Tiotropium Bromide

恩司芬群（Ensifentrine）吸入混悬液上市申请被受理 2026年1月27日，CDE官网显示，恩司芬群（Ensifentrine，又名恩塞芬汀）吸入混悬液上市申请被受理。这一里程碑事件标志着这款全球首创的磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）双靶点吸入抑制剂即将进入中国市场，为中国1亿多慢阻肺患者带来全新治疗选择。恩司芬群的临床价值不仅在于其独特的双靶点作用机制，更在于其填补了非Th2炎症型COPD患者治疗空白，为临床医生提供了更精准的治疗策略，为患者带来了更高效、更安全的治疗方案。让我们再来重新熟悉一下这个产品。 提到慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺），超3.8亿患者都在受“咳不停、喘不上气、痰难排” 的折磨——作为全球第三大死亡原因，这种疾病的治疗长期陷入 “顾此失彼” 的困局：用支气管扩张剂，炎症控制不住；加吸入激素，又怕肺炎风险；口服抗炎药，恶心腹泻找上门。 直到全球首款吸入性 PDE3/4 双重抑制剂 —— 恩塞芬汀（Ensifentrine）的出现，才终于打破这一僵局。这款 20 多年来首个新机制慢阻肺药物，凭 “通气 + 抗炎 + 清黏液” 三重作用，为慢阻肺治疗带来新方向。今天，我们就从疾病痛点到药物落地，全面解读这款 “全能选手”。 01 先破后立：传统慢阻肺治疗的 3 大痛点，连双联 / 三联也难解决 在恩塞芬汀上市前，慢阻肺治疗以单靶点药物和联合方案为主，即便常用的双联（如 LAMA+LABA）、三联（如 LAMA+LABA+ICS）疗法，也未能完全破解临床痛点： 单药与联合方案均 “顾此失彼” 单药治疗局限明显： 支气管扩张剂：能放松气道，却无法控制肺部炎症；如噻托溴铵 口服 PDE4 抑制剂：可抗炎，但不能缓解喘息，还常引发胃肠道副作用；如罗氟司特 吸入糖皮质激素（ICS）：抗炎效果好，却会增加肺炎风险。 联合治疗仍有不足：双联疗法（长效抗胆碱能药物 + 长效 β₂受体激动剂）：虽强化气道扩张效果，却未覆盖抗炎需求； 三联疗法（加用 ICS）：虽兼顾抗炎，但激素相关的肺炎、骨质疏松风险仍在，且约 50% 患者联用后仍频繁出现急性加重，生活质量大打折扣。 全身副作用与治疗中断风险高 口服药物：全身暴露量高，副作用（如胃肠道反应）明显； 吸入药物：虽以局部作用为主，但三联疗法中的 ICS 长期使用，仍让老年、合并基础疾病的患者担忧安全性，部分人因恐惧副作用中途停药，导致治疗中断、病情反复。 黏液淤积难题，联合方案 “束手无策” 无论是单药还是双联、三联疗法，核心作用集中在 “扩张气道” 和 “抗炎”，对慢阻肺患者常见的 “黏液排不出” 问题针对性不足。 黏液淤积在气道内，不仅加重呼吸困难，还易引发感染，形成 “堵塞→喘息→感染” 的恶性循环，加速肺功能恶化 —— 这也是联合治疗后仍有患者频繁住院的重要原因。 而恩塞芬汀的核心突破，正是瞄准这些连双联、三联都未解决的痛点：通过 “PDE3/4 双靶点抑制 + 局部吸入给药”，一次解决通气、炎症、黏液三大问题，同时最大程度减少全身副作用。 02 20 余年研发路：从实验室到全球上市，恩塞芬汀如何突破困局？ 作为慢阻肺治疗领域的 “变革者”，恩塞芬汀的研发历经 5 大阶段，跨越 20 余年，每一步都在突破行业瓶颈： 2000 年前：赛道探索，屡遭挫折 早期 PDE 抑制剂研发并不顺利： 口服 PDE4 抑制剂因全身副作用受限； 吸入型 PDE4 抑制剂（如 GSK 的 GSK256066）因疗效不足或毒性问题终止； 早期 PDE3/4 双重抑制剂（如 Zardaverine）也因中枢副作用、作用时间短失败。 2000-2006 年：分子诞生，权属流转 由呼吸药物研发先驱 David Jack（曾主导沙丁胺醇、氟替卡松等经典呼吸药物开发）牵头，联合生物学家 Clive Page、药物化学家 Alexander Oxford，基于 “双重抑制 PDE3/4 以同步解决通气与炎症问题” 的思路，成功开发出恩塞芬汀（RPL-554）。 时间轴 2001年，相关专利转让给英国 Vernalis 公司； 2004年，由加拿大 Rhinopharma 收购； 2006年，随 Rhinopharma 与英国 Isis Resources 公司合并，恩塞芬汀成为新成立的 Verona（维罗纳）Pharma 的核心研发管线。 David Jack（1924-2011）  2007-2019 年：早期验证，聚焦慢阻肺 完成临床前与 I/II 期试验，证实恩塞芬汀的高选择性与安全性，其雾化剂型展现明显优势；同时排除其他适应症，明确聚焦慢阻肺治疗。 2020-2022 年：关键突破，III 期成功 重组管理层获 FDA 认可，完成 2 亿美元融资； 两项 III 期试验（ENHANCE-1/2）均达到主要终点，证实恩塞芬汀可改善肺功能、降低急性加重风险。 2024 年至今：全球上市，落地临床 时间轴 2024 年 6 月：获美国 FDA 批准； 2024 年 8 月：在美国正式上市； 2025 年 2 月：中国澳门获批； 2025 年：中国内地 III 期试验（ENHANCE-CHINA）获阳性结果，计划 2025 年下半年提交 NDA（新药上市申请） 03 03 机理拆解：抑制 PDE3/4 双靶点，一个分子破解 3 大痛点 说到磷酸二酯酶（PDE），大家可能并不陌生：初代泛 PDE 抑制剂（茶碱类化合物）在 20 世纪 30 年代已成为慢阻肺的症状控制药物；而后，选择性更强的 PDE 抑制剂（如 PDE4 抑制剂罗氟司特）也成为备选治疗方案。 恩塞芬汀作为首个吸入型 PDE3/4 双重抑制剂，核心是 “抑制两个酶，解决三大问题”： 1. 抑制 PDE3：让气道 “松绑”，快速缓解喘息 PDE3 是气道平滑肌的 “收缩开关”—— 它会分解让平滑肌放松的信号分子 cAMP。恩塞芬汀抑制 PDE3 后，cAMP 在细胞内累积，紧绷的平滑肌逐渐放松，气道恢复通畅，快速缓解喘息症状。 2. 抑制 PDE4：给肺部 “灭火”，降低急性加重风险 PDE4 是炎症细胞的 “点火器”—— 它会分解 cAMP，导致炎症细胞激活并释放促炎因子（如 TNF-α、IL-8）。恩塞芬汀抑制 PDE4 后，炎症细胞内 cAMP 水平升高： 减少促炎因子释放； 促进抗炎因子生成； 从源头减轻肺部炎症，长期使用还可减少黏液分泌，降低急性加重风险。 3. 激活 CFTR：帮肺部 “清垃圾”，解决黏液淤积 这是恩塞芬汀的 “隐藏技能”：cAMP 水平升高还能激活支气管上皮细胞的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。 CFTR 像 “黏液调节器”： 促进水分进入气道，稀释黏稠黏液； 加快纤毛摆动速度，将淤积的黏液 “扫出” 体外； 减少气道堵塞与感染诱因，让患者咳痰更轻松。 更详细的了解PDE3/4抑制剂作用机制，可参考本公众号前期发展的文章，可点击前往：PDE3/4双靶点抑制剂：从分子机制到COPD治疗革命 04 临床优势：多维度突破，数据支撑疗效与安全 恩塞芬汀能成为慢阻肺治疗的 “突破者”，核心在于其在 “疗效、安全、适用范围” 上的三重优势，且均有 ENHANCE-1/2 两项关键 III 期试验数据支撑： 1. 疗效显著：双重机制，全方位改善病情 快速起效，缓解喘息：患者吸入后5分钟即可感受到呼吸顺畅，无需长时间等待药效，尤其适合突发喘憋时快速缓解症状； 长期改善肺功能：治疗 12 周后，1 秒用力呼气容积（FEV₁）0-12 小时曲线下面积较安慰剂净改善 87-94mL，峰值 FEV₁额外提升 146-147mL，爬楼梯、散步等日常活动不再 “喘憋”； 减少急性加重，保护肺功能：24 周内中重度急性加重风险下降 36%-43%，避免因频繁加重导致的肺功能永久受损； 提升生活质量：患者圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分下降 2.3 分，急救药物使用量减少，长期治疗可延缓肺功能下降速度。 2. 安全可控：副作用媲美安慰剂，适合长期使用 在 3000 名受试者的试验中，恩塞芬汀不良反应发生率与安慰剂相当（35%-38% vs 35%-36%）； 常见反应为高血压、背痛、鼻咽炎（发生率≥1%）； 无口服 PDE4 抑制剂的胃肠道副作用，也规避了激素相关肺炎风险； 不影响心脏传导功能（无 QT 间期延长），长期使用耐受性佳，尤其适合老年、合并基础疾病（如糖尿病、骨质疏松）的患者。 3. 适用广泛：适配更多患者，填补治疗空白 给药便捷：通过标准雾化器给药，无需复杂的手 - 呼吸协调，适配肺功能严重受损、操作吸入装置困难的患者； 联用灵活：既可作为单药治疗，也可作为传统双联（LAMA+LABA）、三联（LAMA+LABA+ICS）疗法的补充； 覆盖未满足需求：解决了近半数患者 “治疗应答不足” 的问题，为频繁急性加重、不耐受激素的患者提供新选择。 05 产品核心信息一览 基本信息 化合物信息 曲喹新是早期报道具有PDE3/4活性和血管舒张活性的小分子化合物，其虽有活性，但味苦、作用短，不适合给药。 研究人员按最小变动原则，修饰曲喹新酰胺氮，合成系列化合物。其中恩塞芬汀表现最佳：无苦味，对 PDE3/4 IC50 分别为 0.43nM、1479nM，能抑单核细胞增殖、长时间松弛气管、保护支气管，是潜力临床前候选化合物，为后续合成奠定基础。 处方信息 注：制剂处方参考美国专利文献 02 六、商业化布局：从美国到中国，加速惠及全球患者 恩塞芬汀的商业化进程以 “核心市场优先、区域合作” 为策略，全球进展迅猛，中国患者也将很快受益： 1. 美国核心市场：上市即放量，快速渗透 定价与援助：2253 美元 / 60 支（月均 1127 美元），设有患者援助计划； 销售表现：2024 年 Q3 销售额 仅570万美元，2025 年 Q2 达10290万美元，增长超18倍； 医生覆盖：已覆盖 5300 名医生，续方率 60%； 指南与医保：2024 年 11 月纳入 GOLD 指南，2025 年 1 月获医保 J 代码，患者自付比例低于 5%，进一步提升可及性。 2. 中国及亚太布局：乐城先行，上市在即 合作引进：2021 年 6 月，Verona 与优锐医药达成合作，优锐以 2500 万美元首付款获得大中华区权益（总交易额最高 2.19 亿美元）； 先行落地：2024 年 11 月借博鳌乐城 “先行先试” 政策落地，当地医院售价 17500 元 / 盒，累计处方超 300 例； 澳门获批：2025 年 2 月中国澳门获批（售价参考香港约 4 万港元 / 盒）； 内地进展：2025 年 5 月中国 III 期试验（ENHANCE-CHINA）获阳性结果，计划 2025 年下半年提交 NDA，预计 2026 年 Q1 内地上市，价格或随医保谈判调整。 3. 全球扩张：默沙东加持，剑指 30 国 区域合作：2025 年 3 月与日本大塚合作，5 月向欧盟 EMA 提交上市申请； 巨头收购：2025 年 7 月默沙东以 100 亿美元收购 Verona，计划 2027 年覆盖 30 国，将年产能扩至 3 亿支； 销售预测：每获得 1% 接受治疗患者的市场份额，就能带来约 11 亿美元的净收入。分析师预测，2030 年恩塞芬汀全球销售额将达 40 亿美元。 07 竞争格局：差异化卡位，国产追兵紧随 1. 全球竞争：无直接竞品，填补空白 机制独特性：全球唯一获批的吸入型 PDE3/4 抑制剂，与现有疗法（LAMA/LABA/ICS、生物制剂如度普利尤单抗）形成互补 —— 度普利尤单抗仅适用于嗜酸性粒细胞表型患者，而恩塞芬汀无人群限制，可覆盖 50% 传统治疗应答不足者； 收购背书：2025 年 7 月默沙东以 100 亿美元收购 Verona，看中其在呼吸领域的差异化价值，计划借助默沙东商业网络加速全球推广，分析师预测峰值销售额可达 40 亿美元。 2.国产竞争：3 款 PDE3/4 抑制剂进入临床 正大天晴 TQC3721：全球第二款、中国首款进入 III 期的吸入混悬液，2025 年 8 月纳入 CDE 突破性疗法，III 期纳入双支扩剂背景治疗患者（覆盖 60% 中重度人群），II 期数据显示 FEV₁改善幅度优于恩塞芬汀； 恒瑞 HRS-9821：涵盖 DPI（干粉吸入剂）和吸入混悬液两种剂型，已进入 I 期临床，2025 年 8 月授权 GSK（5 亿美元首付 + 120 亿美元里程碑），结构基于恩塞芬汀改造； 海思科 HSK39004：涵盖 DPI 和吸入混悬液两种剂型，已进入 I 期临床。 08 挑战与风险：专利与剂型的潜在限制 1. 专利保护局限 化合物专利：核心化合物专利已过期，目前依赖制剂与晶型专利 —— 中国吸入液体制剂专利（CN106794157B）保护至 2035 年，晶型专利（CN103313985B）保护至 2031 年，存在被无效的风险； 数据独占期：获 FDA 5 年 NCE（新化学实体）数据独占期（至 2029 年），期间可阻碍仿制药申报，但长期仍面临 “专利悬崖” 压力。 2. 剂型开发滞后 目前仅吸入混悬液剂型获批，DPI/pMDI（加压定量吸入剂）剂型虽完成 II 期概念验证，但进展缓慢 —— 而国产竞品（如正大天晴 DPI）已在推进相关剂型，恩塞芬汀或错失偏好便携剂型的患者群体。 09 总结与展望 恩塞芬汀凭借 “单分子双效” 机制、明确的临床价值与快速的商业化表现，成为慢阻肺治疗领域的 “变革性药物”。 未来，在默沙东的加持下，恩塞芬汀的全球推广有望进一步加速；若中国内地顺利获批，将填补 1 亿慢阻肺患者的未满足需求。而国产 PDE3/4 抑制剂的进展，将进一步推动赛道竞争，最终惠及更多患者。