Trimetazidine Hydrochloride

写在开篇祝大家马年快乐哦，下周停更一章，下下周新年见啦！！喜欢的麻烦点点订阅，谢谢大家啦！！！任何建议可以留言指出哦！！ 导读： 本期「每周一病」围绕视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）展开。文章分为四个部分，不同需求读者可直接定位阅读： ① 科普篇（患者/家属/非医学读者）用尽量直观的方式解释：RVO是什么？为什么会突然看不清、变形？危险人群是谁？是否紧急？配合示意图与检查图片（眼底照相、OCT等）帮助理解这个病到底发生在眼睛哪里、严重性如何。 ② 专业篇（医生/医药从业者）基于《中国视网膜静脉阻塞临床诊疗路径专家共识（2024）》系统梳理：诊断流程、关键检查（OCT、FFA）、分型（缺血/非缺血）、随访与复发管理，以及治疗策略选择逻辑（抗VEGF、激素、激光的定位）。 ③ 市场与临床试验篇（行业分析/医学写作/投资与BD）整理中美RVO-ME流行病学规模、主流治疗药物格局与支付环境，并汇总代表性临床研究的入组人群、主要终点（如BCVA、CST）与研究设计，以表格形式快速对比，帮助快速了解这个适应症“值不值得做、现在做到什么阶段”。 ④ 药企研发指南篇（研发立项/临床开发）如果药企打算开发RVO-ME适应症：通常应如何选择人群、主要终点与关键次要终点如何设置、救援治疗怎么设计、随访周期多久合理，以及监管沟通中最容易被关注的问题。 结尾附赠已上市（或成熟证据）药物的关键临床试验一览表哦 你可以根据自身背景直接跳转阅读，也可以按顺序从科普→临床→试验→研发逐步深入理解这一疾病与其开发逻辑。Part 1: 科普篇正常的人眼——把视网膜想成“电路板”，黄斑是“高清摄像头中心”视网膜 像相机底片/电路板；黄斑负责精细视力（阅读、识别人脸）。 图1 发病原理示意图 这是什么病：视网膜里有动脉负责“送血”，静脉负责“回收血”。视网膜静脉阻塞（RVO）可以理解为“回流的静脉被堵了”，当静脉在某一段被血栓或狭窄卡住（就像下水道堵了，如图的Blocked blood vessel），血回不去，局部静脉压升高，毛细血管壁变得不稳定，血浆成分渗出来(如图的Leaking blood vessels)。黄斑区域组织本来就很“娇贵”，一旦水分在这里积聚，就会出现黄斑水肿（ME），表现为看东西变模糊、中心发灰、直线变弯（变形视）、阅读和看脸最先受影响。 ——相当于“高清区进水肿胀”，视力就会变模糊。 阻塞若更严重（“缺血型”），会出现新生血管，晚期甚至玻璃体积血、视网膜脱离和新生血管性青光眼（NVG），这些都是视力威胁更大的并发症。 谁更容易得：不是“眼睛局部小毛病”，全身因素很关键 共识把首诊评估重点放在：寻找病因/危险因素、判断眼部严重程度、识别需要立即处理的并发症。 更常见的相关因素包括：高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟 等心血管危险因素（共识强调需重点关注）。青光眼/高眼压症 等眼部因素也与RVO相关；年轻患者（<40岁）要更警惕炎症/免疫介导疾病或血液系统相关问题（共识给出较系统的病因分型思路）。你会有什么感觉：为什么“看不清”不等于“眼镜度数不对” 典型表现往往是：突然或渐进的视力下降 （看东西发灰、发黑、变形）。 可能伴随视野局部缺损；若出现眼前黑影飘动明显增多、眼痛、头痛或眼压升高相关症状，要警惕出血或NVG等情况。 图2：症状与就医提醒图 到医院怎么查：OCT + 血管造影，是决定“要不要治、怎么治”的关键 共识强调：除常规眼科检查（视力、眼压、裂隙灯、眼底检查）外，OCT与超广角FFA对诊断分层与紧迫性判断至关重要——OCT ：看黄斑是否水肿、厚度如何（相当于黄斑“水肿的CT断层”）；超广角FFA ：评估是否存在无灌注区（NP）及范围（相当于看“缺血地图”）。如果病程估计超过2个月，即便没有明显虹膜新生血管，也建议做房角镜检查以排查隐匿的新生血管/房角异常。 提醒：共识提到初诊可由眼科与（或）内科医师“有倾向性筛查潜在病因”（参考共识表1）；若筛查发现线索，需要转诊相应科室进一步处理。 图3 检查简示图 图4 真实影像示意图（左：OCT如何看黄斑水肿；右：FFA/超广角FFA如何看缺血无灌注区NP） 怎么治与能治到什么程度：核心目标是“消肿、保视力、防并发症” 黄斑水肿（ME）是RVO视力下降的直接原因。 面向公众可以这样理解主流治疗逻辑（细节在“专业篇”展开）：玻璃体腔注射抗VEGF药物 ：相当于“关闭缺氧后释放的‘渗漏开关’”，在大量临床研究中能显著改善视力与OCT水肿。眼内糖皮质激素缓释制剂（如地塞米松玻璃体内植入剂） ：更像“长效抗炎消肿”，可使部分患者更快出现视力改善，但需监测眼压与晶状体变化。激光 ：在特定情况下用于缺血相关并发症管理（例如新生血管风险、出血风险），但“单靠激光”很难解决中心凹受累黄斑水肿的视力问题，临床已更多转向“药物为主、激光为辅”的全病程管理。控制全身危险因素 （血压、血糖、血脂、戒烟等）是“减少复发/进展风险”的底座；共识也强调RVO常伴全身心脑血管疾病背景，需要系统管理。 Part 2: 专业篇1、诊断分型与病因框架 定义 RVO：由不同原因导致视网膜静脉部分或完全阻塞→静脉回流障碍→静脉扩张、视网膜出血的视网膜血管性疾病。 分型（共识） （1）按阻塞部位：分为CRVO（Central-RVO 视网膜中央静脉阻塞）与BRVO（Branch-RVO 视网膜分支静脉阻塞）。 （2）按照缺血程度：分为缺血型与非缺血型 非缺血型：视网膜灌注尚可，无灌注区较小，视力预后相对较好 缺血型：视网膜毛细血管大面积无灌注，易诱发新生血管，视力预后差 Tips：缺血型CRVO的界定（共识给出“传统标准”与“超广角时代标准”） 传统标准（55°、ETDRS 7视野）：NP面积>10个视盘面积（DA）提示较高的眼前节新生血管风险； 若具备超广角FFA：推荐用NP面积≥75 DA或缺血指数≥35%界定缺血型CRVO。 当大量出血导致FFA难以评估NP时，可结合临床特征（视力<0.1、RAPD、4象限广泛出血/棉绒斑、ERG改变、静脉压升高等）提示严重缺血；超广角OCTA在此场景下有优势。 病因学要点（共识）共识把CRVO机制分为四类：低灌注压相关、系统/眼局部炎性、系统/眼局部非炎性、原发性（病因不明，常以Virchow三联征解释）。BRVO除上述因素外，更典型机制为“动静脉交叉压迫”；年轻BRVO需警惕节段性血管炎。 2、诊断和治疗影像学诊断：OCT看“水”，FFA/OCTA看“缺血” OCT（中心凹受累的ME：治疗决策核心） 关键读数：中心视网膜/黄斑厚度（常用CST/CRT/中央黄斑厚度等命名）与囊样低反射腔、浆液性脱离等结构改变。共识强调“是否存在ME”是首诊必须回答的问题。 试验终点层面：多项III期研究把CST与BCVA字母变化作为重要（或主要）终点组合（见后文临床试验表）。 FFA/超广角FFA（NP范围+缺血指数：决定并发症风险与紧迫性） 共识强调要在首诊评估NP及其范围，并将其用于“需要何种治疗及治疗紧迫性”的判断。 缺血型CRVO的推荐阈值（NP≥75DA或缺血指数≥35%）为“影像驱动分层”的关键数字；可作为临床研究分层与亚组的重要依据。 OCTA（在出血遮挡FFA时的补位价值）共识指出：超广角OCTA因分层分析与较强穿透性，可不受深浅层出血遮挡清晰显示NP范围，对判断缺血程度有帮助。治疗：同时关注把“视力获益”与“并发症预防” 共识总体立场：抗VEGF与眼内激素缓释制剂的出现显著改善RVO预后，但我国不同地区/层级医院实践差异较大，因此需要规范化路径；临床应结合病情、可获得治疗手段与患者经济情况实施个体化综合方案。 结合国际证据与共识路径，可把治疗拆成两个目标： 目标一：控制黄斑水肿、改善BCVA（功能+解剖） Ranibizumab（BRAVO/CRUISE）：6个月平均BCVA字母改善可达约16–18个字母量级，且≥15字母获益比例显著优于对照。 Aflibercept（VIBRANT等）：在BRVO黄斑水肿中，24周时“≥15字母改善比例”显著优于网格样激光对照。 Faricimab（BALATON/COMINO）：24周主要终点为BCVA字母变化对aflibercept的非劣（非劣界值4字母），并同步评估CST等解剖终点；试验纳入例数分别为BALATON 553例、COMINO 729例。 地塞米松玻璃体内植入剂（GENEVA）：在RVO相关黄斑水肿中可加快达到≥15字母改善的时间窗，且在给药后约60天出现峰值获益信号；但需重视眼压升高与白内障等风险管理。 图5 治疗前后对比（同一眼OCT在注射治疗前后CST下降） 注：24周/6个月是多数III期主要终点时间点 目标二：识别并管理缺血与新生血管风险（防止NV/NVG等灾难性结局） 共识强调缺血型CRVO与眼前节/视网膜新生血管、NVG等并发症相关，并给出NP/缺血指数阈值及在FFA受限时的临床提示。 同时强调：NP面积会动态变化，非缺血型可转缺血型，因此需要连续规律随访完成全病程管理。 Part 3: 市场与临床试验篇1、流行病学 全球患病率（以人群研究汇总为主） 多项人群研究汇总显示：RVO总体患病率约在千分之几量级，且BRVO高于CRVO；经典汇总研究给出了BRVO与CRVO的分项患病率（见下方示意图）。图6 发病构成示意图：BRVO与CRVO 85%15%RVO构成示意（全球汇总研究口径）BRVO（约4.42/1000）CRVO（约0.80/1000） 注：BRVO通常占RVO的大多数，CRVO占比更小但平均风险更高。 注：这里用的是经典汇总研究中的分项患病率作为“比例示意”，不同国家/地区与研究方法会导致比例变化。 中国人群证据亦提示RVO并不少见，但不同地区/研究设计导致估计区间存在差异；系统综述/Meta分析可作为“区间参考”。 共识文本聚焦诊疗路径与全病程管理，对全国层面的发病率/患病率指南未具体说明2、中美对比：主流治疗手段与药物格局 （1）治疗手段 药物：抗VEGF（主导改善BCVA与CST证据）+ 眼内糖皮质激素缓释制剂（部分患者获益快，但安全性监测更重要）。 手术/激光：更多承担缺血并发症管理与特殊场景补充角色；在BRVO中心凹受累ME中，抗VEGF在随机试验里优于激光对照。 （2）支付与可及性差异 中国：国家医保目录明确不少眼科注射药物的“限定支付范围、处方资质、基线视力区间、影像证据与年度/累计支数”等（例如要求首次处方时基线矫正视力0.05–0.5、需FFA或OCT证据、并规定每眼年度/累计最高支付支数）。 同时，国家医保目录提示：企业可申请价格保密，保密时医保支付标准栏以“*”标识，因此公开文件可能无法直接拿到全国谈判价。 美国：企业WAC/第三方处方价格指南可提供“标价级别”参考；真实支付取决于保险/报销体系，但公开资料可用于构建“价格区间”。 说明：1）“价格”优先使用公开WAC或公开价格教育文件；中国“全国医保谈判价”若文件标“*”则标注“公开文件未披露”。2）“销量/销售额”多来自公司财报披露的产品总销售额，并非RVO单适应症；本文给出“可用于估算的上限尺标+拆分思路”。 表1 主要药物、价格、销量与适应症市场价值 药物/策略（机制） US公开价格参考 中国公开价格/支付信息 年销量/销售额（用于估算） Ranibizumab（抗VEGF） WAC示例：0.5mg/0.05mL约1,950美元/支 国家医保目录显示纳入RVO-ME限定支付与支数管理；支付标准可能因保密标“*” Lucentis为成熟品种，全球/地区销售额受生物类似药影响显著；适合用“渗透率/注射频次”法估算 Aflibercept（抗VEGF） WAC示例：2mg/0.05mL约2,000.60美元/支 券商/研究资料给出医保支付价估计（例：约4,100元/支，来源为研究汇总，非官方谈判价） EYLEA（含高剂量）2025年全球净销售约78.91亿美元（产品总盘子，非RVO专属） Faricimab（抗VEGF-A/Ang-2双靶点） 官方患者支持页面给出“价格提示”（示例：约2,346.89美元/次，注明时间点） 国家医保目录对其支付范围与支数管理在公开文件可见（部分适应症/地区）；价格可能保密标“*” Vabysmo 2025年销售约41.0亿瑞郎（产品总盘子） 地塞米松玻璃体内植入剂 WAC示例：约1,400美元/支 国家医保目录明确用于RVO黄斑水肿，且规定每眼累计/年度支付支数上限；支付标准可因保密标“*” 行业汇总口径：Ozurdex 2025年收入约4.93亿美元（产品总盘子） Bevacizumab 价格高度依赖配制与支付体系（本文不做单点；指南未具体说明） 中国使用受合规与供给链影响，本文不做价格断言（指南未具体说明） 不适合用财报拆分；更适合用“注射量基数+单次成本区间”做测算 Part 4：药企研发指南篇1、研发策略定调：“更有效” OR “更省针/更安全/更便宜” RVO继发黄斑水肿的药物开发，常见的产品定位（TPP）至少有三条路：疗效升级 ：在24周（或6个月）BCVA字母获益上实现优效（superiority）。治疗负担下降 ：在不牺牲疗效前提下延长给药间隔（durability），常走非劣（non-inferiority）路径；BALATON/COMINO就是典型范式：24周先证明BCVA非劣（界值4字母），再在24–72周做耐久性/延长间隔评估。安全性/可及性/支付优势 ：例如炎症风险更低、眼压影响更小、或在特定支付体系下更具成本优势（SCORE2为“成本-效果”讨论提供了强证据锚点）。 2、简单的临床路径（以眼内注射生物制剂或长效制剂为例）I期：首次人体（FIH）更像“安全性+剂量探索”，人群通常选患者而非健康人 人群选择建议 眼内注射/植入类产品由于侵入性与伦理因素，FIH常选择“疾病患者”而非健康志愿者（尤其当样本需要眼内给药）。 可优先选择：治疗经验不足/未接受过同类药物的RVO-ME患者（避免既往治疗带来的混杂），或选择“有明确复发/持续水肿且视力仍有改善空间”的患者。BALATON/COMINO即纳入抗VEGF治疗初治人群，利于看清药物真实效应。 入排标准示例（I期/剂量递增版） 入选： 年龄≥18岁； 单眼BRVO或CRVO/HRVO继发中心凹受累黄斑水肿； 基线BCVA在一定区间（例如约20/40到20/320等效范围，参考VIBRANT入选描述）； OCT证实中心凹受累并有足够厚度增高； 能完成随访与影像检查。 排除： 近期眼内手术或活动性眼内炎/葡萄膜炎； 显著青光眼失控或高眼压无法安全注射； 可能需要紧急激光/手术的严重并发症（如活动性前节新生血管风险极高且无法延迟标准治疗）。 终点设置（I期） 主要终点：安全性/耐受性（眼内炎症、眼压升高、感染、严重不良事件）； 次要/探索终点：BCVA字母变化、CST变化、补救治疗（rescue）比例与时间。（这些终点组合与后续II/III期保持一致，有利于连续性证据链；RVO-ME经典III期普遍以BCVA作为核心功能终点、CST作为关键解剖终点。）II期：概念验证与剂量/方案选择，建议把“24周”作为主观察窗 设计建议（II期最常用） 随机、双盲、对照（可选假注射或活性对照）； 设2–3个剂量/给药间隔组，目标是找到“疗效-安全-给药负担”的平衡点； 主要分析时间点可选第12周（早期信号）与第24周（与III期接轨）。BALATON/COMINO、VIBRANT等均以24周/6个月作为关键节点。 典型主要终点（II期） BCVA字母变化（ETDRS）从基线到第12或24周的均值变化； 或“≥15字母改善比例”（可作为共同主要终点或关键次要终点）。 关键次要终点（II期） 解剖学：CST/CRT变化；黄斑囊样腔体积分（若采用自动分割）； 治疗负担：达到稳定后可延长间隔的比例（耐久性探索）； 患者报告结局：NEI VFQ-25等（BALATON/COMINO纳入该量表）。III期：注册性证据，常见两条路——优效或非劣 路径A：优效设计（superiority） 适合“新机制/联合机制”希望在BCVA上显著超过现有标准治疗。 对照通常为现行标准抗VEGF；主要终点仍建议落在24周BCVA字母变化上，以便与既往证据可比。 路径B：非劣设计（non-inferiority）+ 耐久性卖点 更常见于“长效化/给药间隔更长”的产品策略。 BALATON/COMINO给出可复用模板： 0–24周：固定给药、以BCVA字母变化做主要终点，设置非劣界值（4字母）； 24–72周：进入个体化间隔/耐久性评估（例如看能否延长到12或16周、以及维持疗效情况）。关键入排标准表 表2 关键入排表 类别 示例条目（建议模板） 设计理由/备注 入选标准 年龄≥18岁；单眼BRVO或CRVO/HRVO继发中心凹受累ME；基线BCVA位于预设区间（例如约20/40–20/320等效）；OCT证实中心凹受累并达到厚度阈值；签署知情同意 与VIBRANT/BALATON/COMINO等试验常见入组框架保持可比性 关键排除 活动性眼内炎/葡萄膜炎；近期眼科手术；显著未控制青光眼/高眼压；研究者判断需立即改变标准治疗路径的高危并发症 共识强调并发症分流与紧迫性处置；避免伦理风险 既往治疗限制 抗VEGF初治（或规定washout）；限制近期激素植入/激光 BALATON/COMINO为抗VEGF初治人群，减少混杂 3、终点详解：怎么把“看得清”与“消得肿”写成可审评的证据 视力学终点（功能）BCVA（ETDRS字母）均值变化 ：最常见的主要终点形式（BRAVO、VIBRANT、BALATON/COMINO等均以BCVA字母变化作为核心评价）。Responder终点 ：≥15字母改善比例（常用且易解释，VIBRANT/BRAVO等强调该终点）。避免视力丢失 ：例如避免≥15字母下降比例，可作为安全/疾病控制视角的补充。 解剖学终点（结构）中央黄斑厚度CST/CRT变化 ：OCT量化、与水肿消退直接相关，也是多试验的关键次要终点。 可选扩展：黄斑体积、视网膜内/下液体的定量（需统一读片中心与算法）。 并发症/安全终点 缺血相关并发症：新生血管发生、需要PRP/手术等（共识强调缺血与NV/NVG风险）。 安全性重点：眼压升高、白内障进展（激素类尤其重要）；眼内炎、炎症反应（注射类通用重点）。4、随访时间点建议：对齐“24周主要终点 + 52/72周长期管理” 可直接采用“通用访视骨架”（再按产品特性增删）： 筛查期：-4周至-1天（病史、BCVA、OCT、FFA/超广角FFA、实验室/合并症评估） Day 1：给药、记录基线 Week 4/8/12/16/20/24：密集期随访（BCVA + OCT为必做；安全性；补救治疗判断） Week 36/48/60/72：长期/耐久性期（评估能否延长给药间隔、复发与安全性）5、统计分析要点：审评核心关注（结果稳健、缺失可解释、救援不掩盖疗效） 结合RVO-ME试验常见做法，建议在SAP里明确：主要分析集 ：ITT为主、PP为辅（非劣试验尤其需要PP支持）；主要模型 ：连续型BCVA/CST可用MMRM或ANCOVA（调整基线值、分层因素如BRVO/CRVO、缺血程度等）；缺失值策略 ：明确为何缺失（失访/救援/手术）及处理规则；救援治疗（rescue）规则 ：何时允许补救、补救后数据如何纳入主要分析（例如“救援前数据用于主要分析，救援后做敏感性分析”）；多终点与多重性控制 ：明确层级检验（hierarchical testing）或其他控制策略。6、样本量估算：以可复用的“BCVA字母差”为例 以典型非劣III期为例（对标BALATON/COMINO的思路）： 主要终点：第24周BCVA字母变化； 非劣界值：4字母； 设定：单侧α=0.025，power=90%，假设SD≈14字母（示例值，需用历史研究估计）。 常用近似公式（两独立样本均值差、等组设计）可写为： 每组样本量约：n ≈ 2 × [(Zα + Zβ) × SD / Δ]² 代入示例值，得到每组约258例，合计约516例；再加10%–15%脱落，合计可在600例量级——与多项RVO-ME大型III期研究的规模直觉相符（例如BALATON 553、COMINO 729）。7、监管与伦理要点：眼内注射试验的“红线清单”伦理核心 ：不能因对照/随机而延误临床必要治疗（尤其缺血型高风险者）；共识强调并发症识别与紧迫性分流，研究设计必须允许必要的救援与转诊。风险控制 ：眼内炎与严重炎症是注射类的底线风险；激素类需对眼压与晶状体建立预案与停药/处理阈值。影像一致性 ：OCT与FFA/OCTA读片建议中央读片中心（masked reading center），减少中心差异；共识已强调这两类影像对决策的重要性。缺血分层 ：建议把缺血程度（例如NP面积/缺血指数）做分层随机或关键协变量；共识给出可操作阈值，有利于方案落地。8、推荐研发时间线与里程碑 附录：已上市（或成熟证据）药物的关键临床试验一览表 表3 关键药物临床试验登记表 试验/药物 人群 分期/设计 样本量 主要终点及结果 BRAVO / ranibizumab BRVO继发ME III期，随机、假注射对照；前6个月月注射 / 6个月平均BCVA提升约16.6–18.3字母；≥15字母比例约55–61%（优于对照） CRUISE / ranibizumab CRVO继发ME III期，随机、注射对照；前6个月月注射 / 6个月视力与水肿快速改善，安全事件低（摘要级结论） VIBRANT / aflibercept BRVO继发ME III期，双盲随机；0–24周月注射 vs 网格样激光 约183例 24周≥15字母：52.7% vs 26.7%，显著差异 COPERNICUS / aflibercept CRVO继发ME III期；0–24周固定给药，后续PRN等（长期结果报道） / 综合/长期结果支持有效性；具体数值建议按原文完善 GENEVA / 地塞米松植入剂 BRVO或CRVO继发ME 两个相同设计、多中心、随机、假治疗对照；6个月 1267例 15字母改善出现更快；60天窗口峰值反应；重复给药（扩展研究）亦有报告 SCORE2 / bevacizumab vs aflibercept CRVO/HRVO继发ME III期，随机非劣比较；主要终点6个月BCVA字母变化 362例 bevacizumab对aflibercept在视力结局上非劣 BALATON/COMINO / faricimab vs aflibercept BRVO或CRVO/HRVO继发中心凹受累ME III期，随机双盲、活性对照；24周主要终点为非劣 553；729 24周BCVA获益非劣于aflibercept；并记录CST改善与耐久性分析框架 中国conbercept真实世界/研究 BRVO/CRVO继发ME 多为3+PRN方案，观察有效性与安全性 / 3+PRN方案在一年随访中呈现视力与厚度改善趋势（研究级证据）