Abaloparatide

一、基本性质英文名称：Parathyroid Hormone-Related Protein (1-34), Human (pTH-RP (1-34) human)单字母多肽序列：AVSEHQLLHDKGKS IQD LRRRFFLHHLIAEIHTA（注：原始序列去除空格后标准化呈现：AVSEHQLLHDKGKSIQD LRRRFFLHHLIAEIHTA，修正后规范序列为 AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTA）中文名称：人甲状旁腺激素相关蛋白（1-34）等电点（pI）：9.2-9.5（通过 ExPASy ProtParam 工具计算，基于氨基酸侧链解离常数推导）CAS 号：103213-47-2分子量：4117.7 Da（理论计算值，基于氨基酸平均分子量：Ala-71、Val-99、Ser-87、Glu-129、His-137、Gln-128、Leu-131、Asp-133、Lys-146、Gly-57、Ile-131、Arg-174、Phe-165、Thr-119）氨基酸组成：含 34 个氨基酸残基，富含碱性氨基酸（Arg 3 个、Lys 2 个、His 5 个），酸性氨基酸（Glu 2 个、Asp 2 个），疏水氨基酸（Leu 5 个、Ile 2 个、Val 1 个、Phe 2 个）物理性质：白色粉末，易溶于水（pH 7.0-8.0），难溶于有机溶剂；稳定性：-20℃密封保存可稳定 1 年以上，避免反复冻融结构特征：N 端（1-13 位）与甲状旁腺激素（PTH）同源性达 80%，包含 PTH 受体结合位点；C 端（14-34 位）含疏水结构域，参与受体激活后的信号传导二、应用领域基础医学研究：钙磷代谢调控机制研究骨代谢疾病（骨质疏松、骨肿瘤）发病机制探讨PTH/PTH-RP 受体信号通路解析临床诊断：恶性肿瘤相关性高钙血症（HCM）的生物标志物检测原发性甲状旁腺功能亢进与肿瘤性高钙血症的鉴别诊断药物研发：骨质疏松症治疗药物的靶点分子肿瘤相关高钙血症的拮抗药物开发骨再生修复药物的增效剂研究细胞生物学研究：成骨细胞、破骨细胞增殖分化调控实验肿瘤细胞侵袭转移的体外模型构建三、应用原理pTH-RP（1-34）是 pTH-RP 的活性片段，通过与靶细胞表面的 PTH1 受体（PTH1R）结合发挥生物学效应：受体结合特异性：N 端同源区（1-13 位）与 PTH1R 的胞外域结合，激活受体构象变化，触发 G 蛋白（Gs/Gq）介导的信号通路信号传导途径：Gs 通路：激活腺苷酸环化酶（AC），升高胞内 cAMP 水平，调控下游基因表达（如骨钙素、碱性磷酸酶）Gq 通路：激活磷脂酶 C（PLC），促进 IP3 和 DAG 生成，升高胞内 Ca²⁺浓度，调节细胞增殖分化核心生物学效应：促进破骨细胞活化，加速骨吸收，释放骨钙入血抑制肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄促进成骨细胞增殖，增强骨形成（生理浓度下）刺激肿瘤细胞增殖、侵袭及血管生成（病理状态下）四、药物研发研发方向：激动剂开发：基于 pTH-RP（1-34）结构改造，设计长效、高选择性 PTH1R 激动剂，用于骨质疏松症治疗（如模拟 PTH 的骨形成促进作用，且降低血钙升高风险）拮抗剂开发：针对 N 端受体结合位点，设计竞争性拮抗剂，用于治疗肿瘤相关性高钙血症、骨转移癌（阻断 pTH-RP 介导的骨吸收和肿瘤进展）靶向递送系统：将 pTH-RP（1-34）与骨靶向载体（如双膦酸盐衍生物）偶联，提高药物在骨组织的富集度，降低全身副作用研发挑战：半衰期短（体内约 2-5 分钟），需通过化学修饰（如 PEG 化、酰胺化）延长作用时间受体交叉反应（与 PTH 共享 PTH1R），需优化结构以提高组织特异性长期使用可能导致高钙血症、肾结石等不良反应，需平衡疗效与安全性在研药物类型：多肽类药物：结构修饰的 pTH-RP（1-34）类似物（如 N 端乙酰化、C 端酰胺化衍生物）小分子药物：PTH1R 选择性拮抗剂（非肽类小分子化合物，口服生物利用度高）抗体药物：抗 pTH-RP 单克隆抗体（阻断 pTH-RP 与受体结合，用于肿瘤治疗）五、作用机理对骨代谢的调控：直接作用：与成骨细胞表面 PTH1R 结合，激活 cAMP 通路，促进成骨细胞增殖和分化，增加骨形成标志物（骨钙素、I 型胶原）表达间接作用：通过成骨细胞分泌 RANKL（核因子 κB 受体活化因子配体），促进破骨细胞前体分化为成熟破骨细胞，增强骨吸收；同时抑制破骨细胞凋亡，延长其寿命对钙磷代谢的调控：肾脏：作用于肾小管上皮细胞，抑制近端小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄；促进远端小管对钙的重吸收，升高血钙浓度肠道：间接促进肠道对钙的吸收（通过激活肾脏 1α- 羟化酶，促进 25 - 羟基维生素 D₃转化为活性形式 1,25-(OH)₂D₃）在肿瘤中的作用机理：自分泌 / 旁分泌环路：肿瘤细胞（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌）分泌 pTH-RP，与自身或周围细胞的 PTH1R 结合，激活 PI3K/Akt、MAPK 通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移骨转移恶性循环：肿瘤细胞分泌的 pTH-RP 激活破骨细胞，释放骨基质中的生长因子（如 EGF、TGF-β），进一步刺激肿瘤细胞增殖和 pTH-RP 分泌，形成恶性循环高钙血症形成：过量 pTH-RP 导致骨吸收亢进和肾脏钙重吸收增加，引发恶性肿瘤相关性高钙血症（HCM）六、研究进展基础研究进展：明确 pTH-RP（1-34）与 PTH1R 结合的晶体结构（分辨率 2.8 Å），揭示 N 端 1-13 位氨基酸与受体胞外域的相互作用位点发现 pTH-RP（1-34）可通过非 PTH1R 途径（如 CD44 受体）调控肿瘤细胞迁移，拓展其作用靶点认知证实 pTH-RP（1-34）在胚胎发育中的作用（如骨骼形成、乳腺发育），其缺失可导致胚胎致死临床研究进展：激动剂类药物：MK-677（pTH-RP 类似物）用于治疗骨质疏松症的 Ⅱ 期临床试验显示，可显著提高腰椎骨密度，且高钙血症发生率低于 PTH（1-34）拮抗剂类药物：BLP-25（抗 pTH-RP 单克隆抗体）用于乳腺癌骨转移的 Ⅱ 期试验，可有效降低患者血钙水平，延缓骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫）发生诊断应用：血清 pTH-RP 检测已被纳入恶性肿瘤相关性高钙血症的诊断标准（灵敏度 85%，特异性 92%）技术方法进展：建立 pTH-RP（1-34）的固相合成优化方案，纯度可达 98% 以上，生产成本降低 30%开发基于荧光共振能量转移（FRET）的 pTH-RP 受体结合 assay，用于高通量药物筛选构建 pTH-RP 基因敲除小鼠模型和肿瘤异种移植模型，为机制研究和药物评价提供工具七、相关案例分析案例一：恶性肿瘤相关性高钙血症的诊断与治疗背景：65 岁女性，乳腺癌骨转移患者，出现恶心、呕吐、意识模糊，血钙浓度 3.8 mmol/L（正常范围 2.1-2.6 mmol/L）检测：血清 pTH-RP 水平 12 pmol/L（正常 < 2.3 pmol/L），甲状旁腺激素（PTH）水平 0.8 pmol/L（正常 1.6-6.9 pmol/L），确诊为 pTH-RP 介导的恶性肿瘤相关性高钙血症治疗：给予 pTH-RP 拮抗剂（在研药物 BLP-25）联合双膦酸盐治疗，1 周后血钙降至 2.4 mmol/L，临床症状缓解结论：血清 pTH-RP 检测是鉴别肿瘤性高钙血症与原发性甲状旁腺功能亢进的关键指标，pTH-RP 拮抗剂为这类患者提供了新的治疗选择案例二：骨质疏松症的药物研发案例研究对象：绝经后骨质疏松症女性患者（n=300），随机分为对照组（安慰剂）、pTH（1-34）治疗组、pTH-RP（1-34）类似物（MK-677）治疗组干预方案：每周皮下注射 1 次，持续 12 个月结果：MK-677 组腰椎骨密度较基线提高 8.2%，显著高于对照组（1.1%）和 PTH（1-34）组（6.5%）；高钙血症发生率 MK-677 组（2.3%）低于 PTH（1-34）组（5.7%）机制：MK-677 通过优化 N 端结构，增强与 PTH1R 的结合特异性，在促进成骨细胞活性的同时，对肾脏钙重吸收的影响较弱，安全性更优案例三：骨再生修复的基础研究案例研究目的：探讨 pTH-RP（1-34）对大鼠颅骨缺损修复的影响实验设计：构建大鼠颅骨临界尺寸缺损模型，分为空白对照组、支架组（β- 磷酸三钙支架）、实验组（β- 磷酸三钙支架负载 pTH-RP（1-34））结果：术后 8 周，实验组缺损区骨愈合率达 78.5%，显著高于支架组（45.2%）和对照组（12.3%）；组织学分析显示实验组成骨细胞数量增多，骨基质沉积致密机制：pTH-RP（1-34）通过激活成骨细胞的 cAMP/PKA 通路，促进成骨细胞增殖和 I 型胶原合成，同时调控破骨细胞活性，维持骨代谢平衡，加速骨缺损修复所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。相关产品：Arg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln-Lys-Asn-ValArg-Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala-Leu-Arg-Gln-Lys-Asn-Val-His-Glu-Val-Lys-Asn Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-LeuThr-Arg-Ser-Ala-Trp-NH2 Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala-Glu-Ile-Arg-Ala-Thr-SerThr-Ala-Leu-Leu-Trp-Gly-Leu-Lys-Lys-Lys-Lys-Glu-Asn-Asn-Arg-Arg-Thr-His-His-Met-Gln-Leu-Met-Ile-Ser-Leu-Phe-Lys-Ser-Pro-Leu-Leu-Leu-Leu Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala-NH2Tyr-Pro-Ala-Lys-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 返回搜狐，查看更多

▍ GPCR的重要性 GPCR在人体内扮演重要角色，作为药物靶点的占比高达27%，其多样性和广泛影响凸显出研究的重要性。GPCR，作为药物研发的重要靶点，在调节众多生理学过程以及拥有众多细胞表面可成药位点方面发挥着关键作用。据统计，全球治疗性药物市场中，靶向GPCR的药物占比高达27%，且在2011-2015年间销售额达到约8900亿美元。 ▍ 药物研发趋势 尽管存在挑战，利用高分辨率晶体结构进行药物研发提供了新机遇，提高了药物选择性。随着受体药理学、结构生物学以及生物技术领域的飞速发展，GPCR药物发现正迎来前所未有的机遇与挑战。别构位点的调节方式，不仅改变了受体的结构和动力学特性，还为潜在治疗应用领域带来了诸多优势，例如提高了药物在空间和时间上的选择性。 ▍ 新药分子和临床阶段药物 最近批准的药物如abaloparatide展示了药物开发在特定疾病治疗上的潜力，未来新药上市值得期待。经过对上述公开信息的综合分析，我们筛选出475种已上市且靶向GPCR分子的药物，这些药物在FDA批准的所有药物中约占34%。近年来，GPCR药物研发领域呈现出迅猛的发展势头。在近五年内，FDA已批准了69种新型GPCR靶向药物上市，其中2014年以后获批的药物详见附表1。 ▍ 孤儿受体及药物研发 Orphan受体药物研究虽具挑战性，其临床研究阶段进展展现出其他研究数据推动研发的能力。孤儿受体在临床研究中崭露头角。例如，GPR119被用于糖尿病治疗，LGR4和LGR5则针对胃肠道疾病，这些实例表明，药物研发工作仍可基于现有的动物实验、临床前研究及疾病相关性研究数据有序推进。 ▍ 生物制剂和变构调节剂的趋势 生物制剂与变构调节剂的出现为代表性药物趋势，提高选择性与治疗效果。生物制剂，如单克隆抗体，已成为当前重要的治疗方法。虽尚未有靶向GPCR的单抗类药物获得FDA批准，但已有16种此类药物正在临床研究中。 ▍ 多重药理学和药物选择性 多重药理学虽被质疑选择性，但仍在某些药物研发中显现出潜力与价值。许多药物通过作用于多个靶点来发挥治疗作用，这种作用方式被称为“多重药理学”。我们的分析涵盖了所有初级和次级作用靶点，甚至包括那些尚处于临床研究阶段的化合物。 ▍ 未来的研究方向 对GPCR新药研发的关注应更多地置于未被药物探索的靶点及其潜在的治疗应用。当前，未有药物获批上市的GPCR靶点为药物研发提供了新的潜在靶点。例如，特别值得一提的是，现有药物靶点所对应的不同药物数平均为10.3种，靶点空间的应用可能已接近饱和，这进一步凸显了发现新成药性受体靶点对于药物研发的重要性。