Tiotropium Bromide

统计每周药品获批、上市申请、临床申请及审批情况（2025.11.15-2025.11.21） 注：周统计截止数据定为每周五，周六周日数据将统计入下周，依此类推。 本周通知件数量超标，11月17日一日下发77张通知件，属实少见，多款重磅品种都被发了通知件。 其中仅首仿品种就有8款被拒。济川药业的普伦思特干糖浆剂、奥锐特的雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装、哈尔滨三联的马来酸阿塞那平舌下片、重庆药友的诺西那生钠注射液、宁波美诺华的二甲双胍恩格列净片(Ⅳ)、齐鲁制药的注射用阿立哌唑、常州阳光的瑞舒伐他汀依折麦布片（Ⅱ）和上海凯宝的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液。 另有几款众望所归的仿制药比如蔗糖铁注射液、噻托溴铵吸入粉雾剂、氟比洛芬凝胶贴膏等等也失败了，本周仿制药过评寥寥，惨淡收场。 新药方面，辉瑞的一款血友病用药马塔西单抗注射液获批上市，属于血友病再平衡疗法，该药获批后，成为全球首个 B 型血友病每周一次皮下注射药物，也是首个适用于 A/B 型血友病的固定剂量方案。 而另一款血友病用药，成都蓉生的注射用重组人凝血因子Ⅶa却在本周被下发了通知件，成都蓉生官方公告称为自行撤回，此品种目前国内共有2款同类药物获批，分别来自诺和诺德和正大天晴。 礼来的替尔泊肽，本周一项适应症上市申请也被发了通知件，暂不清楚具体适应症内容。 ↓ 扫码加入药通社交流群 ↓ 1、一致性评价审批结论 2、上市申请 3、临床申请 4、临床默示许可 数据来源：摩熵医药 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

一、诞生传奇：一株颠茄引发的呼吸革命 1.1 黎明前的黑暗：1970年代前的哮喘治疗困境 在异丙托溴铵诞生之前，呼吸系统疾病的治疗领域犹如一片未被照亮的密林。20世纪中叶，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者主要依靠天然植物提取物缓解症状——颠茄、曼陀罗等植物所含的抗胆碱能生物碱（如阿托品、东莨菪碱）是当时的主流选择。然而，这些"天然解药"就像一把双刃剑：虽能舒张支气管，却带来难以忍受的全身副作用——口干舌燥、心跳加速、瞳孔散大、排尿困难，甚至精神错乱。医生们陷入两难：要么让患者喘息不止，要么让他们承受"中毒"般的折磨。 这种困境在1960年代末达到顶峰。当时，全球哮喘死亡率居高不下，COPD更是被视为"不可逆的绝症"。医学界迫切需要一个"聪明"的药物——既能精准作用于肺部，又不会在全身"捣乱"。这个使命，最终落在了德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的一支研发团队肩上。 1.2 分子雕刻家：四价铵结构的革命性突破 1966年，勃林格殷格翰的化学家们获得了一项关键专利（DE 1,670,177），标志着异丙托溴铵研发的正式启动。研发团队的核心思路堪称"分子级外科手术"：他们保留了阿托品的抗胆碱能活性骨架，但在分子结构上"加装"了一个带正电荷的季铵基团。这个看似微小的改动，却产生了革命性后果： l电荷屏障：季铵基团使分子带有永久性正电荷，无法自由穿过脂质细胞膜和血脑屏障 l局部锁定：药物吸入后，像磁铁一样牢牢吸附在呼吸道黏膜的毒蕈碱受体上 l全身逃逸：仅有不到1%的剂量进入血液循环，避免了系统性副作用 这项创新完美诠释了"结构决定功能"的化学哲学。研发人员将这一理念戏称为"给野马套上缰绳"——既保留了阿托品的"奔跑能力"（支气管扩张），又驯服了它的"野性"（全身毒性）。 1.3 时间线迷雾：1974/1975/1976年的三重奏 关于异丙托溴铵的确切"生日"，不同史料记载了三个相近的年份，这并非错误，而是反映了药物研发的不同里程碑： 1966年：分子结构设计完成，核心专利在德国提交，这是异丙托溴铵的"受孕"时刻。 1974年：首次在欧洲多国进行临床试验并"引入"医疗系统。这一年的里程碑意义在于，医生们第一次在真实患者中验证了这个分子的安全性。多家医学文献将1974年标注为"L: 1974 (Boehringer Ingelheim)"，意指实验室到临床的首次桥接。 1976年：完成大规模III期临床试验，在德国正式上市，这是异丙托溴铵的"成年礼"。该年发表的药代动力学研究（Arzneimittelforschung 1976;26(5a):1005-10）系统证实了其局部作用特性。 1986年：跨越大西洋，获得美国FDA批准，以"Atrovent®"商品名登陆北美市场。 这种年份差异恰如问"一个人的年龄"——可指受精卵形成、出生或成年，每个答案都正确，但视角不同。权威药理学资料普遍采用1976年作为异丙托溴铵的"官方诞辰"，因其标志着从实验品到治疗品的质变。 二、药理奥秘：分子层面的"刹车系统" 2.1 作用机制：毒蕈碱受体的精准拦截 异丙托溴铵是呼吸系统最精密的"神经刹车"。我们的支气管平滑肌受到迷走神经（副交感神经）的持续控制，就像一根始终拉紧的橡皮筋。当神经末梢释放乙酰胆碱时，它会激活支气管平滑肌上的毒蕈碱受体（主要是M3亚型），引发钙离子内流和肌细胞收缩——这就是支气管痉挛的分子基础。 异丙托溴铵的工作流程堪称分子级别的"交通拦截"： 1.吸入沉积：药物颗粒随气流到达小气道，沉积在平滑肌表面 2.受体占位：以非选择性方式竞争性结合M1、M2、M3受体，阻断乙酰胆碱的结合位点 3.信号阻断：阻止Gq蛋白偶联的磷脂酶C激活，抑制IP3和DAG第二信使生成 4.肌肉松弛：胞浆钙离子浓度下降，平滑肌舒张，支气管直径扩大20-30% 这一过程的关键在于非选择性阻断。虽然M3受体是主要靶点，但同时阻断M2受体（负反馈调节受体）反而可能增强支气管扩张效果，这是异丙托溴铵比某些"选择性"M3拮抗剂更有效的原因。 2.2 药代动力学：局部英雄的短暂一生 异丙托溴铵的药代动力学特征完美诠释"来也匆匆，去也匆匆"： 参数 数值 临床意义 起效时间 20-60分钟 慢于β2激动剂，不适合急救 达峰时间 1-2小时 作用平稳持久 持续时间 4-6小时 中效，需每日多次给药 全身吸收 <1% 安全性极高 半衰期 2小时（局部） 代谢迅速 这种"局部英雄"特性源于其季铵结构。吸入后，90%药物沉积在口腔和咽部，随吞咽进入消化道后几乎不吸收，原型经粪便排出；仅10%到达肺部，其中又只有极少量吸收入血。脑组织药物浓度检测显示，异丙托溴铵无法穿越血脑屏障，这也是它不像阿托品那样引起中枢兴奋或抑制的根本原因。 巧记口诀："季铵电荷像盾牌，肺部之外进不来；M受体全阻断，支气扩张不依赖" 2.3 与阿托品的"亲缘关系"对比 特征 阿托品（Atropine） 异丙托溴铵（Ipratropium） 临床意义 化学结构 叔胺 季铵 决定穿透性 血脑屏障穿透 易穿透 不穿透 中枢副作用差异 全身吸收 30-50% <1% 副作用发生率 给药途径 口服/注射 吸入 作用靶向性 半衰期 2-4小时 2小时 持续时间相似 典型副作用 口干、心悸、谵妄 口干、咽部刺激 严重程度差异大 这一对比揭示了现代药物设计的精髓：通过微小结构修饰，实现治疗指数（疗效/毒性比）的飞跃式提升。异丙托溴铵的毒性仅为阿托品的1/50-1/100，而支气管扩张效力保持相当。 三、临床战场：适应症全景图谱 3.1 COPD治疗：基石地位的确立 在COPD治疗领域，异丙托溴铵是无可争议的"黄金标准"之一。其作用在COPD患者中尤为突出，因为这类患者的支气管痉挛主要由胆碱能张力增高驱动。 核心适应症： 1.稳定期COPD：作为长期维持治疗，减少日常呼吸困难 2.急性加重期（AECOPD） ：与β2激动剂联合，快速缓解症状 3.预防运动诱发支气管痉挛：在运动前30分钟使用 权威指南定位： lGOLD 2025指南：短效抗胆碱能药物（SAMA）是COPD急性加重的首选支气管扩张剂 l中国COPD诊治指南：推荐异丙托溴铵作为B组（症状少、急性加重风险低）患者的一线治疗 3.2 哮喘治疗：从配角到协同主角 哮喘治疗领域，异丙托溴铵的角色经历了从"配角"到"黄金搭档"的转变。传统观点认为，哮喘主要由炎症和β2受体介导，抗胆碱能药物作用有限。但近年研究颠覆了这一定位： 适用场景： 1.急性中重度发作：当β2激动剂效果不佳时，加用异丙托溴铵可提升FEV1 15-20% 2.重症哮喘：对β2受体耐受或下调的患者，提供替代通路 3.夜间哮喘：胆碱能张力在夜间增高，睡前使用可缓解晨间症状 4.儿童哮喘：5岁以上儿童急性发作时，联合用药可降低住院率30% GINA 2025指南更新：在急性重度哮喘发作的初始治疗中，强烈推荐异丙托溴铵与SABA联合使用（证据等级A）。 3.3 特殊人群应用精要 老年人（>65岁） ：首选药物之一，因心血管副作用风险低于β2激动剂。但需注意前列腺增生患者可能诱发尿潴留（发生率约5-12%）。 儿童（>5岁） ：雾化吸入剂量为每次250-500μg，可每20分钟一次，最多3次。5岁以下儿童数据有限，部分指南建议谨慎使用。 孕妇：FDA妊娠C类。动物实验显示无致畸性，但人类数据不足。仅在明确指征时使用，雾化吸入优于全身用药。 肝肾功能不全：无需调整剂量，因药物几乎不进入体循环。 3.4 给药方式与剂量全攻略 剂型 规格 成人剂量 儿童剂量（>5岁） 给药频率 定量吸入气雾剂（MDI） 20μg/喷 2喷/次 1-2喷/次 每日3-4次 雾化溶液 500μg/2.5ml 1支/次 0.5支/次（250μg） 每日3-4次 复方吸入剂（异丙托溴铵+沙丁胺醇） 20μg+100μg/喷 2喷/次 1-2喷/次 急性发作时每4-6小时 急性发作冲击疗法： lCOPD急性加重：500μg异丙托溴铵 + 2.5mg沙丁胺醇，雾化吸入，每20分钟一次，连续3次，随后每4小时一次 l重度哮喘发作：250-500μg异丙托溴铵 + 沙丁胺醇，每30分钟一次，连续3次 四、双刃剑效应：不良反应与警戒红线 4.1 常见不良反应谱系 异丙托溴铵的安全窗非常宽广，但绝非零风险。基于药物警戒数据库和临床试验，不良反应可分为三级： 轻度反应（发生率>1%）： l口干（10-15%）：抗胆碱能作用直接抑制唾液分泌。巧记"沙漠感"，可通过嚼无糖口香糖缓解 l口苦/味觉异常（5-8%）：药物沉积在舌根，刺激味蕾 l咳嗽/咽部刺激（3-5%）：雾化颗粒刺激咽后壁 l头痛（2-4%）：机制不明，可能与轻度血管扩张有关 中度反应（发生率0.1-1%）： l心悸/心动过速（0.5-1%）：多为轻度，与β2激动剂联用时更常见 l眩晕（0.3-0.8%）：可能与血压轻微波动相关 l恶心/消化不良（0.2-0.6%）：吞咽药物刺激胃黏膜 重度反应（发生率<0.1%）： l急性闭角型青光眼：这是最凶险的并发症。虽然异丙托溴铵不易穿透角膜，但雾化药物可经鼻泪管进入结膜囊，在易感人群（前房角狭窄者）诱发瞳孔阻滞，导致眼压骤升（>40mmHg）。临床表现：剧烈眼痛、视力骤降、恶心呕吐。急诊处理：立即停用药物，静脉滴注甘露醇+局部毛果芸香碱滴眼。 l急性尿潴留：老年男性前列腺增生患者风险最高。抗胆碱能作用抑制膀胱逼尿肌收缩，同时松弛尿道括约肌，导致排尿困难。发生率在>70岁男性中可达12%。处理：停药、导尿、必要时使用胆碱酯酶抑制剂如新斯的明。 l反常性支气管痉挛：极罕见（<0.01%），机制可能与防腐剂苯扎氯铵诱发过敏有关。表现为用药后喘息立即加重。处理：立即停药，改用不含防腐剂的制剂。 4.2 禁忌症与警戒线 绝对禁忌症： 1.对阿托品或异丙托溴铵过敏史 2.对大豆卵磷脂或花生过敏者（部分MDI辅料含此类成分） 3.1岁以下婴儿（缺乏安全性数据） 相对禁忌症（需权衡利弊）： 1.闭角型青光眼病史：用药前必须测量前房角深度，必要时预防性使用缩瞳药 2.前列腺增生或膀胱颈梗阻：老年男性用药前评估前列腺体积和残余尿 3.重症肌无力：抗胆碱能药物可能加重肌无力症状 4.快速型心律失常：虽罕见，但可能诱发室上性心动过速 特殊人群警戒： l飞行员：可能引起瞳孔散大，影响夜间视力，用药后6小时内避免驾驶 l运动员：WADA未列为禁药，但需申报治疗用药豁免（TUE） 4.3 药物相互作用矩阵 联用药物 相互作用 临床建议 β2激动剂（沙丁胺醇） 协同增效，支气管扩张+30% 强烈推荐联合使用 茶碱类 增加心悸风险，监测血药浓度 谨慎联用，调整剂量 抗组胺药（第一代） 抗胆碱能效应叠加，增加口干和尿潴留 避免联用，选用第二代抗组胺药 MAO抑制剂 理论上增加心血管副作用 避免联用 糖皮质激素（吸入） 无直接相互作用，但可协同控制炎症 标准联合方案 五、华山论剑：三代抗胆碱能药物大比拼 5.1 家族谱系：从短效到超长效的进化 抗胆碱能支气管扩张剂家族经历了三代演变，每一次迭代都是药代动力学和受体选择性的飞跃： 第一代：异丙托溴铵（Ipratropium Bromide, Atrovent®） l出生年份：1976年 l作用时长：短效（SAMA），4-6小时 l受体选择性：非选择性M1/M2/M3阻断 l地位：开创者，至今仍是COPD急性加重的标准治疗 第二代：氧托溴铵（Oxitropium Bromide） l出生年份：1980年代 l作用时长：中效，7-9小时 l改进：延长了脂溶性侧链，与受体结合时间延长 l现状：已被第三代取代，多国退市 第三代：噻托溴铵（Tiotropium Bromide, Spiriva®） l出生年份：2005年 l作用时长：长效（LAMA），24小时 l受体选择性：M3/M1选择性，快速解离M2受体 l机制创新：动力学受体选择性——与M3受体解离半衰期长达34.7小时，而与M2受体仅0.14小时 l地位：COPD稳定期一线维持治疗 5.2 三代药物头对头比较 参数 异丙托溴铵 氧托溴铵 噻托溴铵 每日给药次数 3-4次 2-3次 1次 起效时间 20-60分钟 15-30分钟 30分钟 M3选择性 非选择性 非选择性 高度选择性 急性加重预防 中等 中等 优秀（降低17%） 住院率降低 10-15% 12-18% 22-26% 依从性 较差（多次给药） 中等 优秀 年治疗费用 低 中（已退市） 高 5.3 与β2激动剂的跨界对决 异丙托溴铵与短效β2激动剂（SABA）如沙丁胺醇的对比，体现了神经调节与体液调节两条通路的差异： 维度 异丙托溴铵（抗胆碱能） 沙丁胺醇（β2激动剂） 作用通路 阻断副交感神经 激活肾上腺素能受体 起效速度 慢（20-60分钟） 快（5分钟） 作用强度 中等（FEV1↑15%） 强（FEV1↑25%） 对COPD疗效 极佳 良好 对哮喘疗效 辅助作用 核心作用 心血管副作用 极低 心悸常见 耐药性 无 长期使用可耐受 协同增效的秘密：两条通路独立作用，异丙托溴铵阻断"刹车"，沙丁胺醇踩下"油门"，联合使用时支气管扩张效应非简单相加，而是乘法效应（协同系数1.3-1.5）。 5.4 复方制剂的革命：Combivent®的智慧 勃林格殷格翰将异丙托溴铵20μg与沙丁胺醇100μg按黄金比例封装在同一吸入器中，创造了Combivent®。其临床优势包括： l简化用药：急性发作时一次吸入两种药物 l同步起效：沙丁胺醇快速缓解，异丙托溴铵维持疗效 l减少β2激动剂用量：降低心悸副作用 l提高依从性：COPD患者用药错误率降低40% 六、实战演练：一例重度COPD急性加重的多学科管理 6.1 病例档案 患者：张先生，72岁，男性，退休矿工 主诉：呼吸困难加重3天，意识模糊2小时 现病史： l有COPD病史20年，吸烟史45包年（每日2包） l长期家庭氧疗（2L/min），平时可平路行走100米 l3天前受凉后出现咳嗽加剧、黄痰、呼吸困难 l当地医院给予头孢曲松+沙丁胺醇吸入，症状无改善 l2小时前出现意识模糊、躁动，紧急转入ICU 体格检查： l体温38.5℃，心率125次/分，呼吸35次/分，血压160/95mmHg l神志模糊，口唇发绀，辅助呼吸肌明显参与 l桶状胸，双肺满布干湿啰音，呼气相明显延长 l颈静脉怒张，双下肢轻度水肿 动脉血气分析（未吸氧）： lpH 7.21（酸中毒） lPaCO2 85mmHg（II型呼吸衰竭） lPaO2 45mmHg（严重低氧） lHCO3⁻ 38mmol/L（代偿性升高） 肺功能（稳定期数据） ：FEV1 0.8L（占预计值32%），FEV1/FVC 45%，GOLD分级4级（极重度） 影像学：胸部CT示双肺肺气肿，右下肺实变影（感染灶） 诊断：重度COPD急性加重伴II型呼吸衰竭、肺性脑病、右下肺炎 七、前沿瞭望：智能吸入时代的机遇与挑战 7.1 智能吸入器技术全景 截至2025年，全球已有17款FDA批准的智能吸入器上市，但针对异丙托溴铵的特异性研究仍属空白。现有技术平台可提供： 传感器监测指标： l吸气流量峰值（PIF）：目标>30L/min确保药物深入小气道 l吸入持续时间：理想>4秒 l动作协调性：MDI按压与吸气的同步性（误差<0.2秒） l每日用药时间：依从性监测 AI辅助决策系统： l机器学习模型可预测急性加重风险（准确率>85%） l根据患者症状评分和肺功能数据，动态调整给药频率 l识别错误操作模式并提供个性化纠错视频 7.2未来研究方向 短期（2025-2027） ：开发适配雾化溶液的"智能雾化站"，通过超声波传感器监测药液剩余量和雾化效率。 中期（2028-2030） ：利用数字孪生技术，建立异丙托溴铵的个体化药代动力学-药效学（PK-PD）模型，实现精准剂量预测。 长期（2031-2035） ：研发异丙托溴铵纳米脂质体吸入剂，结合智能吸入器实现靶向递送至特定肺叶，副作用趋近于零。 八、划重点：核心知识速记手册20条 1.诞生：1976年德国Boehringer Ingelheim公司，季铵化阿托品衍生物 2.机制：非选择性阻断M1/M2/M3受体，支气管扩张作用持续4-6小时 3.起效：慢于沙丁胺醇（20-60分钟 vs 5分钟），不适合单独急救 4.优势：全身吸收<1%，中枢副作用极少，老年人首选 5.王牌：COPD急性加重首选，可减少住院率15-20% 6.哮喘角色：中重度急性发作的联合用药，非一线单药 7.剂量：成人500μg qid，儿童250μg qid（>5岁），q20min×3用于抢救 8.剂型：MDI、雾化液、复方制剂（Combivent®） 9.禁忌：阿托品过敏、大豆花生过敏、1岁以下婴儿 10.警戒：青光眼和前列腺增生患者慎用 11.副作用：口干最常见（10-15%），严重副作用<0.1% 12.协同：与沙丁胺醇联用是黄金组合，效果×1.3-1.5倍 13.比较：弱于噻托溴铵（长效），但价廉且起效快于后者 14.药代：不通过肝酶代谢，肝肾损害无需调整剂量 15.依从性：需每日多次给药，不如长效制剂方便 16.儿童：5岁以上数据充分，5岁以下经验性使用 17.孕妇：C类，权衡利弊后使用 18.监测：关注瞳孔和排尿情况，老年男性问"能否尿出" 19.技巧：MDI使用需慢吸气（>4秒）+屏气10秒 20.未来：智能吸入器适配性差，期待纳米脂质体新剂型 8.2 大白话总结（全文精华） 各位医学生或患者朋友，记住这句话：异丙托溴铵就是一个"局部工作的阿托品"。 它出生在1976年的德国实验室，是科学家给野马（阿托品）套上缰绳（季铵基团）的产物。这个缰绳让它只能在肺里撒野，扩张支气管，却跑不到眼睛（不引起青光眼）、膀胱（不引起尿潴留）和大脑（不让人头晕）。它是COPD患者的"定海神针"，急性发作时和沙丁胺醇一起用，效果就像既松刹车又踩油门，呼吸立刻顺畅。 但别把它当万灵丹：它起效慢，救不了急；作用时间短，一天得用好几次；对轻度哮喘效果一般，只在重症时当帮手。使用时记住"三看"：看眼睛（有没有青光眼病史）、看前列腺（老头能不能尿）、看年龄（1岁以下别用）。 至于最新的人工智能吸入器？对不起，这位老兵还没搭上数字化快车，老式的雾化杯和MDI仍是它的主战场。但它的儿子辈（噻托溴铵）已经用上了高科技，一天一次更方便。 最后提醒：药物就像工具，扳手不能当锤子用。异丙托溴铵在COPD和重度哮喘中是扳手，用对地方才能事半功倍！ 提醒：本文仅为医学/药学知识科普，旨在传播健康常识，不构成任何诊疗建议或用药指导。个体病情与体质存在差异，请勿自行效仿文中内容用药或调整治疗方案，具体医疗决策请务必咨询专业医生或药师，以免延误病情或引发不良后果。