Teriparatide(Eli Lilly)

1.将产品定性为提议的生物仿制药 要将产品定性为提议的生物仿制药，该产品必须涉及与参考产品相同的给药途径、相同的剂量、相同的强度和相同的作用机制（MOA）。该产品的授权申请必须包含信息，确认生物产品与参考产品相似，尽管在临床非活性成分上有细微差异（例如，不含人血清白蛋白的提议生物仿制药可能证明与含人血清白蛋白的参考产品具有生物相似性）。正在开发的产品可以标记为“提议的生物仿制药”，并且任何声称该产品具有“高度相似性”或为“生物仿制药”的数据可能不可用。此类指定只能由监管机构给出。 1.1.合格的参考产品 为了获得市场授权，开发者必须首先证明生物仿制药是针对一个参考产品提出的生物仿制药，该参考产品首先基于完整档案在国际协调委员会（ICH+）区域之一获得授权：根据2001/83/EC指令第8条修正案的欧洲经济区；在英国、瑞士、加拿大或澳大利亚获得授权，或由美国（US）食品药品监督管理局（FDA）根据351(a)生物许可证授权。档案应该足够充分，以便提议的生物仿制药能够获得其开发所在国家当局的批准；通常，更广泛的资格将包括一个在基于完整和充分档案的严格监管当局国家获得批准的产品。 整个比较测试计划中，只能使用单一参考产品作为比较物，用于质量、安全性和有效性评估，以便在开发提议的生物仿制药时评估证据的总体性。 药典中包含的参考标准不能用作参考产品。 如果参考产品有不同的强度，则应选择与提议的生物仿制药相同的强度的参考产品进行比较。 为了开发全球档案，开发者可以使用多个参考产品，但这些产品不能来自不同的生产场所，无论它们当前的良好生产规范（cGMP）合规状态如何。 1.2.作用机制 在许多情况下，参考产品的作用机制是已知的；作用机制可能涉及多个机制，可能导致多个批准的适应症。提议的生物仿制药不能声称或证明参考产品未建立的作用机制。这种限制来自于作用机制与产品副作用范围之间的相关性。 1.3.给药途径 授权申请必须包含信息，证明提议的生物仿制药的给药途径与参考产品相同。提议的生物仿制药或已批准的提议生物仿制药的补充的开发者不能获得与参考产品给药途径、剂型或强度不同的产品的市场授权。然而，开发者可以获得所有指定参考产品批准的提议生物仿制药的所有给药途径的市场授权。然而，开发者可能不需要对所有具有不同给药途径的产品进行研究；通常，他们将被要求对更可能显示变异性的给药途径的产品进行研究，例如，皮下给药与静脉内给药。 1.4.剂型 开发者必须证明提议的生物仿制药的剂型与参考产品相同。为了实施这一规定，监管机构将剂型视为包含活性和非活性成分的物理表现，构成药品。在药物给药的背景下，该机构考虑例如“注射”（例如，溶液）与“供注射用”（例如，冻干粉）为不同的剂型。因此，如果参考产品的剂型是“注射”，那么开发者将无法获得具有“供注射用”剂型的提议生物仿制药的市场授权，即使开发者证明生物仿制药在配制或重构时可以满足提议生物仿制药申请的其他要求。该机构还认为，打算注射的产品的乳液和悬浮液为不同的剂型。脂质体、脂质复合物和具有延长释放特性的产品由于其独特的组成和视角被归入特殊类别。寻求更多信息的开发者应联系机构。然而，应该注意的是，这种关于相同剂型的解释仅适用于生物仿制药，不适用于普通化学药品。 1.5.强度 开发者必须证明提议的生物仿制药的“强度”与参考产品相同。作为分析评估的一部分收集的数据和信息可能会揭示提议的生物仿制药是否具有与参考产品相同的强度。通常，具有“注射”剂型（例如，溶液）的提议生物仿制药的开发者可以通过展示两种产品都具有相同的药物物质总量（以质量或活性单位计）和相同的药物物质浓度（以质量或活性单位每单位体积计）来证明产品具有与参考产品相同的强度。对于从干固体（例如，冻干粉）中制备的提议生物仿制药，从中制备配制或重构的溶液，开发者可以通过展示两种产品都具有相同的药物物质总量（以质量或活性单位计）来证明产品具有与参考产品相同的强度。虽然不是证明相同的“强度”的一部分，如果提议的生物仿制药是从干固体（例如，冻干粉）中制备的，从中制备配制或重构的溶液，申请通常应包含确认信息，即生物仿制药在配制或重构时的浓度与参考产品在配制或重构时的浓度相同。开发者应使用相同的方法确定参考产品和提议的生物仿制药的药物物质总量。 1.6.配方 提议的生物仿制药可能包含不同的非活性成分，这些成分已被证明是安全的，并且不影响提议的生物仿制药的效力。通常，生物仿制药候选物应包含与参考产品相同的非活性成分；参考产品的确切成分将在文献或美国FDA、欧盟（EU）或澳大利亚治疗商品管理局（TGA）的门户网站上提供。 1.7.药物输送装置 在输送装置中的提议生物仿制药被视为组合产品。提议的生物仿制药可能具有与参考产品不同的输送装置或容器封闭系统。对于提议的生物仿制药使用的输送装置或容器封闭系统，某些与设计相关的差异可能是可以接受的。开发者可以获得包含在预填充注射器或自动注射器设备（两者都被视为相同的剂型）中的提议生物仿制药的市场授权，即使参考产品包含在相同剂型的瓶中，前提是提议的生物仿制药满足生物相似性标准，并且提供了足够的输送装置或容器封闭系统性能数据并且可用。对于包含在不同的输送装置或容器封闭系统中的提议生物仿制药，该装置或容器必须通过适当的研究（如可提取物/浸出物研究和稳定性研究）证明与生物产品的最终配方兼容。对于输送装置或容器封闭系统的设计差异，可能需要进行性能测试和人因研究。然而，当输送装置或容器封闭系统的设计差异明显时，开发者将无法获得提议的生物仿制药的市场授权。 1.8.现行良好生产规范合规性 提议的生物仿制药必须遵守与生产过程相关的现行良好生产规范（cGMP）合规性，以确保其安全性和效力。提议的生物仿制药的临床批次必须按照cGMP合规性进行规模化生产，因为在提议的生物仿制药获得授权之前，不能对生产过程进行任何更改，而无需任何重复测试。一旦产品获得授权，开发者可以不受限制地根据ICH Q5E指南更改生产过程，其中参考产品是在更改之前制造的产品。这种允许是因为开发者现在知道过程控制以及它可能如何影响生物仿制药的安全性和效力。 1.9.外推和替代 通常将参考产品截至日期的所有批准适应症外推到提议的生物仿制药，并且允许生物仿制药在市场授权期间不受任何知识产权限制。开发者应提供一份证明文件，以证明在观察到的相似性的基础上进行外推；在某些情况下，由于在提议的生物仿制药中发现的特殊性，可能不允许外推。例如，参考产品可能在不更改参考产品的情况下获得额外适应症的市场授权。在这种情况下，开发者可以请求修改其标签声明，无论涉及的知识产权如何，因为这是开发者和创新公司必须解决的问题。 欧洲药品管理局（EMA）不允许自动将提议的生物仿制药替代参考产品。然而，欧盟内的不同司法管辖区会做出自己的判断；在美国，将提议的生物仿制药替代参考产品需要对生物仿制药进行额外测试，以证明在切换和交替时没有更多的安全风险，也没有更少的效力；FDA尚未批准任何具有此指定的产品。 1.10.研究豁免 提议的生物仿制药的市场授权申请可能依赖于参考产品的安全性、纯度和效力的先前确定，包括任何临床QT/QTc间期延长、致心律失常潜力和药物相互作用。如果参考产品不需要这些研究，那么这些数据通常不需要用于提议的生物仿制药的市场授权。 提议的生物仿制药不被视为具有“新活性成分”，如果参考产品已获得此类豁免，则通常不需要进行儿科评估。然而，如果提议的生物仿制药有不同的配方，开发者应提交一份声明，说明配方不会带来任何额外的儿科使用风险。 对于生物仿制药不需要特定的研究，如致癌性和生殖毒性。 1.11.公共领域知识 重要的是要收集和分析所有可自由获取的报告，包括EPARs、FDA生物制品许可申请（BLA）审查文件，以及其他机构提供的类似文件。当依赖于发表的科学文献时，开发者必须确保出版物没有任何利益冲突，例如，制造商发布用于市场授权的数据，得出的结论可能与监管当局的决定不同。虽然美国FDA为许多新产品提供BLA详细信息，但开发者可以利用信息自由法案规定，以少量费用请求此信息。虽然这些文件已删除机密信息，但开发者将拥有足够的科学知识，以充分利用可用信息。 同样重要的是要收集和分析有关开发者选定的参考产品的所有已批准生物仿制药的所有信息。上述监管信息也适用于生物仿制药。特别是，开发者可以从这些产品的处方信息中受益。开发者可能还想创建一个内部图书馆，收集有关参考产品、其活性成分以及用于生物制品制造和测试的技术的所有可用科学报告。监管信息应仅从以下国家考虑：西欧、美国、日本、加拿大或澳大利亚。一些新兴市场监管当局采取了化学仿制药方法，允许研究豁免，并不能保证生物仿制药的安全性和效力。2023年5月，美国FDA发布了“药物和生物制品申请中普遍接受的科学知识：非临床信息”的草案指南，建议可以根据FDA普遍接受的科学知识（GASK）减少非临床测试：首先，如果产品包含自然存在于体内并对生物过程有已知影响的物质（无论是天然来源还是合成的）；其次，如果申办者已证明药物对特定生物途径的影响，以得出某些非临床研究不必支持药物批准和标签的结论。例如，一些药物对众所周知的生物途径有明显影响；因此，一旦证明了药物对生物途径的影响，就可以预测特定结果。此外，在某些情况下，药物对已知在临床相关暴露下导致不良反应的生物途径或分子MOA具有靶向或非靶向效应，基于生物途径的运作。因此，根据美国FDA的说法，依赖GASK关于途径的影响而不是进行旨在测量途径影响的特定药理学和/或毒理学研究可能是合适的。 1.12.参考产品 参考产品的MOA、剂量、频率、给药途径、浓度（强度）以及安全性和效力与生物仿制药相似，这些蛋白质和多肽的结合物、产品和衍生物可以被适当地分析技术定义和精细纯化。与蛋白质相比，肽是40个或更少的α-氨基酸的聚合物。肽包括胰高血糖素、利拉鲁肽、奈西利肽、特立帕肽和特杜鲁肽。参考产品的肽作为通用药物匹配，并作为化学物质进行管理。 要成为参考产品，必须使用一份全面的档案来批准一个生物产品，该产品仍在原产国销售。只能使用一个参考产品。当有不同强度或不同表现形式的参考产品可用时，应使用最低强度的产品。应从相关市场直接获取参考产品的多个批次（跨越数月到数年的时间），以考虑参考产品的生产变异性。参考产品批次应进行测试，以获得允许的货架期，并根据标签上的建议进行存储。如果可靠的数据证明存储条件不影响关键质量属性（CQAs），则偶尔可以测试长时间储存（例如，在-80°C下冷冻）或超过预期货架期的批次。在分析过程中，重要的是要记录参考产品批次在测试期间的年龄（基于它们的过期日期）。 一些机构会犯错误，要求参考产品必须在国内市场注册，测试样本应来自这些批次。这不仅是不当的，而且也是不切实际的，因为开发者需要多个批次，这些批次可能在当地不可用。此外，一些新药可能在几个国家没有注册。 1.12.1.参考标准 内部一级参考材料是由制造商从代表性批次或多个批次中制作的充分记录的样本，并根据内部工作参考材料进行校准，用于以下批次的生物测定和理化测试。它是唯一可接受的作为工作参考材料使用的来源。可以自由获取的参考标准（如欧洲药典）不能用作参考产品以证明生物相似性，但可以通过应用这些标准来实现方法认证和标准化。在任何药物物质或产品专论中，不得使用任何信息来开发参考产品规格或生物仿制药候选物。测试程序后跟验证。 2.分析考虑 ICH Q6B中定义的方法用于适当地表征参考产品。其中一些表征涉及确定理化质量、生物活性、免疫化学特性（如果有）、纯度、杂质、污染物和数量。鼓励开发者采用可用的新技术。由于参考产品的质量属性在不同批次之间变化，因此有必要建立这些变化的范围，以允许生物仿制药候选物具有相似的变异性。这些变化要么与过程相关（表达系统），要么与产品相关（生产系统）。通常，任何与产品相关的属性变化无法解决，需要开发者创建不同的表达系统；对于与过程相关的属性也是如此，但这些可以很容易地修复。在这两种情况下，都不能提交安全性研究来证明显著差异的合理性。 虽然大多数属性对许多产品来说是常见的，但在大多数情况下，关键性还取决于生产过程及其稳健性。开发者应该知道，一些质量属性在分析评估水平上进行比较，而其他属性在放行水平上进行评估。后者包括所有生产过程属性，如PTMs、杂质、聚集体、亚可见颗粒和物理属性。杂质是建立生物相似性的关键基础，因为未识别的杂质，无论是否与产品相关（可能是活性的）或与过程相关（不太可能是活性的），都必须研究其安全性潜力。安全问题不一定与未识别杂质的数量有关；因此，即使是少量可检测的杂质也应该进行彻底研究。否则，杂质可能只会在产品的生物活性上产生微小差异。强烈敦促开发者修改生产过程，以去除任何未识别的杂质，以消除残留的不确定性，这可能导致广泛的非临床和临床研究。其他属性，如聚集体和亚可见颗粒，可能会产生负面影响，这些必须通过过程变化来最小化。值得注意的是，摇动蛋白质产品可能会产生更多的聚集体，从一些产品的标签警告中可以看出，如促红细胞生成素，提到要避免摇动产品。 申请人有责任证明在提议的生物仿制药比较练习中使用的方法能够检测到所有与质量评估相关的细微差异（例如，能够以高灵敏度检测相关变体的能力）。表征研究中使用的方法构成质量数据包的一个组成部分，应适当地用于可比性。如果适用，应使用标准和参考材料（例如，来自欧洲药典、世界卫生组织等）对方法进行定性和标准化。 对于一些分析技术，直接或并行分析提议的生物仿制药和参考产品可能不可行或可能提供有限的信息（例如，由于活性物质的浓度低和存在干扰辅料如白蛋白）。因此，可以从成品中准备样品（例如，提取、浓缩和其他合适的技术）。在这种情况下，应概述用于准备样品的方法。应对其对样品的影响进行适当的记录和讨论（例如，比较配制/重新配制前后的活性物质）。 由于分析相似性评估是建立生物相似性的基础，因此在实验室内建立适当的测试或外包方面可能会进行最大的投资。即使在外包的情况下，内部测试也是不可避免的，以确保过程变化是合理的，以确保合规性。分析评估相似性的测试方法不需要验证。这些必须是适当的和敏感的，如用于比较一级、二级和三级结构元素的测试方法。产品放行的测试方法必须经过验证。这种验证需求的差异来自于参考产品与提议的生物仿制药的并行测试，其中方法差异对两种产品都是相同的。此外，一些方法如质谱、核磁共振光谱、动态光散射/静态光散射、圆二色谱和等温滴定难以验证。 监管机构对遵守21 CFR第11部分的合规性特别敏感，这是许多公司经常失败的考虑因素。值得注意的是，机构并不一定要求创建任何IT基础；通常，手动记录也是合格的，但开发者应始终能够证明原始数据保持完整，并且不能被操纵。 2.1.理化特性 理化特性表征计划应包括使用适当的方法确定提议的生物仿制药的组成、物理特性以及一级和高阶结构（HOS）。应确认提议的生物仿制药的目标氨基酸序列，并预期与参考产品相同。应适当比较提议的生物仿制药的N-和C-末端氨基酸序列、游离SH基团和二硫键与参考产品，如适用。任何修饰/截断应量化，任何内在或表达系统相关的变异性应描述。检测到的提议的生物仿制药与参考产品之间的任何差异应就参考产品的微观异质性模式进行论证（例如，C末端赖氨酸变异性）。 应适当表征PTMs（例如，糖基化、氧化、去酰胺化和截断）的存在和程度。如果存在碳水化合物结构，应彻底比较，包括总糖谱、位点特异性糖基化模式和位点占据。在参考产品中未观察到的糖基化结构或变体的存在可能引起关注，并需要适当的论证，特别注意非人结构（非人连接、序列或糖）。 2.2.非临床测试 一旦产品已扩大到开发水平，开发者可能会考虑在需要时进行非临床药理学研究。机构鼓励开发者根据进行的分析评估、关于产品毒性的先前公共知识以及动物数据对产品安全性和效力的相关性来论证进行非临床研究的豁免。最近，机构甚至开始接受复杂分子的豁免。 生物制品价格竞争和创新法案（BPCIA）自2023年1月起进行了修订，其中“动物毒理学”一词已被删除，取而代之的是“非临床”测试。由于生物药物通过受体结合作用，而动物可能没有这些受体，因此不再需要进行任何动物毒理学研究。这也意味着开发者不能使用动物安全数据来支持分析资料中的任何差异。 开发者应理解，动物药代动力学（PK）研究的目的是消除任何结构相似性，因为产品的处理特性可能表明结构差异和任何可能影响药物从体内清除的免疫反应。 提议的生物仿制药比较练习应包括评估提议的生物仿制药和参考产品的生物学特性，作为建立完整表征资料的重要步骤。生物学活性是产品实现定义的生物学效果的特定能力。应考虑使用不同且互补的方法来测量产品的生物学活性的生物学测定，如适用。根据产品的生物学特性，可以使用不同类型的测定（例如，配体或受体结合测定、酶测定、基于细胞的测定和功能性测定），并考虑其局限性。 接下来，应执行互补或正交方法来解决单一生物测定的验证特性中的任何限制。如果相关，应单独进行测定以评估受体的结合和激活。在适当的情况下，可以引用档案的非临床和临床部分。生物学测定应灵敏、特异且具有足够的区分能力。应提供相关生物学测定的结果，并以活性单位表示，校准对国际或国家参考标准，如可用且适当。这些测定应符合欧洲药典对生物学测定的适当要求（如适用）。 2.2.1.免疫化学特性 应彻底比较单克隆抗体和相关物质（例如，基于IgG Fc的融合蛋白）的免疫学功能。这通常包括比较产品对预期目标的亲和力。此外，除非有理由，否则应比较Fc结合配体与相关受体（例如，FcγR、C1q、FcRn）的亲和力。应使用适当的方法比较单克隆抗体诱导Fab-和Fc相关效应功能的能力。 2.3.纯度和杂质概况 在开发生物仿制药时，需要进行杂质概况分析，并为与创新者的产品质量变化制定指南。例如，生物仿制药在类型和数量上可能含有较少的杂质，但绝不能有不匹配的污染物；除非证明参考产品含有无害的杂质，否则不能通过安全性研究来支持这一点。 应通过结合不同的分析程序，对提议的生物仿制药和参考产品的纯度和杂质概况进行定性和定量比较。应使用适当的正交和最先进的方法来识别和比较产品相关物质和杂质。这种比较应考虑提议的生物仿制药的特定降解途径（例如，氧化、去酰胺化和聚集）以及蛋白质的潜在PTMs。应在测试时说明参考产品的年龄/货架期，并在适当的情况下讨论其对质量概况的潜在影响。可以通过比较在选定的时间点和存储条件下（例如，加速或压力条件）测试的相关定量属性来进一步支持参考产品和生物仿制药之间降解途径的相似性。 过程相关杂质（例如，宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA、试剂和下游杂质）在过程之间定性上可能有所不同。因此，在提议的生物仿制药比较练习中，这些参数的定性比较可能无关紧要。尽管如此，应应用遵循现有指南和药典要求的最先进的分析技术。必须适当记录和论证这些已识别杂质（例如，免疫原性）的潜在风险。 2.4.数量 应使用适当的测定方法确定数量，并以与参考产品相同的单位表示。应确认提议的生物仿制药和参考产品的强度可比。关于剂量强度是分析评估属性还是放行属性存在争议；如果是后者，则不必是分析评估的一部分，尽管测试的样品必须根据规格放行。 2.5.规格 对于任何生物技术产品，选择包含在药物和药物产品规格（或控制策略）中的测试应特定于产品，并应按照ICH Q6B中描述的定义。用于建立常规测试的接受标准建议范围的理由也应描述。 产品的声称货架期应使用提议的生物仿制药获得的完整稳定性数据进行论证。不需要提议的生物仿制药和参考产品之间的比较实时、实际条件稳定性研究。 2.6.测试程序 将生物仿制药的产品和过程的关键变化与参考产品的变化进行比较，以便适当地进行程序，不一定需要验证，因为一些测试方法不能完全验证。分析方法必须合格、灵敏且足够选择性，以识别潜在差异。在适当的情况下，也可以使用ICH建议（ICH Q2A、Q2B、Q5C和Q6B）中描述的程序进行分析评估，以评估批次放行的质量属性。此外，使用适当的正交方法对于获得稳健的数据是必要的。 2.7.基于功能的测试 应使用分析和体外功能测试确定关键质量属性（CQAs）。功能实验应与所有治疗适应症的潜在MOA相关，包括那些确定凋亡、补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性的实验。除非有令人信服的相反证据，否则在确定其是否适用于MOA时，应考虑生物学事件。对于主要针对可溶性抗原的参考产品，不需要进行功能测试（ADCC、ADCP和CDC）。 2.8.批次数量 通常，将测试八个批次，其中一个应为临床批次。因此，最终的第三方分析评估将包括至少三个制药过程确认（PPQ）批次。有关分析评估统计的更多细节将在后面的讨论中找到。 2.9.数据评估 视觉比较足以满足作为打印输出发送的测试结果，如光谱。应将定量统计应用于近十个批次的数据，而参考产品衍生的3Sigma范围（ref - 3ref, ref + 3ref）提供了最准确的推断。如果测试样本的MinMax范围落在3Sigma范围内，则接受3Sigma测试。对于更大的样本量，3Sigma技术提供了一个更可行的误差率折衷方案。 2.10.表达系统 表达系统决定了产品相关的CQAs，如一级结构、HOS、糖基化（仅在真核宿主中）、产品相关变化和过程相关变化。一级结构进一步细分为二级结构、三级结构和构象稳定性。测试包括寡糖模式中的高阶结构（HOS）、糖肽图谱和单糖/唾液酸含量；还测试了大小变化、电荷变化以及在翻译后修饰（PTMs）中产生的相关蛋白质，以及产品相关变化。生物仿制药的表达系统应属于与参考产品相同的类别。还建议开发者选择更稳定的表达系统；通常，高产细胞系会产生更多变体。因此，应根据ICH Q5D对细胞系进行资格认证。 2.11.翻译后修饰 由于蛋白质的一级序列保持不变，预计会完全相同，除非是合理的PTMs，如体内末端氨基酸的截断。基于大小的异质性（聚集体、片段和可见/亚可见颗粒）、基于电荷的异质性（酸性和碱性变体）以及其他产品修饰（还原、氧化、糖基化、错折叠蛋白等）是在生物产品的开发、管理和储存过程中产生的异质性的几个例子。当生产过程的不同阶段环境发生变化时，蛋白质的疏水区域展开，导致积累或碎裂，有时可能会发生免疫反应。聚集体的范围从可溶性聚集体到可见残留物，这取决于暴露于剪切、热、化学和冻融等各种压力的持续时间。在尺寸排除色谱分析期间，由于在静止相中的相互作用以及盐诱导的聚集或解离，蛋白质损失很常见。为了定量评估大小分布，使用沉降速度-分析超速离心，作为尺寸排除色谱的无基质替代品。 电荷变化是在生产过程的不同阶段在各种胶体基质（如培养基、过程缓冲液或配方）中发生的具有不同电荷的蛋白质形式。因此，最好使用几种类型的阳离子交换色谱法。 氧化、磷酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化和羟基化是在各个生产阶段发生的一些非酶促PTMs。液相色谱是识别PTMs和检测相关分子变化和污染物的首选方法。 细胞基质是过程相关变化或残留物，包括宿主细胞蛋白（HCPs）、宿主细胞DNA（HCDs）、细胞培养和下游加工残留物。酶联免疫吸附测定和实时或定量聚合酶链反应测定是主要的HCP和HCD检测和定量技术。这些变体不在药物物质合格阶段进行测试，因为它们是放行规格的一部分。 2.12.质量方面 不能使用公开提供的参考标准（例如，欧洲药典）作为参考产品来证明生物相似性。然而，这些标准在方法的定性和标准化中起着重要作用。 需要进行广泛的比较练习，以证明提议的生物仿制药具有与参考产品高度相似的质量概况。这应包括使用敏感和正交方法对提议的生物仿制药及其参考产品进行全面分析，以确定质量属性的相似性和潜在差异。这些分析应包括并行比较研究，除非另有理由。任何质量属性的差异都必须适当地论证其对安全性和效力的潜在影响。 如果确认了相关质量差异（对于这些差异，很难证明没有临床相关效应），则声称与参考产品的相似性可能具有挑战性，因此，可能更适合提交完整的市场授权申请。或者，申请人可以考虑适当修改生产过程，以最小化或避免这些差异。 2.13.放行规格 参考产品的表征有助于建立分析评估之前确定的放行规格。参考产品将通过使用适当的测试技术识别其理化特性、生物学活性、免疫化学特性、纯度和污染物来表征。开发阶段使用的批次可以用作测试批次。然而，用于PK/PD研究初始临床试验的至少一个测试批次必须包括在内。如果从药典中选择了测试方法，则还必须确认或验证。根据不可避免性，允许对注射产品有特定的差异，例如蛋白质含量3%，杂质3%，任何单一污染物1%，或效力测试15%。 此外，比较测试不考虑药典对剂型合格要求，如无菌性、填充体积、交付体积和物理质量。其他历史特性如无菌性、不可见颗粒（与生物仿制药考虑作为聚集体的争议）、蛋白质含量、效力和生物仿制药候选物独有的物理特性独立建立。这些标准可用于指定生物仿制药候选物的放行规格。 当开发新的生物产品时，基于从多个批次确定的质量属性建立规格。很少有疑问为什么使用特定的规格来放行产品，尽管已知剂型的局限性。当开发提议的生物仿制药时，规格的边界已经绘制出来以匹配，尽管意识到表达系统、上游过程和下游过程不可避免地不同。这个决定主要是为了最小化需要研究以证明偏差（如果有的话）与参考产品在临床上没有意义的需求。生物仿制药公司必须对产品、技术和测试方法有深入的了解，并具有创造性思维，以向监管机构保证提议的生物仿制药与参考产品之间没有临床上有意义的差异。 应使用多个参考产品来建立药物及其产品合格所需的规格。参考产品批次的数量取决于参考产品质量属性的变异性。通常，参考产品的蛋白质浓度、生物测定、PTMs、杂质和其他物理属性的相当大的变化不太可能发生，因为参考产品的制造商已经验证了生产过程和相应的属性。对于提议的生物仿制药，开发者无法访问过程控制；因此，提议的生物仿制药的早期批次可能显示出更高的变异性，这使得收集有关参考产品批次质量属性变异性的广泛数据至关重要。放行规格应包括测定、生物测定、物理属性、亚可见颗粒、总杂质、个别杂质、聚集体和PTMs。 2.14.配方 提议的生物仿制药可以与参考产品的配方不同。建议使用相同数量的非活性物质或更少的配方，无论成分组成如何变化，除非这样做被知识产权指南禁止。不建议添加用于使用另一种配方准备生物产品的辅料。应确认配方的稳定性、相容性（即，它如何与辅料、稀释剂和包装材料相互作用），以及活性成分的完整性、活性和效力。如果与产品接触的主要包装不同，则需要进一步的安全性测试以验证没有意外的包装组件渗入产品。鼓励开发者选择与提议的生物仿制药兼容的主要包装材料，因为这通常很难辩护和论证。配方可能不包含以前在类似产品中使用的独特辅料，所有辅料必须不含动物产品。 2.15.稳定性 必须根据ICH Q5C评估生物仿制药候选物的稳定性。压力稳定性测试是分析评估，确定降解产物是否与参考产品相似。无菌性、内毒素存在、微生物限制、容器体积、剂量单位的均匀性和允许的颗粒物质是药典的一般专论。这些通过放行规格测试进行评估，以便可以应用药典标准。加速和压力稳定性实验也是必要的，以进一步直接评估结构相似性并获得降解曲线。在决定提供相关数据进行可能比较的稳定性研究规格时，应审查ICH Q5C和Q1A(R)指南。 2.16.过程确认 在进行任何相似性分析评估之前，必须验证上游和下游过程。然而，在完成临床药理学研究后，不允许调整批次规模；开发者只能在获得批准后根据ICH Q5E调整批次规模。需要进行桥接研究以验证生产规模的变更。 3.动物毒理学 自2023年1月以来，对于提议的生物仿制药，不再需要进行动物毒理学测试；然而，许多机构仍然要求这些数据。 4.临床药理学 PK/PD研究对于建立分析相似性至关重要；在某些情况下，也用于建立免疫原性相似性；在适用的情况下，也用于建立生物利用度。通常，在健康受试者中进行的研究更有意义，原因有两个：首先，招募人口统计学变异性较小的受试者，以减少受试者间和个体内变异性；其次，减少疾病及其相关治疗对处置特性的影响。然而，在某些情况下，尤其是对于内源性产品，由于产生抗药物抗体的可能性非常高，招募健康受试者可能不道德，因为不必要的药物暴露，需要使用患者群体。无论选择哪种人群，目标都应该是减少研究中的受试者数量；在这方面，开发者可以进行两臂（两剂量）、平行、两阶段（剂量1和剂量2）的研究，跟踪持续时间适合免疫原性评估；在某些情况下，PD测定可能限制使用这种模型。开发者还可以进行事后分析，特别是当研究未能达到预定的接受标准时，以便于讨论是否可以将预定的标准定得更宽泛。事后分析的目的不是回顾性地改变接受标准，而是确定失败的研究是否构成重大的残留不确定性。事后分析可能不包括将接近接受范围中点的结果的额外特征描述包括在内，正如其他机构建立的一些指南中错误地建议的那样。 5.临床免疫原性 免疫原性测试可以最好地与PK/PD分析结合进行；然而，在某些情况下，需要进行独立研究，其中特定人群或协议可能不允许将免疫原性测试与PK/PD研究结合进行。开发者必须首先确认没有关于负责免疫原性反应的因素的残留不确定性，然后才能进行临床测试。这些研究的更重要部分是评估抗药物抗体，这些抗体应该从公共领域数据中估计；例如，非格司亭引起极低的免疫原性反应，分子的PEG化甚至引起更低的免疫原性反应；因此，任何关于非格司亭的研究必须提供具有临床意义的接受标准。对于更简单、分子量较低的产品，其中免疫原性反应不太可能影响生物仿制药的临床效力，不需要进行免疫原性研究（例如，胰岛素产品）。开发者可以根据相似或其他新颖论点提出进行免疫原性测试的挑战。 美国FDA最近发布了指南，取消了测试胰岛素临床免疫原性的要求，如果它满足分析相似性测试；导致这种豁免的因素是更小的分子和更少的复杂性。预计未来会有更多这种豁免。 PK和药效学（PD）研究是分析评估的延伸，反映了身体如何感知化学物质，反之亦然。对于作为静脉注射使用的产品，需要进行PK研究，以评估可能改变PK特性（如药物分布体积和清除率）的受体结合程度和强度，即使生物仿制药不是通过肠外给药，例如，注射到眼睛中的生物仿制药。PK/PD研究旨在比较参考产品和生物仿制药候选物的概况，而不是对它们进行表征；因此，可以在同质人群中进行这些研究，以减少受试者间和个体内变异性，并减少研究样本量。稳健的设计应适应交叉或平行设计。交叉方法可以轻松揭示变化，但可能不适用于在免疫反应或长半衰期方面非常强的参考产品。应进行建模和模拟，以优化研究设计，包括选择最敏感的剂量（s）、研究人群和样本量PK差异，如果有参考产品的文献中可用的群体PK或PK-PD模型。应通过剂量选择和部分曲线下面积（AUC）的评估来考虑线性（非特异性）清除和非线性（目标介导）清除。统计方法应指定体重或平行组实验统计分析中使用的任何修改或附加变量（如性别/性别）。等效范围必须预先指定，适当范围通常是80.00% - 125.00%。关键PK参数，通常是AUC0-∞和Cmax，应在PK实验中等效。生物相似性发现应由PK研究的描述性结果支持，这些结果可用于评估PD参数。旨在证明提议的生物仿制药和参考产品具有相似PK概况的比较PK研究是提议的生物仿制药开发计划的重要组成部分。 尽管在生物相似性练习中比较目标介导的清除具有重要意义，但由于目标表达的重大变异性，包括随时间的变异性，在患者中可能不可行。然而，由于体外研究预计将显示提议的生物仿制药与其目标（包括单克隆抗体的FcRn）之间的可比相互作用，如果在接受PK数据以评估变量PK的临床影响和随时间可能的PK变化方面收集了额外的PK数据，则可以接受在目标人群中缺少关键PK研究。这些相关性可以通过确定患者子集或人群中的PK概况来确定。 单剂量交叉研究，全面表征PK概况，包括晚期消除阶段，是首选的。对于具有长半衰期和高免疫原性风险的物质（避免第二次给予相同药物物质），可能需要平行组设计。提议的生物仿制药在健康志愿者中单剂量比较PK研究中的剂量可能低于推荐的治疗剂量。PK研究并不总是在健康志愿者中可行。在这种情况下，如果单剂量研究不可行，则需要作为多剂量研究的一部分在患者中研究PK。应探索敏感模型/人群，即导致显著个体间或时间依赖性变异的因素较少。 如果参考产品可以静脉和皮下给药，那么通常评估皮下给药就足以覆盖吸收和消除。如果已经证明了提议的生物仿制药在皮下途径的吸收和消除方面的相似性，则可以放弃静脉给药评估。如果分子的吸收常数远慢于消除常数（翻转动力学），则需要进行静脉给药的PK研究。 在单剂量PK研究中，主要参数是静脉给药的AUC(0–inf)和皮下给药的AUC(0–inf)，通常还有Cmax。还应估计tmax、分布体积和半衰期等次要参数。在多剂量研究中，主要参数应是第一次给药后到第二次给药前的截断AUC (AUC0–t)和稳态下给药间隔内的AUC。次要参数是稳态下的Cmax和Ctrough。 5.1.药效学研究 建议在可行的情况下将药效学(PD)标记添加到药代动力学(PK)研究中。应根据其与临床结果的相关性选择PD标记。在某些情况下，比较PK/PD研究可能足以证明提议的生物仿制药和参考产品的临床可比性，前提是满足以下条件： 选择的PD标记/生物标记是公认的替代标记。它可以与患者结果相关，以至于对PD标记的相似效应的证明将确保对临床结果的相似效应。相关示例包括用于评估粒细胞集落刺激因子(G-CSF)效果的绝对中性粒细胞计数，用于评估α干扰素效果的慢性丙型肝炎早期病毒载量减少，以及用于比较两种胰岛素组织对胰岛素敏感性的正常血糖胰岛素夹持试验。用于比较多发性硬化症中两种β干扰素的疾病病变的磁共振成像。 一些PD标记可能不是疗效的既定替代品，但与活性物质的药理作用相关，并且已经证明了明确的剂量-反应或浓度-反应关系。在这种情况下，单一或多个剂量暴露-反应研究在两个或更多剂量水平上可能足以放弃临床疗效研究。这种研究设计确保了提议的生物仿制药和参考产品可以在剂量-反应曲线的陡峭部分进行比较。 在特殊情况下，如果理化、结构和体外生物学分析以及人体PK研究，再加上反映药理作用和活性物质浓度的PD标记组合，可以为提议的生物仿制药的可比性提供有力的证据，则可以放弃确认性临床试验。当从PK研究中得出的证据用于建立临床提议生物仿制药的可比性，这些研究得到非替代PD/生物标记研究的支持时，建议与监管当局讨论这种（"指纹"）方法。该计划应包括等效范围大小的建议及其临床理由，以及证明可比安全性概况的措施。 5.1.1.临床免疫原性 免疫原性是蛋白质的固有属性，在临床药理学分析中最好在健康受试者中进行测试。然而，重要的是要注意，特定蛋白质的免疫原性可以通过药物开发过程中的临床前和临床研究进行评估。这些研究评估了蛋白质引起免疫反应的潜力，包括针对蛋白质的抗体产生。应在提议的生物仿制药比较练习中使用相同的分析方法和采样时间表对提议的生物仿制药和参考产品进行免疫原性测试，这些测试必须满足所有当前标准。应同时（以盲法方式）对参考产品和提议的生物仿制药分子进行分析测试，以测量每位患者接受的产品的免疫反应。分析测试应首选检测针对提议的生物仿制药和参考产品的抗体。然而，它们至少应检测针对提议的生物仿制药分子发展的所有抗体。通常，应测量并呈现抗体的发生率和性质（例如，交叉反应性、目标表位和中和活性）以及抗体滴度。应评估和解释它们对临床效力和安全参数的潜在影响。免疫原性研究的持续时间应根据治疗过程的持续时间、产品从循环中消失（以避免抗原干扰测试）以及体液免疫反应的出现时间（如果使用免疫抑制剂，则至少4周）逐个案例进行论证。应根据参考产品描述的不良免疫反应的时间过程和特征（例如，临床意义免疫原性的低风险或随时间增加的免疫原性无显著趋势）来论证跟踪持续时间。在慢性给药的情况下，通常需要在授权前提供1年的跟踪数据。如果基于参考产品的免疫原性概况，可以论证授权前更短的跟踪数据（例如，6个月）。如果需要，在授权后可以提交额外时期的免疫原性数据，即最长1年。对于特定产品，请参考特定产品的提议生物仿制药指南。与参考产品相比，增加的免疫原性可能会成为效益/风险分析的问题，并质疑生物相似性。然而，提议的生物仿制药减少的免疫原性也是一个可能的情景，这不会妨碍作为生物仿制药的批准。如果生物仿制药中中和抗体的发展减少，整个研究人群的效力分析可能会错误地表明提议的生物仿制药比参考产品更有效。因此，建议预先指定在临床试验期间没有引起抗药物抗体反应的人的效力和安全性的额外探索性亚组分析。这种亚组分析可以帮助建立提议的生物仿制药和参考产品的效力在原则上相似，如果没有受到免疫反应的影响。免疫原性取决于多个因素，包括给药途径、剂量方案、患者相关因素和疾病相关因素（例如，合并用药、疾病类型和免疫状态）。因此，免疫原性可能因适应症而异。应论证从研究的适应症/给药途径到参考产品的其他用途的免疫原性的外推。 5.2.患者临床效力 对于已知PD标记的产品，不需要进行临床效力和安全性测试；对于其他产品，开发者可以提交放弃这些研究的理由。在没有疗效替代标记的情况下，通常需要在足够有力的随机、平行组比较临床试验中，最好使用效力终点，通过使用效力终点来证明提议的生物仿制药与参考产品的临床效力可比性。研究人群应代表参考产品的批准治疗适应症，并对提议的生物仿制药和参考产品之间的潜在差异敏感。偶尔，临床实践的变化可能需要偏离批准的治疗适应症，例如联合治疗中使用的合并用药、治疗线或疾病严重程度。需要论证并讨论这些偏差。通常，应使用等效设计。如果基于强有力的科学理由，并考虑到参考产品的特性（例如，安全剖面/耐受性、剂量范围和剂量-反应关系），可以接受非劣效设计。只有在可以排除在科学和机制基础上显著且临床相关的效力增加的可能性的情况下，才可能接受非劣效试验。然而，与等效试验一样，必须考虑分析灵敏度。提议的生物仿制药的效力试验并不证明效力本身，因为这已经通过参考产品建立。效力试验的目的是确认提议的生物仿制药和参考产品之间的临床性能可比。 5.3.临床安全性 临床安全性在临床开发计划中非常重要，并在初始的PK和PD评估中捕获，并作为关键临床效力研究的一部分。比较安全性数据通常应在授权前收集，数据量取决于参考产品已知的类型和严重程度的安全性问题。授权前安全性跟踪的持续时间应进行论证。 6.外推 参考产品可能有一个以上的治疗适应症。当已在某一适应症中证明提议的生物仿制药的可比性时，可接受将临床数据外推到参考产品的其他适应症，但需要科学论证。如果不清楚在某一适应症中确认的安全性和效力是否适用于另一种适应症，则将需要额外的数据。如果提议的生物仿制药已通过彻底的理化和结构分析以及体外功能测试补充临床数据（效力、安全性和PK/PD数据）在一个治疗适应症中证明可比性，则可以外推安全性和效力。在某些情况下需要额外的数据，下面列出了一些： 参考产品的活性物质与多个受体相互作用，这可能导致在已测试和未测试的治疗适应症上的效应差异。 活性物质本身有多个活性位点，每个位点在不同的治疗适应症中可能产生不同的效应。 研究的治疗适应症在效力或安全性方面与其他适应症无关，即，它对效力和安全性的所有相关方面不敏感。 6.1.药物警戒 虽然药物警戒计划不能满足生物相似性的任何残留不确定性，但在某些情况下，药物警戒可能会给监管机构提供额外的信心；例如，如果抗药物抗体的形成取决于人口统计学方面，则只有大样本研究才能提供可靠的数据，这些信息可以通过药物警戒计划收集，以及其他常规和共同属性。 7.互换性和替代 通用药物通常被认为与其参考（品牌名称）产品和使用相同参考产品的其他通用产品可以互换。然而，由于提议的生物仿制药在结构上与其品牌生物制剂不完全相同，因此评估互换性是一个单独的过程。在美国，FDA监管药物产品，但各州监管药房和药房实践。根据国家立法会议（NCSL），截至2018年10月22日，“至少有49个州已考虑立法建立州标准，用于替代提议的生物仿制药处方产品以取代原始生物制剂。” NCSL表示，已有45个州和波多黎各已颁布立法；州立法的规定各不相同。 美国FDA发布了关于证明提议的生物仿制药与其参考产品互换性的最终指南，以协助申办者证明提议的治疗蛋白产品与参考产品可以互换。作者（Niazi）提交了两份公民请愿书，其中的建议在最终指南中大多被考虑。 重要的是要重申，FDA指南没有约束力，出于同样的原因，它们不排除申办者向FDA提出替代提议的可能性，尽管大多数申办者会犹豫是否这样做。 FDA尚未批准第一个可互换的产品。随着FDA对互换性评估更有信心，在批准一些产品后，指南将发生重大变化。 授权前临床研究的数据通常不足以识别罕见的不良反应。因此，必须在批准后阶段密切监测生物仿制药的临床安全性，包括持续的获益-风险评估。 在授权程序中，申请人应根据当前的欧盟立法和药物警戒指南，提出药物警戒系统和风险管理计划的描述。风险管理计划应考虑已识别的和潜在的与参考产品使用相关的风险，并应详细说明如何在上市后跟踪中解决这些问题。在这种情况下应特别处理免疫原性。对参考产品或产品类别施加的任何特定安全性监测应在生物仿制药药物警戒计划中得到充分处理。鼓励申请人参与已为参考产品建立的药物流行病学研究。然而，可能需要进行新研究。原则上，针对参考产品实施的风险最小化活动也应包含在生物仿制药的风险管理计划中。 对于与生物制药产品相关的疑似不良反应，确切识别有关产品及其生产情况尤为重要。因此，应采取所有适当措施，根据其品牌名称和批号识别任何疑似不良反应报告的主题生物制药产品。 7.1.杂项 7.1.1.命名 生物仿制药应有品牌名称，并与参考产品共享相同的国际非专利名称以及当地司法管辖区要求的任何其他指定。生物仿制药还应有不同的品牌名称。 7.1.2.标签 标签必须毫无例外地包括与参考产品相关的所有风险以及相同的适应症，并按照本指南格式化和指定。一旦生物仿制药候选物与参考产品高度相似，就可以使用授予参考产品的所有适应症，只要它们不受市场独占权或专利的保护。开发者不得要求更少或更多的指标。 7.1.3.替代 参考产品和使用相同参考产品授权的其他生物仿制药可以被生物仿制药替代或互换，正如EMA最近确认的那样。 7.1.4.儿科 对于生物仿制药，不需要进行儿科合规性研究。 7.1.5.人因研究 这些研究是必要的，以确保患者在接受产品时给予适当的剂量。然而，如果生物仿制药使用的设备与参考产品非常相似，则不需要这些研究。此外，当医疗专家使用该产品时，不需要进行此类研究。 7.2.风险管理 生物仿制药使用与参考产品相同的风险管理策略。此外，必须使用品牌名称和批号确保生物仿制药的准确可追溯性。不需要提交市场后监测数据。对于生物仿制药不需要安全性药理学、生殖毒性和致癌性研究。通常不需要局部耐受性研究，除非引入了新的辅料，对于这些辅料在预期的临床给药途径上没有或很少有经验。 8.文件 提议的生物仿制药的开发和文件应涵盖两个不同的方面： 目标产品概况的分子特性和质量属性应与参考产品相似。 就其本身而言，提议的生物仿制药的制造过程的性能和一致性。 提议的生物仿制药的QTPP应基于收集到的有关参考产品的数据，包括公开可获得的信息和从参考产品的广泛表征中获得的数据。QTPP应构成开发提议的生物仿制药及其制造过程的基础。这个QTPP应被视为一个开发工具，随着有关参考产品的更多信息的获得，一些目标范围在开发过程中可能会发展。 提议的生物仿制药应根据其开发情况，并考虑有关制造过程和对产品特性影响的最新信息进行制造和控制。与任何生物制药产品一样，提议的生物仿制药产品由其制造过程中获得的活性物质的分子组成定义，可能会引入其分子变体、异构体或其他与产品相关的物质以及与过程相关的杂质。因此，制造过程应适当设计以实现QTPP。应仔细选择表达系统，考虑到表达系统的差异可能导致不希望的后果，如非典型糖基化模式、更高的变异性或与参考产品不同的杂质概况。 提议的生物仿制药的配方不需要与参考产品完全相同。无论选择哪种配方，都应证明提议的配方在稳定性、相容性（即，与辅料、稀释剂和包装材料的相互作用）、活性物质的完整性、活性和效力方面的适用性。如果选择了与参考产品的配方和容器/封闭系统不同的配方（包括与产品接触的任何材料），则应适当论证其对提议的生物仿制药的效力和安全性的潜在影响。 应根据ICH Q5C确定提议的生物仿制药的稳定性。关于稳定性和相容性的任何声明都必须有数据支持，不能从参考产品中推断出来。 承认提议的生物仿制药将有自己的生命周期。在产品开发过程中引入制造过程（活性物质和成品）的变更时，应执行可比性评估（如ICH Q5E所述）。为清晰起见，在开发过程中引入的任何过程变更的可比性练习应在档案中识别，并与为证明与参考产品的生物相似性而执行的可比性练习分开处理。在开发提议的生物仿制药过程中可能会发生与过程相关的变更。然而，强烈建议使用通过商业制造过程制造的产品生成所需的质量、安全性和效力数据，以证明与参考产品的生物相似性，因此代表了将要商业化的批次的质量概况。 推荐阅读：生物仿制药开发的概述 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。