The goal of this clinical trial is to determine the change in VBQ score, T score, TBS, and Hounsfield Units (HU) after 3-6 months of treatment with abaloparatide in osteoporotic patients who will undergo spinal fusion and decompression for lumbar degenerative disease. The main question[s] it aims to answer is:
Does abaloparatide improve bone density in these patients, as defined by VBQ score compared to traditional methods such as DEXA and Hounsfield Units Does abaloparatide reduce the incidence of postoperative mechanical complications, including adjacent segment disease, subsidence, and proximal junctional kyphosis (PKJ)?
Participants will undergo a presurgical assessments and trained in clinic on the subcutaneous application of abaloparatide. Prior to treatment, patients will have baseline assessments, including a lumbar MRI, DEXA scan, and lumbar CT. Post-surgically, participants will administer abaloparatide and return to clinic after 3-6 months for follow-up assessments including a new MRI, lumbar CT, and DEXA scan. Patients will be followed for up to 2 years postoperatively to identify complications such as adjacent segment disease, pseudarthrosis, failure of instrumentation, and PJK.

开始日期2026-06-18

申办/合作机构

State University of New York at Buffalo

JPRN-jRCT2031250561

/ RecruitingN/A

Cohort Study using EBM Provider for Evaluation of the Risk of Cardiovascular Events associated with Abaloparatide versus with Teriparatide in Patients with Osteoporosis

开始日期2025-09-11

申办/合作机构

Teijin Pharma Ltd.

NCT06898060

/ Not yet recruiting临床3期

A Multicenter, Randomized, Open-label, Parallel Controlled, Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Abaloparatide Injection (QLG2128) in the Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis and at High Risk of Fracture

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of QLG2128 in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis and at high risk of fracture.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

100 项与阿巴帕肽相关的临床结果

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100 项与阿巴帕肽相关的转化医学

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100 项与阿巴帕肽相关的专利（医药）

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项与阿巴帕肽相关的文献（医药）

2026-11-01·BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY

Bone Anabolic Treatment in Patients With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review

Review

作者: Hauge, Sabina Chaudhary ; Hansen, Ditte ; Kafa, Huriye Seyma

ABSTRACT:

Background:

Chronic kidney disease (CKD) associated osteoporosis leads to an increased risk of bone fracture in patients with CKD. Evidence on the efficacy and safety of anti‐osteoporotic medications is limited for this group. This systematic review aimed to examine the efficacy and safety of anabolic parathyroid hormone (PTH) treatment in patients with CKD Stages 4–5D.

Methods:

MEDLINE, EMBASE and ClinicalTrials.gov were searched systematically for randomized controlled trials (RCTs) investigating teriparatide, natpara, or abaloparatide in adult patients with CKD Stages 4–5D, including kidney transplant recipients. The primary outcome was the change in bone mineral density (BMD) during follow‐up measured at the lumbar spine (LS), femoral neck (FN) and total hip (TH). The secondary outcomes included bone turnover markers, fractures, histomorphometric results from bone biopsies and adverse events (AEs).

Results:

Two RCTs were included. A subgroup analysis of patients with CKD Stage 4 ( n = 5) showed that teriparatide improved BMD at the LS and FN. Another trial ( n = 61) in CKD Stage 5D showed significant BMD improvement at the TH compared to the control group. AEs were observed with higher frequency in the teriparatide‐treated group.

Conclusion:

Treatment with teriparatide seems to improve BMD in patients with CKD Stages 4–5D, but evidence on efficacy and safety is limited.

Trial Registration:

PROSPERO: CRD42024527086

2026-10-01·Journal of Oral Biosciences

Pharmacological effects of PTH1R agonists on jaw bone fracture, periodontitis, orthodontic treatment and MRONJ: a view from dosing regimen settings

Review

作者: Iimura, Tadahiro ; Tsuji, Naoki ; Nakanishi-Kimura, Atsuko ; Scheller, Erica L

BACKGROUND:

Parathyroid hormone (PTH) and PTH-related peptide (PTHrP) are endogenous ligands of PTH type I receptor (PTH1R), which are essential for skeletal development and homeostasis. Since the intermittent application of these molecules to organisms exerts bone anabolic effects, they are used pharmacologically to increase bone mass and stimulate bone formation. Teriparatide, an N-terminal 34 amino acid fragment of human PTH, and abaloparatide, a derivative of the N-terminal 34 amino acid of human PTHrP, have been pharmaceutically developed and clinically applied to treat severe osteoporosis and are categorized as PTH1R agonists. An increasing number of clinical and preclinical studies have demonstrated that PTH1R agonists can be used in dental medicine, including jaw bone regeneration and orthodontic treatment, periodontitis, and the management of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). However, it is unclear whether the mandibular bone responds pharmacologically to PTH1R agonists in the same way as other trunk bones, such as the limb and axial bones.

HIGHLIGHT:

Compared with studies using long and vertebral bones, the beneficial effects of PTH1R agonists on the mandibular bone appear to require higher doses and longer treatment durations.

CONCLUSION:

Clinical application of PTH1R agonists in dental medicine may result in promising outcomes. However, dosing regimens and the timing of their application should be further investigated with knowledge of the biological uniqueness of the mandibular bone.

2026-10-01·CLINICAL THERAPEUTICS

Pharmacologic Adjuncts for Bone Stress Injuries in Athletes: A Narrative Review of Current Evidence and Clinical Practice

Review

作者: Porter, Richard ; Rees, Jon

PURPOSE:

Bone stress injuries (BSIs) are common in athletes, carry substantial time-loss and recurrence risk, and are increasingly managed with bone-active drugs despite a limited evidence base. This narrative review appraises the evidence for pharmacologic adjuncts in BSI, distinguishes the separate clinical indications for which they are proposed, and defines where current evidence does and does not support their use.

METHODS:

This is a narrative review; therefore ethical approval was not required. PubMed/MEDLINE, Embase, and the Cochrane Library were searched from inception to June 2026 combining terms for BSI, stress fracture and athletes. Evidence is summarized in an evidence table that states whether each source is directly applicable to BSI in athletes or extrapolated from osteoporosis, traumatic fracture, spinal surgery, military, or animal studies. Greatest weight is given to controlled studies conducted in patients with BSI. Contemporary practice is illustrated by a previously published survey of 126 clinicians working in professional football and by the 2025 international Delphi consensus.

FINDINGS:

The evidence base for treatment options in BSI varies substantially based on the clinical context. Correction of a documented abnormality of energy availability, calcium or protein intake, vitamin D status is a key initial step, but there is no clear evidence that supplementation of replete athletes accelerates healing of an established injury. Evidence for bisphosphonates in BSI is limited to small uncontrolled case series and may even impair bone healing or risk reinjury. Teriparatide data derive predominantly from osteoporotic, fragility fracture, and spinal fusion populations, with a single randomized controlled trial in stress fracture in progress. Newer agents, abaloparatide and romosozumab have no direct evidence in BSI, likely because of their novelty. Across all agents, apparent benefit may represent analgesia and earlier controlled loading rather than accelerated biological healing, given that return-to-play timing is determined by numerous clinical, occupational, and organizational factors.

IMPLICATIONS:

There is currently insufficient evidence to recommend routine use of bisphosphonates or osteoanabolic agents as treatment for an uncomplicated acute BSI in an otherwise healthy athlete. Assessment and correction of nutritional, and metabolic abnormalities, together with load management and rehabilitation, remain the foundation of care. Off-label treatment adjuncts discussed should be considered in recurrent, high-risk or delayed-healing BSI, with shared decision-making focus. Prospective outcome collection is likely to be the most pragmatic way to advance available evidence.

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项与阿巴帕肽相关的新闻（医药）

2026-10-10

·MolAstra

AS 2026｜SinCAA：面向治疗性多肽建模的非天然氨基酸相似性增强表征学习

今天介绍的是一项题为《Similarity-Enhanced Representation Learning of Non-Canonical Amino Acids for Therapeutic Peptide Modeling》的研究。该工作聚焦于含非天然氨基酸（ncAA）治疗性多肽建模这一关键难题，提出了相似性增强预训练框架 SinCAA。不同于直接依赖完整多肽数据，SinCAA 从近 39 万种 ncAA 出发，引入基于三维构象的相似性度量，并结合对比学习与掩码节点恢复，学习兼顾“残基关系”和“化学身份”的原子级表征。该方法在大环多肽结合亲和力、KRAS/NRAS 选择性、细胞穿透能力以及蛋白质–多肽结合预测等任务中均取得优异表现，并展现出较强的零样本和跨数据集泛化能力，为数据稀缺条件下的多肽筛选与优化提供了新的建模思路。获取详情及资源: • 📄 论文: https://doi.org/10.1002/advs.77511 • 💻 代码: https://github.com/Zoesgithub/SinCAA0 摘要多肽兼具小分子良好的药代动力学特性与生物制剂的高特异性，因此具有广阔的治疗应用前景。引入非天然氨基酸（non-canonical amino acids，ncAAs）可进一步改善多肽的类药性质，但由于残基存在复杂的化学修饰以及序列组合空间高度多样，其建模仍面临较大挑战。该研究提出 SinCAA，一种专门用于编码 ncAA 的相似性增强预训练框架。该框架基于一个基本原则：具有相似三维构象的氨基酸通常只会对多肽性质产生较小扰动。在此基础上，SinCAA 联合优化两个互补的自监督任务：其一，利用构象相似性指标引导对比学习，以捕获不同 ncAA 之间的功能关系；其二，通过掩码节点重建编码每种 ncAA 独特的化学特征。 SinCAA 采用图 Transformer 作为骨干网络，这种“关系–身份（relationship–identity）”双重监督机制使模型能够学习稳健的原子级表征，并将从单个 ncAA 构件中学习到的特征泛化至完整多肽。SinCAA 在多肽性质预测中表现出较强的零样本能力，并在多个不同基准数据集上持续优于当前先进的预训练模型。该框架为含 ncAA 多肽的计算预测与排序提供了一种高效且具有可解释性的方法，有助于加速治疗性多肽发现过程中的候选分子筛选。1 引言自 1921 年胰岛素问世以来，全球已有 80 余种多肽药物获批，使新型治疗性多肽的开发成为当前药物研究中最活跃的领域之一。多肽通常由线性排列的氨基酸组成，长度一般少于 50 个残基，是一类介于小分子药物与抗体等大分子生物制剂之间的治疗分子。其兼具小分子通常具有的良好药代动力学特性和膜通透性，以及大型蛋白质类药物所具备的高特异性和生物活性。代表性多肽药物包括用于治疗高骨折风险绝经后女性骨质疏松症的 abaloparatide、用于短肠综合征的胰高血糖素样肽 2（glucagon-like peptide 2，GLP-2）类似物，以及用于 2 型糖尿病治疗的人胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）。治疗性多肽开发面临的一个主要障碍在于，仅由天然氨基酸组成的多肽往往存在膜通透性较差和体内稳定性不足等问题。因此，非天然氨基酸（non-canonical amino acids，ncAAs）被引入以改善多肽性质。ncAA 是标准 20 种核糖体蛋白质合成氨基酸之外的氨基酸变体，可显著扩展多肽的功能多样性，并为环肽设计提供更大的化学空间。然而，含 ncAA 治疗性多肽的开发仍面临多方面挑战。首先，ncAA 的合成及其向多肽中的引入本身较为困难。ncAA 的制备通常流程繁琐、产率较低，而通过遗传密码扩展或固相多肽合成将其引入多肽时，也可能受到反应效率、准确性和最终产率等因素的限制。其次，ncAA 的引入会带来极其庞大的序列空间。即使仅增加几十种 ncAA，也会导致序列组合数量呈爆炸式增长。考虑到理论上可能存在数万种不同的 ncAA，依赖实验进行全面筛选将耗费大量时间和成本。目前，针对含 ncAA 多肽的计算研究主要依赖分子动力学模拟。尽管此类方法能够提供详细的结构信息，但计算成本较高，且通常需要较强的专业经验才能保证结果可靠。已有少量机器学习方法用于预测含 ncAA 环肽的细胞穿透能力，但这些方法通常依赖大量人工设计的特征，从而可能限制其可扩展性与泛化能力。用于蛋白质–多肽结合预测的机器学习框架通常基于蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）中的结构进行训练，其中许多结构包含 ncAA。然而，大多数模型仍将多肽表示为基于标准氨基酸字母表的线性序列，并将 ncAA 简化为通用占位符。这种表示方式无法编码 ncAA 的真实化学结构，同时也难以直接应用于环肽建模。开发含 ncAA 多肽机器学习模型的一个根本限制，是高质量训练数据十分匮乏。公开可获得的此类多肽样本数量非常有限，对于许多 ncAA 而言，在所有已知数据集中可能仅出现一次。因此，现有多肽预训练模型在此类任务上的表现通常较差，也难以有效用于通用多肽性质预测。为解决上述问题，该研究提出 SinCAA，一种面向含 ncAA 治疗性多肽建模的相似性增强预训练框架。现有分子相似性指标主要针对小分子设计，难以捕获影响多肽构象与功能的 ncAA 之间细微结构关系。为此，研究构建了一种基于三维构象关系、融合物理化学信息的相似性度量，并基于如下假设：使用构象相似的氨基酸进行替换时，对多肽整体构象和功能造成的扰动应相对较小。该指标能够捕获即使非常细微的侧链修饰对氨基酸构象产生的影响。基于该相似性指标，SinCAA 联合优化两个互补的自监督目标：其一，通过对比学习使具有相似构象的 ncAA 在潜在空间中相互接近，从而捕获化学结构多样的残基之间的功能关系；其二，通过掩码节点重建，根据局部化学环境推断缺失原子，使模型学习每种分子特有的原子组成及成键模式。SinCAA 以图 Transformer 为骨干网络，这种“关系–身份（relationship–identity）”双重监督机制能够获得稳健的分子表征，并将从单个 ncAA 构件中学习到的特征泛化至完整治疗性多肽。 SinCAA 在多项下游任务中展示了其在药物发现中的实际应用价值，包括多肽–蛋白质结合亲和力预测、细胞穿透能力评估以及通用蛋白质–多肽相互作用建模。与基于小分子进行预训练的模型相比，SinCAA 在所有测试设置中的 Spearman 相关系数均取得超过 10% 的相对提升，并表现出较强的零样本能力，可用于快速开展含 ncAA 多肽库的计算筛选。这些结果表明，SinCAA 能够有效优先筛选具有良好药代动力学性质的多肽候选分子，从而减少治疗性多肽开发过程中候选筛选所需的实验工作量。图1｜SinCAA 框架及 ncAA 相似性度量概览 a，SinCAA 框架示意图。从 PubChem 中整理非天然氨基酸（ncAA），并用于预训练基于图的 Transformer 模型。预训练包含两个任务：① 识别结构相似的 ncAA，其中相似性由构象分布定义；② 在分子图上进行掩码节点恢复，并引入 ZINC15 中的分子作为补充，以增强模型对化学表征的学习能力。b，分子构象的集合表示。对于分子，首先将其每个三维构象的坐标相对于参考坐标系进行标准化，随后离散化至体素网格中。记录被占据的体素，从而形成集合。c，ncAA 之间构象相似性的定义。对于每种 ncAA，采样个构象并转换为体素集合。随后计算构象与之间的两两 Jaccard 相似度。利用匈牙利算法寻找最优匹配，并据此计算地球移动距离（Earth Mover’s Distance，EMD），最终定义整体构象相似性。d，SinCAA 的泛化能力。该框架可应用于多种任务，包括多肽结合位点预测、多肽结合亲和力预测以及多肽细胞穿透能力预测。2 结果2.1 非天然氨基酸的相似性增强预训练 SinCAA 的整体框架如图 1 所示。研究从 PubChem 中整理获得了 387,482 种非天然氨基酸（ncAA），经过预处理后随机划分为训练集和验证集。预训练阶段包含两个任务：节点恢复和对比学习，如图 1a 所示。对比学习任务由一种专门针对氨基酸结构设计的新型相似性度量指导，使模型能够捕获不同氨基酸之间的相似性关系。与此同时，节点恢复任务采用分子预训练中常用的掩码节点预测策略，即随机遮蔽分子图中的部分原子，并训练模型恢复这些原子的身份。由于 ncAA 的数量对于训练高效模型而言仍相对有限，因此节点恢复任务进一步引入 ZINC15 数据库中的分子，以增强模型提取化学信息的能力。该氨基酸相似性指标被称为构象相似性（conformational similarity），其同时基于氨基酸的三维构象和化学组成，具体如图 1b–c 所示。从 SMILES 表示出发，首先使用 RDKit 中的 ETKDG 算法生成三维构象。该算法已被证明能够为尺寸相近的类药分子可靠地生成构象。数据集中仅有 0.86% 的 ncAA 含有常见元素集合（C、H、N、O、S、P、F、Cl、Br、I）之外的元素，表明绝大多数 ncAA 的元素组成均属于 ETKDG 参数化分子中常见的化学空间。为近似模拟形成肽键时发生的化学变化，在使用 ETKDG 生成构象时，每种氨基酸的 N 端和 C 端均使用甘氨酸进行封端。这种方式可简化表示 ncAA 被整合进多肽后自身固有、与具体环境相对独立的构象偏好，但无法描述该残基在某一特定大环多肽中实际采用的具体构象。为了实现一致的空间比较，研究为每个构象建立统一参考坐标系：将 -碳（C ）置于坐标原点，使氨基中的氮原子沿轴负方向排列，并利用该氮原子和羧基碳原子定义平面。这种坐标系设置与 AlphaFold 中采用的方法类似。随后，通过空间网格化，将每个三维构象离散化为基于集合的表示，并记录被占据的体素及其对应的原子符号和属性（图 1b）。两个构象之间的相似性定义为其对应集合之间的 Jaccard 相似度。每个体素同时标注元素类型和部分电荷，从而在空间占据信息之外进一步保留化学信息。由于同一种 ncAA 可能存在多个构象，因此在比较两个 ncAA 时，将其构象视为分布，并利用匈牙利算法对采样得到的构象进行最优匹配，以近似计算地球移动距离（Earth Mover’s Distance，EMD）（图 1c）。在下游应用中（图 1d），给定多肽的分子图后，SinCAA 可为每个原子生成嵌入表示，并用于多种预测任务，包括多肽结合位点预测、蛋白质–多肽结合亲和力预测以及多肽细胞穿透能力预测。使用构象相似性的核心假设是：采用三维构象更加相似的氨基酸进行替换，通常会对多肽结构产生更小的扰动。这一原则已广泛应用于多肽工程。传统上，多肽构象相似性通常通过主链二面角分布（）进行表征，例如基于 Ramachandran 图的分析。该研究提出的构象相似性指标可作为角度分布相似性的一种高效、可扩展替代方案。由于 ncAA 替换效应的实验数据十分有限，研究基于一个已发表数据集中的某种环肽，对 9 种氨基酸替换进行了概念验证分析（图 S1 和表 S1）。结果显示，使用构象更加相似的残基进行氨基酸替换时，结合亲和力受到的扰动更小；在亲和力排序任务中，构象相似性对应的 Spearman 相关系数达到 0.83，而 Morgan 指纹相似性的相关系数为 0.60。图 S2 进一步表明，构象相似性能够更有效地区分 ncAA 之间的立体化学差异，而 Morgan 指纹相似性对这些差异的区分能力明显较弱。为了将这一原则引入表征学习，SinCAA 采用对比学习，并重点学习相对相似性而非绝对相似性。对于每种氨基酸，从其构象最相似的前 20 种 ncAA 中随机采样两个候选分子，并根据二者相对于目标氨基酸的构象相似程度分配标签：相似程度更高的候选作为正样本，相似程度稍低的候选作为困难负样本（hard negative）。这种设计促使模型在潜在空间中将构象相似的氨基酸映射得更加接近，同时能够学习相近残基之间细粒度的差异。此外，SinCAA 采用批内负采样（in-batch negative sampling）策略，将同一批次中的其他所有样本均作为负样本。考虑到 ncAA 训练集规模达到 309,986 个分子，产生假负样本的概率较低，因此由此产生的稀疏噪声预计不会对表征学习造成明显影响。这也与基于 InfoNCE 的对比学习在中等假负样本比例下仍具有较强鲁棒性的已有认识一致。 SinCAA 的一个关键特点，是能够将从较小 ncAA 分子图中学习到的知识泛化至尺寸更大的多肽分子图。为实现这一目标，研究采用了多种策略。首先，通过将多个 ncAA 连接形成链状结构进行数据增强。由于 ncAA 本身是构成多肽的基本单元，这种方法不仅可以扩大预训练数据集，同时还能增加训练过程中出现多肽相关局部图模式的概率，从而改善图神经网络向更大分子图上的泛化能力。图 S3 的分析显示，下游任务中的 ncAA 与多肽在 1 阶和 2 阶模式上具有较高重叠度，而将多个 ncAA 连接后，可显著提高更高阶模式（3 阶和 4 阶模式）的重叠程度。综合模型性能和训练成本，预训练最终采用单个 ncAA 以及两个 ncAA 连接的结构。其次，SinCAA 的模型架构基于 Graph Position-aware Structure（GPS）Transformer，并采用图同构网络（Graph Isomorphism Network，GIN）作为局部消息传递编码器。为了扩大模型对局部结构的感受野，每个 Transformer 模块中使用两层 GIN，而非通常采用的单层 GIN。后续实验结果表明，这一修改能够显著提升模型的下游任务性能。如图 S4 所示，预训练后的 SinCAA 能够在验证集中准确区分构象相似的 ncAA 对与随机选择的不相似 ncAA 对，AUROC 均高于 0.996，表明该模型能够有效学习由所提出构象相似性指标编码的 ncAA 构象关系。图2｜SinCAA 用于大环多肽结合亲和力预测 a、b，SinCAA 与基线方法在结合亲和力预测任务中的比较，其中结合亲和力分别以（a）和（b）衡量。在两种指标下，当与简单的多层感知机（MLP）或浅层 GIN 结合时，SinCAA 均持续优于现有分子预训练方法；在所有设置中，相较于表现最优的基线方法，其 Spearman 相关系数的相对提升均超过 10%。c、d，在包含训练数据中未出现过的 ncAA 的测试集上的模型性能。SinCAA 优于所有基线方法，表明其对未见化学空间具有较强的泛化能力。e，根据测试样本与训练集之间的 Morgan 指纹 Tanimoto 相似性对测试样本进行分层后的预测准确性。这里的相似性定义为一个测试多肽与所有训练多肽之间相似性的平均值。即使对于与训练集相似性较低的多肽，SinCAA 仍保持较强的预测性能。f，对于仅包含单个位点替换的多肽组，比较基于表征的距离（或分子相似性）与结合亲和力差异之间的 Spearman 相关性。每个数据点代表一个多肽组。图中同时给出了各基线方法与 SinCAA 比较的配对检验值。g，一个包含单个位点替换的多肽组示例，其中替换残基所在位置被突出标记。图中展示了不同表征方法得到的嵌入距离与变化之间的相关性。2.2 靶向 KRAS 的大环多肽结合性质预测为评估仅基于 ncAA 进行预训练、且从未接触完整多肽的模型，能否在治疗性多肽发现中泛化至更大的多肽结构，该研究进一步测试了 SinCAA 对靶向 KRAS 大环多肽结合性质的预测能力。RAS 蛋白是一类小型 GTP 酶，其活性由 GDP（失活状态）或 GTP（活化状态）的结合进行调控。RAS 持续激活在肿瘤进展中发挥关键作用，其中 KRAS 是人类癌症中突变最频繁的亚型之一，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中尤为常见。由于缺乏适合小分子结合的口袋，KRAS 长期以来一直被认为是“难成药”靶点。该数据集整理自公开专利 US20240158446A1，共包含 2,761 条具有实验测定结合指标的多肽，可较好反映实际多肽药物设计场景。每条多肽由 10–12 个氨基酸组成，其中包括 795 条单环多肽和 1,966 条包含多个环的多肽；这里将由至少 8 个原子构成的环状结构定义为环。研究预测了两个与结合相关的性质：一是解离常数，用于定量描述多肽与靶标之间的结合亲和力；二是半数抑制浓度，表示抑制 50% KRAS 活性所需的多肽浓度，该指标还可能受到细胞摄取等因素的影响。数据集中的所有多肽均结合于同一个 KRAS 口袋，因此预测仅基于多肽拓扑结构进行，而未显式建模 KRAS。数据集的性质分布见图 S5。由于通用蛋白质预训练模型难以直接应用于环肽，而现有蛋白质–多肽结合预测方法也无法充分编码多肽的环状拓扑以及 ncAA 的化学结构，因此研究将 SinCAA 与当前先进的小分子预训练方法，以及多肽专用预训练模型 PepLand 进行了比较。如图 2a–b 所示，无论采用简单的 MLP，还是一层或两层 GIN 作为下游预测模型，SinCAA 在和预测任务中均显著优于现有方法，其 Spearman 相关系数相较于表现最好的基线模型提升超过 10%。虽然大多数预训练模型均优于未进行预训练的基线，说明基于小分子训练的模型能够在一定程度上捕获含 ncAA 多肽的相关性质，但其整体性能仍然有限。这进一步表明，小分子与环肽之间存在本质差异，而 SinCAA 正是针对这些差异进行设计。随后，研究进一步评估了 SinCAA 的泛化能力。如图 2c–d 所示，选取测试集中至少包含一种训练数据中未出现氨基酸的多肽，对不同方法进行比较。SinCAA 在 Spearman 相关系数上持续优于所有基线方法。尤其是在使用两层 MLP 预测时，大多数基线模型与实验值呈负相关，表明其泛化能力较差；相比之下，SinCAA 在相同设置下仍取得了 0.492 的 Spearman 相关系数。进一步利用 Morgan 指纹计算每条测试多肽与训练集之间的平均 Tanimoto 相似性，并据此对测试集进行分层（图 2e 和图 S6）。即使在与训练集化学相似性最低的 20% 多肽中，SinCAA 仍保持较强的预测性能。这些结果表明，SinCAA 对包含新型氨基酸、且与训练数据化学相似性较低的多肽具有较强的泛化能力。治疗性多肽设计中的一个关键挑战，是实验成本较高导致带标签数据十分稀缺，因此零样本建模具有重要意义。为评估这一能力，研究构建了仅在单个残基位点发生替换的多肽组，以模拟湿实验多肽工程中常用的单残基扫描实验，并考察嵌入空间中的距离是否与这些替换引起的实验变化相关。如图 2f、g 和图 S7 所示，与所有基线模型的嵌入表示相比，SinCAA 嵌入与变化之间表现出更强的零样本相关性，且配对检验显示这种提升具有统计学显著性。在该任务中，SinCAA 嵌入的表现也略优于 Morgan 指纹相似性，其平均 Spearman 相关系数为 0.452，而 Morgan 相似性为 0.421，但两者差异未达到统计学显著性（配对检验，）。对构象相似性与 Morgan 相似性进行比较后（图 S8）发现，在 12 个多肽组中，构象相似性有 7 组取得更高性能，并且在预测不同变体相对于先导多肽的差异时表现出显著优势。这里的先导多肽定义为每个替换组中结合亲和力最高的变体。总体而言，这些结果表明，SinCAA 嵌入以及所提出的构象相似性指标可有效用于零样本估计多肽替换引起的结合亲和力变化。最后，消融实验进一步评估了相似性指标和 ncAA 预训练数据的贡献。研究分别改变了数据增强过程中连接的氨基酸数量、每个 GPS 模块中的 GIN 层数、是否引入对比损失，以及预训练阶段是否使用 ncAA 数据。如表 S2 所示，仅使用 ZINC15 进行预训练即可获得中等水平的性能；在此基础上引入 ncAA 数据、在每个 GPS 模块中使用两层 GIN，并加入对比损失，均可显著提升模型性能。相比之下，改变所连接 ncAA 的数量所带来的影响相对较小，且在不同下游模型架构和预测任务之间有所差异。图 S9 进一步展示了根据预训练阶段未见 ncAA 数量进行分层后的预测误差。结果显示，预测误差并未随着未见 ncAA 数量增加而单调上升，说明模型性能并非单纯依赖对预训练阶段出现过的单个 ncAA 的记忆。这一结果也符合预期，因为 SinCAA 的预训练发生在氨基酸层面，而下游任务面对的是完整的多肽结构。2.3 通用治疗性多肽性质预测除结合亲和力外，治疗性多肽的其他关键性质还包括靶标选择性和细胞穿透能力。靶标选择性可通过减少脱靶效应直接影响多肽药物的安全性，而细胞穿透能力则决定多肽能否有效到达细胞内靶点。与结合亲和力预测相比，选择性的建模与优化更具挑战性，因为这要求模型能够捕获同源蛋白之间细微的结合行为差异。该研究重点考察 NRAS 与 KRAS 之间的选择性，两者具有较高的序列相似性，但对特定多肽表现出不同的结合特征。根据结合亲和力的倍数差异，将选择性划分为 A、B 和 C 三类：A 类表示最高选择性（倍），B 类次之（倍），C 类则低于 3 倍。分类结果见图 3a、b 和图 S10。采用两层 GIN 作为下游预测器时，SinCAA 嵌入在宏平均、微平均和加权 F1 分数上均显著优于所有基线方法。此外，图 3c 和图 S11 展示了不同预训练模型学习得到的多肽嵌入的 UMAP 投影，并按照选择性类别进行着色。值得注意的是，SinCAA 嵌入能够将 A 类高选择性多肽与选择性较低的多肽明显区分开。这些结果表明，SinCAA 能够捕获与选择性结合相关的分子特征，为数据有限条件下的多肽选择性预测提供具有信息量的表征。随后，研究使用 CycPeptMPDB 数据集评估 SinCAA 对细胞穿透能力的预测性能。图 3d 和图 S12 的结果表明，在 MLP、一层 GIN 和两层 GIN 等简单下游模型中，SinCAA 均持续优于其他嵌入方法。尤其是在采用两层 GIN 时，SinCAA 的均方误差（MSE）达到 0.251，略优于当前先进的 CPP 模型（MSE 为 0.253）。后者依赖人工设计特征及专门针对细胞穿透预测构建的模型架构。该结果说明，通过 ncAA 预训练获得的 SinCAA 分子表征具有较强的可迁移性，并能够有效用于多肽层面的性质预测。研究还进一步考察了 SinCAA 嵌入能否以零样本方式估计细胞穿透能力。与结合亲和力不同，细胞穿透能力对多肽三维结构的依赖相对较弱。如图 3e、f 所示，SinCAA 的部分嵌入通道与实验测定分数之间的相关性，高于多种传统的细胞穿透相关分子描述符，包括分子量、LogP、拓扑极性表面积（tPSA）、氢键受体数（HBA）、氢键供体数（HBD）以及芳香环数量。将相关性最高的两个通道组合后，其相对于实验分数的 Moran’s 达到 0.315，提示 SinCAA 嵌入中编码了与细胞穿透能力相关的信息。进一步地，研究使用单侧 Mann–Whitney U 检验，将 SinCAA 相关性最高的 20 个嵌入维度与基线方法进行比较（图 S13a）。结果显示，SinCAA 中表现最好的嵌入通道与实验分数之间的相关性显著高于大多数基线方法。唯一的例外是 Hi-GMAE，其性能与 SinCAA 相当（）。图 S13b 展示了按照预训练阶段未见 ncAA 数量进行分层后的细胞穿透预测误差。与和预测中的观察结果一致，这些结果同样未显示下游模型性能是由预训练阶段直接接触相同 ncAA 身份所驱动。为进一步评估 SinCAA 在核糖体多肽之外的适用性，研究还测试了其在非核糖体多肽（non-ribosomal peptides，NRPs）上的表现。NRP 是一类具有重要治疗价值的分子。具体而言，研究聚焦于 Arylomycin。Arylomycin 最初被发现是一类窄谱抗生素，随后通过氨基酸替换获得了具有广谱抗菌活性的衍生物。研究在 ChEMBL 中检索 Arylomycin 相关研究，并保留实验测定质量较高且筛选化合物数量充足的数据集，最终获得两项研究，分别包含 68 和 31 个分子。每项研究均包含 3 种不同的抗菌活性测定，对应针对不同大肠杆菌（Escherichia coli）菌株的抑制效果。研究采用随机划分的五折交叉验证，并分别使用 Ridge 回归和 Bayesian Ridge 回归评估不同嵌入表示的预测性能，均方根误差（RMSE）结果见图 S14。在这种数据量有限的条件下，使用 Ridge 回归时，SinCAA 在全部 6 个测定任务中均取得最优性能；使用 Bayesian Ridge 回归时，则在 6 个任务中的 5 个排名第一。值得注意的是，针对大肠杆菌的抗菌活性在机制上较为复杂，可能同时受到细菌穿透能力以及与靶蛋白有效结合等多种因素影响。这些结果表明，即使面对这种多因素共同决定的复杂性质，并且训练数据极度有限，SinCAA 嵌入仍具有较高的信息量和实际应用价值。总体而言，这些结果表明，SinCAA 能够有效建模多种多肽及类多肽分子的性质，并持续优于基线方法。为展示 SinCAA 在多肽优化中的实际应用方式，研究从测试集中选择了 5 条低通透性多肽，并开展计算残基替换筛选。候选替换根据构象相似性生成，并使用图 3 中相同的两层 GIN 通透性预测器进行排序（图 S15）。这些案例旨在展示 SinCAA 所支持的一种潜在多肽优化流程，而非提供已经实验验证的设计建议。图3｜多肽选择性与细胞穿透能力预测结果 a、b，SinCAA 与基线方法预测 NRAS/KRAS 结合选择性的加权 F1（a）和宏平均 F1（b）分数。根据结合亲和力的倍数差异，将多肽划分为三类：A 类（倍，选择性最高）、B 类（倍）和 C 类（倍）。在两项指标上，SinCAA 的 F1 分数均高于基线方法。c，不同模型生成的多肽嵌入的 UMAP 可视化，并根据选择性类别进行着色。SinCAA 嵌入能够清晰地区分 A 类多肽与 B、C 类多肽，表明其具有较强的内在判别能力。基于真实类别标签计算得到的轮廓系数（silhouette score，SC）为 0.442。d，多肽细胞穿透能力预测的 Spearman 相关系数和均方误差（MSE）。采用两层 GIN 编码器时，SinCAA 在所有比较方法中表现最佳，其 MSE 也低于此前报道的细胞穿透肽预测模型。e，SinCAA 各嵌入通道与实验细胞穿透测量值之间的相关性，与传统分子描述符所得相关性的比较。传统描述符包括分子量（MW）、LogP、拓扑极性表面积（tPSA）、氢键受体数（HBA）、氢键供体数（HBD）以及芳香环数量（NAR）。f，与细胞穿透活性相关的代表性 SinCAA 嵌入通道（通道 226 和 463）。组合后的嵌入表示相对于实验细胞穿透分数的 Moran’s 为 0.315，表明其具有正空间自相关性。2.4 利用 SinCAA 预测通用蛋白质–多肽结合上述下游任务主要涉及分子骨架较为相似、且 ncAA 占比较高的多肽数据集。为进一步评估 SinCAA 的通用性，该研究考察了其在含 ncAA 的一般多肽中预测蛋白质–多肽相互作用的能力。由于现有多肽结合数据集对 ncAA 的覆盖较为有限，首先从蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）中整理构建了一个较为全面的蛋白质–多肽结合数据集。为实现蛋白质–多肽相互作用预测，将 PepNN 中原有的多肽嵌入模块替换为预训练的 SinCAA 嵌入，并增加用于监督多肽结合位点预测的损失函数。PepNN 最初用于根据蛋白质结构和多肽序列预测蛋白质上的多肽结合位点。为简化表述，后续将这一改造后的模型同样称为 SinCAA。研究将 SinCAA 与两种先进的蛋白质–多肽相互作用模型 CAMP 和 PepGPL 进行了比较。值得注意的是，CAMP 和 PepGPL 均将所有 ncAA 简单编码为统一的占位符，同时未考虑环肽结构，因此在建模化学组成高度多样的多肽时存在明显限制。按照既有研究中的评估方案，模型分别在三种数据划分策略下进行测试：新蛋白质（novel proteins）、**新多肽（novel peptides）**以及**蛋白质和多肽均为新样本（both-new proteins and peptides）**。对于每种划分策略，进一步采用不同的相似性阈值控制训练集与测试集之间的差异程度，其中阈值越高，表示训练集与测试集之间的相似性越低。图 4a、b 和图 S16 展示了模型在整个数据集中预测多肽结合位点的性能，其中既包括仅由天然氨基酸组成的线性多肽，也包括含 ncAA 的环肽。在所有数据划分策略和相似性阈值下，使用预训练多肽嵌入的模型均持续优于 CAMP 和 PepGPL。为进一步验证 SinCAA 相较于小分子预训练方法的优势，图 S17 比较了 SinCAA 嵌入与 Hi-GMAE 嵌入。结果显示，使用 SinCAA 嵌入的模型始终优于使用 Hi-GMAE 嵌入的模型，尽管提升幅度相对有限。这可能是因为 PDB 数据集中多肽所包含的氨基酸大多仍为天然氨基酸。该结果进一步表明，SinCAA 能够有效用于一般多肽建模。不同方法在蛋白质结合位点预测任务中的表现见图 S18。与原始 PepNN 相比，引入预训练多肽嵌入并未带来明显性能提升，表明在该任务中，多肽表征本身的贡献相对较小。随后，研究从数据集中单独筛选出含 ncAA 的多肽，以直接比较不同方法在此类多肽结合位点预测中的性能。如图 4c 和图 S19 所示，在所有测试设置下，SinCAA 均持续优于当前先进的多肽结合位点预测方法。更重要的是，随着训练集与测试集差异程度增大，SinCAA 的性能几乎没有下降。这表明 SinCAA 嵌入在不同应用场景下具有较强的鲁棒性，也进一步说明现有多肽结合位点预测方法在处理含 ncAA 多肽时存在明显不足。最后，研究进一步分析了 SinCAA 在不同多肽长度以及不同 ncAA 比例条件下的表现（图 4d、e）。随着多肽长度增加，SinCAA 的 AUPRC 逐渐下降，这可能是因为较长多肽中实际结合位点所占比例降低；但在不同相似性阈值下，其性能仍保持相对稳定。随着 ncAA 所占比例增加，AUPRC 基本保持不变，表明 SinCAA 嵌入能够稳定处理化学组成多样的多肽。总体而言，这些结果表明，尽管 SinCAA 的预训练数据仅由单个 ncAA 构成，而未使用完整多肽序列或结构进行预训练，其仍能够有效泛化至多种不同的多肽结构，并在蛋白质–多肽结合预测任务中持续优于现有方法。图4｜通用蛋白质–多肽结合预测 a、b，不同序列相似性阈值和数据划分策略下，各方法预测多肽结合位点的精确率–召回率曲线下面积（AUPRC；a）以及预测阈值为 0.5 时的 Matthews 相关系数（MCC；b）。在这些实验中，PepNN 的多肽编码模块被替换为由 SinCAA 或 Hi-GMAE 生成的分子嵌入。为简化表述，各模型按照所采用的嵌入方法命名。c，不同相似性阈值和数据划分策略下，各方法预测含 ncAA 多肽结合位点的性能比较。d，按照多肽长度分层统计的 AUPRC。e，按照 ncAA 所占比例分层统计的 AUPRC。2.5 SinCAA 从公共数据向制药多肽数据展现出良好的泛化能力该研究最后希望回答的问题，也是 AI 辅助治疗性多肽开发中最具挑战性的问题之一，是：仅基于公共数据训练的模型，能否有效泛化至企业内部数据集？与公共蛋白质–多肽数据集相比，制药领域的多肽数据通常包含化学结构高度多样的 ncAA 以及独特的环状拓扑，难以简单表示为氨基酸序列。因此，上一节中基于 PepNN 的模型由于采用残基序列表示多肽，并不能直接应用于这一场景。为解决这一问题，对 PepNN 框架进行了调整，将多肽表示由残基层面改为原子层面。具体而言，移除了将原子级特征平均聚合为残基级嵌入的步骤，使模型能够直接捕获原子尺度的化学特征。修改后的模型采用五折交叉验证，在新多肽划分（novel-peptide split）下进行训练，相似性阈值设为 0.3，并评估其预测前述 KRAS 结合数据集中多肽的能力。为避免潜在的数据泄漏，训练过程中排除了包含与测试集高度相似多肽的蛋白质复合物，包括 PDB ID 为 7YV1、8JJS 和 7YUZ 的结构，因为这些结构来源于与该 KRAS 数据集密切相关的研究。需要强调的是，训练任务与评估任务之间存在两个明显差异。首先，多肽的数据分布存在显著差异，训练集中的多肽与评估集中的多肽几乎没有明显相似性。其次，训练目标为结合位点预测，其标签由蛋白质–多肽之间的空间接触距离定义；而评估任务则为结合亲和力预测，其结果取决于更加复杂的生物物理相互作用。在评估阶段，基于 PepNN 框架分别测试了来自 4 个不同 PDB 条目的 KRAS 结构。其中，7YV1、8JJS 和 7YUZ 来自与测试集相关的 KRAS 研究，并包含与测试集多肽相似的配体；7ROV 则来自一项独立研究，其中包含 KRAS G12D 突变体及一个多肽配体。预测分数来源于二维蛋白质–多肽位点预测矩阵，其中行对应多肽原子，列对应蛋白质残基。对于每条多肽，首先对所有多肽原子的预测分数进行平均，从而为每个蛋白质残基获得一个单独的预测分数；随后取这些残基分数中的最大值作为该多肽的整体预测分数，对应其与预测最重要蛋白质结合位点之间的相互作用强度。为比较 SinCAA 嵌入与小分子预训练方法，在相同方案下还训练了使用 Hi-GMAE 嵌入的模型。如图 5a 所示，在 4 种 KRAS 结构上，使用 SinCAA 嵌入的模型预测分数均与实验值呈现幅度不高但稳定的相关性，并明显优于使用 Hi-GMAE 嵌入的模型。进一步地，图 5b 展示了高亲和力多肽在高排名预测中的富集情况。对于 7YV1 和 7YUZ，预测排名前 10 的多肽在识别实验结合亲和力前 10% 和前 20% 的高亲和力多肽时，相较于随机选择分别获得了 4.09 和 2.53 的富集因子。这些结果表明，基于 SinCAA 的预测能够有效优先筛选具有潜力的候选分子，从而有望减少实验筛选工作量。对于 8JJS 和 7ROV，预测分数并未表现出相较随机选择显著的富集效果。进一步分析表明，这一局限主要源于结合口袋定位不准确。如图 5c 所示，对于 7YV1 和 7YUZ，平均预测结合概率最高的蛋白质区域与实际多肽结合口袋具有明显重叠，而在 8JJS 和 7ROV 中则未观察到这一现象。为判断性能下降究竟源于多肽层面的排序失败，还是蛋白质侧的结合位点定位错误，研究进一步进行了事后诊断分析。在重新计算富集因子之前，将实验已知结合口袋之外排名第一的预测位点排除。该操作显著提高了 8JJS 和 7ROV 的富集因子（图 S20），表明一旦正确识别结合位点，模型潜在的多肽排序信号仍然具有较高的信息量。这些结果说明，在上述情况下，主要限制因素更可能来源于蛋白质侧的结合位点预测，而非多肽表征本身。这与模型架构的设计一致，因为其主体框架改造自 PepNN，仅将原有多肽嵌入模块替换为了 SinCAA 表征。综合来看，当能够可靠定位结合位点时，SinCAA 表征能够有效从大规模公共 ncAA 数据迁移至企业内部的治疗性多肽优化任务。尽管训练与评估数据在多肽化学组成、数据分布和训练目标方面均存在显著差异，SinCAA 仍持续优于基于小分子预训练得到的表征，并能够改善对化学结构多样的大环多肽高亲和力候选物的优先排序。图5｜SinCAA 从公共数据集向独立多肽数据集的泛化能力 a，不同模型生成的预测分数与实验值之间的相关性。b，在 4 种 KRAS 结构上，SinCAA 预测排名靠前的候选物中高亲和力多肽的富集情况。分别针对 7YV1、7YUZ、8JJS 和 7ROV 计算富集因子（enrichment factor，EF）。采用不同实验结合亲和力阈值定义活性多肽，包括亲和力排名前 5%、10% 和 20%（行），并分别考察预测排名前个候选，即 Top- 、20、30、40 和 50（列）。表示相较于随机选择实现了高亲和力多肽的富集。c，沿蛋白质残基序号统计的平均预测分数，其中实验定义的结合口袋残基（距多肽 10 Å 范围内）被突出标记。对于 7YV1 和 7YUZ，预测分数最高的 Top-1 残基与已知多肽结合口袋重叠；而在 7ROV 和 8JJS 中未观察到这种重叠。3 讨论该研究提出了 SinCAA，一种专门面向含非天然氨基酸（ncAA）治疗性多肽的相似性增强预训练框架。尽管 SinCAA 仅基于 ncAA 而非完整多肽数据进行预训练，但其仍能够学习具有良好迁移能力的分子表征，有效捕获与多肽相关的化学特征。这些表征可支持多种下游任务的准确预测，包括结合亲和力、结合选择性和细胞穿透能力等。尤其值得注意的是，SinCAA 表现出较强的泛化能力，包括良好的零样本性能，显示出其加速 AI 辅助治疗性多肽发现的潜力。 SinCAA 在多种任务上进行了系统评估，包括蛋白质–多肽相互作用位点预测以及不同性质预测任务。SinCAA 可用于识别具有高靶标亲和力的多肽，而较高的靶标亲和力对于治疗效果至关重要；同时还能够预测结合选择性，有助于减少脱靶效应并改善药物安全性。细胞穿透能力预测可辅助设计具有更优细胞内递送能力和生物利用度的多肽，而相互作用位点预测则能够支持对多肽–蛋白质界面的理性优化。在所有测试任务中，SinCAA 均持续优于基线方法，其优势在小样本和零样本场景下尤为明显，表明该模型能够充分利用化学结构多样的 ncAA 信息，准确建模多肽性质，并加速治疗性多肽候选分子的筛选。尽管取得了较好的结果，该框架仍存在若干局限。首先，虽然 SinCAA 已在多个独立数据集上针对实验测定性质进行了广泛评估，但目前主要采用已有实验数据开展回顾性预测任务验证。该研究尚未评估 SinCAA 嵌入在生成式建模中的应用，例如从头设计多肽序列，也未进一步利用该框架前瞻性筛选新设计的多肽并开展湿实验验证。因此，将 SinCAA 扩展至生成任务，并通过实验筛选验证其在新型多肽设计中的作用，是具有重要意义的未来研究方向。其次，所提出的构象相似性指标通过对比学习整合至模型中，因此主要强调相对相似性的排序，而非相似性的绝对数值。虽然这一设计与多肽工程实践相符合，因为实际优化过程中通常更关注不同残基之间的相对可替换性，但这种方式也可能限制模型性能。未来可探索更加直接整合相似性分数的混合策略，从而进一步改善模型嵌入表征。最后，尽管现有分析表明 SinCAA 能够捕获具有实际意义的生化特征，但其实现较强泛化能力的内在机制仍有待进一步探索。更深入的可解释性研究有望揭示模型内部编码的化学和结构知识，并为开发性能更强的模型架构提供依据。总体而言，这些结果表明，SinCAA 可作为治疗性多肽设计的一种稳健基础模型，将 ncAA 层面的表征与多肽层面的性质有效连接起来。通过提供准确且具有良好泛化能力的嵌入表示，SinCAA 可加速含 ncAA 多肽候选物的虚拟筛选与优先排序。在缺乏任务特异性训练数据时，SinCAA 嵌入可用于候选分子的初步优先排序，而构象相似性指标则可在多肽优化过程中高效识别具有潜力的残基替换方案。当仅有少量实验数据可用时，基于 SinCAA 嵌入训练的下游模型能够获得显著改善的预测性能。随着未来开展更多前瞻性实验验证，并进一步扩展至生成式建模，SinCAA 有望成为 AI 驱动多肽发现流程中的有效组成部分，促进具有治疗价值的多肽候选分子的高效发现与优化。往期精彩： Nature 2026 | 构建随机背景模型以理解配体优化 AI4S 2026｜THEMol 数据集：分子的扭转、Hessian 矩阵与能量 JACS 2026｜FragNet：一种具有四级可解释性的分子性质预测图神经网络写作：Z 排版：Barry

2026-09-09

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未满足临床需求疾病全面汇编·详尽版（二）

作者：Jeff 涵盖章节：内分泌科｜肾脏内科 | 血液科 | 风湿免疫科 | 神经内科 | 感染科内分泌科 1型糖尿病（T1DM）疾病特征 T1DM是一种自身免疫性疾病，胰岛β细胞被T细胞介导的自身免疫反应选择性破坏，导致绝对性胰岛素缺乏流行病学：中国T1DM发病率约（1-3）/10万，患病率约（80-150）/10万（估计患者约80-200万，其中约50-70%为成人LADA）预后：T1DM患者预期寿命比普通人缩短约10-20年；主要死因是心血管疾病和糖尿病肾病现有治疗困境胰岛素：是T1DM的”维生治疗”，但面临：低血糖：严重低血糖（需要他人帮助）发生率约4-6%/年；凌晨低血糖、夜间低血糖是最危险的类型；反复低血糖导致无感知性低血糖（impaired hypoglycemia awareness）血糖波动：无法完美模拟生理性胰岛素分泌曲线；即使是胰岛素泵（CSII）也无法做到完全闭环生活质量和心理负担：T1DM患者每天需进行4-10次指尖血糖监测和胰岛素注射 “人工胰腺”（闭环系统，HCL）：胰岛素泵+CGM+闭环算法组成混合闭环系统，已在发达国家上市；但中国可及性极低：胰岛素泵年费用约5-15万人民币免疫调节治疗（早期干预）： Teplizumab（抗CD3单抗）：已获FDA批准用于延缓T1DM进展（在高危人群，stage 2期），但不能逆转已发生的β细胞损伤 ATG（抗胸腺细胞球蛋白）+G-CSF：在T1DM新诊断患者中可短暂保存β细胞，但效果不持久低剂量IL-2：可选择性扩增Treg细胞，但治疗窗口狭窄 β细胞替代治疗：胰腺移植/胰岛移植：可恢复血糖正常，但供体极度稀缺，免疫抑制需终身服用干细胞β细胞：Vertex Pharmaceuticals的VX-880（干细胞来源的胰岛β细胞）在I/II期试验中显示可产生内源性胰岛素，但需要免疫抑制未满足需求的本质无需免疫抑制的β细胞替代：这是T1DM的终极目标——用健康β细胞替换受损β细胞，且不需要终身免疫抑制血糖自动响应型胰岛素：智能胰岛素（葡萄糖响应性胰岛素）和闭环系统是近期目标，但中国可及性是最大障碍预防T1DM进展：Teplizumab已在stage 2 T1DM中证明有效；但早期筛查在人群中尚未普及低血糖感知受损（HAA）：无感知性低血糖患者每年严重低血糖风险>50%，目前无有效药物恢复低血糖感知全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注干细胞β细胞（VX-880）同种异体干细胞来源β细胞 I/II期 Vertex，胰岛素独立性初步显示干细胞β细胞（封装版） VX-264 I期免疫隔离封装智能胰岛素 NNC0415-0000 临床前葡萄糖响应性 SGLT2i（辅助治疗） SGLT2i用于T1DM 临床（欧盟已批）中国未批T1DM适应证 Pramlintide（辅助治疗）淀粉素类似物已上市（美国）减少餐后血糖波动低剂量IL-2 IL-2 II期 Treg扩增闭环系统（商业化） MiniMed 780G 已上市（全球）中国可及性低基因编辑β细胞 CRISPR-Cas9编辑临床前免疫逃避+功能增强竞争格局 T1DM治疗器械（胰岛素泵、CGM）由美敦力、Dexcom、Insulet等主导，中国本土企业（微泰医疗、硅基仿生）正在追赶干细胞β细胞治疗是T1DM最前沿的竞争领域，Vertex处于领先地位立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国T1DM患者约80-200万，诊断率和治疗率均有提升空间 CGM和胰岛素泵的国产化是中期机会（价格下降→可及性提升）干细胞β细胞治疗和智能胰岛素是长期布局 2型糖尿病——糖尿病慢性并发症疾病特征中国糖尿病患病率约11.9%（2021 IDF），患者约1.4亿（全球第一），其中>95%为T2DM 糖尿病慢性并发症是”未满足需求”的主体：糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DKD）、糖尿病神经病变（DPN，含糖尿病足）糖尿病肾病（DKD）：中国DKD已超越肾小球肾炎成为中国ESRD第一位病因，约20-30%的糖尿病患者合并CKD 现有治疗困境糖尿病肾病（DKD） ACEI/ARB：是DKD基础治疗，但仅能延缓约30-50%的DKD进展，无法完全阻止ESRD SGLT2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）：里程碑式突破：可降低DKD进展至ESRD约30%，降低心血管事件约30%，降低全因死亡约20% 但：仅对eGFR>20ml/min/1.73m²的DKD患者有效非甾体MRA（非奈利酮，Finerenone）：在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮可减少DKD进展约18%，减少心血管事件约14% 但：高钾血症风险（约10%患者需要停药）；对eGFR<25的DKD患者获益证据有限 GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽等）：FLOW研究显示肾脏保护（减少肾脏事件）约24% DKD进展至ESRD后的肾脏替代治疗：中国血液透析患者约80-100万，其中约40-50%为DKD患者；透析费用高且生活质量极差糖尿病足糖尿病足溃疡（DFU）：年死亡率约5%（无截肢者）-25%（截肢者）治疗困境：清创+负压吸引+局部敷料是基础，但DFU患者往往合并PAD（60-70%）和周围神经病变；严重DFU最终面临截肢，截肢术后5年死亡率>50% 未满足需求的本质晚期DKD（eGFR<20）无有效治疗：SGLT2i和非奈利酮在eGFR极低时疗效受限 DKD的肾脏纤维化无法逆转：即使血糖/血压/蛋白尿控制良好，已形成的肾纤维化不会消退 DFU的全身性促愈合药物：局部治疗+抗菌不足以解决DFU的愈合问题全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SGLT2i+非奈利酮联合联合治疗已上市 DKD标准治疗选择性Endothelin A受体拮抗剂 Atrasentan III期抗蛋白尿 Aldosterone synthase抑制剂 Baxdrostat II期选择性抑制醛固酮 IL-11拮抗剂抗IL-11单抗临床前抗肾纤维化 VEGF基因治疗（DFU） VZ101 探索局部注射自体BM-MNC（DFU）干细胞移植探索促血管生成竞争格局 DKD药物市场由SGLT2i和非奈利酮主导，国产化竞争激烈 DFU市场以器械和局部产品为主，药物市场几乎空白立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国DKD患者>3000万，SGLT2i和非奈利酮的国产化是短期机会针对eGFR<20的晚期DKD药物是差异化竞争蓝海 DFU促愈合药物（尤其是针对合并PAD的DFU）是蓝海中的蓝海骨质疏松症——严重骨质疏松（已发生脆性骨折）疾病特征中国骨质疏松患病率：50岁以上人群约19.2%（约5000万患者）；70岁以上人群>50% 髋部骨折1年死亡率约20-30%，1年内再骨折率约20%，被称为”人生最后一次骨折” 现有治疗困境钙剂+维生素D：仅能轻微延缓骨密度下降（约1-2%/年）；无法预防椎体骨折双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）：可降低椎体骨折约40-50%、髋部骨折约30-40%，但口服双膦酸盐依从性差（约50%患者1年内停药）下颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFF）与长期使用相关对极重度骨质疏松患者，仍有较高残余骨折风险地舒单抗（Denosumab，RANKL抗体）：每6个月皮下注射60mg，可显著降低椎体（68%）、髋部（40%）和非椎体骨折但：停用地舒单抗后骨密度快速丢失（反弹性骨折风险）；长期使用仍有ONJ/AFF风险；价格较高促骨形成药物：特立帕肽（PTH 1-34）：唯一FDA批准的可促进骨形成的药物，18-24个月疗程，可降低椎体骨折约65%，但价格昂贵（约5-8万人民币/年）罗莫珠单抗（Romosozumab，sclerostin抗体）：先促进骨形成（1年）→再改用双膦酸盐，但增加心血管事件风险；中国可及性有限未满足需求的本质骨折风险极高的极重度骨质疏松：现有药物即使充分使用，仍有约20-30%的高残余骨折风险长期使用双膦酸盐/地舒单抗的依从性和安全性：需要更安全的口服药物替代长期注射停用地舒单抗后的反弹：缺乏应对策略男性骨质疏松：往往被忽视；药物治疗选择比女性更少全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SOST/sclerostin抗体 Romosozumab 已上市（欧美）中国未批 Abaloparatide（PTHrP 1-34类似物） Tymlos 已上市（美国）促骨形成 Cathepsin K抑制剂 Odanacatib III期失败 MK-0822 PTH1-17类似物 TransCon PTH III期长效PTH替代竞争格局促骨形成药物在中国市场渗透率极低，价格是主要障碍立项价值评估：⭐⭐⭐ 中国骨质疏松患者>5000万，治疗率<20%（即使在已发生骨折的患者中），市场潜力巨大男性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）是细分蓝海肾脏内科 IgA肾病——亚洲最高发的原发性肾小球疾病疾病特征 IgA肾病（IgAN）：以半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗体在肾小球系膜区沉积为特征流行病学：是全球最常见的原发性肾小球疾病；亚洲发病率最高（中国>50% IgAN患者，占肾活检的20-30%）；估计中国IgAN患者约200-400万发病年龄：青壮年为主（中位诊断年龄约30岁）；>50%患者在诊断后20-30年内进展至ESRD 预后：10年肾脏存活率约50-70%；持续蛋白尿（>1g/天）和高血压是进展至ESRD的最强预测因子现有治疗困境支持治疗（基石）：优化血压控制和最大耐受剂量的RAS阻断是基础，但即使充分RAS阻断，仍有约30-50%患者蛋白尿>1g/天免疫抑制治疗：糖皮质激素：TESTING研究显示可减少IgAN患者复合肾脏终点约47%，但严重感染风险显著增加，导致该研究提前终止高剂量臂环磷酰胺+激素：对于快速进展型IgAN有效，但副作用大（骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕）吗替麦考酚酯（MMF）：在亚洲IgAN患者中有部分研究，但缺乏大型RCT支持羟氯喹：在IgAN中有研究，可降低蛋白尿，但长期安全性待验证靶向治疗（BAFF/APRIL通路）：泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：2022年NMPA批准用于SLE；在IgAN的II期研究中，24周后24小时尿蛋白下降约50%，eGFR稳定 Narsoplimab（OMS721，抗MASP-2单抗）：靶向凝集素补体途径，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>50%，III期LUMINAR-1研究中 Iptacopan（LN-888，抗Factor B）：补体旁路途径抑制剂，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>30% 未满足需求的本质疾病根源（Gd-IgA1的来源）：IgAN发病的”肠道免疫失调”假说认为Gd-IgA1来源于肠道黏膜相关淋巴组织，但肠道靶向治疗效果有限补体激活的精准阻断：IgAN的补体激活涉及3条途径（旁路途经、凝集素途径、终末途径），最佳阻断策略尚不清楚持续性蛋白尿>1g/天的控制：即使RAS阻断，>1g/天蛋白尿的IgAN患者进展风险仍高 IgA肾病的精准风险分层：哪些患者需要激进免疫抑制？哪些仅需支持治疗？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE），IgAN III期蛋白尿下降50% 荣昌生物抗MASP-2单抗 Narsoplimab（OMS721） III期（LUMINAR-1）蛋白尿下降>50% Omeros 抗Factor B（iptacopan） LNP023 II期蛋白尿下降>30% 诺华布地奈德靶向释放（Nefecon） Nefecon III期（NEFIGAN）蛋白尿下降 Ironwood SGLT2i 达格列净已上市延缓eGFR下降已验证内皮素A受体拮抗剂 Atrasentan II期（ALIGN）蛋白尿下降 Chinook 竞争格局 IgAN是近5年肾病领域最受关注的疾病之一，多个靶向补体的创新药物进入后期临床中国本土优势明显：IgAN是亚洲高发疾病，中国患者基数全球最大，中国本土企业在BAFF/APRIL靶点布局积极立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ IgA肾病是亚洲特有、中国高发的”皇冠级”立项疾病补体靶向治疗（BAFF/APRIL/MASP-2/Factor B）是已验证的赛道，中国本土企业有差异化优势 SGLT2i+泰它西普/iptacopan的联合方案可能是未来IgAN的标准治疗狼疮性肾炎（LN）——难治性增殖型疾病特征系统性红斑狼疮（SLE）：中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）狼疮性肾炎（LN）：约50-60%的SLE患者合并肾脏损害，其中约10-20%进展至ESRD；LN是SLE患者主要死因之一难治性LN定义：标准治疗（糖皮质激素+环磷酰胺或MMF）后仍有持续性蛋白尿（>1g/天）和/或eGFR持续下降；或反复复发现有治疗困境标准免疫抑制治疗： MMF方案：MMF 2-3g/天+糖皮质激素，与CYC方案疗效相当，MMF更安全；但MMF在中国可及性差（费用高） CYC方案：静脉CYC+激素，诱导缓解后AZA维持；长期使用导致卵巢功能衰竭（>40%<30岁女性经历POI）、骨髓抑制、感染生物制剂：贝利木单抗（Belimumab）：BLISS-LN研究（III期）证实：52周完全肾脏缓解率（CRR）显著提高（43% vs 32%）；已获FDA和NMPA批准用于LN Voclosporin（钙调磷酸酶抑制剂）：FDA批准用于LN（2021年）；48周CRR率显著高于安慰剂组（40% vs 26%）利妥昔单抗（抗CD20单抗）：在LN中广泛使用（超说明书），但LUNAR研究（III期）未达主要终点难治性LN（增殖型）：即使贝利木单抗和Voclosporin已上市，约20-30%LN患者仍无法达到CRR 未满足需求的本质 LN的精准分型和个体化治疗：不是所有LN患者都需要同样的治疗强度 LN的维持治疗：羟氯喹是LN治疗的基础，但维持期的免疫抑制剂选择尚存争议 LN合并妊娠：妊娠期间LN复发风险高，且免疫抑制剂选择受限 LN的早期预测：哪些患者会进展至ESRD？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注奥妥珠单抗（抗CD20） Obinutuzumab III期（NOBILITY）对照利妥昔单抗 Anifrolumab（抗IFNAR1） III期 IFN通路 SLEIII期已完成 Voclosporin（已批）已上市 CNI CNI类 JAK抑制剂 Upadacitinib+伏环孢素 III期 JAK+CNI联合 TYK2抑制剂 Deucravacitinib II期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 III期（LN）中国本土竞争格局 LN市场由贝利木单抗和Voclosporin主导；Voclosporin已在中国申报中国本土：泰它西普（SLE已批，LN III期）是重要竞争者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国SLE/LN患者全球最多；LN是SLE最重要的致死致残原因 BAFF/APRIL双靶点和Voclosporin的中国本土化是短期机会 ANCA相关血管炎（AAV）——难治/复发型疾病特征 ANCA相关血管炎（AAV）包括：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）流行病学：中国MPA发病率高于GPA；约50-70% AAV患者合并肾脏损害（MPA-ANCA肾炎） ANCA靶抗原：PR3（约20-30%）和MPO（约60-70%，中国>80%） AAV肾脏损害：寡免疫沉积型坏死性新月体性肾小球肾炎，可快速进展至ESRD 现有治疗困境标准治疗（环磷酰胺+激素，或利妥昔单抗+激素）： CYC+高剂量糖皮质激素是AAV的经典诱导缓解治疗，80-90%患者可达缓解，但长期使用CYC的毒性与LN相同；约30-50%患者在5年内复发利妥昔单抗（RTX）： RAVE研究显示RTX在诱导缓解方面非劣于CYC，且在PR3-ANCA阳性患者中优于CYC 困境：约15-20%患者对RTX无应答；重复RTX输注长期B细胞耗竭导致感染风险累积 Avacopan（CCX168，抗C5aR拮抗剂）： ADVOCATE研究（III期）：Avacopan+激素减量方案vs标准CYC+激素方案，52周缓解率不劣于标准治疗，且肾功能改善更优已获FDA批准用于AAV（2021年），是近30年来AAV领域首个新机制药物但在中国可及性极低未满足需求的本质复发型AAV（>50%患者5年内复发）：缺乏预防复发的有效药物；RTX重复输注有感染累积风险 RTX无效的AAV（难治性AAV）：约15-20%患者对RTX+CYC均无应答 EGPA（嗜酸性肉芽肿性血管炎）：美泊利珠单抗（抗IL-5）已在EGPA中获批，但约30-40%患者仍有持续症状全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Avacopan（已批） C5aR拮抗剂 FDA已批中国可及性差 Avacopan类似药国产化早期中国机会 RTX类似药（生物类似药）国产RTX 已批降低成本 BTK抑制剂 Fenebrutinib III期（AAV）靶向B细胞和先天免疫 Abatacept（CTLA4-Ig）阿巴西普 II期 T细胞共刺激补体C1s抑制剂 Sutimimab II期替代激素竞争格局 Avacopan是首个口服、非免疫抑制性AAV药物，中国本土化是明显机会立项价值评估：⭐⭐⭐ AAV是罕见病（中国估计患者约5-10万），但Avacopan的成功证明了C5aR靶点的临床价值中国AAV患者以MPO-ANCA（MPA）为主，与西方PR3-ANCA（GPA）主导不同常染色体显性多囊肾病（ADPKD）疾病特征 ADPKD是最常见的遗传性肾病（>90%为PKD1突变，约15%为PKD2突变）；中国估计患者约100-200万约50%患者在70岁时进展至ESRD；双侧肾脏无数囊肿进行性增大（可达正常肾脏的3-5倍）现有治疗困境托伐普坦（Tolvaptan，V2R拮抗剂）： TEMPO 3:4研究：3年治疗延缓肾脏体积增长约49%，延缓eGFR下降约30%；已获FDA和NMPA批准用于快速进展型ADPKD 困境：肝毒性（约2-4%患者出现转氨酶显著升高）；需要每月监测肝功能；服药负担大（每日2次）；价格昂贵（年费用约5-8万人民币） mTOR抑制剂（西罗莫司/依维莫司）：在ADPKD动物模型中有效，但RCT未显示肾脏保护未满足需求的本质托伐普坦的安全性问题：需要更安全的V2R拮抗剂或替代机制药物 PKD2突变型ADPKD的治疗：PKD2突变型进展较慢但缺乏专门研究非V2R通路的囊肿增大机制：cAMP、mTOR、EGF、AMPK等通路也参与囊肿增大全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 V2R拮抗剂 Tolvaptan（已批）已上市肝毒性是主要问题 PDE1抑制剂 CHL-1 临床前减少cAMP HIF-1α稳定剂 Vadadustat 探索增加AMPK CRISPR基因编辑基因治疗临床前根本性治愈竞争格局 ADPKD药物研发管线稀疏，托伐普坦几乎是唯一的治疗药物中国ADPKD患者>100万，托伐普坦的可及性和费用是主要问题立项价值评估：⭐⭐⭐ ADPKD患者基数中等但高度未满足需求；国产托伐普坦仿制药和更安全的V2R拮抗剂是差异化机会血液科复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）疾病特征 MM是中国第二常见的血液系统恶性肿瘤；发病率约（1-1.5）/10万，患病率约10-15/10万（估计患者约10-15万）诊断：中老年（中位年龄约65岁）；骨髓克隆性浆细胞≥10%+终末器官损害（CRAB）预后：年轻Fit患者中位OS>7-10年，但R/R MM患者中位OS仅3-5年现有治疗困境 BCMA靶向治疗（革命性突破）： CAR-T：Ide-cel（Abecma）和Cilta-cel（Carvykti，金斯瑞/传奇生物）已获FDA批准；中国本土CAR-T赛道拥挤（超过10个在研） ADC：Belantamab mafodotin（Blenrep）已获FDA加速批准（但因确证性试验未达终点，已自愿撤市）困境： CAR-T的局限性：长期疗效不确定（中位PFS约12-18个月）；T细胞耗竭；髓外病变（EMD）效果极差；价格极高（Carvykti中国定价约120万人民币） BCMA靶点的竞争红海：几乎所有大Pharma和中国Biotech都布局了BCMA CAR-T 髓外病变（EMD）：约10-15% MM患者出现髓外病变，是治疗最大盲区未满足需求的本质髓外病变（EMD）：骨髓微环境与髓外部位完全不同，现有药物几乎无效 CAR-T后复发：CAR-T治疗后复发的机制（BCMA阴性逃逸、髓外克隆扩增）需要新的靶点老年/unfit R/R MM：不适合新型药物的老年虚弱患者仍依赖Rd方案，疗效差全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 GPRC5D CAR-T MCARH109 I期避免BCMA阴性复发 FcRH5 ADC STF-0509002 早期靶向浆细胞 GPRC5D双抗 Talquetamab 已批（FDA）皮肤副作用 BCMA+CD38双CAR 双靶点CAR 早期减少逃逸 CAR-NK（off-the-shelf） NKX019 早期避免T细胞耗竭 IDE-Cel/Cilta-cel 已上市 - 价格是主要障碍竞争格局 BCMA CAR-T在中国竞争极度激烈；差异化机会在于双靶点CAR-T和off-the-shelf CAR-NK 髓外病变（EMD）治疗是最大蓝海立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ MM是血液科最大的肿瘤市场；R/R MM仍是核心未满足需求双靶点CAR-T和髓外病变治疗是差异化竞争点中国本土CAR-T（Cilta-cel已成功）是全球竞争的中国优势领域复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）疾病特征 AML是中国最常见的成人急性白血病；发病率约（1.5-2.5）/10万；中位诊断年龄约65岁，老年患者（≥75岁）占约30% 预后：年轻（<60岁）Fit患者5年生存率约40-50%；老年/unfit患者5年生存率<15%；R/R AML患者中位OS仅3-6个月现有治疗困境去甲基化药物（HMA）：阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）是老年/unfit AML的标准治疗，但CR率约20-30%，中位OS约8-12个月维奈克拉（Venetoclax，Bcl-2抑制剂）联合HMA： VIALE-A研究：维奈克拉+AZA vs AZA单药，中位OS从14.7个月延长至24.9个月（全因死亡风险降低34%）已成为老年/unfit AML的一线标准治疗困境：维奈克拉+AZA仍无法治愈AML；大多数患者在12-18个月内进展；维奈克拉耐药机制复杂（MCL-1上调、BAX突变） FLT3突变AML：Gilteritinib是R/R FLT3突变AML的标准治疗，但中位OS仅约9个月 IDH1/IDH2突变AML：Ivosidenib和Enasidenib已获FDA批准，但IDH抑制剂耐药是普遍现象未满足需求的本质无分子突变的老年/unfit AML：占老年AML约60-70%，除维奈克拉+HMA外几乎无有效药物维奈克拉耐药：耐药机制复杂，联合MCL-1抑制剂可能是突破口 TP53突变AML：是预后最差的AML亚型（5年生存率<10%）；APR-246在III期研究中失败 R/R AML的免疫治疗：CD47单抗（Magrolimab）、TIM-3、CD70等新靶点在研中，但大多数仍处于早期全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MCL-1抑制剂 AMG-176、S64315 I期靶向维奈克拉耐药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9 II/III期 “don’t eat me”信号 TIM-3单抗 Sabatolimab（MBG453） II期与HMA联合 Gilteritinib（已批） ASP2215 已上市 FLT3 IDH1/2i（已批） Ivosidenib/Enasidenib 已上市 IDH突变 APR-246（p53 reactivator） Eprenetapopt III期失败 TP53突变双特异性抗体 flotetuzumab（CD123×CD3） I/II期 AML+MDS 异基因CAR-NK NKX019 I期 off-the-shelf 竞争格局 AML是近10年新药获批最多的血液恶性肿瘤，但竞争并未饱和维奈克拉+HMA联合方案是近5年最重要的治疗进展；中国仿制药竞争已启动 CD47和TIM-3是中国本土竞争较活跃的靶点立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ AML是成人急性白血病主体；老年/unfit AML是中国患者的主要人群维奈克拉的国产化和联合方案扩展是近期机会高危骨髓增生异常综合征（MDS）疾病特征 MDS：克隆性造血干细胞疾病，以无效造血、细胞减少、向AML转化为特征中国MDS发病率约（1.5-3）/10万；中位诊断年龄约65-70岁高危MDS（HR-MDS）：约40%的HR-MDS在2年内进展至AML 现有治疗困境 HMA单药（AZA或DAC）：是HR-MDS的标准治疗，但CR率约15-25%；中位OS约15-20个月（HR-MDS） HMA+维奈克拉联合：I/II期研究显示HMA+维奈克拉在中位OS上优于HMA单药，但骨髓抑制更重；III期VERACITY研究未达主要终点 Luspatercept（红细胞成熟剂）：对MDS环形铁粒幼细胞（RARS）型有效，但对HR-MDS无效异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是MDS的潜在根治手段，但仅适用于Fit患者（约<30%）未满足需求的本质 HR-MDS的疾病修饰治疗：HMA只能控制症状，无法阻止MDS向AML转化 TP53突变MDS：约10%，预后极差；对HMA耐药；CD47单抗在TP53突变MDS中可能有效全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 HMA+维奈克拉联合方案 III期联合优于单药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9+AZA II期 TP53突变MDS TIM-3单抗 Sabatolimab+AZA II期早期研究 Rigosertib ON-01910.Na III期 HR-MDS 靶向剪接体 H3B-8800（SF3B1） I期剪接体抑制剂竞争格局 HR-MDS是近5年血液科新药关注度上升的领域，CD47和TIM-3是主要竞争靶点立项价值评估：⭐⭐⭐ MDS是未被充分认识的血液科疾病；HMA+维奈克拉+CD47/TIM-3的联合方案是HR-MDS未来方向噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）——原发性/难治性疾病特征 HLH是一种危及生命的免疫过度活化综合征，以发热、肝脾肿大、血细胞减少、高铁蛋白血症、高细胞因子血症为特征分类：原发性（家族性，基因突变）和继发性（感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病触发）预后：难治性HLH病死率极高；噬血细胞综合征病死率约20-50%（取决于病因）现有治疗困境依托泊苷+地塞米松（HLH-94/2004方案）：是HLH的核心治疗，但部分患者诱导失败或复发（难治性HLH）；依托泊苷的骨髓抑制和继发性肿瘤风险芦可替尼（Ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）：在难治性/复发性HLH中有探索性研究，可改善部分患者症状，但证据级别低（无大型RCT）；停药后复发率高抗IFN-γ抗体（Emapalumab，NI-0501）：已获FDA批准用于难治性、复发性或进展性，或对常规HLH治疗不耐受的原发性HLH（儿童患者）是近20年来HLH领域首个获批的新药但在中国可及性未知；长期疗效（停药后是否复发）数据有限未满足需求的本质成人HLH：Emapalumab的临床试验主要在儿童中进行；成人HLH的治疗策略几乎完全依赖HLH-94/2004方案维持治疗和治愈：即使达到缓解，HLH的维持治疗方案不明确；异基因造血干细胞移植是原发性HLH的根治手段，但移植相关死亡率高 HLH的精准分型：不同病因（感染相关HLH、恶性肿瘤相关HLH、自身免疫相关HLH）的最佳治疗策略可能完全不同全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗IFN-γ单抗 Emapalumab（NI-0501） FDA已批（儿童原发性HLH）中国可及性未知 JAK1/2抑制剂芦可替尼探索性研究难治/复发HLH 抗CD52单抗 Alemtuzumab 探索难治性HLH 抗IL-1受体拮抗剂 Anakinra 探索自身免疫相关HLH（MAS）立项价值评估：⭐⭐⭐ HLH是罕见病（年发病率约1-2/10万成人），但病死率极高，临床需求刚性 Emapalumab的成人HLH适应证扩展是重要机会风湿免疫科系统性红斑狼疮（SLE）——难治性/中重度活动性SLE 疾病特征中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）；男女比例约1:9-1:12 SLE是一种系统性自身免疫病，可累及全身所有器官系统：皮肤（蝶形红斑）、关节（关节炎）、肾脏（LN，50-60%）、神经系统（ NPSLE，20-40%）、血液系统（溶血性贫血、血小板减少）、心脏（心包炎）、肺脏（狼疮性肺炎）预后：5年生存率约90-95%（现代治疗），但10-20年生存率约70-80%；感染和肾脏损害是主要死因现有治疗困境糖皮质激素：是SLE治疗的基石，但长期使用导致严重不良反应：骨质疏松、糖尿病、高血压、股骨头坏死、机会性感染——约50%的SLE患者死于激素相关并发症羟氯喹（HCQ）：是SLE的基础用药，所有SLE患者若无禁忌均应使用；但约20-30%患者对HCQ疗效不佳或不耐受（视网膜毒性）免疫抑制剂： MMF：对LN和皮肤狼疮有效，但骨髓抑制、感染风险环磷酰胺：对严重SLE（如NPSLE、严重LN）有效，但性腺毒性和恶性肿瘤风险硫唑嘌呤（AZA）：主要用于维持治疗，但肝毒性和骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）：对皮肤和关节狼疮有效，但对肾脏损害无效生物制剂：贝利木单抗（Belimumab，抗BLyS单抗）： BLISS-52/76研究：贝利木单抗+标准治疗 vs 安慰剂+标准治疗，SLE应答指数（SRI）改善率显著提高是近60年来FDA批准的首个SLE新药（2011年），具有里程碑意义但：约30-40%患者对贝利木单抗无应答；对NPSLE和严重LN的效果证据不足阿尼佛单抗（Anifrolumab，抗IFNAR1单抗）： TULIP-1/2研究：在中重度活动性SLE中，Anifrolumab vs 安慰剂，SRI-4应答率改善约50-60% 已获FDA批准（2021年）但：输液反应、带状疱疹感染风险增加；中国可及性未知泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：中国原研；2021年获NMPA批准用于SLE，是中国首个获批SLE适应证的国产生物药临床研究显示SRI-4应答率约50-70%（高剂量组）优于贝利木单抗的潜在优势：同时靶向BLyS和APRIL（双靶点）利妥昔单抗（超说明书）：对难治性SLE有效，尤其是血液系统损害和NPSLE，但LUNAR研究（LN III期）未达主要终点；感染风险累积未满足需求的本质激素减量治疗：SLE患者激素相关并发症是主要死因；任何能够替代或减少激素用量的药物都有巨大临床价值难治性SLE：约20-30% SLE患者对现有治疗（HCQ+免疫抑制剂+贝利木单抗）均无应答狼疮性肾炎（LN）和神经精神狼疮（NPSLE）：是SLE最重要的致残致死原因；LN详见第5章第5.2节 SLE的精准治疗：IFN信号通路（Anifrolumab）、BLyS通路（贝利木单抗）、BLyS+APRIL双通路（泰它西普）是当前三个主要靶点；但仍有约50%患者对这三个靶向通路均无应答全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE）中国原研 Anifrolumab（已批）抗IFNAR1单抗 FDA已批 IFN通路 JAK抑制剂 Upadacitinib、Baricitinib III期口服小分子 TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭奥法木单抗（CD20） Ofatumumab III期 B细胞耗竭低剂量IL-2 IL-2 II期选择性Treg扩增 CAR-T（系统性红斑狼疮） CD19 CAR-T 探索性研究难治性SLE，极度有效但安全存疑竞争格局 SLE是自免领域皇冠疾病，中国患者全球最多泰它西普是中国本土SLE药物的成功典范；JAK抑制剂和TYK2抑制剂是中国本土竞争的重要方向 CAR-T在SLE中的探索（极端难治性SLE）是最前沿的方向立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国SLE患者约100万，是全球最大SLE市场；激素减量治疗是核心需求 JAK抑制剂口服小分子在中国本土有极大成本优势和可及性优势 CAR-T治疗难治性SLE是最前沿但安全性存疑的方向类风湿关节炎（RA）——难治性/对生物制剂和JAK抑制剂无效的RA 疾病特征中国RA患病率约0.3-0.4%（约400-500万患者），男女比例约1:4；中老年女性多发病理特征：滑膜炎→血管翳形成→软骨和骨破坏→关节畸形预后：若不治疗，3年内约50-70%患者会出现关节畸形；早期诊断和早期治疗（Treat-to-Target）可显著改善预后现有治疗困境传统合成DMARDs（csDMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的金标准和首选csDMARD；但约30-50%患者对MTX疗效不佳或不耐受生物制剂DMARDs（bDMARDs）：抗TNF-α单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗）：是bDMARDs的一线，约60-70%患者可达ACR20应答，但约30-40%患者原发无应答抗IL-6R单抗（托珠单抗）：对TNF-IR患者有效抗CD20单抗（利妥昔单抗）：对TNF-IR有效，尤其是类风湿因子阳性患者 CTLA4-Ig（阿巴西普）：对CCP抗体阳性患者有效 JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等已获批，但安全性问题：JAK抑制剂增加带状疱疹、静脉血栓、肺栓塞、心血管事件风险（特别是年龄>50岁且有CV风险因素的患者）困境： JAK抑制剂安全性黑框警告：FDA对JAK抑制剂要求在使用TNF抑制剂失败后才能使用，极大限制了其临床应用难治性RA：对所有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答的患者仍是难题未满足需求的本质 JAK抑制剂安全性问题的替代：需要安全性更好的口服小分子（如选择性TYK2抑制剂）难治性RA：对所有现有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答早期RA的疾病修饰治疗：现有药物主要控制症状，无法阻止关节破坏的进程全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注选择性TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（RA） JAK抑制剂安全性替代 IL-17A/F双靶点 Bimekizumab III期（已批）银屑病关节炎已批 GM-CSF抑制剂 Otilimab III期中重度RA BTK抑制剂 Fenebrutinib III期 B/T细胞双靶点抗RANKL单抗 Denosumab 探索预防关节骨侵蚀 JAK3抑制剂 Ruxolitinib局部外用探索局部RA（皮肤）竞争格局 RA市场由TNF抑制剂（JAK抑制剂竞争）主导，竞争极为激烈 TYK2抑制剂（deucravacitinib）若能在RA中获批，将是对JAK抑制剂安全性问题的有力回答立项价值评估：⭐⭐⭐ RA市场大但竞争激烈；现有治疗手段（MTX+TNF抑制剂+JAKi）已覆盖大多数患者需求难治性RA和JAK抑制剂不耐受者是差异化人群系统性硬化症（SSc）——弥漫性皮肤型（dcSSc）疾病特征 SSc是一种以皮肤和内脏纤维化为特征的自身免疫病，分为局限皮肤型（lcSSc）和弥漫性皮肤型（dcSSc）中国SSc患病率约（5-30）/10万，患者约10-30万 dcSSc：皮肤硬化快速进展（12-24个月内），内脏损害早发；5年生存率约50-70%；主要死因是间质性肺病（SSc-ILD）和肾危象现有治疗困境皮肤硬化：尚无有效药物能逆转皮肤硬化；D-青霉胺（D-penicillamine）因无显著疗效且毒性大已不再推荐 SSc-ILD：约25-30% SSc患者合并ILD，是最常见的死因尼达尼布（Nintedanib）：SENSCIS研究（III期）：尼达尼布vs安慰剂，延缓SSc-ILD患者FVC下降约44%，但仅延缓而非逆转纤维化 MMF：是SSc-ILD常用的免疫抑制治疗，但长期疗效证据不充分 SSc-肾危象：约10-15% SSc患者发生肾危象（恶性高血压+急性肾损伤）；ACEI（卡托普利）是标准治疗，但即使及时治疗，仍有约30%患者进展至ESRD 未满足需求的本质逆转皮肤纤维化：是SSc治疗皇冠上的明珠——如何逆转已形成的皮肤硬化 SSc-ILD的纤维化逆转：尼达尼布仅能延缓纤维化进展；SSc-ILD的其他抗纤维化治疗（如吡非尼酮）证据不充分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注尼达尼布（已批）已上市 SSc-ILD已批 SENSCIS研究 TGF-β中和抗体 Fresolimumab I期抗纤维化酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（已批）已上市多靶点TKI 抗IL-6R单抗托珠单抗 II期 SS-ILD BTK抑制剂探索早期免疫+纤维化双靶立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ SSc是纤维化疾病的典型代表；皮肤和肺纤维化的逆转治疗是SSc的核心未满足需求 SSc-ILD的抗纤维化治疗（尼达尼布已验证）和皮肤纤维化逆转（高度未满足）是两个方向神经内科阿尔茨海默病（AD）——早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍MCI-AD和轻度AD）疾病特征 AD是最常见的痴呆类型（约60-70%的痴呆病例），中国60岁以上人群痴呆患病率约6.0%（约1500万患者），其中约60-70%为AD 核心病理：β淀粉样蛋白（Aβ）沉积（老年斑）和Tau蛋白过度磷酸化（神经纤维缠结）；2024年获批的新药（Lecanemab和Donanemab）均靶向Aβ 现有治疗困境对症治疗：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）：对轻中度AD可短期改善认知功能，但效果有限（约0.5-1.0 MoCA/MMSE评分改善），且不改变疾病进程美金刚（NMDA受体拮抗剂）：用于中重度AD，与胆碱酯酶抑制剂联合使用；同样仅对症困境：对症治疗无法延缓疾病进展，AD患者认知功能进行性恶化疾病修饰治疗（DMT）——靶向Aβ的单克隆抗体： Aducanumab（Aduhelm）：2021年FDA加速批准（基于Aβ斑块减少替代终点），但因缺乏明确认知获益和脑出血/水肿（ARIA）风险，已基本退出市场 Lecanemab（Leqembi）： CLARITY-AD研究（III期）：18个月治疗，CDR-SB评分下降速度减缓约27%，Aβ PET标准化摄取值比率（SUVR）显著下降；已获FDA完全批准（2023年）和NMPA批准（2024年） ARIA-E（脑水肿）发生率约12.6%，ARIA-H（微出血）约17.3% Donanemab（Kisunla）： TRAILblazer-ALZ 2研究（III期）：在低至中等tau水平（早期AD）的患者中，Donanemab显著延缓iADRS评分下降约35%；约47%患者在12个月内达到Aβ PET阴性（完全清除）；已获FDA批准（2024年） ARIA-E发生率约24%（其中症状性约6%）困境：Lecanemab和Donanemab仅延缓约27-35%的疾病进展；ARIA（脑出血/水肿）风险需要定期MRI监测；年治疗费用极高（Leqembi约2.65万美元/年）未满足需求的本质 Aβ靶点之外的疾病修饰治疗：Aβ是AD病理的核心但可能不是唯一机制；Tau蛋白靶点（抗Tau抗体、 Tau聚集抑制剂）、神经炎症（NLRP3抑制剂）、线粒体功能障碍、神经突触保护等均是补充靶点预防性治疗：AD症状出现前（临床前期）已有Aβ沉积；如何在这一阶段进行干预是AD的终极目标中重度AD的治疗：Lecanemab和Donanemab仅针对早期AD（MCI和轻度AD），中重度AD无有效DMT 中国AD患者的特殊需求：中国AD患者往往合并脑血管病（AD+VD混合型），单一靶向Aβ可能不足以治疗混合型痴呆全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注抗Aβ单抗（已验证） Lecanemab/Donanemab FDA已批准 CDR-SB下降27-35% Aβ清除抗Tau单抗 Semorinemab II期失败 Tau抗体均失败靶点挑战 Tau聚集抑制剂 LMTM（亚甲蓝） III期失败 Tau聚集失败 BACE抑制剂多款BACEi 失败多项III期终止靶点毒性 Aβ疫苗 ACI-35 I期主动免疫预防性 NLRP3抑制剂 MCC950 临床前抗神经炎症尚未进入临床 GLP-1受体激动剂 Semaglutide III期（SCarlet） ADCS-ADL改善代谢抗炎 Aβ寡聚体抗体 AL002（抗TREM2） II期靶向毒性Aβ 早期竞争格局 AD是全球药物研发投入最大的疾病之一；Aβ赛道拥挤但Aβ之外几乎无成功者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ AD是神经内科最大的未满足需求；Lecanemab和Donanemab的成功证明了Aβ靶点的可行性下一个突破可能在：Aβ+Tau双靶点、GLP-1的神经保护作用（Semaglutide的AD III期）、早期AD的联合治疗帕金森病（PD）——进展期帕金森病（运动并发症）疾病特征中国PD患病率约1.7/1000（>65岁人群约4-5%），患者约300-400万；随老龄化增加核心病理：黑质多巴胺能神经元丢失（约残存20-30%时出现运动症状）+α突触核蛋白（αSyn）聚集（路易小体） H-Y分级：H-Y 1-2.5级为早期，H-Y 3-5级为中晚期现有治疗困境左旋多巴/卡比多巴（多巴胺替代）：是PD治疗的基石，但长期使用导致：运动并发症（异动症+开关现象）：约50%患者在用药5年内出现运动并发症；左旋多巴的半衰期短（~1-1.5小时）是核心问题疗效减退：随着病程进展，所需剂量增加但效果反而减弱左旋多巴+COMT抑制剂（恩他卡朋/奥匹卡朋）：延长左旋多巴半衰期，减少”关”期；在中国可及性有限多巴胺受体激动剂（DA）（普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀）：可减少运动并发症，但幻觉、冲动控制障碍（赌博、购物、性冲动）等神经精神副作用常见罗替戈汀（经皮贴剂）可提供持续多巴胺能刺激，减少运动波动 MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺）：作为辅助治疗可延长左旋多巴效果；对早期PD可作为单药对进展期PD患者”关”期的管理有一定帮助进展期PD的治疗困境：运动并发症（异动症）：缺乏有效药物；金刚烷胺（仅对轻中度有效）是唯一用于治疗异动症的药物冻结步态（FOG）：是进展期PD最致残的症状之一；左旋多巴和其他PD药物对FOG效果有限；认知康复和物理治疗是目前主要手段非运动症状：便秘（自主神经障碍）、抑郁/焦虑（NPSD）、认知障碍（PD-MCI/PDD）、幻觉（NPSD）、睡眠障碍（RBD）是PD患者生活质量下降的主要原因，但缺乏有效药物未满足需求的本质神经退行性疾病的疾病修饰治疗：所有现有PD药物均为对症治疗，无法阻止多巴胺能神经元的进行性丢失——这是PD的终极未满足需求运动并发症的机制和靶向治疗：左旋多巴诱发的异动症（LID）机制涉及谷氨酸能过度激活（mGluR5）、DARPP-32通路等；mGluR5拮抗剂是潜在靶点 α突触核蛋白病理的靶向治疗：αSyn聚集是PD的病理特征；抗αSyn抗体、αSyn基因沉默（ASO、RNAi）、小分子αSyn聚集抑制剂均在探索中全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MAO-B抑制剂（沙芬酰胺）已上市进展期PD辅助减少”关”期 COMT抑制剂（奥匹卡朋）已上市延长左旋多巴中国可及性差左旋多巴/卡比多巴肠凝胶 LCIG 进展期PD 持续输注，减少运动波动抗αSyn抗体 Cinpanlimumab（BIIB054） II期失败靶向αSyn αSyn ASO ASO-αSyn I期基因沉默 GLP-1R激动剂（神经保护） Exenatide II期神经保护，可能是PD的DMT LRRK2激酶抑制剂 DNL201 I期靶向LRRK2突变型PD GBA基因突变PD Venglustat II期底物减少疗法 iPSC多巴胺能神经元移植 ES细胞衍生物 I/II期替换丢失神经元竞争格局 PD的DMT（疾病修饰治疗）全球竞争最为激烈但均未成功 GLP-1受体激动剂（Exenatide等）的神经保护作用是最接近成功的DMT候选立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病；300-400万中国患者 GLP-1的PD适应证探索（Exenatide已有II期数据）是近期最有希望的突破方向肌萎缩侧索硬化症（ALS）——渐冻症疾病特征 ALS是一种进行性运动神经元病，以上下运动神经元同时受累为特征；中国约5-6/10万，患病约6-10万预后极差：中位生存期约2-4年；约10%为遗传性（FALS，与SOD1、C9orf72、TARDBP等基因突变相关），约90%为散发性（SALS）现有治疗困境利鲁唑（Riluzole）：是ALS的标准治疗，通过抑制谷氨酸释放延长生存期约2-3个月；约50%患者在服用利鲁唑后出现肝功能异常依达拉奉（Edaravone）：自由基清除剂，2017年获FDA批准用于ALS；可延缓ALS功能量表（ALSFRS-R）下降约33%，但不影响生存期困境：利鲁唑和依达拉奉均只能延缓约2-3个月进展，无法阻止ALS的进行性恶化；绝大多数ALS患者在2-4年内死于呼吸衰竭基因型特异性治疗（SOD1突变）： Tofersen（ASO，反义寡核苷酸）：靶向SOD1 mRNA，2023年获FDA批准用于SOD1突变型ALS；可延缓SOD1突变型ALS的呼吸功能下降但SOD1突变型ALS仅占全部ALS约2%；C9orf72突变型（约40% FALS）尚无基因特异性治疗未满足需求的本质 ALS的疾病修饰治疗（泛靶点）：利鲁唑和依达拉奉仅延缓极少量进展；需要一个能显著延缓ALS进程的药物 C9orf72突变型ALS：约40%的家族性ALS携带C9orf72六核苷酸重复扩增，是最常见的ALS基因突变，目前无靶向治疗非运动神经元细胞：小胶质细胞、星形胶质细胞、运动神经元微环境在ALS中同样受损；针对非运动神经元的治疗策略可能是突破口全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Tofersen（已批SOD1） ASO FDA已批 SOD1突变ALS C9orf72 ASO BIIB078 I期 C9orf72 ALS 反式活性调节剂 Reldesemtiv II期肌肉-神经接头 Medin（靶向淀粉样蛋白） AMT-162 I期 ALS相关 TDP-43病理靶向TDP-43 临床前 TDP-43是ALS核心病理 iPSC+基因编辑基因治疗探索患者特异性免疫调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂探索 ALS的神经炎症竞争格局 ALS是竞争极不充分的神经退行性疾病；SOD1 ASO（Tofersen）开启了ALS精准医疗时代中国本土ALS药物研发极少，基因治疗和ASO是长期机会立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ ALS预后极差，治疗需求刚性；Tofersen的成功验证了ALS精准医疗的可行性 C9orf72 ASO和泛靶点ALS药物是中国本土差异化机会多发性硬化症（MS）——进展型多发性硬化症（PMS）疾病特征 MS是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为特征的自身免疫病中国MS患病率约（2-3）/10万，患者约3-5万（低于西方但亚洲呈上升趋势）分型：复发缓解型（RRMS，约85%）→继发进展型（SPMS）→原发进展型（PPMS，约10%）进展型MS（PMS）：包括SPMS和PPMS，以进行性神经功能恶化为特征，独立于复发；是最难治的MS类型现有治疗困境 RRMS：已有大量高效DMT（富马酸二甲酯、特立氟胺、奥瑞珠单抗、奥法木单抗等），治疗选择丰富进展型MS（PMS）：奥瑞珠单抗（抗CD20单抗）：Ocrelizumab vs 安慰剂（OPERA研究）：奥瑞珠单抗 vs 安慰剂，PPMS患者3个月确认残疾进展（CDP）风险降低24%；是首个在PPMS中显示疗效的药物困境：24%的CDP风险降低效果有限；SPMS患者（已无明显复发）获益更小其他PMS药物：几乎没有；西尼莫德（Siponimod）在SPMS中有III期数据（EXPAND研究），可延缓SPMS残疾进展约21% 未满足需求的本质进展型MS的神经保护和髓鞘修复：PMS的病理特征是神经变性和髓鞘丢失；现有DMT主要靶向免疫炎症，无法直接促进髓鞘再生神经轴索损伤的逆转：MS的髓鞘下神经轴索损伤一旦形成即不可逆；促进轴索修复的药物极度缺乏全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗CD20单抗（已批PPMS）奥瑞珠单抗 FDA已批 PPMS有效 S1P受体调节剂西尼莫德 FDA已批 SPMS BTK抑制剂 Tolebrutinib、Evobrutinib III期穿透CNS，靶向B细胞+小胶质细胞髓鞘再生（小分子）靶向少突胶质细胞前体临床前促进OPC分化为OL 立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PMS是MS中治疗需求最迫切的类型；BTK抑制剂是PMS竞争最激烈的赛道感染科——病毒性肝炎及其他慢性乙型肝炎（CHB）——功能性治愈（临床治愈）疾病特征中国HBsAg阳性人群约7500万，其中慢性HBV感染者约2000-3000万；HBV相关肝病死亡约40万/年 CHB的自然史：免疫耐受期→HBeAg阳性慢性感染→免疫清除期→HBeAg阴性慢性感染→非活动期→再活动 CHB相关终末期肝病：肝硬化（代偿/失代偿）、肝衰竭、HCC 现有治疗困境核苷（酸）类似物（NAs）（恩替卡韦ETV、富马酸丙酚替诺福韦TAF、富马酸替诺福韦二吡呋酯TDF）：是CHB的标准抗病毒治疗，可强效抑制HBV DNA复制，延缓肝纤维化和肝硬化进展，降低HCC风险但无法清除HBsAg：NAs治疗下HBsAg消失（功能性治愈/临床治愈）年发生率仅约1-2%；停药后复发率高（约30-50%在1年内复发）终身治疗需求：NAs通常需要终身服药；停药可能导致HBV再激活和肝炎发作聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）：可实现约10-30%的HBsAg消失（功能性治愈），但：适用人群有限（HBsAg<20,000 IU/mL、ALT升高、HBV DNA低复制）流感样副作用、骨髓抑制、精神症状等不良反应常见约10-20%患者对干扰素治疗无应答未满足需求的本质功能性治愈（临床治愈）的实现：HBsAg消失是CHB的”圣杯”；当前NAs和Peg-IFNα均无法高效实现HBsAg消失（约1-10%） cccDNA和HBV整合的清除：HBV DNA以cccDNA形式稳定存在于肝细胞核中，是HBV持续存在的根本原因；当前NAs无法靶向cccDNA HBV衣壳抑制剂（Core抑制剂）：通过加速cccDNA耗竭或阻断新cccDNA形成来减少HBV复制，是功能性治愈策略的重要组成部分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 NAs（已上市） ETV/TAF/TDF 标准治疗终身治疗 Peg-IFNα（已上市）干扰素标准治疗约10-30% HBsAg消失 HBV衣壳抑制剂 JNJ-6379（Filgotinib衣壳） II期加速cccDNA耗竭 NAs+衣壳抑制剂联合方案 II/III期功能性治愈联合 siRNA（HBsAg沉默） VIR-2218（ALPHVIR） II期强效HBsAg下降 HBsAg释放抑制剂（核酸聚合物） REP-2139 II期阻断HBsAg释放 TLR7/8/9激动剂口服TLR激动剂 I/II期免疫激活治疗性疫苗 VTP-300 I/II期激活HBV特异性T细胞 CRISPR/Cas9（基因编辑）临床前清除cccDNA 长期方向竞争格局 CHB功能性治愈是全球肝病药物研发皇冠；siRNA（HBsAg沉默）和衣壳抑制剂的联合是当前最有希望的策略中国本土：腾盛博药（BRII-835 siRNA）、歌礼制药（ASC22，PD-L1单抗）等在研立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国CHB患者>2000万，功能性治愈是终极目标；任何一个能实现>30%功能性治愈率的方案都是顶级突破 siRNA+TLR激动剂+NAs联合方案是近期最现实的路径慢性丁型肝炎（CHD）——丁肝疾病特征 HDV需依赖HBV共同感染；中国HBsAg阳性人群中约5-15%合并HDV感染；估计患者约100-300万 HDV是HBV相关肝病中最严重的形式：HDV感染加速肝纤维化进展，10年内约30-50%进展至肝硬化；HCC风险约是单纯HBV感染的3倍现有治疗困境 Peg-IFNα：是CHD的唯一有效治疗，但有效率低（约20-30% HDV RNA阴性），且停药后复发率高（约50%在1年内复发） NAs（ETV/TDF/TAF）：对HBV有效，但对HDV无效；HDV复制不依赖HBV聚合酶未满足需求的本质无任何FDA/NMPA批准专门用于CHD的药物 HDV进入抑制剂：HBsAg是HDV进入肝细胞的受体；靶向HBsAg的药物（如核酸聚合物REP-2139）理论上可阻断HDV进入全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Peg-IFNα（已上市）干扰素 CHD标准有效率低核酸聚合物（NAP） REP-2139 II期 REP+Peg-IFNα，HDV RNA阴性约75% HBsAg释放抑制剂 JNJ-0449 I期 HDV进入阻断法尼醇X受体（FXR）激动剂 EYP001 I期抗HDV机制立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ CHD是无药可用的蓝海市场；REP-2139+Peg-IFNα的联合数据极具前景

2026-09-07

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乘风湾区政策革新，CPHI生物科技展区聚力共启产业跃迁新周期（内附完整议程）

观众登记火热进行中扫码领取免费参观门票7月，广东省药监局联合省卫健委更新发布了《大湾区内地九市进口港澳药械申报指南》。此次政策迭代跳出常规流程优化的逻辑，锚定临床价值最大化、创新落地高效化的核心目标，精准破解国际创新生物药、前沿医疗技术入市周期长、申报流程繁琐、转化壁垒高的行业痛点，重构跨境创新药械评审体系，为大湾区生物医药产业创新发展释放制度红利。政策赋能与产业生态的双向共振，加速了大湾区生物医药领域的市场机遇与对接需求。2026年9月16-18日，CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）重磅新增「生物科技展区」。以金赛药业、华兰生物、华普石家庄医药、瑞德林生物、安华生物、湃肽生物、圣诺生物、普利美诺、上海莱士等为代表的品牌企业抢先入驻。此外，展区配套Next Pharma前沿技术论坛，旨在构建集政策解读、技术交流、产业协同、成果转化于一体的高端生态平台，推动大湾区生物药产业迈入高质量发展、国际化创新的关键窗口期。立即扫码免费注册与品牌企业面对面交流优质企业推荐长春金赛药业有限责任公司展位号：9L27金赛药业，是一家创新型制药企业，致力于开发全球先进的创新药物，守护妇儿健康。聚焦临床重大未满足需求，公司深度融合AI驱动、精准靶向、多功能分子、长效化四大核心优势技术，打造覆盖从分子设计到临床转化的全链条、智能化创新药物开发体系，突破肝外靶向递送、超长效分子构建、多功能抗体设计等关键技术瓶颈，形成八大自主可控的专业技术平台，以平台化创新赋能全球制药行业生态伙伴，共同推动创新疗法开发，造福全球患者。凭借技术平台和对致病机制的深刻理解，金赛在内分泌代谢、女性健康、免疫与呼吸、眼科、肿瘤等关键治疗领域建立了具有全球竞争力的40余项临床阶段管线，其中1类新药超35个。丰富的管线储备正加速进入收获期，有望持续释放增长新动能，重构公司长期价值。推动创新药物全球可及是企业的不懈追求，公司建立了覆盖多领域的产品矩阵、强大商业化能力和对标国际质量标准的大规模自主生产能力。以知名的生长激素系列产品为核心基础，围绕儿童健康、女性健康、痛风、过敏与呼吸、肿瘤等领域，公司已上市30多个独具特色的药物，其中5个创新产品纳入国家医保目录。✦•✦华兰生物工程股份有限公司展位号：9K36华兰生物成立于1992年，致力于血液制品、疫苗产品、重组蛋白药物等生物制品研发、生产和销售。拥有华兰生物(002007)、华兰疫苗 (301207)两家上市公司，华兰安康（上市筹备中）及四十余家子公司。主要产品市场占有率、覆盖率位均居中国同行业前列，并出口至海外国家和地区，成为中国知名生物制品研发、生产企业。本届展示产品：血液制品：静注人免疫球蛋白，破伤风人免疫球蛋白，乙型肝炎人免疫球蛋白，狂犬病人免疫球蛋白疫苗制品：流感病毒裂解疫苗，冻干人用狂犬病疫苗华兰安康：贝伐珠单抗，利妥昔单抗，地舒单抗，曲妥珠单抗，阿达木单抗✦•✦山东安华生物医药股份有限公司展位号：9L33安华生物成立于2010年，是一家专注于生物活性物、原料药、医美终端和功能性护肤品研发与生产的科技创新型企业，十多年来为全球众多医药、护肤、食品、农业等领域提供优质的产品和服务。凭借科技创新和卓越的产品品质，已发展成为全球领先的透明质酸及多种衍生物供应商。同时被评为高新技术企业、专精特新、瞪羚企业、科技型企业等荣誉称号。本届展示产品：医药级透明质酸钠（玻璃酸钠）✦•✦浙江湃肽生物股份有限公司展位号：9K38湃肽生物是一家专注于多肽研发、生产与应用的国家级专精特新重点“小巨人”企业，设有国家级博士后科研工作站和绍兴市院士专家工作站、省级企业研究院、浙江省首个多肽合成工程研究中心，2025年获评浙江省“科技新小龙”企业，已获相关发明专利授权110项，化妆品新原料备案5个，并参与制订首个行标，原料药注册备案12个，是国内多肽规模化生产的领军企业之一，公司通过cGMP、WHO、ICH Q7、ISO 9001、Halal和RSPO等多项认证，并通过了FDA的完整性评估。公司主营多肽原料药、化妆品多肽、定制肽以及CRDMO服务，为全球客户提供从研发到生产，从概念到商业化的一站式解决方案。✦•✦成都圣诺生物制药有限公司展位号：9L30圣诺生物，是专注多肽领域的“专精特新”、国家高新技术企业，于2021年上市。圣诺生物集研发、生产、销售于一体，业务涵盖多肽原料药、美容活性肽、CDMO服务和多肽制剂，作为国内多肽原料药领域的知名企业，公司专注于多肽药物的研发、生产及技术服务，拥有从药物发现到商业化生产的全产业链能力。公司通过美国FDA、EDQM、COFEPRIS、MFDS及中国NMPA认证，拥有一体化CDMO服务平台和丰富国际注册经验。本届展示产品：US-DMF产品Semaglutide 司美格鲁肽Tirzepatide 替尔泊肽Retatrutide 瑞他鲁肽Lanreotide Acetate 醋酸兰瑞肽Liraglutide 利拉鲁肽Eptifibatide 依替巴肽Icatibant Acetate 醋酸艾替班特Octreotide Acetate 醋酸奥曲肽Teriparatide 特立帕肽Ziconotide Acetate 醋酸齐考诺肽Ganirelix Acetate 醋酸加尼瑞克Linaclotide 利那洛肽Bivalirudin 比伐芦定Abaloparatide 阿巴帕肽Terlipressin Acetate 醋酸特利加压素Chinese cGMP产品Somatostatin 生长抑素Thymalfasin 胸腺法新Atosiban Acetate 醋酸阿托西班Octreotide Acetate 醋酸奥曲肽Icatibant Acetate 醋酸艾替班特Cetrorelix Acetate 醋酸西曲瑞克Ganirelix Acetate 醋酸加尼瑞克Carbetocin Acetate 醋酸卡贝缩宫素Eptifibatide 依替巴肽Bivalirudin 比伐芦定Levosimendan 左西孟旦Thymopentin 胸腺五肽Exenatide 艾塞那肽Enfuvirtide 恩夫韦肽Linaclotide 利那洛肽R&D研发产品IcotrokinraPegcetacoplanEnlicitide DecanoateTeduglutideCagrilintidePlecanatideApraglutideEtelcalcetideLeuprorelinDegarelixSetmelanotide Acetate✦•✦深圳翰宇药业股份有限公司展位号：9M33深圳翰宇药业股份有限公司是专业从事多肽药物研、产、销一体的国家高新技术企业，始终专注于多肽药物及小核酸领域。公司于2011年在深交所上市（股票代码：300199），是中国较早上市的多肽药物企业。公司建有多肽药物国家地方联合工程实验室、国家多肽创新药物公共实验中心、国家多肽药物制备中试技术平台，承担了多项国家级课题，获得国家技术发明奖二等奖、中国专利优秀奖、国家知识产权示范企业、广东省科学技术奖、深圳市市长奖等国家、省、市级荣誉奖励。发展至今，已经通过了中国，美国，欧盟，巴西，澳大利亚，韩国等GMP认证，打通了上中下游垂直产业链，确保了从原料到药品的全链条控制。翰宇药业一直秉承持续创新，成为多肽行业领跑者为愿景，守护生命健康为永恒的使命。本届展示产品：司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、格拉替雷即刻扫码完成登记领取免费门票洞悉前沿，质造生物医药新势能展区同步举办Next Pharma医药前沿技术论坛，立足粤港澳大湾区生物药产业特色发展路径与创新优势，特邀企业决策者、药监合规领域知名专家，围绕细胞药物研发、生物药工艺验证与质量管控、行业法规市场变革、PAI指南合规应对等核心热点展开深度剖析。旨在精准赋能企业技术迭代与科研成果高效转化，加速湾区创新药成果临床应用与高品质发展。Next Pharma医药前沿技术论坛——CGT药物开发实例与策略论坛时间：9月17日下午地点：论坛区A（9号馆9K88展位）13:25-13:30主持人开场背景、专家介绍王中健，摩熵创始人兼CEO13:30-14:00全球CGT领域进展全景分析与趋势1、全球CGT领域在研管线全景2、全球CGT领域市场格局分析3、全球CGT领域临床试验进展4、CGT领域交易/投融资分析王中健，摩熵创始人兼CEO14:00-14:30CAR-NK药物的开发实例及进展全球创新设计的现货型双靶点CAR-NK。在CAR-NK领域，达博生物攻克了几大技术难题：慢病毒NK转导效率低、适用于NK的慢病毒容量及包装效率低、NK冻存后活性低、NK体内扩增弱等，工艺处于全球先进地位。当前，该平台CAR-NK可实现CAR-T的优替，同样的治疗效果，价格更低、用药更方便、安全性更高。其中，进度最快的CD19/20 CAR-NK，针对B细胞恶性肿瘤，采用双靶点识别设计，有效避免单靶点逃逸导致的复发。体内药效显示单次给药可显著清除肿瘤，且NK在体内存续时间长。田烁，达博生物，CEO14:30-15:00高亲和力TCR-T产品在实体瘤治疗中的应用1.TCR-T疗法在实体瘤治疗中的优势及开发要点2.高亲和力TCR-T产品靶点选择的考虑，靶点选择与未来产品市场的联系3.不同类型靶点的TCR-T产品开发策略的选择4.TCR-T产品开发进展战凯，香雪生命科学（XLifeSc）商务总监/总裁助理/高级科学家15:00-15:30干细胞药物临床研究进展及案例分享1.间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的机制与优势2.干细胞治疗缺血性脑卒中的临床研究进展与案例分享3.干细胞药物开发的挑战与未来展望王魁星，深圳市茵冠生物科技有限公司技术总监15:30-16:00极低剂量代谢增强型免疫细胞疗法莱芒生物独有的IL-10介导的免疫代谢重编程技术可以有效解决T细胞耗竭难题，提升现有基于T细胞的免疫疗法的响应率和疗效。代谢增强型CD19 CAR-T产品在血液肿瘤及自免适应症的多个IIT临床研究中展示出接近100%完全缓解的疗效，给药剂量可以降低至常规CAR-T的千分之一。目前代谢增强型CAR-T在实体瘤适应症的IIT临床研究也正在开展。仝督读，莱芒生物副总裁Next Pharma医药前沿技术论坛——生物药CMC药学研究与关键步骤解析日期：9月18日地点：论坛区A（9号馆9K88展位）09:30-10:00生物制药法规和市场变化及企业应对策略马义岭，验证与风险管理专家，沈阳药科大学外聘教授迈本&允咨&华咨云创始人10:00-10:30生物关键原材料及生物药PPQ及工艺验证Shaoyong Nie，允咨国际注册首席专家，原赛诺菲美国全球注册CMC负责人10:30-11:00QC实验室CMC研制现场数据完整性考虑高静，专家注册审计事业部，GMP高级咨询顾问11:00-11:30多肽及生物药CMC研制现场检查——FDA新版PAI指南解读与应对策略王洁，专家注册审计事业部执行总监*会议议程持续更新中，实际以会议现场为准，敬请期待即刻扫码完成登记领取免费门票参展咨询茅女士吴女士参观咨询关女士张女士

疫苗核酸药物

100 项与阿巴帕肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10885	阿巴帕肽	H05AA	DB05084

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
骨质疏松症	日本	Teijin Ltd.	2022-08-31
绝经期后骨质疏松	美国	Radius Health, Inc.	2017-04-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性骨质疏松症	临床3期	美国	Radius Health, Inc.	2018-05-03
原发性骨质疏松症	临床3期	意大利	Radius Health, Inc.	2018-05-03
原发性骨质疏松症	临床3期	波兰	Radius Health, Inc.	2018-05-03
骨折	临床3期	美国	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	阿根廷	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	巴西	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	捷克	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	丹麦	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	爱沙尼亚	Radius Health, Inc.	2011-04-01
骨折	临床3期	中国香港	Radius Health, Inc.	2011-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04167163 (Pubmed \| JB JS Open Access)	临床4期	骨质疏松症	58	Abaloparatide	選網齋願積衊壓壓蓋鹽(齋構壓構積齋蓋壓蓋鹽) = 蓋鏇鏇鹽鏇構簾鹹鹽糧廠淵夢艱齋糧鹽構淵鬱 (製壓廠製膚遞鑰鹽鬱壓 ) 更多	积极	2026-07-01
ENDO2026	N/A	髋部骨折	5,914	Abaloparatide + Abaloparatideantiresorptive therapy	築糧膚衊蓋鬱鑰糧選鏇(網鬱獵觸醖鏇鹹艱鬱鏇) = 網壓壓壓遞壓製糧餘齋衊鹽製觸齋鹽範觸觸夢 (繭鏇鏇餘鹽製衊製淵範 )	积极	2026-06-14
				Teriparatide	築糧膚衊蓋鬱鑰糧選鏇(鹽糧窪繭鹹壓醖簾鹹窪) = 艱壓襯鏇壓鏇顧鹽鹽選製淵夢艱齋壓夢構壓獵 (衊網艱憲淵選憲鬱觸鏇 )
WCO_IOF_ESCEO2026	N/A	骨质疏松症	43	Abaloparatide	顧廠繭積選廠衊範獵醖(艱蓋齋襯鏇齋願醖繭築) = 淵選憲築構醖願淵淵鏇鹹網簾艱鑰築繭顧窪製 (蓋艱範積鹽鹹簾艱艱夢 ) 更多	积极	2026-04-16
WCO_IOF_ESCEO2026	N/A	骨质疏松性骨折	258	Denosumab	獵憲鬱遞壓鑰顧鹽積繭(鹽鹹廠醖築餘鏇鑰積鏇) = 壓積鑰廠鹹艱築鬱衊襯顧鑰壓壓醖鑰衊淵蓋鏇 (蓋積觸選窪觸醖鏇淵淵 ) 更多	积极	2026-04-16
WCO_IOF_ESCEO2026	N/A	-	168	Romosozumab	鹹糧膚獵簾願醖膚製願(願艱選鹹鹽選壓遞製鏇) = 齋鏇蓋齋鹹願積選憲製糧積襯鹹製選網網餘積 (鏇願鬱築襯衊鹽醖鬱網 )	积极	2026-04-16
				Teriparatide	鹹糧膚獵簾願醖膚製願(願艱選鹹鹽選壓遞製鏇) = 網選遞齋選夢鬱網醖構糧積襯鹹製選網網餘積 (鏇願鬱築襯衊鹽醖鬱網 )
ENDO2025	N/A	骨质疏松症	42,900	Abaloparatide [ABL]	製夢鹹壓膚鹹積膚襯積(淵願糧襯膚製積壓蓋醖) = 築鑰簾廠蓋獵鬱襯遞構製鏇衊衊糧鹽窪簾鬱獵 (觸網積憲鬱廠糧選觸艱, 5.8) 更多	不佳	2025-07-12
				Teriparatide [TPTD]	製夢鹹壓膚鹹積膚襯積(淵願糧襯膚製積壓蓋醖) = 蓋獵廠網顧觸壓鹽觸壓製鏇衊衊糧鹽窪簾鬱獵 (觸網積憲鬱廠糧選觸艱, 5.6) 更多
NCT01343004 (ACTIVE, Pubmed \| Menopause)	临床3期	骨质疏松性骨折	-	Abaloparatide	鬱襯繭淵鹽衊憲餘淵鬱(鬱製窪選廠觸廠艱鹽遞) = 8.9% 襯簾築夢遞蓋衊襯夢窪 (獵簾淵憲願淵繭築糧遞 ) 更多	积极	2025-05-01
				Placebo
WCO_IOF_ESCEO2025	N/A	骨质疏松症	69	Abaloparatide	築製衊積獵網蓋廠遞選(憲積範網襯夢網醖廠鹹) = 艱艱鬱鹹窪襯廠構積膚鬱鬱積衊齋網獵鬱壓醖 (襯齋鹹壓鑰積艱襯獵膚 ) 更多	积极	2025-04-10
NCT04760782 (CTgov)	临床2期	骨折	22	Hard collar immobilization+Abaloparatide (Treatment Group)	範淵夢鬱遞憲觸範淵膚(憲鹹淵鹽顧蓋蓋簾鹹鹹) = 範艱構簾鹽壓製構憲網簾網獵願夢鹹蓋衊獵艱 (觸廠願鏇鹹築範醖簾遞, 繭簾鬱窪膚餘夢觸觸衊 ~ 餘構廠鹽製艱顧遞糧襯) 更多	-	2024-09-19
				Hard collar immobilization (Historical Control Group)	範淵夢鬱遞憲觸範淵膚(憲鹹淵鹽顧蓋蓋簾鹹鹹) = 鏇壓憲願壓鹽鏇醖遞簾簾網獵願夢鹹蓋衊獵艱 (觸廠願鏇鹹築範醖簾遞, 醖願壓膚膚積顧蓋膚齋 ~ 積憲糧蓋衊獵願窪簾鏇) 更多
NCT03512262 (ATOM, ENDO2024)	临床3期	骨硬化 PINP \| CTX	228	Abaloparatide 80 µg	積範襯窪繭範蓋製醖鹹(糧顧醖構願鏇鏇構繭衊) = 繭製夢積鬱襯膚選積淵艱齋鑰憲襯鹽膚鏇淵製 (簾構艱觸網願選窪醖餘 ) 更多	积极	2024-06-01