Olodaterol Hydrochloride/Tiotropium Bromide

统计每周药品上市申请受理及获批情况（7.27-8.02）  上周，NMPA新批件大放送。 海思科的1类新药，琥珀酸思普可泮片通过优先审批获批上市，国产第二款口服补体 B 因子（FB）抑制剂，全球第三款。 武田的进口奥普雷顿片，获批上市，全球原创靶点新药中国首发上市。用于治疗16岁及以上青少年和成人的1型发作性睡病（NT1）。 仿制药高难度制剂，逐步突破。 噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂，苏州艾特美和南昌谷森两家仿制同时获批。 石药的棕榈酸帕利哌酮注射液，齐鲁的注射用两性霉素B脂质体，都是第5家仿制获批。 江苏知原的盐酸特比萘芬涂膜剂，国内首仿获批。 卷王品种，布瑞哌唑片、富马酸伏诺拉生片不断还有新增批文。 药品申报方面，成都闻泰医药的首款国产小分子GLP-1制剂VCT220片上市获受理，抢占先机。 金赛药业的1类新药金妥昔单抗注射液提交上市申请，国内首款申报上市的抗VEGFR2单克隆抗体。 深圳信立泰降压三联复方沙库巴曲阿利沙坦氨氯地平片，提交上市申请。 注射用甲磺酸萘莫司他、注射用盐酸兰地洛尔又有企业按免临床提交上市申请。 1、仿制药上市申请获批 注：灰色字体部分受理号结论为不批准。 2、新药上市申请获批 注：灰色字体部分受理号结论为不批准。 3、一致性评补充申请获批 注：灰色字体部分受理号结论为不批准。 4、仿制药上市申请受理 5、新药上市申请受理 6、一致性评价补充申报受理 数据来源：摩熵医药 用摩熵药筛小程序，快速查看每周申报汇总！

Pharmaceuticals 2026, 19(7), 1095; https://doi.org/10.3390/ph19071095 摘要 肺部给药凭借呼吸系统独特的结构与功能，已成为局部治疗与全身治疗的重要给药途径。与口服剂型和注射剂型不同，吸入给药提供了一种无创的直接肺部递药路径，可规避胃降解与肝脏首过代谢。气雾剂、溶液剂、混悬剂与干粉剂等常用剂型，被广泛用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸系统疾病的治疗。然而，黏液纤毛清除、酶降解、非特异性沉积等生理与生物药剂学屏障往往会限制其疗效，导致药物滞留时间缩短、生物利用度降低。对于难溶性或敏感性分子而言，这些问题尤为突出，会造成靶部位药物浓度不足，进而需要频繁给药。为应对这些挑战，研究人员正在开发先进的纳米颗粒递送系统，以提升药物在肺部的稳定性、靶向性与控释效果。与此同时，沉积模拟、生理药代动力学（PBPK）模拟、人工智能驱动优化等计算方法正越来越多地应用于制剂开发，以预测体内药效、提升转化成功率。本综述阐述了肺部给药面临的生理与生物屏障，梳理了主要的吸入途径与剂型，探讨了新型治疗策略与纳米颗粒平台；同时重点介绍了计算机模拟与人工智能在加速肺部治疗方案设计与优化中的日益重要的作用，并论述了肺部纳米医学向临床转化过程中面临的现存挑战、局限性与监管问题。 关键词：肺部给药；计算机模拟；吸入；纳米颗粒；人工智能（AI） 图文摘要1. 引言 凭借呼吸道独特的结构与生理学特性，肺部给药作为一种兼具临床价值的局部与全身治疗途径，已受到广泛关注。与口服给药和胃肠外给药相比，吸入给药通过无创途径将治疗药物直接递送至肺部，可规避胃肠道降解与肝脏首过代谢。这些特性有助于实现快速吸收、快速药理起效与更高的剂量效率，使得肺部途径不仅适用于呼吸系统疾病，也适用于需要快速实现生物利用度的部分全身治疗场景。此外，肺部为药物吸收提供了良好的生理界面：成人肺部表面积约为 70~100 m²，肺泡毛细血管屏障极薄（约 0.5~1 µm），血管分布密集，且与胃肠道相比酶活性相对较低。上述特征共同促进了药物与体循环的高效交换，也使得肺部给药特别适用于肽类、蛋白质、大分子与疫苗等不稳定治疗药物 —— 这类药物经口服递送后往往会发生降解或吸收不佳。 气雾剂、溶液剂、混悬剂与干粉剂等常规肺部剂型，长期应用于临床实践，尤其用于哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的管理。尽管具备治疗价值，但这些系统仍受限于生理与生物药剂学屏障，包括气道清除机制、酶降解与非特异性沉积，进而缩短肺部滞留时间、降低药物可及性。对于难溶性或生物脆弱性药物而言，这些局限性带来的挑战尤为严峻：此类药物可能无法在病变肺组织中达到充足且持续的药物浓度，因此需要频繁给药，且治疗效果会受影响。在下呼吸道感染、肺纤维化、肺结核与肺癌等多种肺部疾病中，气道结构、黏液特性与局部免疫应答的疾病相关改变，会进一步降低吸入治疗的有效性。这些病理改变会损害药物沉积、渗透与滞留，因此迫切需要能够提升肺部微环境中治疗定位与滞留效果的先进递送系统。 在各类方案中，纳米技术已成为肺部给药的多功能平台，可设计出具备新型理化性质、适配多种载药的载体。基于纳米颗粒的系统可包封从小分子到核酸的各类治疗药物，同时提升药物稳定性、改善表观溶解度、实现控释与细胞摄取。因此，纳米载体正越来越多地被用于提升肺部治疗的效率与精准性。尽管具备上述优势，肺部纳米医学的临床转化仍受限于显著的生物学、技术与监管挑战，包括制剂稳定性、气溶胶性能、可规模化生产与长期安全性等方面的阻碍。内源性肺部防御机制、雾化与储存过程中的制剂不稳定性、可重现生产的难度、器械相容性限制，以及纳米材料反复吸入的长期安全性争议，持续阻碍着临床进展。 此外，有效的肺部给药需要对空气动力学特性与后续颗粒分布进行精细调控。因此，纳米颗粒常被制备为多孔纳米 - 微米载体，既能够高效沉积于下呼吸道，又能在沉积后保留纳米级载药的功能优势。聚合物包衣、配体偶联等表面工程策略可进一步减少黏液纤毛截留、降低巨噬细胞介导的清除、提升跨黏液屏障转运能力 —— 这对于肺癌与肺纤维化等疾病尤为重要，在这类疾病中，局部与细胞选择性递送可在提升疗效的同时降低全身毒性。受限于上述挑战，目前仅有少数吸入纳米制剂推进至临床前阶段之后。其中一个典型案例是获批用于治疗非结核分枝杆菌肺病的阿米卡星脂质体（Arikayce®），为肺部纳米医学的转化潜力提供了概念验证。 尽管近年取得了一定进展，但临床、技术与转化层面的障碍依然存在，限制了肺部给药的全部潜力与临床转化。治疗模式需与合适的吸入剂型和器械相匹配，纳米颗粒设计需适配小分子、蛋白质、核酸、疫苗与基因编辑系统等各类载药，同时还需解决放大生产、质量控制、制剂 - 器械相容性与监管要求等问题，这些因素共同加剧了挑战。克服上述局限性需要一套整合框架，将先进纳米载体工程与机制性、数据驱动的计算机方法（包括沉积模拟、生理药代动力学模拟与人工智能驱动优化）相结合，以优化制剂开发、预测体内药效、支持更精准且可转化的肺部治疗。 本综述提供了肺部给药的整合转化视角，考察了吸入相关的生物屏障，评估了当前临床应用的剂型，并对不同治疗模式下的新兴纳米平台进行了批判性评估。本文还重点阐述了计算建模与人工智能在理解制剂 - 器械相互作用、推动下一代吸入疗法发展中的作用，将生物屏障、剂型、器械、治疗模式、纳米颗粒设计与计算机优化整合到统一的制剂设计与临床转化框架中。2. 肺部给药的生理学与生物学屏障 肺部是极具吸引力的给药途径，但其治疗潜力受限于一系列生理、理化、细胞与免疫学屏障，这些屏障决定着颗粒沉积、滞留时间、上皮转运与清除过程（图 1）。这些屏障并非被动阻碍，而是局部与全身药物暴露的动态决定因素，因此在吸入治疗药物的合理设计中必须予以考虑。因此，对肺部生理与屏障功能的机制性理解，对于优化制剂性能与转化成功率至关重要。 图 1. 肺部给药的主要生物屏障包括气道解剖结构、黏液与黏液纤毛清除、上皮紧密连接、酶与免疫屏障、肺泡巨噬细胞摄取以及疾病相关改变。Created in BioRender. AlFayez, N. (2026). https://BioRender.com/u6f7wl9（2026 年 7 月 10 日访问）。 呼吸道大致分为传导区与呼吸区，二者对吸入给药的影响各不相同。传导区从鼻腔延伸至终末细支气管，主要功能为气体传导、过滤、湿化与加温。呼吸区由呼吸性细支气管、肺泡管与肺泡囊组成，是气体交换的专属区域，也是吸入后全身药物吸收的主要部位。值得注意的是，上皮结构随呼吸道延伸呈现渐进性变化：传导气道内衬纤毛柱状上皮，含杯状细胞，大气道还分布有黏膜下腺；而肺远端则过渡为更薄的少纤毛上皮，其功能优化方向为气体交换而非防御。由于局部沉积直接影响清除机制、吸收效率与靶细胞可及性，药物沉积的具体解剖位点是决定治疗效果的关键因素。 肺泡上皮是一种高度特化的选择性通透屏障，既支持快速气体交换，又限制外源物质的无序进入。肺泡上皮主要由覆盖大部分肺泡表面、介导物质交换的 I 型肺泡细胞，以及产生表面活性物质、参与上皮修复与稳态维持的 II 型肺泡细胞组成。上皮细胞间的紧密连接维持屏障完整性，限制细胞旁转运，对于肽类、蛋白质等亲水性高分子量药物尤为明显。因此，药物跨肺泡屏障的转运过程受治疗药物理化性质的强烈影响：亲脂性化合物更易发生跨细胞转运，而亲水性分子则面临更强的扩散限制。这些特性对于生物制剂与纳米载体等先进吸入治疗药物尤为重要，其肺部吸收同时取决于屏障相容性与局部沉积情况。 在传导气道中，黏液层与黏液纤毛阶梯构成了抵御吸入颗粒物与病原体的主要一线防御系统。气道黏液富含黏蛋白，具备黏弹性，可捕获包括吸入治疗药物在内的外源物质。协调的纤毛摆动推动黏液向咽部转运，进而缩短药物滞留时间，减少药物与上皮相互作用及吸收的机会。对于旨在延长气道滞留时间的吸入制剂而言，该清除系统的影响尤为显著：药物与黏液的相互作用会大幅减少递送至肺远端区域的有效剂量。因此，气道内的治疗效果不仅取决于药物效价，还取决于制剂避免过早黏液截留与清除的能力 —— 这一能力受粒径影响，粒径更大的颗粒在黏液层中滞留率更高，也更易被巨噬细胞摄取。 在肺远端，细胞清除由肺泡巨噬细胞执行，其作为先天免疫的关键哨兵，可识别并吞噬沉积的外源物质（包括治疗性颗粒）。吞噬发生后，吸入物质可能经历溶酶体降解、淋巴转运，或通过黏液纤毛机制发生二次清除。中性粒细胞、树突状细胞与淋巴细胞等其他免疫细胞群，可进一步放大针对吸入物质的识别与炎症信号传导。在肺部给药中，上述过程会缩短药物滞留时间、降低生物利用度（颗粒系统中尤为明显），还可能影响局部耐受性。免疫识别不仅是安全性问题，也是决定肺泡区制剂滞留时间与治疗性能的核心因素。 此外，肺上皮细胞表达多种药物代谢酶，包括细胞色素 P450 同工酶、酯酶、蛋白酶、肽酶与结合酶，均可参与吸入药物的生物转化或降解。氧化代谢、水解、肽键断裂及后续结合反应，共同降低药物的稳定性、生物利用度与药理活性。这些屏障对于肽类、蛋白质等不稳定载药尤为重要，酶降解可能大幅限制其有效肺部暴露。因此，设计先进吸入制剂时，除沉积与清除外，还必须考虑肺部的代谢环境。 导致肺部给药复杂化的重要因素之一，是疾病驱动的肺部结构与屏障功能改变。沉积模式受呼吸行为、气道几何结构与上气道解剖结构的影响，而上述因素在病理状态下均可能发生显著改变。此外，炎症性、感染性、阻塞性与纤维化肺部疾病可引发上皮损伤、黏液高分泌、气道重塑、免疫细胞浸润与巨噬细胞活性改变，进而改变屏障完整性、局部沉积、通透性与清除动力学。这些病理改变会降低药物渗透、缩短滞留时间，并导致治疗应答出现显著差异，病变肺部中尤为明显。上述考量强调，吸入治疗药物的优化需具备疾病感知性与患者针对性，而非依赖一刀切的制剂策略。 需要说明的是，这些生理屏障并非静态存在，而是会发生疾病特异性改变，进而显著影响吸入制剂的性能。在哮喘与 COPD 中，气道狭窄、黏液高分泌与通气不均会减少外周沉积、增加近端气道滞留，因此需要优化空气动力学直径、延长气道滞留时间的气溶胶。在囊性纤维化（CF）中，高黏弹性脱水黏液会严重限制颗粒扩散，因此需要具备亲水性或聚乙二醇化表面的黏液穿透型纳米载体，以最大程度减少与黏蛋白网络的黏附相互作用。肺结核等肺部感染伴随广泛的巨噬细胞活化与肉芽肿形成，因此巨噬细胞靶向纳米颗粒有利于实现胞内递药，同时也需要策略来克服增强的吞噬清除作用。特发性肺纤维化（IPF）中，细胞外基质沉积、上皮重塑与肺泡可及性降低会限制组织渗透，因此更适合超小纳米颗粒或具备增强间质转运能力的系统。相反，肺癌呈现高度异质性的肿瘤结构、异常血管系统、升高的间质压与免疫抑制微环境，需要经工程化设计、具备延长滞留、肿瘤特异性靶向与可控胞内释药特性的纳米载体。这些疾病依赖性改变表明，成功的肺部给药不仅需要根据治疗药物的理化特性定制制剂策略，还需适配靶肺部疾病的病理特征。3. 肺部给药途径与剂型 肺部给药途径是兼具灵活性的局部与全身递药平台。局部递送对于哮喘、COPD 与肺部感染的治疗尤为重要，可在作用部位实现高药物浓度，同时减少全身暴露。而经肺部的全身递送则利用了肺远端巨大的吸收表面、菲薄的肺泡膜与丰富的血供，可实现药物快速吸收与快速起效，吸入胰岛素制剂（如 Afrezza®）的临床应用已证实了这一点。这些特性使得吸入给药特别适用于需要无创递送、快速药代动力学或减少首过代谢的治疗场景。在此背景下，纳米颗粒制剂可进一步提升药物溶解度与稳定性、增强肺部屏障穿透能力、延长肺部滞留时间，并实现控释或靶向递送。 在实践中实现上述获益，取决于有效的气溶胶生成，因为肺部制剂必须首先转化为稳定、可吸入的气溶胶，才能将药物高效递送至肺部。3.1 雾化策略 雾化是肺部给药的关键环节，决定了制剂能否转化为可吸入气溶胶，并可重现地递送至靶肺区。有效的吸入系统必须产生粒径处于适宜空气动力学范围的颗粒或液滴，以沉积于下气道，同时在雾化过程中维持制剂完整性。这一要求对于生物制剂与纳米载体尤为关键，此类物质在雾化应力下可能发生聚集、药物过早释放或生物活性丧失。例如，使用商用 Aeroneb® 振动筛网雾化器对包衣聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒进行雾化，可维持粒径、表面电荷、包衣保留率与体外治疗效果，仅轻微降低雾化过程中的早期药物释放。上述研究结果表明，雾化不仅是器械问题，更是制剂协同设计的挑战，需要同时优化气溶胶性能与理化性质稳定性。 因此，喷雾干燥、冷冻干燥以及加入保护性赋形剂或聚合物基质等策略，已成为开发稳定可吸入纳米制剂的必要手段。例如有研究报道，使用海藻糖等稳定剂进行喷雾干燥制备的粉末，水分含量低于 5%，同时雾化后可保留 85% 以上的蛋白质活性。但该结果因制剂、工艺与蛋白质类型而异，不具备普遍适用性。类似地，将药物包封于 PLGA 或改性聚乙二醇（PEG）等保护性聚合物基质（包括 PEG 化脂质）中，已被证实可减少颗粒聚集，并在模拟肺液中维持 24 小时以上的生物活性。同时该研究表明，优化后的干粉制剂在 30~60 L/min 的吸入流速下，剂量变异性低于 10%，说明在所评估的实验条件下剂量一致性得到改善。但该性能因制剂与器械而异，不可推广至所有干粉吸入器系统。 确认气溶胶形成与制剂稳定性后，研究重点转向沉积行为，因为吸入颗粒的空气动力学特性主要决定其在肺部的区域分布。必须区分初级纳米颗粒粒径与空气动力学粒径，二者代表肺部纳米医学中不同但相互关联的设计考量。初级纳米颗粒粒径影响载药量、细胞摄取、胞内转运、黏液相互作用与沉积后清除；而空气动力学粒径决定气溶胶在呼吸道内的传输与区域沉积。因此，纳米级载体常被整合至纳米 - 微米系统或可吸入微米级聚集体中，以获得处于高效肺部沉积最优范围的质量中位空气动力学直径（MMAD），同时促进沉积后纳米载药的释放或再分散。在此背景下，设计可吸入纳米药物时，应将质量中位空气动力学直径（MMAD）、几何标准差（GSD）、细颗粒分数与可吸入分数等参数，与纳米颗粒特性共同评估。3.2 粒径依赖性肺部沉积 空气动力学粒径是决定肺部沉积的关键参数，通常以质量中位空气动力学直径（MMAD）与几何标准差（GSD）等参数表征。一般而言，MMAD 约 1~5 µm 的颗粒最适用于肺部深部递送；粒径更大的颗粒倾向于沉积于口咽与上气道区域，而亚微米气溶胶可能在抵达肺部前就被呼出。更具体地说，大于 5 µm 的颗粒倾向于沉积于口咽部与中央气道，减少了向下呼吸道的递送；而小于 1 µm 的颗粒肺部沉积率可能降低，因为相当一部分会在沉积前被呼出。呼出损失的程度受呼吸模式、气道几何结构与颗粒特性等因素影响，因此不同研究结果存在差异。关于 GSD，实现低于 2.0 的较窄粒径分布，与更稳定的肺部靶向、患者间药代动力学差异更小相关。 由于治疗性纳米颗粒本身粒径小于 1 µm，通常无法单独实现肺部沉积的最优空气动力学行为。因此其递送通常需要重新配制为纳米 - 微米系统、喷雾干燥载体结构或具备可吸入空气动力学直径（通常为 1~5 µm）的可控聚集体，沉积后再解聚或释放纳米级载药。一个典型案例是载有异烟肼的喷雾干燥壳聚糖基可吸入微球：其中 50~190 kDa 的壳聚糖载体与三聚磷酸钠交联以改善药物滞留。该颗粒被设计为处于约 1~5 µm 的可吸入空气动力学范围，以增强在细支气管与肺泡的沉积，同时最大程度减少大颗粒（>5 µm）的近端沉积，并降低小于 0.5 µm 气溶胶常见的呼出损失。 吸入的治疗目标与沉积发生的肺区域密切相关。MMAD 较大的颗粒倾向于沉积于上气道与中央气道，更适用于哮喘或支气管炎等气道疾病；而小气道的深层渗透则需要更小的气溶胶，这对于肺炎等疾病十分重要。吸入模式也会影响沉积。γ 闪烁显像研究表明，以约 30 L/min 的流速缓慢吸入，比更快的流速更能改善肺远端递送。在肺结核或转移性肺癌等疾病中，精确的肺泡靶向尤为关键，而配体功能化纳米载体提供了提升特定肺部细胞群摄取的途径。例如，甘露糖胺功能化的 PLGA-PEG 纳米颗粒，在 24 小时时可使巨噬细胞摄取提升约 4 倍；该颗粒可改善利福喷丁的抗分枝杆菌活性，最低抑菌浓度低于游离药物，还可在感染巨噬细胞中实现更强的胞内抑制作用，证实受体介导靶向是改善胞内递送、同时减少非特异性暴露的有效途径。 但局部沉积只是成功肺部递送的一个环节，颗粒与黏液、表面活性物质及驻留细胞的后续相互作用，很大程度上取决于其理化性质。3.3 肺部深部沉积的理化性质 除空气动力学粒径外，理化性质也显著影响肺部深部递送的效果。低密度、形态良好（如空气动力学形态或近球形）的颗粒，通常在肺泡区沉积效果更佳；而表面电荷与吸湿性会影响黏液穿透、胶体稳定性与沉积后行为。表面修饰也可影响生物学结局。例如一项临床前研究显示，聚乙二醇化可使巨噬细胞摄取降低 60% 以上，并将肺部滞留时间延长至 24 小时。但该效应因制剂与模型而异，不可推广至所有应用场景。 二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）等模拟表面活性物质的包衣，可进一步提升与肺泡环境的相容性、增强肺内分布；值得注意的是，该磷脂在维持肺泡界面极低表面张力（通常低于 1 mN/m）的整个呼吸周期中发挥关键作用。纳米载体还必须在雾化与转运过程中抵抗聚集，这一挑战可通过 PEG 或聚山梨酯 80 等亲水性稳定剂解决。 与此同时，刺激响应系统已成为兼具高效肺部沉积与位点特异性释药的潜力策略。例如一项研究报道，一种 pH 敏感性聚合物纳米颗粒制剂在 pH 5.0 条件下释药率超过 70%，而 pH 7.4 条件下不足 20%，证实其在酸性环境下的优先释药特性。但该释放曲线高度依赖聚合物组成、药物性质与实验条件，不可推广至所有 pH 响应纳米载体系统。将亲水性不稳定肽类治疗药物包封于 PLGA 纳米载体中，还可降低肽不稳定性与酶降解、改善生物分布与生物利用度、实现可控局部递送。已有研究报道了胰岛素、艾塞那肽与奥曲肽的缓释案例，在优化聚合物端基、稳定剂与 pH 控制的制剂条件下，肽活性可在较长时间内得以保留。 因此，仅优化理化特性并不足够，必须将其与吸入器器械设计相结合，以确保高效的气溶胶生成、稳定性与肺部深部沉积。3.4 吸入器类型 优化后的理化特性能否转化为有效的肺部递送，关键取决于吸入器械的选择及其雾化机制。应用最广泛的吸入器械之一是定量吸入器（MDI），凭借便携性与快速启动的特点，用于递送支气管扩张剂与皮质类固醇。这类推进剂驱动器械通常使用氢氟烷烃（HFA）推进剂，其用于纳米颗粒递送的有效性，取决于维持混悬液稳定、不发生聚集或喷嘴堵塞的能力。近期研究开发了适配 HFA 的压力定量吸入器（pMDI）制剂：使用乙醇作为共溶剂，搭配油酸等表面活性剂稳定纳米颗粒，以提升分散性与气溶胶性能；例如，分散于 HFA 227 与乙醇中的聚合物纳米颗粒，细颗粒分数可达 63.5%，MMAD 为 1.6 µm。 但由于压力定量吸入器需要手 - 呼吸协调，操作相关误差仍十分常见，会影响药物递送。尽管储雾罐可改善给药效果，但误差率依然较高，儿童与老年人群中尤为明显，这凸显了持续培训的必要性，在部分场景下也需要替代吸入方式。 另一类广泛应用的吸入器械是干粉吸入器（DPI），与 MDI 的区别在于其无推进剂设计，依赖患者的吸气作用力实现药物递送。对于纳米颗粒系统，可通过与赋形剂共喷雾干燥，或将纳米颗粒包埋于 1~5 µm 空气动力学范围的可吸入微球中，实现高效肺部沉积，随后在局部释放纳米级载药。干粉吸入器无推进剂、便携，且药物处于固态，化学稳定性通常更优，有助于降低对冷链储存的依赖。 但其性能对粉末工程与解聚行为高度敏感，因此催生了多孔颗粒策略，包括磷脂基小孔 PulmoSphere™颗粒与纳米多孔甘露醇等工程化载体，以降低颗粒间内聚力、提升肺部递送效率。类似地，加入甘露醇与表面活性 L - 亮氨酸等分散增强剂的喷雾干燥制剂，可通过促进表面富集、减少吸湿结块，提升粉末解聚能力与气溶胶性能，从而减少口咽损失、改善下气道沉积。 与手持吸入器不同，雾化是另一种递送方式，可由液体制剂生成气溶胶，作用时间更长。喷射式、超声式或振动筛网式雾化器产生的液体气溶胶，适用于各年龄人群，尤其适合老年、体弱与儿科患者 —— 这类器械对操作配合要求极低，且支持连续或高剂量递送。但对于纳米颗粒与生物制剂而言，雾化在维持气溶胶生成过程中的理化稳定性与载药完整性方面，存在显著挑战。 尽管存在上述局限性，雾化吸入已被证实可在肺部实现极高的局部抗生素浓度，同时最大程度减少全身暴露与毒性。已获批的案例包括用于慢性肺部感染的妥布霉素吸入溶液与阿米卡星脂质体吸入混悬液。与此同时，脂质体、聚合物纳米颗粒与其他纳米载体正被积极研究用于雾化系统，以改善肺部沉积、滞留、溶解度与细胞特异性靶向。 作为新一代吸入器械，软雾吸入器（SMI）具备独特的雾化机制，可提升沉积效率，同时降低对患者吸气作用力的依赖。软雾吸入器为无推进剂的机械驱动器械（如 Respimat），可产生低速细雾云，有助于降低吸入难度、减少启动时的操作配合问题，并提升不同患者群体的剂量一致性与下气道沉积率。与许多常规器械相比，软雾吸入器的肺部沉积率可达约 50%，且基本不依赖吸气作用力，这对于无法达到干粉吸入器最低吸气流速要求的患者尤为有益。 此外有研究表明，Respimat 软雾吸入器的细颗粒分数约为 75%，气溶胶粒径主要分布在 1~5.8 µm，距喷嘴 10 cm 处的雾速约为 0.8 m/s，喷雾持续时间约为 1.5 s。在所研究的条件下，这些气溶胶特性与口咽沉积减少、肺部沉积提升相关。但气溶胶性能与沉积情况可能因药物制剂、吸入技术与患者特异性因素而异。 鉴于 MDI、DPI、雾化器与 SMI 的分散机制各不相同，成功的肺部递送需要制剂特性与器械特定性能要求相匹配，因为器械设计直接影响气溶胶生成、剂量重现性与患者使用体验。3.5 雾化过程中的相容性与稳定性 在此背景下，递送剂量指离开器械的制剂量，而细颗粒分数与可吸入分数则代表气溶胶中可能抵达下呼吸道的比例。要将纳米载体成功整合至吸入剂型中，需要使雾化过程中的制剂稳定性与器械特定的分散行为高度匹配，确保递送的气溶胶具备 1~5 µm 的可吸入 MMAD 与充足的细颗粒分数，以实现肺外周递送，同时最大程度减少口咽部沉积。 在干粉系统中，纳米颗粒常被制备为可吸入微米级聚集体（如纳米聚集体或多孔纳米颗粒聚集体），吸入过程中可高效分散，沉积后解离为初级纳米颗粒。在液体气溶胶系统中，胶体稳定性是核心挑战：若无合适稳定剂，纳米混悬液可能发生聚集，且必须在雾化过程中维持粒径与分散状态。可控聚集形成微米级复合结构，是关键的颗粒工程策略 —— 它兼具纳米颗粒的功能优势与有效肺部递送所需的空气动力学特性。因此，任何可吸入纳米药物的性能，最终都不单独取决于制剂或器械，而是取决于二者在雾化与递送过程中的协同效果。 主要肺部剂型及其对应递送器械的总结见表 1。 表 1 肺部剂型与递送器械 4. 肺部给药的治疗模式与纳米颗粒平台4.1 肺部给药的治疗模式 小分子仍是肺部药物治疗的基础，其药代动力学特征明确、化学稳定性好，制剂开发路径相对成熟。吸入小分子药物广泛用于治疗哮喘、COPD、肺部感染与肺动脉高压，支气管扩张剂与皮质类固醇是临床应用中的成熟代表。如前所述，肺部给药可将药物直接递送至病变部位，同时减少全身暴露与相关不良反应，从而实现快速药理起效。巨大的肺泡表面积、菲薄的上皮屏障与密集的毛细血管网，共同促进了药物向肺组织与体循环的快速吸收。 尽管具备上述优势，吸入小分子的性能仍可能受黏液纤毛清除、酶降解，以及由空气动力学粒径与吸入器特性决定的异质性沉积的限制。因此，纳米颗粒制剂已成为改善难溶性药物表观溶解度、延长肺部滞留时间、实现控释或缓释的有效策略。此类纳米制剂还可通过促进向肺泡巨噬细胞、上皮细胞等特定肺部细胞群的靶向递送，减轻局部刺激、提升治疗指数。 表 2 总结了用于肺部递送的不同纳米颗粒系统与治疗模式。 蛋白质与肽类是肺部疾病治疗中发展迅速的一类药物，包括酶类、单克隆抗体、细胞因子与激素类似物。其高特异性与高效价，使其特别适用于炎症性、感染性与遗传性肺部疾病的局部治疗。肺部给药可规避胃肠道降解与肝脏首过代谢，这对于结构不稳定的生物制剂尤为有利。肺泡上皮提供了相对通透的界面，在适宜条件下可促进全身吸收，吸入胰岛素制剂已证实了这一点。 但蛋白质与肽类在雾化与储存过程中极易发生变性、聚集与活性丧失，且在肺部微环境中易受酶降解影响。脂质体、聚合物纳米颗粒等纳米载体系统，可通过保护载药结构、稳定构象、实现缓释或控释，减轻上述缺陷。此外，通过靶向配体进行表面功能化，可增强细胞摄取与受体介导转运，从而提升治疗效果，并有望减少给药频率、降低全身毒性。 核酸类治疗药物（包括小干扰 RNA（siRNA）、信使 RNA（mRNA）与质粒 DNA（pDNA）），为从分子层面治疗肺部疾病提供了巨大潜力。这类治疗模式可直接在肺组织内实现基因沉默、蛋白替代或基因表达调控，为囊性纤维化、肺纤维化、重症哮喘等疾病提供了精准治疗的机制框架。例如，siRNA 可选择性下调致病基因，而 mRNA 治疗药物可在原位瞬时表达治疗性蛋白。 但未修饰的核酸极易被核酸酶降解，膜通透性差，且可能引发先天免疫激活。因此，有效的肺部递送依赖纳米颗粒载体浓缩并保护核酸、促进内体逃逸、实现高效的胞质或胞核递送。脂质纳米颗粒（LNP）在肺部 mRNA 递送中已展现出优异性能；与此同时，聚乙烯亚胺（PEI）衍生物等阳离子与可电离聚合物系统，也正被积极研究用于基因转移。关键设计参数包括：优化空气动力学粒径（吸入气溶胶通常为 1~5 µm）以实现肺部深部沉积、最大程度降低促炎反应、实现可重现的基因表达谱，并具备可接受的安全范围。 肺部疫苗接种已成为诱导针对呼吸道病原体的黏膜免疫与全身免疫的潜力策略。呼吸道富含树突状细胞、肺泡巨噬细胞等抗原呈递细胞，为启动针对流感病毒、冠状病毒、结核分枝杆菌等病原体的免疫应答提供了有利环境。吸入疫苗可诱导强烈的黏膜 IgA 应答，同时伴随全身 IgG 生成，从而在病原体入侵的主要部位增强保护作用。 纳米颗粒平台可通过提升抗原稳定性、增强免疫细胞摄取、实现佐剂共递送以放大先天免疫与适应性免疫应答，提升疫苗性能。纳米颗粒疫苗的干粉制剂可进一步提升热稳定性、实现无针给药，这对于大规模免疫规划（尤其是资源有限地区）十分有利。尚存的挑战包括：实现抗原在传导区与呼吸区的均匀沉积、控制过度局部炎症，以及建立可规模化的生产工艺，在生产与储存全程保留抗原结构与免疫原性。 基因编辑技术，尤其是基于成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）-Cas 的平台，代表了遗传性与获得性肺部疾病的变革性治疗范式。通过对致病等位基因进行精准修饰，基于 CRISPR 的干预有望为囊性纤维化、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（A1AT）等疾病带来持久甚至治愈性的疗效。 肺部递送基因编辑组分（包括 Cas9 mRNA 或蛋白联合向导 RNA（gRNA）），需要精密的纳米载体系统，以实现瞬时、细胞特异性且安全的递送。递送策略通常采用脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒或杂化纳米载体，经工程化设计以优化肺部沉积、内体逃逸与入核效率。关键转化挑战包括：减少脱靶编辑事件、严格控制编辑效率、降低 Cas 蛋白相关免疫原性、确保瞬时表达而非持续表达，以最大程度降低长期安全风险。纳米颗粒设计与气溶胶工程的持续进展，正加速肺部基因编辑治疗药物的临床前开发，并有望推动其进入早期临床研究。 表 2 肺部递送纳米颗粒系统的治疗模式比较 4.2 肺部给药的纳米颗粒平台 尽管载药结构与生物学功能存在显著差异，但纳米药物的肺部性能，往往由沉积后决定纳米颗粒转运、细胞摄取、胞内转运与清除的共同过程所调控。吸入后，纳米颗粒可扩散通过气道黏液、与上皮膜相互作用、发生内吞摄取，或在肺泡区被巨噬细胞介导的吞噬作用清除，进而对药物释放、治疗效果与炎症信号传导产生直接影响（图 2）。 图 2. 肺部给药后纳米颗粒在肺部行为的示意图。(1) 纳米颗粒通过雾化器、吸入器或鼻喷雾剂递送；(2) 沉积于气道表面。在传导区，纳米颗粒 (3a) 扩散通过黏液层；(4a) 与蛋白质相互作用；(5a) 随后通过上皮膜发生内吞摄取；继而 (6a) 发生内体转运；(7a) 实现胞内药物释放。在肺泡区，纳米颗粒 (3b) 进入肺泡腔，可能经历三种主要结局之一：(4b) 与肺泡表面活性物质相互作用，存留于肺泡衬液与表面活性物质层中；(5b) 被驻留肺泡巨噬细胞识别并吞噬，导致吞噬溶酶体降解与炎症信号通路激活；或 (6b) 被肺泡上皮细胞摄取，并通过气血屏障发生转胞吞作用，实现全身吸收入血。Created in BioRender. AlFayez, N. (2026) https://BioRender.com/m2h7azj（2026 年 7 月 10 日访问）。 脂质体是肺部给药中研究最广泛的纳米载体之一，其优势在于生物相容性好、与肺表面活性物质结构相似，且可同时包封亲水性与疏水性药物。这类磷脂囊泡可保护敏感药物免于降解、改善表观溶解度，并在肺部环境中实现缓释。表面进行聚乙二醇修饰可延长气道与肺泡中的滞留时间，而偶联靶向配体则可增强特定细胞群的摄取。 脂质体制剂在吸入抗生素与抗癌药物中已展现出临床应用价值，可实现高局部药物浓度，同时限制全身暴露与毒性。一个典型案例是获批用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群肺部感染的阿米卡星脂质体制剂（Arikayce®）：与游离阿米卡星相比，其肺部沉积增强、药物滞留时间延长、全身毒性降低。尽管如此，主要挑战仍包括：维持雾化过程中的结构完整性、防止包封载药过早渗漏，以及以经济可重现的方式实现生产放大。脂质组成优化、生产工艺与雾化技术的最新进展，正在提升脂质体肺部治疗的稳定性与临床可行性。 聚合物纳米颗粒是可控、靶向肺部给药的高度通用平台。这类载体由 PLGA 或壳聚糖等生物可降解聚合物构建，可经工程化设计实现可调节的释放动力学、高载药量，以及雾化与储存过程中良好的结构稳定性。pH 或酶敏感系统等刺激响应设计，可响应局部病理生理学信号实现位点特异性释放。表面修饰可增强黏膜黏附、调节与黏液和表面活性物质层的相互作用，或促进向肺远端区域的更深渗透。 在肺部应用中，聚合物纳米颗粒特别适用于核酸与蛋白治疗药物的递送 —— 它们可保护药物免于降解，且可经定制设计以改善细胞内化与胞内转运。载 siRNA 的 PLGA 基纳米颗粒，已被证实在肺部给药后可实现高效的肺组织基因沉默、增强细胞摄取，并保护核酸载药免于酶降解。聚合物选择需平衡生物相容性、降解动力学，以及炎症或慢性肺毒性风险。与其他吸入纳米载体一样，必须仔细优化粒径、密度与空气动力学特性，以确保高效的肺部深部沉积与均匀分布。 固体脂质纳米颗粒（SLN）由表面活性剂稳定的固体脂质核心构成，在生物相容性与物理稳定性之间实现了良好平衡。固体脂质纳米颗粒特别适用于包封亲脂性药物，可通过脂质基质的逐渐侵蚀或重构实现控释。与脂质体相比，固体脂质纳米颗粒通常物理稳定性更优，储存与雾化过程中药物渗漏倾向更低。 在肺部给药场景中，固体脂质纳米颗粒可改善难溶性化合物的表观溶解度、延长肺部滞留时间，并在雾化过程中保护敏感载药。用于肺部递送的姜黄素固体脂质纳米粒制剂，与游离姜黄素相比，溶解度提升、肺部滞留改善，抗炎与抗癌活性增强。但其局限性包括：载药能力相对有限，以及脂质核心可能发生多晶型转变，进而改变释放特性与长期稳定性。当前的制剂研究正聚焦于优化脂质组成与工艺参数，以克服上述限制，拓展固体脂质纳米颗粒在呼吸治疗中的临床应用。 纳米结构脂质载体（NLC）是第二代脂质基系统，通过在部分无序基质中同时加入固体与液体脂质，解决了固体脂质纳米颗粒的若干局限性。这种结构异质性增加了载药空间、提升了载药能力，并降低了储存过程中的药物析出风险。 对于肺部递送而言，纳米结构脂质载体具备更优的物理稳定性、更高的疏水性药物生物利用度与良好的安全性。纳米结构脂质载体易于进行表面功能化，以实现向特定肺部细胞类型的靶向递送，或调节与黏液、表面活性物质的相互作用。此外，纳米结构脂质载体可配制成可雾化混悬液，或制备为具备适宜肺部深部沉积质量中位空气动力学直径的干粉吸入器系统。 载紫杉醇的纳米结构脂质载体用于肺部递送时，与常规制剂相比，在临床前模型中展现出药物溶解度提升、肺部深部沉积改善、滞留时间延长与抗癌效果增强的优势。尽管具备上述优势，仍需严格优化脂质组成、粒径分布与气溶胶性能，以确保批间一致性与可预测的治疗效果。 杂化与新兴纳米载体平台整合了多种材料类别的优势，以应对肺部给药面临的多方面屏障。代表性系统包括脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒、无机 - 有机复合物、外泌体模拟囊泡与精密的刺激响应结构。例如，脂质 - 聚合物杂化体结合了聚合物核心与脂质壳，具备更强的结构稳定性、可控的药物释放与更优的生物相容性，已被广泛研究用于肺癌化疗与基因递送。 这类杂化系统可经工程化设计，优化黏液穿透、精确控制药物释放曲线、实现靶细胞群的选择性摄取，因此特别适用于核酸、基因编辑工具与联合方案等复杂治疗药物。细胞膜包覆、基于配体的靶向等先进表面工程策略，可进一步促进免疫逃逸、增强病变部位蓄积。尽管其中许多平台仍处于临床前阶段，但它们有望通过实现高效肺部深部沉积、持续治疗效果与最低脱靶毒性，克服当前肺部给药的局限性。一个典型案例是共包封多柔比星与紫杉醇的杂化纳米颗粒，用于吸入治疗时，在临床前肺癌模型中展现出药物稳定性提升、释放可控与抗肿瘤效果增强的优势。 表 3 总结了用于肺部递送的不同类型纳米颗粒系统。 表 3 肺部给药纳米颗粒平台的比较 在对比评估中，脂质体作为吸入递送载体具备优势：其囊泡结构可将亲水性治疗药物包封于水核，将疏水性药物包封于脂质双层；脂质体的组成通常基于磷脂与胆固醇，生物相容性好，且在脂质基纳米载体中拥有长期临床应用先例。此外，脂质体可通过载药优化、表面靶向或聚乙二醇化进行修饰，适配肺部给药的不同应用场景；通过对脂质体表面进行工程化改造（如聚乙二醇化），可增强黏液穿透或肺泡巨噬细胞摄取。因此，已有大量临床试验与 FDA 批准药物成功通过肺部途径递送，总结于表 4。脂质体用于吸入递送的主要局限性，是雾化过程中潜在的物理不稳定性 —— 尤其是雾化期间的破坏力可能影响囊泡完整性。 PLGA 与壳聚糖是极具前景的肺部递送聚合物纳米颗粒，二者可通过提升抗聚集与抗降解稳定性，保护并递送 mRNA 等药物；此外，还可通过调节聚合物组成、表面化学性质与控释特性，修改制剂设计。对于壳聚糖而言，其正电荷可与阴离子黏蛋白相互作用，从而延长黏膜相互作用时间，有望改善药物吸收；此外，壳聚糖可破坏上皮紧密连接，增加纳米颗粒的穿透性。这使得壳聚糖与黏膜疫苗、囊性纤维化等黏液丰富的肺部疾病高度相关。 尽管 PLGA 与壳聚糖在肺部递送中具备前景，但 PLGA / 壳聚糖及其他聚合物纳米颗粒仍主要处于临床前阶段，面临若干转化局限性。主要原因在于肺泡巨噬细胞、肺表面活性物质等关键生物屏障，会抑制 PLGA 与壳聚糖的肺部递送：黏液可限制纳米颗粒扩散、促进黏液纤毛清除，而肺泡巨噬细胞可在沉积颗粒抵达靶上皮细胞前，迅速将其吞噬；肺表面活性物质也可与纳米颗粒相互作用，促进聚集，并增加巨噬细胞介导的清除。 固体脂质纳米颗粒作为肺部纳米载体的优势在于：其固体脂质基质在体温下保持稳定，可同时包封亲水性与疏水性治疗药物。与脂质体相比，固体脂质纳米颗粒雾化前后的物理稳定性更优，药物释放受 pH 调控，且更适合工业放大生产 。作为第二代脂质纳米颗粒，纳米结构脂质载体的开发旨在克服固体脂质纳米颗粒的部分局限性：通过采用有序度更低的脂质基质，改善载药量、包封效率与释放调节能力。 对于肺部递送而言，固体脂质纳米颗粒与纳米结构脂质载体均具备纳米级尺寸，支持下气道沉积；同时其亲脂性与生物黏附特性，可延长肺部滞留时间、减少快速清除。但二者仍存在局限性：潜在的载药限制、脂质基质不稳定性或储存期间的药物析出，以及气溶胶性能、灭菌、可规模化生产与重复给药肺部安全性等方面仍需进一步优化。 表 4 临床试验与 FDA 批准的肺部治疗纳米制剂药物 5. 人工智能（AI）与计算机模拟5.1 人工智能驱动的制剂优化 慢性呼吸系统疾病（尤其是哮喘与 COPD）日益加重的疾病负担，提升了对机制精准、开发高效的吸入治疗药物的需求。由于肺部持续暴露于环境应激源，因此更易发生疾病；而临床负担的加重，也带来了加速开发安全有效肺部制剂的经济压力。 在此背景下，人工智能已成为解决常规制剂开发局限性的潜力工具 —— 常规开发依赖经验性试错方法，资源消耗大、周期长，且往往无法捕捉复杂的多变量相互作用。活性成分、赋形剂与工艺条件之间的不相容性，可能导致药物降解、疗效降低或生物利用度改变，进一步增加了吸入制剂常规优化的难度。 相比之下，人工智能与机器学习（ML）模型可整合包含药物性质（如溶解度、稳定性）、赋形剂特性与目标产品属性的大型数据集，识别制剂变量与肺部性能结果（空气动力学粒径、细颗粒分数、气溶胶稳定性、局部沉积、肺部滞留、局部毒性等）之间的非显性关联。与单因素实验策略不同，这类模型可同时评估多个变量，从而支持更高效的制剂优化。 基于人工智能的工作流程还可分析生物学数据集与真实患者来源数据，辅助靶点识别、候选物筛选，以及预测化合物在不同温湿度条件下的行为，从而优先筛选更具药理学前景的制剂。 若干机器学习方法（尤其是人工神经网络（ANN）模型），已在制剂优化中展现出良好的预测性能。与常规实验方法相比，基于人工神经网络的建模可将所需制剂实验数量减少约 60%，但该获益幅度取决于数据集、制剂复杂性与模型设计。 更广泛而言，人工智能正越来越多地应用于药物开发全流程，从发现、制剂设计到分类与质量评估，推动工作重心从重复性实验筛选转向数据驱动的优化。例如，人工神经网络与遗传算法已被应用于可吸入制剂优化，通过预测溶解度、溶出度、空气动力学性能与相关气溶胶属性实现优化。 与此同时，定量构效关系（QSPR）模型与体内外相关性（IVIVC）工具，可支持稳定性评估与肺部特异性药物行为预测。DeepDDI 与自然语言处理（NLP）方法可辅助识别药物相互作用，并从呼吸病学文献中提取相关证据；而 DeepChem 与图神经网络（GNN）正被探索用于模拟药物 - 靶点相互作用、脱靶效应与制剂 - 性质关系。 ADMET Predictor®、SwissADME 与 ProTox-II 可进一步辅助评估药代动力学与毒性相关特性，但对于吸入系统，其输出结果需谨慎解读 —— 它们本身并非针对气溶胶递送、局部肺部暴露或纳米载体依赖性行为设计。5.2 用于呼吸系统气溶胶沉积与药物分布的整合 CFD-PBPK 建模 对于吸入治疗药物，临床性能不仅取决于药物组成，还取决于气溶胶在呼吸道内的沉积部位，因此局部沉积是决定疗效与安全性的核心因素。药物沉积于口咽部等非靶区域，会减少肺部递送量，并引发刺激、炎症等不良局部效应。 尽管单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、γ 闪烁显像等影像学方法已被用于评估肺部沉积，但这类方法成本高昂，依赖放射性同位素示踪剂与专业技术，且空间分辨率有限（仅能获得二维信息时尤为明显）。这些局限性提升了研究人员对计算流体动力学模型的兴趣 —— 这类模型可在喉部、支气管树等解剖复杂区域，三维模拟气流与气溶胶沉积。 尽管效果显著，但目前大量计算流体动力学（CFD）研究主要聚焦于上呼吸道与中央呼吸道区域，可能无法完全捕捉全肺沉积、沉积后过程或个体间生理变异性。历史上，由于高分辨率解剖数据易获取、计算复杂度相对较低，CFD 一直被用于模拟上呼吸道内的气流与颗粒沉积；近期进展已将其范围拓展至下气道与全肺模拟，但肺远端建模仍计算量巨大，且需要进一步验证。 相比之下，PBPK 模型描述吸收、分布、代谢与排泄（ADME）过程，依赖多个生理学参数，但无法准确反映药物在肺部不同区域的沉积情况。这促使了器官特异性药代动力学模型（OI-PBPK）的出现，以提升吸入药物浓度与疗效的预测准确性。 为克服 CFD 与 PBPK 模型的各自缺陷，研究人员开发了混合模型（CFD-PBPK），可追踪吸入药物从肺部到全身分布的全过程，为吸入药物的疗效与安全性提供更准确的整体视角。 近期一项研究应用 CFD-PBPK 方法，考察了吸入模式与粒径对邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）全身吸收的影响，证实这类模型可预测母体化合物及其代谢物在人体内的分布与蓄积。尽管取得了上述进展，但这类混合框架仍计算密集，需要大量输入数据，且受伦理与实验限制，难以在人体中直接验证。此外，许多现有研究仍依赖单场景分析，因此尚未完全捕捉个体间的生理变异性。5.3 肺部疾病中的数字孪生 数字孪生已成为模拟哮喘、COPD 等复杂呼吸系统疾病的重要方法。这类系统是真实患者或生理系统的虚拟表征，通过与物理对应体的数据交换持续更新，可通过整合的信息物理系统建模与计算，实现疾病行为的同步模拟、分析与预测。 在呼吸病学中，数字孪生整合生理学、环境与临床数据，以实现个性化监测与早期干预。新兴研究表明，其预测准确性可能优于传统模型。在肺部给药领域，这类模型可纳入气道几何结构、呼吸模式、疾病状态与制剂 - 器械特性，预测局部沉积、肺部暴露与剂量。 对于哮喘与 COPD 等疾病，数字孪生的潜在价值尤为突出 —— 这类疾病中，空气质量等动态环境变量会强烈影响症状与急性加重风险。原则上，将地理数据与可穿戴空气质量传感器相结合，可提供连续的个性化暴露信息，改善风险预测。 但这些获益受实际挑战的限制：依赖患者长期坚持使用传感器、需要持续数据处理，以及难以将异构数据流整合入常规临床工作流程。隐私与持续数据采集相关的伦理与监管问题也十分突出。 值得注意的是，数字孪生在呼吸病学中的应用仍十分有限：在已提出的模型中，仅 6 个与呼吸系统症状相关，其中仅 3 个包含可视化患者表征，其余仅作为预测算法运行。这种有限的应用现状，既体现了数字孪生的应用前景，也反映了其在肺部医学中当前发展尚不成熟的现状。5.4 数据驱动与机制性建模方法 呼吸病学中的计算建模通常分为数据驱动与机制性两种范式，二者各有优势与局限性。 数据驱动模型依赖现有数据集识别模式、生成预测，无需明确模拟基础生理学机制。这类方法适用于处理海量数据，可快速输出预测结果 —— 例如使用机器学习根据历史临床数据预测哮喘急性加重。但其性能高度依赖输入数据的质量、代表性与更新频率，且往往无法为疾病进展或药物应答背后的生物学过程提供足够的机制性见解。 相比之下，机制性模型基于物理、数学与生理学原理，旨在直接模拟生物系统的功能。在肺部场景中，这类模型可描述气流、局部沉积、转运或疾病相关的生理变化。其主要优势在于可解释性，且即使经验数据不完整，也能模拟新的或假设的场景。但这类模型通常计算成本高昂，运行可能需要数小时至数天，因此对于实时或常规临床决策的实用性较低。 实际上，最具价值的未来框架可能是混合模型 —— 结合机制可解释性与数据驱动适应性，尤其适用于涵盖气溶胶物理学、制剂行为、患者变异性与疾病进展的肺部给药问题。对于两种方法而言，要在肺部给药中实现可靠应用，都需要明确定义模型适用范围、进行透明的不确定性评估，并针对实验或临床相关终点进行验证。5.5 人工智能工具的验证与监管认可 人工智能工具要成为肺部药物开发或临床决策支持的可靠组成部分，严格的验证与监管认可至关重要。当这类工具用于为质量中位空气动力学直径、细颗粒分数、气溶胶稳定性、局部沉积、肺部滞留、局部毒性或患者特异性剂量等肺部终点提供依据时，这一点尤为重要。 验证必须是多维度的，不仅要确立预测性能，还要确立通用性、稳健性、公平性与时间稳定性。内部验证使用训练过程中未涉及、但来自相同环境的数据评估性能，可提供通用性的初步衡量标准。外部验证将评估范围拓展至来自不同机构或来源的独立数据集，对于确定模型在不同临床场景中是否可靠运行至关重要。 此外，模型可信度取决于对不确定性的明确表征，以及清晰定义的适用范围 —— 跨制剂类别、吸入器械或患者人群进行外推时尤为如此。时间验证进一步考察模型性能是否随时间保持稳定；亚组验证则用于检测患者群体间的偏倚与性能差异。前瞻性验证将模型应用于未来数据，价值尤为突出，因为它更接近真实临床应用场景。 从监管角度来看，美国的认可路径取决于器械的风险分类，即 I 类、II 类或 III 类。医学影像中的大多数人工智能系统按 II 类器械监管，通常需要提交 510 (k) 文件，证明与合法上市的参照器械实质等同。若不存在合适的参照器械，可采用 De Novo 路径，根据已证实的安全性与有效性将其分类为 I 类或 II 类，并为未来同类产品确立监管基础。 建议通过 Q-submission 项目进行早期沟通，以明确监管预期、在适用时确定合适的参照器械，并制定可接受的测试策略。对于肺部给药应用，这些考量尤为重要 —— 因为人工智能工具可能影响制剂设计、沉积预测、剂量选择或患者特异性治疗决策，所有这些都需要技术严谨性与监管可信度。6. 肺部纳米医学临床转化的障碍6.1 毒性、稳定性与剂量优化 纳米颗粒介导肺部给药所依赖的理化特性，也构成了其主要的转化风险。小尺寸、高比表面积与可调节的表面化学性质，可改善局部沉积、肺部滞留与肺部位点特异性靶向，但也可能加剧不稳定性、引发意外的肺部相互作用，以及与沉积、滞留或免疫激活相关的毒性。 决定肺部命运的最关键因素包括粒径、表面电荷与比表面积。粒径较大的颗粒倾向于沉积于上气道或中央气道，减少向远端靶点的递送，同时增加脱靶相互作用；而粒径极小的颗粒可能在沉积前就被呼出，降低药物递送效率。 表面电荷同样是肺部胶体稳定性、细胞摄取、生物分布与免疫识别的关键调节因子。例如，带正电的颗粒与免疫细胞的相互作用通常强于带负电的颗粒，这在某些场景下可提升摄取，但也可能增加炎症风险、损害安全性。 与此同时，高比表面积系统通常更易发生聚集，肺部行为更难预测；而生物降解性差则可能导致长期滞留、蓄积与慢性毒性。 剂量控制增加了另一层复杂性：治疗效果不仅取决于标称剂量，还取决于给药制剂中在雾化过程中保持稳定、沉积于预期肺区域，且滞留时间足够长以实现有效暴露的比例。因此，肺部纳米医学开发需要仔细平衡沉积效率、剂量重现性、胶体稳定性、生物降解性与局部耐受性，而非孤立优化任何单一制剂特性。6.2 质量源于设计 上述挑战提升了质量源于设计（QbD）作为可吸入纳米颗粒系统开发框架的重要性。在该方法中，纳米载体的关键理化特性被视为关键质量属性，因为它们直接影响质量目标产品概况，包括治疗效果、安全性与稳定性。 在肺部制剂中，这类属性通常包括空气动力学直径、粒径分布、表面电荷、包封稳定性、再分散性与批间重现性，所有这些都会影响气溶胶性能与吸入后的生物学行为。原则上，对这些参数进行系统控制，应能实现更稳健的制剂开发与更可预测的产品质量。 但在实践中，实施仍具挑战性，因为肺部纳米颗粒的性能取决于关键物料属性与工艺参数之间复杂且通常为非线性的相互作用 。组成或工艺的相对微小变化，都可能改变空气动力学行为、制剂稳定性与批间变异性，且这些效应在放大生产过程中通常会被放大。 即使使用实验设计（DoE）等工具确立了设计空间，预测性控制仍具挑战性 —— 因为肺部防御机制与清除通路引入了生物学变异性，而常规 QbD 模型难以捕捉。因此，要将质量源于设计原则成功转化至可吸入纳米药物，不仅需要严格控制生产变量，还需要更整合地理解给药后制剂特性与肺部环境的相互作用。 然而，仅靠生产控制可能不足以确保转化成功，因为即使是表征充分的可吸入纳米药物，在肺部沉积后也可能引发复杂的生物学与免疫学应答。6.3 免疫原性与脱靶风险 除生产与制剂控制外，肺部沉积后发生的免疫原性与脱靶效应，进一步增加了先进生物治疗药物肺部递送的复杂性。这类治疗药物包括蛋白质、肽、核酸、疫苗与基因编辑系统，其在肺部递送中面临独特挑战：疗效不仅取决于正确沉积，还取决于在避免免疫应答与脱靶效应的同时，保持生物活性。 吸入后，这些载药必须克服气道黏液、黏液纤毛清除、表面活性物质相互作用、肺泡巨噬细胞摄取与上皮转运屏障，所有这些都会减少抵达靶位点的给药剂量。在炎症或病变肺部中，黏液高分泌、气道狭窄、表面活性物质组成改变与免疫活性升高，会进一步加剧这些局限性，导致递送效率与治疗应答的变异性增加。 因此，可能需要更高的标称剂量以实现有效的局部浓度，而这又会增加局部毒性、全身暴露与意外生物学效应的风险，肺功能受损患者中尤为明显。 这些担忧对于先进生物载药尤为重要，因为肺部递送可能同时引发载体相关与载药相关的免疫应答：纳米颗粒的组成、尺寸、电荷与滞留时间，可影响免疫识别、炎症信号传导与长期耐受性；同时，生物有效载荷本身也可能带来免疫原性、先天免疫激活增强或脱靶功能效应等额外风险。 在肺癌、肺结核与慢性炎症性肺部疾病等异质性疾病中，解剖结构扭曲、黏液蓄积与呼吸模式改变，可进一步损害靶点结合、增加非特异性沉积。此外有报道称，纳米银、氮化硅、三氧化二铁、二氧化锆、氧化铝、二氧化钛、温石棉、硅基纳米颗粒与量子点等可吸入纳米颗粒，可在体外与体内诱导上皮损伤、线粒体功能障碍、免疫细胞损伤、炎症、氧化应激、纤维化与遗传毒性效应，这凸显了谨慎选择材料与严格安全性评估的必要性。 在慢性炎症性肺部疾病中，改变的生物力学与降低的清除率，可能增加肺部滞留与肺外转运，从而使这些风险更为显著。上述考量强调，先进生物治疗药物的成功肺部转化，不仅需要高效递送，还需要严格控制免疫原性、脱靶暴露与长期毒理学风险。6.4 监管挑战 尽管临床前兴趣浓厚，但将可吸入纳米颗粒系统转化为临床批准产品的进程依然缓慢，主要受科学、生产、监管与市场准入等多重障碍限制。实验室规模表现良好的制剂，在放大生产过程中往往会失败 —— 因为随着生产工艺变得更复杂、控制更不严格，粒径、形态、zeta 电位、载药量与气溶胶行为都可能发生变化。 肺部纳米药物的生产通常涉及多步骤工艺，包括纳米颗粒形成、均质化、喷雾干燥、研磨、挤出与流化床包衣。每个步骤都可能引入变异性，并影响复溶行为、雾化效率与批间重现性。 因此，美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局等监管机构，要求提供可靠的安全性、有效性、质量与生产一致性证据，包括对毒性、免疫原性与重复暴露后纳米颗粒蓄积风险的全面评估。但专门针对可吸入纳米药物的指导文件仍然有限，给开发策略带来不确定性，且通常需要进行额外的 ADME 研究。 许多体外、离体与动物模型的预测价值有限，无法始终足够准确地反映人类肺部反应；且许多有前景的制剂在临床评估前或评估期间失败，原因尚不清楚，这些都进一步加剧了转化的复杂性。因此，更详细地了解纳米颗粒在人肺中的生物分布、胞内转运与长期命运，对于监管信心与临床进展都至关重要。 器械相容性带来了另一层复杂性：治疗效果不仅取决于制剂本身，还取决于其与所选吸入平台的相互作用。器械可影响颗粒稳定性、包封率、聚集、浓度、黏度、细颗粒分数、气溶胶沉积与抗剪切性；某些系统（尤其是压力定量吸入器），可能不太适合某些纳米颗粒制剂。 实际考量也影响转化进程：部分可吸入纳米药物可能成本高昂、稳定性差、生产困难，或难以整合入常规临床实践；而医生接受度、患者依从性、报销情况，以及与成熟疗法的竞争，会进一步影响市场可行性。尤其对于干粉吸入器，必须仔细优化制剂与干燥策略，以保持纳米颗粒完整性、最大化肺部深部沉积。 肺部纳米药物的临床转化，仍受限于可规模化生产、器械相容性、长期安全性评估与监管不确定性等相关挑战。取得进展的关键，在于建立标准化方法、更优的临床前模型与更清晰的法规，以推动可吸入纳米颗粒疗法的获批与更广泛应用。7. 结论 肺部给药具备无创、起效快、局部药物浓度高、可规避胃肠道降解与肝脏代谢等优势，是局部与全身治疗的重要途径。随着吸入生物制剂、核酸疗法与纳米医学的发展，建立一个涵盖生物屏障、制剂、气溶胶工程、建模与转化的框架日益必要。 然而，局部沉积变异性、黏液纤毛清除、巨噬细胞摄取、转运限制、酶降解与疾病相关改变等复杂屏障，通过缩短药物滞留时间、降低生物利用度与一致性，阻碍了全部治疗潜力的发挥。本综述阐述了纳米医学的进展如何改善多种治疗药物的稳定性、黏液穿透性、控释效果与靶向递送能力；而气溶胶工程（包括空气动力学优化、制剂 - 器械相容性与雾化过程稳定性维持），也是实现成功临床应用的必要条件。 本文还强调了计算方法（包括人工智能、机器学习、CFD、PBPK 建模与数字孪生框架）日益重要的作用：它们可减少对经验性制剂开发的依赖、改善肺部沉积与全身暴露的预测、实现更精准的吸入治疗。尽管取得了上述进展，长期安全性、免疫原性、可规模化生产、监管不确定性与市场应用等方面的主要挑战依然存在。 未来的进展取决于融合纳米技术、气溶胶工程、计算建模、监管与生产，将更安全、精准的吸入疗法应用于呼吸道感染、炎症性疾病、纤维化、遗传性疾病与肺癌的临床实践。这标志着从传统吸入药物向精准肺部治疗的转变，即通过个性化方法提升治疗效果。基金 本研究获得King Abdulaziz City for Science and Technology (KACST) 资助，项目编号（0130）。 ▲ 免责声明 本文旨在促进科研信息的沟通和交流，仅供专业人士参阅，非广告用途。我们尊重原创作品，选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系：龙猫18660885531（微信同号）。本文仅作信息分享，不代表吸入制剂Co.Lab立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。本文仅供参考，不构成投资建议。投资者在做出任何投资决策前，应自行进行研究并咨询专业顾问。