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原创 NEJM医学前沿 过去二十年中，随着肿瘤的生存率提高，治疗相关神经毒性（急性与迟发）显著增多。传统化疗与中枢神经系统（CNS）放疗可致延迟性认知功能减退。周围神经病变亦同样高发，约半数接受化疗者受累，且即便无症状亦可见电生理异常。神经毒性降低生活质量并限制后续治疗，但目前缺乏可靠的预测生物标志物，致病机制与最佳干预策略仍未明确。 分子靶向与免疫治疗亦可诱发独特的神经毒性，而且与传统治疗相比，其起病更快，常见脑病/认知障碍，也可累及周围神经及颅神经。早期CAR-T与双特异性T细胞衔接器（BiTE）试验报告的总体神经毒性可高达约70%。 本文综述了治疗相关神经毒性的的常见症状、诊断以及保护或恢复神经功能的新兴策略。 中枢神经系统毒性 细胞毒化疗引发的中枢神经系统毒性 接受化疗的患者常出现主观认知障碍，俗称“化疗脑”或“脑雾”。受影响比例因评估工具敏感度与人群异质性而异：非CNS肿瘤约30%~65%，CNS肿瘤约25%~80%。除针对CNS的药物外，穿透血脑屏障（BBB）能力较弱的抗肿瘤药亦可诱发认知症状，提示即使低浓度药物亦可能直接损伤CNS细胞或破坏BBB完整性。症状严重度受个体易感性与药物类型共同影响；例如乳腺癌常用的蒽环类方案与认知受损关联更为突出。多数患者在化疗期间出现认知下降，停药后可趋于稳定或改善，但部分人群数年后仍发生迟发性衰退。 受累认知域以记忆（含言语记忆）、注意力、信息处理速度及执行功能为主，进而显著影响职业与社会功能及生活质量。磁共振成像（MRI）常见白质损伤（白质脑病），表现为斑片状或融合性T2加权与液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号；严重者可伴进行性全脑体积缩小（包括海马显著萎缩）、血管周围间隙扩大及脑室系统呈“空腔性脑积水”样改变。需强调指出的是，目前尚无公认的影像学分级体系可量化其严重程度，且上述影像学发现与临床症状严重度之间的相关性仍未得到证实。 CNS定向放疗引起的中枢神经系统副作用 接受局部或全脑放疗的患者常出现神经认知能力下降，初期不明显，常于治疗后数月至数年逐渐显现。与化疗所致神经毒性相比，受累认知域更难界定，因多数脑肿瘤幸存者接受过化疗与放疗联合治疗。研究提示，低级别胶质瘤患者在局部放疗后最常出现注意力受损；该研究仅纳入平均随访12年且病情稳定者，尽量排除了肿瘤进展对认知的干扰。 分子靶向药物引发的CNS副作用 靶向治疗所致神经毒性与传统化疗不同。接受EGFR或CD20抗体、NTRK/ROS抑制剂及其他小分子酪氨酸激酶抑制剂者，常见疲劳、头痛、眩晕与记忆障碍，机制多未明。抗VEGF治疗除出血或血栓外，亦可致认知能力缺损。利妥昔单抗可因B细胞长期耗竭诱发JC病毒再激活，导致进行性多灶性白质脑病（PML），病死率高。ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼可引发认知障碍与情绪不稳。用于HER2阳性乳腺癌脑转移的抗体药物偶联物T-DM1与颅内放疗合用时，放射性坏死风险可能升高。 免疫治疗引发的CNS副作用 免疫疗法相关神经毒性（ir-nAEs）在症状学、起病时间与发生率上不同于化疗。ICI或CAR-T可经细胞因子释放或局部炎症诱发并发症。与放化疗所致延迟性白质损伤不同，CAR-T后的促炎级联反应使症状发生更快。ICI后常见非特异性头痛与味觉障碍性。 CAR-T或双特异性抗体治疗后最典型的症状为“免疫效应细胞相关神经毒性综合征”（ICANS）：嗜睡、行为改变、震颤、表述性失语、书写困难与癫痫发作；重症可出现弥漫性脑水肿并危及生命。ICANS的发生率与严重度部分取决于CAR的药代动力学；含4-1BB协同刺激域较CD28扩增更缓，神经毒性谱可能更轻；BiTEs相关ICANS似更少见。 临床分级可用ASTCT四级体系，通过注意力、指令执行、命名、定向与书写进行10分量表的评分。MRI多无异常，偶见T2/FLAIR高信号累及白质、丘脑或脑干。 BCMA靶向CAR-T在多发性骨髓瘤中可出现延迟性帕金森样运动障碍（MNT），部分病例MRI或FDG-PET显示基底节异常。亦有中枢损伤、颅神经麻痹与周围神经受累并存的重叠综合征报道。其他少见且多较轻的免疫相关神经毒性包括垂体炎、吉兰-巴雷综合征与重症肌无力，多与CTLA-4或PD-1抑制剂相关。 周围神经毒性 癌症治疗诱发的周围神经毒性 周围神经病变是多种常用抗癌药的常见副作用，见于铂类（奥沙利铂、卡铂、顺铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、长春碱（尤以长春新碱）、沙利度胺、硼替佐米；免疫疗法（ICI、抗体药物偶联物、CAR-T）相关的周围神经毒性亦日益受到关注。 化疗诱发的周围神经病变（CIPN）多呈“袜套-手套”样分布，以下肢为主。“阳性”症状包括灼烧、刺痛、刀割样或电击样感觉、麻刺感，自主神经功能紊乱，异痛、痛觉过敏及肌痛；“负性”症状为麻木、无力与协调受损。尽管主诉可不对称，但体征多为双侧对称；电生理学提示部分紫杉类所致多发性神经病变可呈不对称。重症者可累及四肢近端。体征包括轻触、震动与针刺觉减退，深腱反射减弱，感觉性共济失调、步态不稳与体位性低血压。 CIPN的常用评估工具有不良事件通用术语标准（CTCAE）、不良事件通用术语标准之患者报告结局（PRO-CTCAE）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的QLQ-CIPN20等，其中CTCAE与QLQ-CIPN20应用最广。CTCAE v5.0分级：1级为仅客观体征，2级为限制工具性日常活动，3级为限制日常活动，4级为危及生命。QLQ-CIPN20含20项，覆盖感觉、运动与自主神经症状，换算为0~100分，分数越高负担越重。 在队列研究层面CTCAE分级与QLQ-CIPN20评分相关，但个体层面可能不一致，原因包括CTCAE的下限效应与对疼痛权重不足等局限，故患者报告结局工具（如PRO-CTCAE与QLQ-CIPN20）日益用于更系统地评估与分层症状严重度。 CIPN多在治疗期间或短期停药后出现，急性毒性可于数日内显现；累积剂量相关毒性常在数周至数月出现。亦可于停药后数月始发或“滑行”加重。停药后1个月、3个月、≥6个月的患病率约为68%、60%、30%。总体估计差异较大（约15%~75%），与分级标准、评估方法及药物类型相关。治疗期间出现冷性异痛或痛觉过敏提示日后转为慢性CIPN的风险较高。 致病药物以含铂方案风险最高（奥沙利铂约72%，卡铂+紫杉醇约73%）；紫杉类（紫杉醇约71%）、免疫调节剂（沙利度胺约64%）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米约47%）及长春碱（长春新碱约20%）亦常见。ICI可致孤立性颅神经/周围神经病变、自主神经病变、吉兰–巴雷综合征（GBS）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）及神经肌接头障碍；面神经、三叉神经受累最常见。神经肌接头障碍在抗PD-1/PD-L1单药较抗CTLA-4单药更常见，联合治疗风险更高；GBS则在抗CTLA-4单药更常见且联用时风险增加。 黑色素瘤患者因黑色素细胞与施万细胞抗原相似，ICI相关脱髓鞘神经病风险更高。EudraVigilance提示阿替利珠单抗相关周围神经病变报告数量高于其他ICI。ICI相关神经不良事件多在治疗早期出现（中位4~5个疗程内，历时数周至数月）；外周性ir-nAEs发生率约1%~4%，近半为周围神经病变，但其可占ICI致命性不良事件的5%~16%。CAR-T后外周神经毒性较少见且机制不明，既往化疗可混淆判断；其起病更早，多在治疗后数日至数周。BCMA靶向CAR-T可引发多种非ICANS神经毒性，包括运动型周围神经病与颅神经麻痹。 抗体药物偶联物（ADC）日益应用，已知可致神经毒性。按命名规则，“-vedotin”指载荷为单甲基紫杉醇（MMAE）。以抑制微管为机制的载荷（MMAE、DM1、DM4）与周围神经毒性关联最强，其次为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）及DNA靶向药（如卡利霉素、SN-38、PBD）。荟萃分析显示，ADC相关任意级别周围神经病变发生率约40%，≥3级感觉减退约23%；感觉神经病变致14.5%患者停药。按载荷分层的≥3/4级周围神经病变发生率：MMAE约6.5%、DM4约2.1%、DM1约0.3%（不同药物与肿瘤类型存在差异）。已报道的表型包括轴索性/脱髓鞘性多发性神经病、运动/感觉/混合性神经病、GBS及自主神经病变。维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维泊妥珠单抗的外周毒性关联最为显著；维恩妥尤单抗的症状谱较窄，以周围神经病变为主。ADC相关周围毒性多呈延迟起病，通常在用药后数周至数月出现，中位潜伏期约4个月。 神经毒性的诊断 CNS神经毒性的诊断 CNS毒性以临床诊断为主，需综合症状的时间特征、个体特征（含既往抗癌治疗）与所用免疫/化疗药物类型。急性免疫相关毒性时，实验室指标常与全身炎症呈时间相关。神经影像学缺乏特异性：延迟性毒性可见全脑萎缩；生物制剂相关急性毒性可见不同脑区T2/FLAIR高信号。高级成像或可增益：TSPO-PET可可视化ICANS相关弥漫性神经炎症；18FFDG-PET可示BCMA靶向CAR-T所致帕金森样症状的尾状核局灶低代谢。脑电图与腰穿主要用于排除感染、肿瘤进展、自身免疫性疾病或癫痫；同时应考虑合并用药不良反应、代谢/内分泌异常与精神共病。最终诊断需在排除其他可能病因的基础上，通过全面临床评估确立。 周围神经病变的生物标志物检测 典型CIPN多可凭病史与查体确诊，血清检测多用于非典型病例以评估其他病因。迄今尚无公认的CIPN血清标志物。早期关于神经生长因子与脑源性神经营养因子的研究结论不一，受癌种与病程异质性影响。神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤标志物可在血清与脑脊液检测：基础水平较低，炎症性、外伤性或退行性轴突损伤时显著升高。体外、动物与临床研究提示：接受紫杉类（±卡铂）、奥沙利铂+5-氟尿嘧啶或硼替佐米治疗的患者，NfL较基线升高约2~10倍；乳腺癌用紫杉醇者，第3周NfL>85 pg/mL可预测CIPN；卵巢癌用紫杉醇+卡铂者，较高NfL与≥2级CIPN风险升高相关。NfL能否指导化疗剂量或其下降是否降低风险尚不明确，故目前更适合作为病史、体检与电生理的补充。EPIPHANY与ICAVS研究正前瞻性评估NfL的预测与预后价值。 CIPN及免疫治疗相关神经病变的影像学诊断 临床常规不采用影像学手段诊断CIPN或新型治疗相关神经病变。但研究关注通过影像学识别结构性改变（如超声检查中的神经横截面积）或功能性因素（如功能性MRI显示的导水管周围灰质激活异常），这些指标可能提示疾病状态或预测患者神经病变风险。 周围神经病变评估中的电生理学 对临床症状与肿瘤治疗时间高度吻合的患者，通常无需电生理检查；而非典型病例可从神经传导检查（NCS）中获益。对以轴突损伤为主的铂类、紫杉类等，常见大纤维感觉神经病变并以感觉神经动作电位（SNAP）下降为主，复合运动动作电位下降程度可变。 一项纳入50例CIPN（紫杉类37、铂类25、长春新碱6、硼替佐米3）的研究显示：CTCAE 1~3级患者的SNAP下降远较感觉传导速度更显著，后者仅能区分1级与3级，提示轴突损伤而非脱髓鞘是主要机制。另一项针对铂类/紫杉类的前瞻性研究在33例治疗前后NCS中发现，SNAP振幅降低至少持续3个月。以利兹神经病理性疼痛症状与体征评价量表筛选的20例临床疑似CIPN中，NCS敏感性约70%、特异性约47%，反映评分体系与NCS本身的变异性。 提高诊断效能关键在于全疗程多时点评估并选择最敏感神经：例如腓肠神经背侧支SNAP下降或早于腓肠神经主干。尽管NCS难以检测Aδ/C小纤维等局限仍存，其仍为诊断金标准，并有助于排除鉴别诊断，如急性炎性脱髓鞘性多神经根神经病（AIDP）及副肿瘤性神经节病。 神经毒性的治疗 传统化疗或放疗诱发的迟发性CNS神经毒性 鉴于注意力/集中力障碍是传统癌症治疗后的常见缺陷，将广泛用于注意缺陷多动障碍儿童的哌甲酯用于肿瘤相关认知障碍具有意义。两项交叉试验（先哌甲酯后安慰剂或相反）在儿科癌症幸存者中以自体对照评估，参与者曾接受化疗、放疗或二者联合（具体药物未披露）；低至中等剂量哌甲酯改善了注意力、认知灵活性与信息处理。 总体而言，儿童幸存者的对照证据支持其对部分神经认知症状有效。成人证据则不一致：两项针对乳腺癌/卵巢癌的大型随机安慰剂对照试验未见认知改善（但对自评的疲劳有一定益处），而一项小样本妇科恶性肿瘤女性的交叉试验支持使用哌甲酯。另一种中枢兴奋剂莫达非尼在脑肿瘤或乳腺癌患者的两项开放标签研究中与认知表现改善相关，但因缺乏对照，其外推性受限。 鉴于患者还存在延迟性记忆等缺陷，抗痴呆药物亦被探索。小型开放标签2期研究显示，多奈哌齐对接受放疗（±化疗）的脑肿瘤患者具有潜力；一项大型3期安慰剂对照试验证实，在完成中枢定向放疗的脑肿瘤人群中，多奈哌齐在包括记忆在内的多项认知域优于安慰剂。相较之下，对化疗相关认知障碍的证据不足：一项纳入62名乳腺癌幸存者的随机试验在两项记忆量表上有改善，另一项276例试验未见总体认知获益。银杏叶提取物的作用亦未被证实。目前上述干预均不能作为癌症治疗后延迟性神经认知并发症的标准疗法。 免疫治疗药物诱发的急性CNS神经毒性 对于免疫治疗介导的急性CNS神经毒性，应尽可能停用致病药物。其急性症状多由超生理免疫反应触发，可在单次ICI、CAR-T或BiTEs输注后出现。轻症以对症治疗为主，避免过度全身免疫抑制削弱抗肿瘤效应。糖皮质激素为治疗基石，虽传统用于重症；现有研究提示高剂量与预后不良的相关性多受选择偏倚影响，因而亦用于轻症，甚至用于ICANS预防。 用于细胞因子释放综合征的托珠单抗对ICANS无效，因其炎症级联主要由IL-1介导；据此，IL-1抑制剂阿那白滞素正处于ICANS治疗的临床研究阶段（NCT04148430、NCT04150913）。其他细胞因子靶向药物（如IL-6拮抗剂或IFN-γ阻断抗体）的证据不足。危及生命者可考虑降低循环免疫效应细胞的免疫抑制策略，如高剂量环磷酰胺、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换，但病例罕见且证据多源于小样本。临床前研究层面，在CAR构建体中嵌入“自杀开关”或可靶向受体，可在不可控ICANS或TIAN时诱导医源性凋亡，作为终止CAR-T活性的潜在方案。 周围神经病变 周围神经毒性的管理受多重因素干扰，需在抗肿瘤药物减量以缓解症状与维持抗肿瘤效应、预后差异及有限疗效证据间权衡。除依据2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南调整化疗方案外，目前唯一明确有证据的药物为度洛西汀，适用于疼痛性CIPN。文拉法辛、三环类抗抑郁药、加巴喷丁类、阿片类、钠通道抑制剂、肌松药、二甲双胍、维生素B/E、钙镁、草药与大麻素等结果不一，尚无药物可常规推荐。针灸、冷疗、压力袜/袖套及外用制剂等亦缺乏充分证据；近期研究提示针灸与干扰疗法（非侵入性皮肤电刺激）可缓解症状，但起效可能较慢。 在研策略包括反义寡核苷酸（ASO）以及HDAC6与TRPA1抑制剂。新型ASO已在小鼠模型中抑制紫杉醇后DRG神经元NIS-lncRNA积累，并通过剪接转换降低人施万细胞与感觉神经元TRPA1通道激活。σ1受体拮抗剂MR309（可调控TRPA1）在124例接受FOLFOX方案化疗的结直肠癌患2a期试验中，可改善冷痛阈与疼痛强度、降低重度慢性神经病变发生率，并允许更高奥沙利铂累积剂量。 TRPA1抑制剂HC-030031在小鼠可缓解硼替佐米诱导的神经病理性疼痛。选择性化合物ACY-1083（及非选择性ACY-1215）通过抑制HDAC6介导的α-微管蛋白去乙酰化，逆转顺铂诱导的机械性痛觉过敏、疼痛与麻木；ACY-783与tubastatin A在啮齿类可减轻长春新碱相关神经病变。免疫相关神经病变的常规处理包括在可行时减量或停药；重症可加用糖皮质激素或静脉免疫球蛋白等免疫抑制治疗。 神经毒性的预防 CNS神经毒性的预防与预后 为降低CNS神经毒性，已针对不同癌症治疗制定多种策略。基于RTOG-0933（2期）与NRG Oncology CC001（3期）试验，海马保护已成为全脑放疗标准，可显著减轻执行功能、学习与记忆衰退。脑转移患者的随机试验显示，美金刚胺可降低认知与执行功能恶化风险，但主要终点（延迟回忆）未达显著。大鼠模型提示，AT1受体拮抗剂可改善迟发性认知缺陷；ACE抑制剂拉米普利有助于放疗期间维持CNS的组织学结构。临床前研究还提示锂具有神经保护性，值得在肿瘤治疗中探索。吡格列酮与卒中后痴呆风险降低相关，提示其在放/化疗后的潜在神经保护作用。 在预防化疗相关认知障碍方面，促红素与银杏叶提取物研究最充分；然而乳腺癌患者的双盲随机研究未见银杏叶明确获益，促红素证据亦相互矛盾，部分非对照研究提示其作用可能超越纠正贫血。临床前证据显示：氟西汀可保护海马体细胞增殖，二十二碳六烯酸可减轻小胶质细胞介导的炎症，尼古丁可能改善谷氨酸能传递，布洛芬具抗炎潜力。但放/化疗后症状常随时间加重，尚无确立疗法可阻止进展，临床或影像学恢复多见于个案。 对已知可致中枢神经毒性的免疫激活剂，可按临床特征分层低/高风险：前者可门诊管理，其他需强化监测。症状加重的预测因素包括高龄、全身炎症（如发热、铁蛋白或C反应蛋白升高）及肿瘤侵袭性。随着决策支持工具与降低扩增动力学的新型CAR设计的应用，专科机构中重度神经毒性已减少。当前正评估早期激素干预及针对免疫通路的药物（如IL-1拮抗剂阿那白滞素、IL-6拮抗剂）并探索与CAR-T扩增相关的早期生物标志物。需强调，即便重症亦常可完全恢复，多为暂时性；高危神经毒性是否导致长期神经心理后遗症仍未明。 周围神经病变的预防与预后 尽管文拉法辛、加巴喷丁等药物在预防化疗诱发性周围神经病变（CIPN）方面曾被寄予厚望，但未证实有效；2020年ASCO指南已系统总结现有阴性证据。接受紫杉类治疗的乳腺癌患者的随机双盲试验显示，预防性乙酰左旋肉碱（ACL）使神经毒性评分在治疗期间及结束后较基线持续恶化，故不推荐。CIPN恢复的程度与时间难以预测，约30%患者停药≥6个月仍有症状，既见于铂类、长春碱类所致“惯性现象”，也包括慢性CIPN。应优化已知危险因素，但尚无改善预后的特异性疗法。指导性有氧运动在特定人群（如卵巢癌）可能有益，其普适性仍待验证。 今年我国学者在《英国医学杂志》（BMJ）发表的一项3期试验结果显示，甲钴胺可有效预防卡培他滨化疗所致的手足综合征：甲钴胺组≥2级手足综合征发生率显著降低，仅14.5%（17/117），而安慰剂组达29.1%（34/117），风险降低一半以上（风险差：–14.5%，95% CI：–24.9%~–4.1%；单侧P=0.003）。 SARM1抑制剂在临床前研究中显示可抵御紫杉醇相关CIPN，或复制SARM1基因缺失模型的神经保护效应。HDAC6抑制剂亦表现出潜力：选择性抑制剂ACY-1083在小鼠中既能预防也能治疗顺铂/紫杉醇诱发的机械性痛觉过敏；图巴司汀A与ACY-738联合长春新碱可减轻神经病变且不削弱抗肿瘤效应。120例的观察性研究提示，在含铂或紫杉醇方案中使用肾素–血管紧张素系统抑制剂者，其感觉神经病变分级更低，印证临床前洛沙坦的益处，但仍需随机试验证实。其他潜在路径包括“老药新用”（如吡格列酮）以减轻氧化应激、抑制炎症，及干预mTOR–MAPK信号。任何预防用药均须在保护神经结构与功能的同时，确保不影响抗癌疗效。 关于CIPN自然史、预后与生物标志物的前瞻研究正在推进：除ICAVS与EPIPHANY外，尚有PATTERN研究（NCT05790538）与“CIPN皮质机制的理解与预防”试验（NCT06389721），后者包含脑刺激的干预队列。 值得注意的是，因肿瘤治疗出现的周围神经病变常伴多重健康问题。在296例I~III期乳腺癌中，接受紫杉类治疗且发生CIPN者（n=173）中，失眠、焦虑、抑郁显著增多。于129例卵巢癌患者中，神经病变与疲劳、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲减退、经济压力及生活质量下降相关。上述发现将关注点从继发恶性肿瘤、心血管问题与生殖功能受损拓展至更广的长期结局，进一步凸显有效预防策略的重要性。 总结 癌症治疗后出现的中枢与外周神经毒性仍是临床肿瘤学的重大挑战，给患者带来沉重负担。其机制复杂，涵盖直接与间接的细胞损伤。对CNS/PNS可塑性调控的深入认识——包括神经发生与胶质生成、轴突生长、髓鞘维持及脑修复——显著提升了我们对治疗相关急性与迟发性神经毒性的理解。尽管临床前研究进展显著，尚缺乏能稳定、可推广地用于预防或治疗此类神经毒性的有效疗法。可喜的是，关于神经毒性谱系与风险特征的认知日益深入，并已被纳入临床试验设计。全球正探索多种基于药物与设备的干预，通过增强细胞可塑性或连接性以防治肿瘤治疗相关神经不良反应。可以预期，随着机制驱动的神经保护方法持续发展，所有癌症患者都将从中受益，癌症治疗副作用的预防与治疗也将进入新的阶段。

NLRP3炎症小体是炎症性疾病、代谢性疾病及神经退行性疾病中经过验证的治疗靶点。表观遗传调控因子，尤其是组蛋白去乙酰化酶（HDACs），已成为调控炎症小体启动与激活的关键调节因子。药物化学领域的最新进展为探究NLRP3信号传导机制及其潜在治疗调节提供了新的化学手段。最近发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上的综述文章“Crosstalk between NLRP3 Signaling and Histone Deacetylases in Inflammasome-Driven Diseases”深入探讨了表观遗传调控如何影响炎症小体活性，并为炎症相关疾病的治疗提供了新思路。研究背景与意义 自身炎症性疾病通常归因于先天免疫系统的失调，而自身免疫性疾病则主要由适应性免疫反应驱动。然而，炎症/自身免疫状态实际呈现为一个连续谱系，不同疾病可能以自身炎症或自身免疫特征为主导。在这里重点关注先天免疫的关键组分——NLRP3炎症小体，及其在细胞焦亡与炎症小体驱动疾病中的作用机制。细胞焦亡是一种炎症形式的程序性细胞死亡，由炎症小体和炎症性半胱天冬酶的激活所驱动，并受到表观遗传过程的调控。在癌症中，细胞焦亡可通过诱导细胞溶解和炎症来增强免疫反应，从而促进肿瘤免疫治疗。焦亡相关基因的转录水平可以反映肿瘤发生过程中的焦亡状态，并有助于预测患者的预后。除了癌症，细胞焦亡在心血管疾病、自身免疫性疾病和神经系统疾病中也起着关键作用。神经炎症是一个多因素、复杂的过程，依赖于多种类型的胶质细胞和外周免疫细胞，并受到表观遗传改变的影响。在脑损伤发生时，胶质细胞被激活，释放炎症介质并产生活性氧（ROS）。一旦启动，神经炎症过程可能过度激活，导致细胞损伤和神经元功能丧失。表观遗传变化在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。DNA甲基化、组蛋白修饰以及微小RNA相关的转录后基因沉默构成了三个关键的表观遗传机制。炎症/自身免疫性疾病的病理生理学与遗传易感性以及暴露于环境所引发的表观遗传修饰密切相关。在本文中，作者深入探讨了组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节NLRP3炎症小体的机制。讨论HDAC抑制作为一种潜在的治疗方法，用于抗炎策略。为此，作者回顾了HDACs在炎症及其他相关疾病中的作用和机制。旨在为炎症相关疾病和药物发现的未来研究提供新思路。希望阐明表观遗传学与NLRP3信号通路之间的相互作用，并期望在药物开发领域开辟新的途径。NLRP3炎症小体的结构与功能 核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列和热蛋白结构域蛋白3（NLRP3），亦称冷热蛋白或NALP3，是NLR家族成员之一。该三联体蛋白由N端热蛋白结构域、中央NACHT结构域及C端富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域组成。 NLRP3炎症小体作为细胞内多蛋白复合物，结构组成如下： 传感器：NLRP3（含PYD、NACHT、LRR结构域） 适配器：ASC（含CARD结构域） 效应器：Caspase-1 经典炎症小体激活遵循连续双步骤机制：首先通过识别外源性或内源性危险信号（包括病原相关分子模式、危险相关分子模式及环境刺激物），启动Toll样受体（TLR）介导的NLRP3炎症小体组分及细胞因子前体（pro-IL-1β与pro-IL-18）的上调。启动步骤完成后，NLRP3炎症小体需次级刺激诱导其寡聚化组装。当NLRP3感受器被激活，中央NACHT结构域发生核苷酸交换，诱导蛋白从球状结构转变为同心十聚体组装。NLRP3募集衔接蛋白ASC形成朊病毒样纤维，随后ASC通过CARD-CARD相互作用结合酶原procaspase-1，最终形成超分子NLRP3炎症小体复合物。经典的炎症小体激活 第一步：启动（Priming） • 通过TLR/IL-1R信号激活NF-κB • 上调NLRP3和pro-IL-1β表达 第二步：激活（Activation） • K⁺外流、ROS等信号诱导 • NLRP3寡聚化与炎症小体组装 • Caspase-1激活 → 切割GSDMD → 焦亡 • 释放IL-1β、IL-18等炎症因子 对NLRP3进行翻译后修饰（PTMs）的诱导作用，可确保其在非活性状态与信号传导活性状态之间保持动态平衡。泛素化、磷酸化及类泛素化等PTMs修饰，发生于炎症小体激活的不同阶段——这些修饰既能在早期触发非转录性启动，也参与后期NLRP3的调控过程。E3泛素连接酶介导的泛素化修饰，可通过蛋白酶体降解或维持NLRP3失活状态来调控炎症小体激活。NLRP3炎症小体的过度激活与多种人类炎症性疾病的发病机制密切相关，这提示NLRP3炎症小体是治疗此类疾病的潜在靶点。因此，NLRP3在先天免疫中的核心作用已成为药物研发领域的热点方向。 目前已有从小分子化合物到复杂天然产物在内的多种物质作为NLRP3抑制剂被深入研究。如抑制肥大细胞IgE介导组胺释放的抗过敏药物曲尼司特（图1），被证实能干扰NLRP3炎症小体组装。通过囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂筛选发现2-硫代噻唑烷-4-酮衍生物CY-09（图1），能与NLRP3的NACHT结构域结合，干扰其三磷酸腺苷（ATP）结合基序。MCC950（图1），亦称为CRID3或CP-456,773，是最受瞩目的NLRP3炎症小体抑制剂之一。其对骨髓源性巨噬细胞释放IL-1β的半抑制浓度（IC50）为7.5 nM，对人单核细胞源性巨噬细胞的IC50值为8.1 nM。该化合物通过可逆性结合NLRP3蛋白的NACHT结构域，稳定其非活性构象，阻止ATP水解反应，从而有效阻断NLRP3活化过程。尽管该化合物在II期临床试验中因出现肝脏毒性问题而终止研发，但至今仍是研究最深入、特异性最高的NLRP3炎症小体药理研究工具化合物。以MCC950分子结构为基础，结构修饰与优化开发了诸多新型NLRP3抑制剂。此外，蛋白降解靶向嵌合体技术的兴起为靶向调控疾病相关蛋白提供了新策略——通过泛素-蛋白酶体系统促进靶蛋白降解。最近已公开报道了首例靶向降解NLRP3的PROTAC分子（V2，图1）。 图1、NLRP3抑制剂代表性化合物结构及NLRP3降解剂V2结构HDAC家族分类与功能特点 组蛋白去乙酰化酶与组蛋白乙酰转移酶是通过翻译后修饰调控染色质可及性、实现表观遗传基因表达调控的关键酶系。组蛋白去乙酰化酶能去除组蛋白及非组蛋白赖氨酸残基的酰基修饰，导致染色质凝缩与转录抑制。人类18种组蛋白去乙酰化酶亚型可分为四类：I类（HDAC1、2、3、8）、IIa类（HDAC4、5、7、9）、IIb类（HDAC6、10）、III类（SIRT1-7）及IV类（HDAC11）。异常的组蛋白去乙酰化酶表达与多种疾病相关，包括肿瘤、神经退行性疾病、炎症及感染性疾病。在炎症调控领域，组蛋白去乙酰化酶参与关键信号通路与炎症基因表达的调节。最新证据表明，组蛋白去乙酰化酶在NLRP3炎症小体（免疫系统的核心组分及炎症反应调节器）的调控中发挥重要作用。 HDAC6在NLRP3调控中的核心作用 在启动阶段，HDAC6通过增强TLR信号、促进ROS产生和NF-κB激活来为NLRP3激活做准备。在激活阶段，它则通过调节氧化还原平衡和细胞骨架等直接影响炎症小体组装。特别值得注意的是，HDAC6是调控NLRP3最关键的HDAC亚型，它通过多种机制影响炎症小体，已成为NLRP3炎症小体的关键调节因子。该酶主要定位于细胞质，其结构特殊性在于拥有两个功能性去乙酰化催化结构域及C末端锌指泛素结合结构域。与I类酶不同，HDAC6主要靶向非组蛋白如α-微管蛋白、皮层肌动蛋白、热休克蛋白90、过氧化物还原酶I/II等。尽管HDAC6是NLRP3炎症小体背景下研究最深入的亚型，最新证据也提示其他组蛋白去乙酰化酶家族成员参与NLRP3炎症小体调节。然而，组蛋白去乙酰化酶在NLRP3炎症小体信号通路中的具体分子机制尚未完全阐明，仍存在学术争议。特别值得注意的是，不同研究间的结果差异可能源于实验设计的区别，包括巨噬细胞类型选择、小鼠模型或药理工具化合物的差异等因素。 最近的研究强调了 HDAC6 在调节 NLRP3 炎性体信号通路中的关键作用，尤其是在启动阶段。多项研究通过使用选择性 HDAC6 抑制剂、降解剂或基因敲减方法，已逐步揭示其相关机制。HDAC6在调节炎性体激活启动阶段（Priming）的作用 1. 与MyD88互作 → 增强TLR信号 → 激活NF-κB（图2A） 2. 激活Nox2 → 增加ROS产生 → 促进炎症（图2B） 3. 去乙酰化微管蛋白 → 影响IκBα降解 → 激活NF-κB（图2C） 4. 去乙酰化p65（NF-κB亚基）→ 促进其核转位 （图2D） 图2、HDAC6在NLRP3炎症小体的启动和NF-κB调节中的作用 新近研究表明，HDAC6不仅参与NLRP3炎症小体的启动阶段，也涉及其激活阶段。然而值得注意的是，这些抑制剂在人类巨噬细胞中未能显现相同效果，提示在人类巨噬细胞的NLRP3炎性体激活过程中，HDAC6对IL-1β释放并非必需，表明HDAC6在人类NLRP3炎症小体活化过程中的作用可能与小鼠存在本质差异。HDAC6在调节炎性体激活阶段（Activation）的作用 1. 氧化还原调节蛋白Prx I/II去乙酰化 → 降低抗氧化能力 → 增加ROS → 激活NLRP3（图3A） 2. 抑制F-actin表达 → F-actin负调控NLRP3 → 促进炎症小体组装（图3B） 3. 调控DDX3X → 影响应激颗粒形成 → 间接调控NLRP3（图3C） DDX3X被证实具有双重功能：一方面，在细胞应激条件下，DDX3X可通过与NLRP3的NACHT结构域相互作用促进炎症小体组装；另一方面，细胞应激也可诱导应激颗粒的形成，此时DDX3X会被隔离至其中参与促生存性应激颗粒的组装。这种竞争机制导致可用于激活炎症小体的DDX3X分子减少，从而抑制NLRP3炎症小体的活化。由于现有研究结论存在矛盾，且HDAC6在DDX3X调控中的具体作用尚不明确，未来需要采用更具选择性的抑制剂等工具开展深入研究，以更清晰地阐明HDAC6在DDX3X及NLRP3炎症小体调控网络中的作用机制。 图3、HDAC6在NLRP3炎症小体激活中的作用 HDAC6不仅依赖其酶活性，其泛素结合域也发挥着重要的支架功能。除了两个催化结构域外，HDAC6还拥有一个C端锌指泛素结合结构域（ZnF-UBD），使其能够独立于去乙酰化酶活性与泛素化底物相互作用。尽管部分研究认为HDAC6的去乙酰化酶活性至关重要，但其他研究则强调其泛素结合结构域及受调控的泛素化过程更为关键。锌指泛素结合结构域在NLRP3炎症小体中的作用 1. ZnF-UBD结构域直接结合 → NLRP3泛素化→ 抑制炎症小体激活（图4A） 2. 作为动力蛋白接头分子，介导NLRP3炎症小体组分向微管组织中心的逆向运输，并在该位置完成炎症小体的完全组装（图4B） 图4、锌指泛素结合结构域（简称：UBD）在NLRP3炎症小体中的作用HDAC6抑制剂与降解剂的研发进展 为了研究HDAC6的功能并开发潜在药物，科学家们开发了多种选择性抑制剂和降解剂。早期的抑制剂如Tubastatin A选择性不够理想，新一代抑制剂通过结构优化提高了选择性。PROTAC降解剂是新兴策略，它能彻底清除HDAC6蛋白。靶向HDAC6的抑制剂 • Tubastatin A：经典工具分子，但有一定HDAC10抑制活性 • Ricolinostat（ACY-1215）：进入临床试验，但选择性仍有争议 • CAY10603：高效力，但选择谱需进一步确认 • 新型抑制剂（如8k, 8m）：基于咪唑并吡啶骨架，选择性显著提高 图5、NLRP3 炎症小体调控相关研究中报道的 HDAC6 抑制剂及其选择性靶向HDAC6的PROTAC降解剂 传统的小分子HDAC6抑制剂仅靶向该酶的催化结构域，因而其作用仅限于抑制催化活性。相比之下，靶向降解HDAC6提供了一种更高效的策略，它可能同时消除其催化结构域和ZnF-UBD结构域的功能。PROTAC技术已成功应用于HDAC6的靶向降解，其双功能降解剂利用带有羟肟酸、乙基酰肼或二氟甲基-1,3,4-噁二唑弹头作为锌结合基团的各种配体组装而成。然而，它们在NLRP3炎性体信号通路中的功能影响尚未得到评估。 基于伏立诺他的选择性HDAC6的 PROTAC A6（图6）的开发，使得人们能够更深入地探究HDAC6缺失对NLRP3炎性体激活的影响。Bockstiegel等人通过使用该降解剂及其相应的阴性对照nc-A6证明，仅抑制HDAC6的第二个催化结构域，就足以减少Pam3CSK4介导的TNF释放和IL-1β释放。因此，在人THP-1巨噬细胞中，并不需要通过靶向降解HDAC6来抑制NLRP3炎性体激活。此外，NLRP3激活研究表明，HDAC6干扰TLR启动信号，因为当THP-1巨噬细胞已用Pam3CSK4启动后，再用tubastatin A处理并不会降低IL-1β水平。免疫调节药物（如沙利度胺）也可能负向调控TLR反应，从而降低NLRP3的激活。 另一个已报道的靶向HDAC6的PROTAC 14a（图6），衍生自基于靛红骨架的HDAC6抑制剂，也显示出能够减弱NLRP3炎症小体激活。在脂多糖启动的人THP-1细胞中，14a降低了切割型caspase-1的水平和IL-1β的分泌，表明其作用于炎性体激活阶段。然而，无论是基于靛红的HDAC6抑制剂还是其对应的PROTAC，都抑制了NLRP3介导的IL-1β释放；由于缺乏阴性对照化合物，尚不确定此效应是源于HDAC6的降解，还是仅源于对其催化去乙酰化酶活性的抑制。有趣的是，在脂多糖诱导的小鼠模型中，基于靛红的PROTAC处理能降低血清IL-1β水平，而抑制剂则未产生相同效果。 需要进一步的研究来阐明HDAC6的催化结构域或ZnF-UBD结构域是否参与调控NLRP3炎症小体。尽管抑制第二个催化结构域似乎足以抑制炎性体激活，但ZnF-UBD结构域的作用仍不清楚，因为抑制催化结构域也可能破坏HDAC6与动力蛋白之间的相互作用，从而使得其泛素结合功能变得不必要。 图6、HDAC6代表性PROTACs A6和14a 结构其他HDAC亚型对NLRP3的调控 除了HDAC6，其他HDAC亚型也参与NLRP3调控，但作用可能不同甚至相反。例如，HDAC2和HDAC10在某些情况下抑制NLRP3，而HDAC9则促进其激活。这说明HDAC家族对炎症小体的调控是一个精细而复杂的网络，单一亚型的抑制可能不足以完全控制炎症反应，也可能解释为何有些广谱抑制剂效果更好。 值得注意的是，选择性I类HDAC抑制剂恩替诺特（图7）已在脊髓损伤模型中展现出神经保护作用。在小鼠脊髓损伤模型中，该抑制剂能降低caspase-1活性、减少IL-1β与IL-18水平、抑制NLRP3表达，从而改善运动功能并减轻神经元损伤。同时另一项针对11种锌依赖性HDAC的系统性筛选研究发现，HDAC2对NLRP3炎症小体激活具有负向调控作用。在TLR4体外刺激及结核分枝杆菌感染小鼠模型中，推测为HDAC1/2抑制剂的4-(二甲氨基)-N-[6-(羟氨基)-6-氧代己基]苯甲酰胺（DHOB）（图7）通过增强NLRP3表达，促进了巨噬细胞与树突状细胞中IL-1β的产生。针对HDAC1和HDAC2的基因敲低实验表明，仅HDAC2（而非HDAC1）能够上调感染巨噬细胞中IL-1β与NLRP3的表达水平，提示HDAC2在调控NLRP3炎症小体激活中具有特定作用。但需要指出的是，DHOB的选择性特征尚未明确——除I类HDAC外，其还被报道可抑制HDAC6，这使得观察到的效应是否完全归因于HDAC2抑制仍存在不确定性。 通过质谱分析和免疫共沉淀技术，发现IIa类HDAC亚型HDAC4是GSDMD的特异性去乙酰化酶，这表明其在炎症小体相关通路及GSDMD介导的细胞焦亡翻译后修饰中发挥作用。在体外和体内模型中，HDAC4介导的GSDMD去乙酰化已被证实能够抑制细胞焦亡。此外，IIa类亚型HDAC9也被报道在NLRP3炎症小体激活及影响血管病理过程中起关键作用。在小鼠中删除保守调控元件（CRE）会增加骨髓细胞和骨髓源性巨噬细胞中HDAC9的表达，从而加剧动脉粥样硬化。无论是通过基因敲除还是使用IIa类HDAC抑制剂TMP195（图7）进行药理抑制HDAC9，均能降低剪切型caspase-1的水平，进而减少IL-1β的释放。免疫共沉淀实验和微量热泳动分析表明，HDAC9与NLRP3之间存在相互作用，其中HDAC9介导的NLRP3 NACHT和LRR结构域的去乙酰化在激活步骤中促进了NLRP3的寡聚化。 在脑出血背景下，HDAC10（IIb类）通过蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）通路与NLRP3炎症小体抑制相关。PTPN22对NLRP3的去磷酸化会导致NLRP3激活和IL-1β分泌。该研究表明，HDAC10通过与PTPN22启动子结合并去酰化，下调PTPN22的表达，从而调控NLRP3炎症小体的激活。相反，近期一项研究提出HDAC10负向调控NLRP3炎症小体。HDAC10似乎能使NLRP3蛋白在Lys496位点去乙酰化，导致NLRP3泛素化并通过蛋白酶体介导降解。 与经典HDAC不同，去乙酰化酶SIRT1-7是NAD+依赖性的，也可能在调节炎症和先天免疫中发挥作用。通过抑制剂AGK2和shRNA介导的敲低抑制SIRT2，可提高乙酰化α-微管蛋白的水平，从而促进炎症小体激活。另一项使用多种去乙酰化酶抑制剂的研究发现，2-硫尿嘧啶衍生物cambinol（一种SIRT1/2抑制剂）能够抑制暴露于微生物产物的多种免疫细胞中细胞因子（TNF、IL-1β、IL-6、IL-12p40和IFN-γ）及CD40的表达。Cambinol还抑制LPS诱导的NLRP3上调，这可能损害炎症小体激活的启动步骤。然而，其对ATP刺激后IL-1β释放的影响仍有待探索，以进一步阐明NLRP3炎症小体激活的相关机制。值得注意的是，选择性SIRT1抑制剂（EX-527、CHIC-35）和SIRT2抑制剂（AGK2、AK-7）并未复现这些效果，这表明需要更广泛地抑制去乙酰化酶才能产生作用。从机制上看，cambinol可能通过靶向MAPK和MEK激活来调节TLR信号通路。 综上所述，近期研究强调了多种HDAC亚型参与调控NLRP3炎症小体。尽管在理解亚型特异性作用方面已取得一定进展，但已有报道中存在相互矛盾的结果，提示I类、II类和IV类HDAC以及NAD+依赖性去乙酰化酶之间存在功能冗余的调控机制。未来研究需使用高选择性HDAC抑制剂或亚型特异性遗传学方法，以明确单个HDAC的具体作用，并阐明其在炎症小体驱动病理中的治疗潜力。 图7、已报道的与NLRP3炎性体调节有关的HDAC抑制剂HDAC抑制剂在疾病模型中的治疗潜力 大量的临床前研究证明了靶向HDAC-NLRP3轴的治疗潜力。从神经系统到代谢性疾病，多种HDAC抑制剂在动物模型中显示出良好的效果。这张表格精选了部分代表性研究，我们可以看到，针对不同疾病，可能需要选择不同的HDAC亚型作为靶点。这强调了开发亚型选择性药物的必要性。 表1、HDAC抑制剂在NLRP3驱动疾病的临床前模型中的应用 注：6-OHDA = 6-羟多巴胺, AKI = 急性肾损伤, ALF = 急性肝衰竭, ATL = 成人T细胞白血病/淋巴瘤, CFA = 弗氏完全佐剂, CIBP = 癌症痛, CKD = 慢性肾脏病, CS = 香烟烟雾, DSS = 硫酸钠右旋糖, HFD = 高脂饮食, IRI = 肝脏缺血再灌注损伤, IVH = 脑室内出血, n.d. = 不确定, PBMCs = 外周血单个核细胞, PCOS = 多囊卵巢综合症, SAH = 蛛网膜下腔出血, STZ = 链脲霉素.当前挑战与未来方向 NLRP3炎症小体信号通路与HDAC介导的表观遗传调控之间的复杂交互，是众多炎症及免疫疾病发病机制的核心。研究表明，HDAC各亚型（尤其HDAC6）通过催化与非催化双重机制，在NLRP3通路的启动与激活阶段发挥关键调控作用，且该机制在神经、心血管、代谢、自身免疫及肿瘤等疾病中具广泛病理意义。尽管亚型选择性抑制剂和PROTAC降解剂已展现治疗潜力，但物种差异、代偿性信号及HDAC结构域功能认知不足等因素导致研究结论存在矛盾。HDAC通过调控NLRP3/IL-1β表达及炎症小体组装实现多层次干预，而当前非选择性工具化合物与异质实验体系则增加了机制解析的难度。因此，亟需开发高选择性HDAC抑制剂与能区分催化/支架功能的蛋白降解剂，并借助新型锌结合基团等配体设计提升亚型选择性。同时，建立标准化的酶学与细胞分析平台，以获取可靠、可比的选择性数据。未来需结合亚型特异性化学探针、基因工具及人类疾病模型，以阐明各HDAC亚型的具体贡献，并探索HDAC靶向治疗与直接NLRP3抑制剂联用的协同策略，最终推动针对炎症小体驱动疾病的精准疗法发展。结论 总结来说，通过干预HDAC与NLRP3之间的对话，我们有可能为众多炎症性疾病开发出更有效、更精准的治疗方法。这不仅是一个基础科学问题，更是一个直接关系到未来药物研发和临床治疗的重要方向。核心结论 1. HDACs（尤其是HDAC6）是NLRP3炎症小体功能的关键调控因子，贯穿启动与激活全过程。 2. 针对特定HDAC亚型的精准调控，是治疗炎症性疾病极具前景的新策略。 3. 新型化学工具（亚型选择性抑制剂、PROTACs）的快速发展正在深化机制认知并推动药物发现。 4. 理解物种差异、功能冗余和细胞类型特异性是实现临床转化的前提。最终展望 • 推动“精准表观免疫学”发展，为基础与临床研究架起桥梁。 • 开发基于HDAC-NLRP3交互作用的创新疗法，用于神经系统疾病、自身免疫病、代谢综合征等多种顽疾。 Reference： Kathrin Tan, M. Mercedes Rodríguez-Fernández, Tim Keuler, Finn K. Hansen, Michael Gütschow, Günther Weindl, and José Marco-Contelles; Crosstalk between NLRP3 Signaling and Histone Deacetylases in Inflammasome-Driven Diseases;  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02657