Ramipril

1.讲解内容分为三个部分：慢性心衰及治疗现状的回顾、指导原则的解读，以及案例分享。2. 慢性心衰被描述为一种严重的、慢性进展性的、致死性的复杂临床综合征。1. 慢性心衰是心血管疾病的终末期表现，主要由多方面病因导致，最终引发心脏结构和功能异常，表现为左室射血分数降低或保留的心力衰竭，临床症状包括呼吸困难、乏力、水肿和肺淤血。2. 我国35岁及以上人群心衰患病率为1.38%，约有1370万心衰患者，随着年龄增长，慢性心衰的发病率逐渐增加，严重影响患者生活质量。3. 心衰的治疗目标包括降低心血管死亡率、改善运动能力、减少临床恶化和心衰导致的住院，以及改善临床症状，提高患者生活质量。4. 心衰的一般治疗包括病因治疗、针对心衰诱发因素的治疗、调整生活方式，以及基本药物治疗如利尿剂、洋地黄类和血管扩张剂，这些药物可以改善症状和运动能力，但对临床结局和预后的改变可能是中性的。5. 随着年龄增长，慢性心衰的发病率逐渐增加，心衰的治疗目标不仅在于降低死亡率和改善运动能力，也在于提高患者的生活质量，而治疗手段包括病因治疗、生活方式调整和药物治疗等多方面措施。1. 早期药物：自90年代起，开始使用贝塔受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂，以及2003年在美国上市的醛固酮受体拮抗剂，如依普利酮，用于降低心衰住院和死亡风险。2. 近期药物发展：2013年后，新型药物如列净类、伊法布雷定（用于减慢心率）以及沙库巴曲缬沙坦钠（结合ARB和脑啡肽酶抑制剂）等相继上市，标志着心衰治疗的重大进步。3. 美丽西瓜片（可溶性鸟苷酸环化酶激动剂）的引入：这一药物的出现进一步丰富了治疗选择，显示了心衰治疗领域的持续创新。4. 上市时间对比：从2002年依布利酮片上市，到十年后的2013年列净类药物的出现，再到诺欣妥于2015年在美国上市，国内则于2017年进口，反映了新药研发和上市的漫长周期。5. 临床研究的重要性：前人的研究为这些治疗药物的开发和应用奠定了基础，未来临床研究将继续推动心衰治疗领域的发展，提供更多有效的治疗选项。1. 过去十年间，心衰领域缺乏新药上市，直至近期才有所突破。2. 现有心衰药物的主要终点集中在降低心血管死亡或心力衰竭住院的风险，风险降低幅度至少10%，部分药物如诺欣妥可降低达20%。3. 尽管现有药物在降低风险方面有效，但它们普遍存在局限性和不良反应，如低血压、高血压及尿系感染，特别是对血糖和尿糖的影响。4. 这些药物的局限性和不良反应表明，尽管已有治疗选择，但临床需求仍存在，急需更安全、更有效的药物。5. 当前的临床目标是研发新的心衰治疗药物，以克服现有药物的局限性，提供更优的治疗方案，满足未被满足的医疗需求。1. 慢性心衰的病程长且反复，如同手风琴般时紧时松，呈现进展性加重与缓解交替的过程。2. 初始治疗效果显著的药物，可能随时间推移及病情加重，其药效不再如初期明显，临床需求持续存在。3. 近年有更多新药在慢性心衰治疗领域研发，以应对持续的临床需求。4. 2024年9月发布了治疗慢性心衰药物临床试验的技术指导原则，旨在规范和促进新药研发。5. 指导原则分为三大板块：临床药理学试验、探索性临床试验、确诊性临床试验，适用于大部分新药的递进研发过程。1. 临床药理学试验的关注重点完全一致于大部分创新药的考虑，着重于人体注射的安全性。2. 需要在健康人以及心衰患者身上确认药物的药代动力学特征，这是试验的关键部分。3. 早期可能进行概念验证，选择心衰相关的药效学指标作为验证依据，以评估药物的有效性。4. 试验包括药袋试验、药效学试验以及药物相互作用研究，全面评估药物的性能和安全性。5. 在概念验证阶段，通过选择特定的药效学指标，进行药袋和药效学试验，同时考虑药物相互作用的研究。1. 在探索性临床试验中，基于药品特点、研发目标及慢性心衰疾病特性，需重点考虑对照选择，包括安慰剂对照或阳性药物对照。2. 疗效评价指标的选择至关重要，尤其在样本量有限的探索性试验中，常用指标包括六分钟步行距离、NT-proBNP（B型脑钠肽前体）、纽约心功能分级改善及生活质量评估如CCKCCQ评分。3. 受试者人群的选择应考虑心衰的不同类型，如收缩功能减弱（表现为左室射血分数降低）或舒张功能障碍（表现为血流回流障碍），并可限定纽约心功能分级程度以匹配研发目标。4. 探索性试验需确定有效剂量范围，进行暴露效应分析，以选择后续给药方案，包括剂量间隔和频次，为确认性临床试验提供依据，并同时收集安全性信息以制定风险控制计划。5. 确认性临床试验的要素包括与探索性试验相同的试验人群考虑，以及基于试验药物特性制定的背景治疗策略，以确保试验的科学性和安全性。1. 在心衰治疗药物研究中，常用的方法是在标准治疗基础上选择安慰剂对照，以评估新药物的效果。2. 早期的药物试验，如沙库巴曲缬沙坦，采用了ACEI依那普利作为阳性对照，这是因为依那普利已被证实能减少死亡率和住院风险。3. 给药方案和剂量的选择必须基于前期的探索性研究，以确保试验设计的科学性和安全性。4. 试验周期的设定需考虑到药物特性和疾病慢性特点，既要确保能够观察到药物的有效性，也要收集长期的安全性数据，通常需要较长的观察周期。5. 有效性与安全性的评价是试验设计中的关键考量，对于以事件驱动的药物研究，周期预估可能非固定，需根据事件发生情况灵活调整。1. 对于确诊性试验的有效性评价，首要考虑的主要疗效指标通常是心血管死亡，考虑到疾病可能导致的严重后果，如死亡和住院。由于单一使用死亡率作为指标需要极大规模的样本量，实践中常将心血管死亡与心衰住院或心衰导致的急诊治疗干预合并为复合终点。2. 在特定患者群体中，运动能力和症状改善，包括心功能分级的提升和患者报告结局（PRO），如生活质量的改善，也可能作为主要疗效评价指标的一部分。3. 血流动力学参数，如左心室射血分数，以及生物标记物，特别是NT-proBNP，通常作为次要疗效评价指标。这些指标能够提供额外的支持性信息，帮助全面评估治疗效果。4. 植入性心脏复律除颤器（ICD）记录的事件，如自动除颤事件，可以视为支持性的次要疗效评价指标，特别是对于可能经历室颤的患者，这些事件反映了治疗对猝死风险的潜在影响。5. 常用的次要疗效评价指标还包括运动能力评估（如六分钟步行距离、心肺运动试验或平板运动测试）、患者报告的结局（PRO）、生物标记物（如NT-proBNP）和血流动力学参数（如左心室射血分数），这些指标共同构成了疗效评估的全面视角。1. 对于慢性心衰患者，安全性评价需要长期数据支持，特别关注心血管安全性，包括心血管死亡率和全因死亡率。2. 心衰患者血流动力学不稳定，易出现低血压反应，因此需密切监测血压变化。3. 药物对心率的影响，如心动过缓及潜在的致心律失常作用，尤其是对QTC间期的影响，是安全性评价中的重要考虑点。4. 心衰患者重要器官灌注水平低，需评估药物对心、脑、肾等器官功能的影响，确保不会加重器官负担。5. 药物增强心肌收缩能力可能增加心肌耗氧量，需警惕心肌缺血风险，这是心衰药物安全性评价中的关键考量。1. 指导原则框架的要点将通过案例进行讲解，案例基于经典药物的公开研究数据，旨在展示前人的研究经验和成果。2. 90年代至2000年左右，血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利和雷米普利在心衰研究中扮演重要角色。3. 依那普利研究涉及6797名心室功能不全患者，分为有症状和无症状心衰两组，结果显示能显著减少住院率和死亡率，改善心功能分级。4. 雷米普利研究聚焦于约2000名急性心梗后的心衰患者，随访15个月，研究结果表明能显著降低死亡率。5. 这些研究是90年代至2000年初心衰治疗领域内的代表性研究，为后续治疗策略提供了重要依据。1. 近年来，自2015年以后，已批准的药物及其在心衰试验中的主要结果被回顾，以重新审视它们的效果和重要性。2. 诺欣妥在慢性射血分数减少的心衰治疗中使用，采用复合终点，包括心血管死亡和心衰恶化导致的住院，风险降低了20%。3. 除了主要终点，诺欣妥的次要终点包括KCCQ评分和NT-BNP，这些都是常用的心衰评估指标。4. 美丽西瓜同样针对射血分数降低的心衰患者，其复合终点与诺欣妥相同，即心血管死亡和心衰导致的住院，但风险降低了10%。5. 两种药物都针对射血分数降低的心衰患者，采用相似的复合终点，但诺欣妥在降低风险方面表现更优，达到了20%，而美丽西瓜为10%。1. 恩格列净和达格列净主要用于治疗疾病，两者机制相似，都涉及数学分数减少的兴衰。2. 这两种药物都进行了针对保留心衰的数学分数分析，展示的内容仅是一部分。3. 主要终点包括心血管死亡以及因心衰导致的住院，这是评估药物效果的关键指标。4. 恩格列净在降低风险方面表现出了25%的减少，而达格列净则实现了26%的风险降低，两者效果非常接近。5. 这表明，尽管是不同的药物，但它们在同类药物中的机制和效果表现得非常一致。1. 斯美格鲁泰和泰尔博太进行了最新的心衰设计试验，分别针对射血分数保留的心衰且伴有肥胖的患者，采用双主要终点设计。2. 斯美格鲁泰试验的双主要终点包括KCCQ评分较基线的变化和体重较基线的变化，而泰尔博太的双主要终点则为心血管死亡和心衰事件复合终点以及KCCQ评分较基线的变化。3. 两个药物的试验与经典药物的心衰试验有显著差异，特别是在双主要终点设计中纳入了生活质量评分的变化，体现了对生活质量的重视。4. 试验样本量相对较小，分别为529、610、6731，但结果均显示出阳性结果。5. 这些差异可能源于化合物药品的特点、作用机制的不同，以及研究目标的定义，包括入选人群的选择和主要终点的设定，需要综合考虑疾病特点、化合物特点、作用机制和研究目标。1. 分享了一个全球靶点全球研发的新靶点案例，用于慢性心衰射血分数减低的心衰研究，涉及8200多例患者，采用安慰剂对照设计。2. 研究主要终点为心血管死亡或首次心衰事件的时间，结果显示主要终点风险降低8%，达到统计学显著性，但95%置信区间上限接近10.99。3. 评估结果时，不仅要考虑统计学意义，还要谨慎评估临床意义，对结果的临床获益进行保守且谨慎的考虑。4. 慢性心衰新药研发具有挑战性，需长时间寻找有效方法和化合物，好的研发方法能更高效地发现和展示药物的有效性和疗效。

精彩内容近日，华海药业旗下浙江华海制药科技提交了利奥西呱片的4类仿制上市申请，该产品目前仅有原研药企及1家国内药企获批，华海药业将参与该产品国产第二家争夺。利奥西呱是默沙东和拜耳合作的重磅产品，2024年全球销售额超过10亿美元。图1：华海药业最新申报的产品来源：CDE官网据悉，利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，能增加内源性一氧化氮（NO）的效应，从而扩张肺血管，降低肺动脉压力，改善心功能和运动耐力。原研的利奥西呱由默沙东和拜耳联合开发，主要用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和动脉性肺动脉高压（PAH），米内网数据显示，利奥西呱2024年的全球销售额超过10亿美元（按即时汇率汇算）。图2：利奥西呱在中国三大终端六大市场的销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库原研的利奥西呱片在2017年获批进入中国市场，齐鲁制药在2024年9月拿下国内首仿+首家过评。在中国三大终端六大市场（统计范围见文末），利奥西呱片的销售额在2020-2024年连续五年呈正增长，2024年的销售额超过1.2亿元，市场潜力巨大。2024年在中国三大终端六大市场，华海药业是高血压用药市场TOP7集团（一级），公司在该类药物市场的过亿产品有厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾片、厄贝沙坦片、缬沙坦片等，此外，公司的非洛地平缓释片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、盐酸贝那普利片2024年的销售额增长率均达到三位数。表1：2024年华海药业高血压用药TOP20产品中销售额正增长的产品来源：米内网格局数据库表2：2023年至今华海药业报产在审的新产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2023年至今华海药业（含子公司）有45个新产品报产在审，其中阿达木单抗注射液为生物药3.3类新药，其余44个为高端仿制药。上述45个新产品涉及24个亚类市场，其中高血压用药占了10个，包括了托伐普坦片、坎地沙坦酯氢氯噻嗪片、琥珀酸美托洛尔缓释片、盐酸尼卡地平注射液、卡维地洛片、雷米普利片、培哚普利氨氯地平片(Ⅲ)、替米沙坦氢氯噻嗪片、盐酸贝尼地平片、利奥西呱片。随着更多新产品进入市场，华海药业在高血压用药市场的竞争力有望进一步提升。资料来源：CDE官网、米内网数据库注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月13日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦