰姬陵酒店的海景休闲区，一名曾在迈兰任职的化学家眺望着孟买港和1911年建成的那座名叫“印度门”的凯旋门。但这美景并不使他快乐。秘密来到此地，来向一位记者描述迈兰公司如何在生产过程的每个环节使用“炮制”数据，以使几十项药物申请快速通过审批系统。化学家表示，这种数据操纵是在拉吉夫·马立克和他的一群同事的领导下完成的。他说，马立克的团队将公司的印度业务打造成公司成功的核心动力，在这个过程中改变并败坏了西弗吉尼亚公司。 他还说，马立克团队运用一系列欺骗手法加快关键产品的审批进程。他们用“必要的动作”使开发数据合格，并“管理”了申请批次的生产。必要时，他们会通过更换样品生成生物等效数据。由“聪明人士”准备申请文件提交给监管机构。申请后的生产则由专门人士“安排”。公司还会咨询为监管机构所尊重的全球专家，让他们“保佑”申请文件，但同时又只向他们透露部分信息。所有这些干预手段都是为了“缩短”仿制药的开发和生产通常所需的时间。 化学家描述了工业规模的数据操纵是如何流畅进行的。他说研发部门会在生产的每一个环节部署团队，以处理不合格的数据。马立克在每个生产系统都安插了自己的人，他们的行动完全同步。“一个人开口说一句话，其他人就能接下去把它说完。” 化学家补充说，马立克的人不需要很多指示就能执行他的意图，“他根本不需要下什么具体命令。”他还说，他们的目标是让药物尽可能快地上市，马立克手下的人会想方设法达成这个目标。 在每一个步骤，他们都会使用变通的方法，比如使用隐藏的设备、对检测动手脚以及偷偷使用替补数据。检测过程转移到工厂并且扩大规模时，会出现因为批次变大而无法通过的情况。化学家说：“这时他们就打电话，而不会发送电子邮件。他们会从分析组抽一个人去品控组，动一下数据，然后数据就干净了。 “再接着就是商业化了，即大规模生产，这一步控制起来要困难得多。“商业批次会在稳定性检测中失败。”化学家说，而对策也依然是数据操纵，“调整一下参数，杂质就不会出现了。”每一个步骤，“都有研发组的人来展示怎么弥补问题”。 在这样一套体系下，好几种产品的数据在提交给美国药监局审批之前就经过了操纵，化学家说，这也是促使他离开迈兰的原因。 迈兰的总法律顾问布赖恩·罗曼（Brian Roman）表示，公司“坚定而强力”地否认数据操纵的指控。他指出，美国药监局并未证实公司有任何此类行为。他对一名记者说：“如果有人告诉你，他有我们调换样品的证据，我认为他是在对你说谎。”他还说，不管谁提出这样的主张，都有义务“出具一份可以作为调查依据的报告”。实际上，那个化学家的确这样做了。辞职后，他曾书面向几个高级经理详细说明他的指控。” 在那个海景休闲区，化学家表示美国药监局调查员彼得·贝克发现了那个与正式的检测系统并行的隐秘系统，这是“准确摸到了印度的脉搏”。“每一次命令都是从上面来的。”他无声地哭了，泪水从脸庞滚落，“这个行业的事情，真是太脏太脏了。” （本文摘编自 《仿制药的真相》。） 《仿制药的真相》 【美】凯瑟琳·埃班 著 高天羽 译  民主与建设出版社 2020年10月出版 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

精彩内容 2025年伊始，华海药业迎来了多个喜讯，新品替米沙坦片获批上市，1类新药HB002.1T注射液和HB0028注射液获批临床。刚过去的2024年，华海药业也是收获满满，拿下27个新产品，在重点省市公立医院终端领跑6个亚类市场，17个热销产品销售大涨。目前，华海药业有16款新药在路上，首个生物药、5个首仿药正在冲刺，2025年有望再创新高峰。 领跑6大品类市场，17个爆款产品销售飞涨 华海药业主要从事多剂型的仿制药、生物药、创新药及特色原料药的研发、生产和销售，已形成了以心血管类、精神障碍类、神经系统类、抗感染类等为主导的产品系列。米内网数据显示，2024年Q1-Q3在重点省市公立医院终端，华海药业在6个火热品类市场成功挤进了TOP20集团（一级，下同）名单，市场优势明显。 2024年Q1-Q3全身用抗真菌药的市场规模在19亿元以上，华海药业排在TOP7集团，公司该类别畅销产品有伏立康唑片和注射用伏立康唑。 2024年Q1-Q3精神兴奋药的市场规模超过26亿元，华海药业排在TOP9集团，销售额增长率为21.22%，公司该类别畅销产品有盐酸帕罗西汀片、盐酸舍曲林片、盐酸多奈哌齐片、草酸艾司西酞普兰片等。 2024年Q1-Q3阻塞性气管疾病用药的销售额超过33亿元，华海药业排在TOP13集团，销售额增长率为44.34%，公司该类别畅销产品有复方甲氧那明胶囊。 2024年Q1-Q3抗癫痫药的销售额超过10亿元，华海药业排在TOP15集团，销售额增长率为78.55%，公司该类别畅销产品有左乙拉西坦片、拉莫三嗪片、左乙拉西坦注射用浓溶液、托吡酯片等。 2024年Q1-Q3高血压用药的销售额超过53亿元，华海药业排在TOP20集团，公司该类别畅销产品有氯沙坦钾片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、厄贝沙坦片、安立生坦片等。 2024年Q1-Q3肌肉松弛药的销售额超过7亿元，华海药业排在TOP20集团，销售额增长率为6.26%，公司该类别畅销产品有罗库溴铵注射液等。 表1：2024年Q1-Q3华海药业TOP20产品中销售正增长的产品来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 在重点省市公立医院终端，华海药业2024年Q1-Q3产品TOP20中有17个产品的销售额有正增长，其中磷酸奥司他韦胶囊（2022年获批）增长了463.17%、注射用伏立康唑（2023年获批）增长了363.58%、左乙拉西坦注射用浓溶液（2022年获批）增长了123.96%。在业绩贡献率方面，复方甲氧那明胶囊、盐酸舍曲林片、磷酸奥司他韦胶囊均提升了超过1%。 2024年拿下27个新品，首款生物药、5个首仿药正冲刺 2025年1月2日，华海药业的替米沙坦片获批上市并视同过评，为公司的高血压用药再添重磅一员。据统计，2024年华海药业共拿下了27个新产品，分布在7个大类（13个亚类），其中糖尿病用药最多占了7个，二甲双胍恩格列净片(Ⅴ)为国内首仿。 表2：华海药业2024年获批的新产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 华海药业在2024年新开拓了4个亚类市场，非布司他片是公司首款抗痛风制剂，枸橼酸托法替布片是公司首款免疫抑制剂，多巴丝肼片是公司首款抗帕金森氏病药，注射用氯诺昔康是公司首款抗炎药和抗风湿药。 表3：2023年至今华海药业及子公司报产在审的新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2023年至今华海药业报产在审的46个新产品中有1个生物药3.3类新药以及45个高端仿制药，涉及10个大类（26个大类）。 阿达木单抗注射液是免疫抑制剂超级大品种，艾伯维的原研产品2023年全球销售额超过140亿美元，该产品有望成为华海药业首个获批的生物药，具有积极意义。 目前市场上的达格列净二甲双胍缓释片(Ⅳ)、布瑞哌唑片、甲磺酸溴隐亭片、甲磺酸沙非胺片仅有进口企业获批，坎地沙坦酯氢氯噻嗪片未有进口或国产获批，华海药业将参与上述5个产品的国内首仿争夺，值得期待。 16款新药火热来袭，2款重磅新药上市可期 2025年1月，华海药业再有1类新药获批临床，HB0028注射液与HB002.1T注射液联合用药治疗晚期实体瘤。资料显示，HB002.1T与HB0028联合用药，一方面可阻断VEGF，另一方面PD-L1/TGF-β双特异性抗体可阻断PD-L1，临床前结果表明，两款1类新药的联合用药对肿瘤的抑制效果优于等剂量的单药，且目前全球尚无同时靶向VEGF、PD-L1及TGF-β三条信号通路的药物上市，市场潜力可期。 图1：华海药业2024年申报临床的新药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2024年华海药业提交了6个1类新药的临床申请，目前注射用HB0052、HB0046注射液、HB002.1T注射液、HB0028注射液已获批临床。 注射用HB0052是首款以拓扑异构酶抑制剂为载荷，靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物，该ADC分子能同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。该新药在2024年4月获得临床批件，同年7月启动晚期实体肿瘤I期临床。 HB0046注射液是一款双特异性抗体，由抗CD39的VHH（重链可变区）片段和抗CD73的单抗连接而成，该双抗具备与CD39和CD73高亲和力，并能有效抑制膜型和可溶型CD39和CD73的酶活，在CD39和CD73的酶活抑制以及ATP（三磷酸腺苷）介导的T细胞增殖抑制方面展现出显著的协同效应。 目前HB0056注射液的临床申请正在审评审批中，资料显示，该新药为重组人源化IgG1型双特异性抗体，同时靶向人胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）以及白介素11（IL-11）。HB0056能同时阻断IL-11与TSLP信号通路，抑制其生物学活性，同时HB0056可抑制MRC-5细胞（人胚肺成纤维细胞）纤维化相关基因的表达，并在研究过程中体现出双靶点协同增效的作用潜力。 表4：华海药业部分重磅新药的最新情况注：已转让新药不纳入统计来源：公司公告、米内网中国临床试验数据库 1类新药HB0017注射液和2类新药贝伐珠单抗注射液已在III期临床，离报产仅一步之遥，上市可期。HB0017注射液是以白介素-17A（IL-17A）为靶点的单克隆抗体，该新药银屑病适应症的III期临床试验于2024年3月顺利完成了首例受试者入组给药。 2025年1月，华海药业发布公告称，将以公开挂牌的方式转让1.1类新药盐酸羟哌吡酮片的专利权、技术成果等所属权益，拟定的转让交易底价（包括首付款和里程碑付款）为1.1亿元加上市后销售额1.5%（连续支付10年），其中首付款部分6000万元由华海药业享有。华海药业表示此举为了进一步整合公司研发资源，提升公司的研发效率，加快实现研发价值落地，不断提高公司可持续发展能力，促进公司高质量发展。 82个过评产品超亮眼，中标产品快速抢占市场 截至2025年1月15日，华海药业过评（含视同过评）的产品达82个，公司曾在年报中提到要以集采为契机大力拓展国内市场。从4+7城市试点开始，华海药业积极参与化药国采，截至第十批已累计中标产品25个。 表5：华海药业国采中标产品的最新市场情况来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局 前九批国采已落地执行，2024年Q1-Q3在重点省市公立医院终端，华海药业已成为了赖诺普利片、盐酸帕罗西汀片、缬沙坦片、阿立哌唑口崩片的龙头企业，已成为氯沙坦钾片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、福辛普利钠片、安立生坦片、盐酸多奈哌齐片、奥氮平口崩片、盐酸舍曲林片、西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)的TOP2企业，国采助力中标产品快速放量，华海药业收获颇丰。 2024年启动了第十批国采，中选结果在12月底正式公布，华海药业的中标产品甲磺酸雷沙吉兰片（2024年获批）和西格列汀二甲双胍片(II)（2022年获批）目前在市场上尚未放量，未来潜力可期。 结语 近几年，华海药业的国内制剂业务不断刷新新高度，新品陆续获批逐步拓宽品类市场，在研新药的临床进展也十分顺利，市场地位在快速提升。华海药业的制剂出海也是市场关注的焦点，2024年公司陆续拿下了帕罗西汀缓释片、利伐沙班片、替格瑞洛片、甲磺酸沙芬酰胺片、恩格列净片、卡格列净片、白消安注射液、西格列汀片、恩格列净二甲双胍片、布立西坦片等产品的ANDA文号（含暂时批准），制剂出海头部企业实力依然强劲。 资料来源：公司公告、米内网数据库等注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至2025年1月15日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦