Romosozumab-AQQG

摘要 老年骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，显著增加脆性骨折风险，已成为影响全球老年人群健康与生活质量的重要公共卫生问题。随着人口老龄化加剧，其疾病负担日益沉重，然而当前临床管理仍面临诊断不足、治疗依从性差及骨折后康复不系统等诸多挑战。本文旨在系统综述针对老年骨质疏松症的深度管理策略，通过整合最新的循证医学证据、临床实践经验及跨学科研究成果，构建一个全面、个体化、动态的管理框架。文章将深入探讨从病理机制干预、基于风险评估的精准用药策略，到多模式功能康复，以及新兴治疗靶点与监测技术等前沿进展，以期为优化临床实践、改善患者预后提供系统性的理论依据与实践指导。关键词 老年骨质疏松症；深度管理；循证医学；精准用药；功能康复；跨学科协作前言 骨质疏松症作为一种以骨量低下、骨微结构破坏为特征的系统性骨骼疾病，在老年人群中患病率极高，已成为全球性的重大公共卫生挑战[1]。随着人口老龄化进程的加速，骨质疏松及其导致的脆性骨折给个人健康、家庭照料和社会医疗体系带来了沉重的负担[2]。传统的骨质疏松管理多聚焦于通过抗骨吸收药物提升骨密度数值，然而，老年患者的健康状况具有高度异质性，常合并多种慢性疾病、营养不良、肌肉减少症（肌少症）及认知功能下降等复杂情况，这使得单纯关注骨密度的管理模式难以全面应对其健康需求[3][4]。因此，骨质疏松症的管理理念正经历深刻转变，从单一的抗骨吸收治疗转向一种更为全面、整合的“深度管理”模式。这一模式不仅强调对骨折风险的精准评估与干预，更注重对共病的综合管理、对患者整体功能状态的改善、对治疗依从性的优化以及生活质量的全面提升[5]。 深度管理的核心在于构建一个跨学科的综合管理方案。这要求整合病理生理学、药学、康复医学、营养学、老年医学及数字健康等多领域的知识与实践[6]。例如，营养状况与骨质疏松风险密切相关，老年营养风险指数（GNRI）降低是老年骨质疏松的独立危险因素，且与股骨颈骨密度T值呈正相关[7]。特定的膳食模式，如富含肉类、蔬菜、奶制品、水果和鸡蛋的饮食，与更高的骨密度和更低的骨折风险相关，而富含饮料和油炸食品的饮食则与较低的骨密度相关，这种关联在老年女性中尤为显著[8]。同时，低膳食胆碱摄入也与老年人群骨质疏松风险增加有关[9]。另一方面，肌肉与骨骼健康紧密相连，构成“肌少-骨质疏松症”这一共病实体。研究显示，骨质疏松与肌少症在老年2型糖尿病女性患者中存在显著的共病现象，骨质疏松是女性患者发生肌少症的独立危险因素[4]。血清I型胶原羧基端肽β（β-CTX）水平升高不仅与骨质疏松风险增加相关，也与骨骼肌量减少有关，提示骨转换标志物可能成为评估肌肉骨骼共同衰退的潜在指标[10]。 此外，老年骨质疏松患者常合并多种疾病，如慢性心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏病等，这些共病相互影响，形成复杂的病理生理网络。例如，在住院的老年慢性心力衰竭患者中，骨质疏松的患病率高达61.95%，低体重指数、日常生活活动能力下降、糖尿病和营养不良是其独立危险因素[11]。视力障碍，如年龄相关性黄斑变性，也被证实是骨质疏松患者发生脊柱和髋部骨折的独立危险因素，凸显了跨感官系统管理的重要性[12]。这些复杂的共病状态要求临床管理必须超越单一器官系统，采用全局视角。 在临床实践层面，深度管理要求对骨折风险进行更精准的分层与评估。除了传统的骨密度测量，结合临床风险因素的工具如骨折风险评估工具（FRAX）以及亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）等，有助于在资源有限的环境中识别高危人群[13][14]。对于已发生脆性骨折的患者，建立骨折联络服务（FLS）或骨质疏松联络服务（OLS）等多学科协作模式至关重要，以确保骨折后能得到及时的骨质疏松诊断、评估与治疗，从而有效预防二次骨折[15][16]。治疗策略也应个体化与序贯化，需综合考虑患者的年龄、共病、骨折风险、预期寿命及药物耐受性。新型药物如romosozumab因其每月一次的给药方式，在老年患者中显示出比需要更频繁给药的teriparatide更高的治疗持续性，这提示给药方案的选择对优化老年患者依从性具有重要意义[17]。 综上所述，面对老年骨质疏松症这一复杂挑战，亟需推动管理范式向深度、整合、跨学科的方向演进。本文将系统阐述如何将前沿的循证医学证据，特别是关于营养、共病管理、风险分层、新型治疗及多学科协作模式的最新发现，转化为可操作的临床实践策略，旨在构建一个以患者为中心、覆盖全周期的综合管理框架，以最终降低骨折发生率、改善患者功能状态并提升其生活质量。1. 老年骨质疏松症的病理生理学基础与干预靶点1.1 年龄相关的骨重塑失衡机制 随着年龄的增长，骨重塑过程逐渐失衡，这是老年骨质疏松症发生的核心病理生理基础。骨重塑是一个由成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收相互协调的动态过程，其平衡对于维持骨骼强度和完整性至关重要[18]。然而，衰老导致这一平衡被打破，表现为骨形成相对不足而骨吸收相对亢进，最终引发骨量丢失和微结构破坏[19]。这种失衡并非单一因素所致，而是涉及成骨细胞功能衰退、破骨细胞活性增强以及系统性激素环境改变等多层次、多机制的复杂网络。 首先，成骨细胞功能衰退与骨形成不足是年龄相关性骨丢失的关键环节。骨髓间充质干细胞（MSCs）是成骨细胞的前体细胞，其向成骨细胞分化的能力随年龄增长而显著下降[20]。这种分化潜能的衰减与关键信号通路的活性减弱密切相关，其中Wnt/β-catenin通路尤为重要。该通路在促进MSCs成骨分化和维持成骨细胞活性中扮演核心角色，其活性下降直接导致骨基质合成减少[18]。此外，衰老微环境中的表观遗传学改变，如染色质重塑复合物活性的变化，也深刻影响着MSCs的命运决定和成骨基因的表达，进一步削弱了骨形成能力[21]。研究还发现，衰老的MSCs来源的凋亡囊泡其蛋白组成发生改变，例如Thy1蛋白表达下降，这削弱了其诱导成骨和抑制脂肪生成的能力，加剧了骨髓中骨-脂失衡，即骨形成减少而脂肪组织堆积[20]。细胞衰老本身也是导致成骨功能衰退的重要因素，衰老的成骨细胞及其前体细胞积累，通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）进一步恶化局部微环境[22]。 其次，破骨细胞活性相对亢进是加速骨吸收的另一主要驱动力。衰老伴随着慢性低度炎症状态，促炎因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高[23]。这些炎症因子通过干扰素-γ（IFN-γ）等介质，在骨免疫学框架下深刻影响骨重塑[24]。它们直接或间接地扰乱核因子κB受体活化因子配体（RANKL）与其诱饵受体骨保护素（OPG）之间的平衡。RANKL/OPG系统是调控破骨细胞生成与活化的核心枢纽，衰老导致RANKL表达相对增加或OPG表达减少，从而过度刺激破骨细胞分化与功能，加速骨吸收[18]。表观遗传调控，特别是组蛋白修饰和染色质重塑，也在破骨细胞分化中起关键作用，其失调可能促进破骨细胞过度活化[25]。此外，衰老相关的氧化应激水平升高，活性氧（ROS）积累，不仅损害成骨细胞，也可能通过激活相关信号通路促进破骨细胞生成[18]。 最后，性激素缺乏对上述骨重塑失衡产生了显著的放大效应。在女性，绝经后雌激素水平骤降；在男性，老年期睾酮水平缓慢下降[26]。性激素，尤其是雌激素，对骨骼具有重要的保护作用。它们通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞上的受体，抑制破骨细胞生成并促进其凋亡，同时支持成骨细胞存活与功能[27]。雌激素缺乏解除了对破骨细胞的生理性抑制，使得RANKL信号通路更为活跃，是加速绝经后骨丢失的核心驱动因素[28]。这种激素变化还与肠道菌群紊乱、肠道屏障功能受损及全身性慢性低度炎症（即“炎性衰老”）相关联，间接加剧了骨代谢失衡[29]。在老年男性，睾酮水平下降通过影响成骨细胞中的雄激素受体信号，导致如腱生蛋白-C（TNC）等关键因子表达下调，削弱了骨形成并可能间接促进了骨吸收，加速了骨微结构的破坏[30]。因此，性激素缺乏不仅是独立的致病因素，更与衰老的细胞和分子改变交织在一起，共同构成了老年骨质疏松症复杂的发病机制网络。1.2 骨骼外系统性因素的综合影响 老年骨质疏松症的发生与发展远非单纯的骨骼系统疾病，而是受到多种骨骼外系统性因素的深刻影响，这些因素共同构成了一个复杂的病理生理网络。首先，肌肉与骨骼之间的相互作用至关重要，肌肉减少症（肌少症）是老年人群中的常见共病。肌量减少直接导致对骨骼的机械负荷刺激减弱，这是维持骨密度和骨强度的关键生理信号。在微重力环境下进行的研究为此提供了有力证据，宇航员因缺乏机械负荷而每月经历1-1.5%的骨丢失，尤其是在腰椎和下肢[31]。这种机械刺激的缺失，模拟了老年肌少症患者的状态，导致骨细胞感知的力学信号不足，进而影响骨重建平衡。此外，肌肉不仅是力学器官，还是一个重要的内分泌器官。肌肉收缩时分泌的肌源性因子，如鸢尾素，对骨骼健康具有调节作用。肌少症伴随的这类有益因子分泌减少，进一步削弱了对骨骼的保护与合成代谢支持，从而与骨丢失形成恶性循环。这种肌肉-骨骼轴的功能失调，是老年骨质疏松症多因素发病机制中不可或缺的一环。 慢性低度炎症与氧化应激是连接衰老与骨丢失的另一核心桥梁。衰老过程中，衰老细胞在体内逐渐积累，并释放一系列促炎因子、趋化因子和蛋白酶，即衰老相关分泌表型（SASP）。SASP成分，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，构成了一个持续的促炎微环境[32]。在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）等炎症性风湿病患者中，这种系统性炎症对骨骼的损害尤为明显。研究表明，SLE患者的疾病活动度（如SLEDAI-2K评分）与骨密度改善程度呈负相关，高疾病活动度预示着抗骨质疏松药物（如地舒单抗）的疗效可能减弱[33]。同时，衰老相关的线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）过量产生，引发氧化应激。过量的ROS可直接损害成骨细胞和骨细胞的功能，诱导其凋亡，并促进破骨细胞的分化与活化，从而破坏骨微环境的稳态[34]。这种由免疫系统失调驱动的慢性炎症状态，已被概念化为“免疫性骨质疏松症”（Immunoporosis），它强调了固有免疫和适应性免疫细胞及其分泌的细胞因子在骨质疏松病理生理中的核心作用[35]。大型横断面研究也发现，系统性炎症标志物如血小板与淋巴细胞比值（PLR）的升高与骨质疏松患病率显著相关[36]。因此，衰老相关的慢性低度炎症和氧化应激是损害骨细胞功能、加速骨丢失的重要系统性驱动力。 营养吸收与维生素代谢障碍是老年骨质疏松症不可忽视的基础性因素。随着年龄增长，生理功能的衰退直接影响关键营养素的摄入、吸收与利用。老年人常出现胃酸分泌减少，影响钙离子的解离和吸收；肠道吸收功能下降，导致对钙、维生素D、蛋白质等营养素的吸收效率降低。此外，皮肤合成维生素D的前体7-脱氢胆固醇的能力以及经紫外线照射转化为维生素D3的效率也显著减弱[37]。维生素D缺乏不仅影响肠道钙吸收，还会导致继发性甲状旁腺功能亢进，加剧骨转换和骨丢失。蛋白质摄入不足则直接影响肌肉质量和合成代谢，进一步恶化肌肉-骨骼相互作用。这些营养障碍在患有慢性疾病的老年人中更为突出。例如，在系统性硬化症（SSc）患者中，疾病本身可能伴有胃肠道受累和营养不良，研究证实低体重指数（BMI ≤ 18.5 kg/m²）是SSc患者发生骨质疏松的强预测因子[38]。一项针对SSc的系统综述与荟萃分析进一步指出，年龄增长、绝经和病程延长是骨质疏松的重要风险因素，而这些因素往往与营养状况恶化相伴[39]。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，维生素D缺乏、系统性炎症、低体重等因素共同构成了骨质疏松的高风险[37]。因此，评估并干预老年人的营养状况，确保足量的钙、维生素D和蛋白质摄入，是骨质疏松症基础管理的关键，但其成效常因吸收和代谢障碍而大打折扣，需要综合性的干预策略。2. 基于循证的风险评估与精准诊断体系2.1 骨折风险综合评估工具的应用与优化 FRAX®工具自2008年发布以来，已成为全球范围内应用最广泛的骨折风险计算器[40]。其核心价值在于通过整合一系列临床风险因素，计算个体未来10年内发生主要骨质疏松性骨折（MOF）和髋部骨折的概率，从而辅助临床医生决策是否需要进行骨密度（BMD）测量和/或启动治疗以预防骨折[40]。该工具的核心参数包括年龄、性别、体重指数（BMI）、既往骨折史、父母髋部骨折史、当前吸烟状况、长期使用糖皮质激素、类风湿关节炎、继发性骨质疏松症（如1型糖尿病、未治疗的性腺功能减退症、绝经前闭经、慢性营养不良或吸收不良、慢性肝病）以及过量饮酒（每日≥3单位）[40]。FRAX®的一个关键特性是其地域特异性，它使用特定国家的髋部骨折发病率和预期寿命数据，并针对大多数国家，采用了来自瑞典马尔默的MOF/髋部骨折发病率比（IRR）[41]。然而，研究表明，不同国家、性别和年龄组之间的MOF/髋部骨折IRR存在显著差异，例如，与瑞典相比，欧洲国家50-54岁女性的IRR显著降低38%至60%[41]。这种地域差异的调整对于确保FRAX®预测的准确性至关重要，许多亚洲国家也已开发了适合本国需求的FRAX模型[42]。在指导治疗阈值方面，FRAX®计算出的骨折概率是设定干预阈值以区分高风险患者的核心依据[42]。然而，这些干预阈值在不同国家间存在广泛差异，部分原因是制定临界值的方法不同[42]。尽管FRAX®在临床实践中地位显著，但其局限性也不容忽视。该工具未直接纳入跌倒风险这一关键因素，而跌倒与骨折风险密切相关[43]。此外，FRAX®虽然纳入了既往骨折史，但未详细区分椎体骨折史的具体细节，而椎体骨折是未来再发骨折的强预测因子[44]。一项针对绝经后骨质疏松症女性的研究也证实，FRAX®评分与跌倒风险预测指标（如串联站立、串联行走和计时起立-行走测试表现受损）呈正相关，提示结合跌倒风险评估可优化骨折风险预测[43]。因此，尽管FRAX®是强大的风险评估工具，临床医生在使用时需意识到其局限性，并考虑结合其他临床信息进行综合判断。 为了弥补FRAX®工具的局限性并实现更精准的个体风险分层，结合骨密度T值、椎体骨折评估及骨转换标志物对FRAX评估结果进行修正是关键策略。首先，将股骨颈的骨密度（BMD）T值纳入FRAX计算，可以显著提高其预测性能，特别是在髋部骨折风险评估方面[45]。研究证实，结合BMD的FRAX评分在判断原发性骨质疏松症药物治疗启动标准方面具有更高的准确性[45]。其次，椎体骨折评估（VFA）或通过影像学识别无症状椎体骨折，对于风险分层至关重要。研究发现，在老年女性中，基于骨折史、FRAX MOF-BMD > 20%或VFA发现椎体骨折而被确定为高风险的患者，其后续骨折发生率和治疗获益（以需治疗人数NNT表示）存在梯度差异[44]。值得注意的是，对于VFA阳性的患者，仅基于临床风险因素的FRAX预测风险可能低估了实际观察到的风险[44]。这表明VFA提供了独立于传统风险因素和BMD的重要信息。再者，骨转换标志物（BTMs）作为反映骨代谢动态的指标，也可能对风险分层提供补充信息。虽然当前FRAX模型未纳入BTMs，但研究正在探索其价值。例如，循环microRNA-21水平与FRAX评分显著相关，并且是骨折事件的独立风险因素，显示出作为预测生物标志物的潜力[46]。此外，在特定人群如乳糜泻患者中，当将乳糜泻视为继发性骨质疏松风险因素或将BMD纳入FRAX计算时，FRAX能够准确预测骨折风险[47]。这表明，对于患有特定疾病的个体，修正FRAX的输入参数（如纳入继发性骨质疏松诊断）可以改善其预测效能。综上所述，整合BMD T值、VFA发现的椎体骨折以及特定情况下的BTMs或疾病状态，能够对基于FRAX的初始风险评估进行重要修正，从而识别出那些可能被标准FRAX计算低估或高估风险的个体，实现更精准的个体化治疗决策。 除了传统的临床风险因素和BMD，新兴的骨骼质量与强度评估因子，如骨小梁分数和髋部几何结构参数，正成为骨折风险评估的重要补充。骨小梁分数（TBS）是一种从腰椎双能X线吸收测定法（DXA）图像中衍生的纹理分析指标，它间接反映了骨小梁的微结构。在2型糖尿病患者中，尽管BMD可能正常甚至偏高，但其骨折风险却增加，此时TBS在评估骨骼质量方面可能发挥重要作用[48]。TBS提供了独立于BMD的骨骼微结构信息，有助于解释“BMD-骨折风险分离”的现象。同样，通过DXA图像分析获得的髋部几何结构参数（如髋轴长度、股骨颈轴长度、股骨颈宽度等）能够提供关于骨骼生物力学特性的信息。这些参数反映了骨骼抵抗外力的内在结构特性。虽然FRAX工具未直接纳入这些参数，但研究表明它们与髋部骨折风险独立相关。例如，对FRAX算法进行反向工程分析发现，年龄和T值是髋部骨折风险的最强贡献因素，而BMI的贡献边际较小[49]。这提示，除了BMD代表的骨量，骨骼的几何结构和材料特性（即骨质量）是决定骨骼强度的关键。高分辨率磁共振成像（MRI）等技术能够更直接地表征骨小梁微结构，例如通过骨小梁骨空隙参数β（TBLβ）来量化骨网络的不连续性和骨髓腔大小[50]。研究表明，TBLβ在鉴别伴有或不伴有椎体骨折的骨质疏松女性方面优于腰椎BMD，并且对椎体骨折的贡献度更高[50]。这些新兴的评估工具共同指向一个核心：骨折风险不仅取决于骨量（BMD），更取决于骨质量——即骨骼的微结构、材料特性和几何形态。将TBS、髋部几何参数乃至更先进的影像学纹理分析指标整合到风险评估框架中，能够弥补FRAX等传统工具主要关注骨量和临床因素的不足，从而更全面地评估个体的骨骼脆弱性，特别是在BMD无法完全解释其骨折风险的人群中（如2型糖尿病患者），实现更精准的骨折风险预测。2.2 多模态影像学与骨质量评估进展 双能X线吸收法（DXA）作为评估骨密度的金标准，其标准化操作、测量部位选择及随访间隔的循证建议对于老年骨质疏松症的精准管理至关重要。DXA通过测量骨矿密度（BMD）来诊断骨质疏松和预测骨折风险，其T值是将患者BMD与健康年轻成人参考值进行比较得出的标准偏差数[51]。为确保测量结果的准确性和可比性，标准化操作流程是基础，这包括严格的设备校准、患者标准体位摆放以及感兴趣区域（ROI）的精确界定。在测量部位选择上，国际共识强调中轴骨骼（腰椎和髋部）测量的优先性，因为这些部位富含代谢活跃的松质骨，对骨代谢变化更为敏感，且其BMD值与主要骨质疏松性骨折（如椎体和髋部骨折）的风险关联最为密切[52]。对于随访间隔，临床指南建议基于患者的初始BMD、骨折风险以及是否启动抗骨质疏松治疗来个体化决定。通常，接受治疗的高危患者可在治疗开始后1-2年进行首次随访DXA以评估疗效，而对于低风险或稳定期的患者，间隔可延长至2年或更久[52]。值得注意的是，DXA也存在局限性，例如可能因主动脉钙化、退行性病变或体位不当而导致测量误差，且其提供的二维面积骨密度无法全面反映骨微结构的变化，这催生了其他补充影像技术的发展[51]。 高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）作为一种新兴的三维成像技术，在评估骨微结构方面展现出独特价值，为超越单纯骨密度的骨质量评估提供了新视角。与DXA不同，HR-pQCT能够非侵入性地在体区分并量化皮质骨和松质骨微结构参数，例如骨小梁数量、厚度、分离度以及皮质骨孔隙率[51]。这些参数直接反映了骨骼的生物力学强度。研究表明，在慢性肾脏病等继发性骨质疏松中，HR-pQCT能够检测到与代谢性酸中毒相关的皮质骨和骨小梁微结构损害，这些损害独立于BMD，是骨折风险增加的重要机制[53]。更重要的是，HR-pQCT在预测非典型骨折（如股骨转子下骨折）风险方面具有巨大潜力。非典型骨折与长期使用双膦酸盐类药物相关，其发生可能与皮质骨过度抑制、微损伤累积及修复受损有关。HR-pQCT能够精确测量皮质骨厚度和孔隙率，有研究提示皮质骨孔隙率增加可能是非典型骨折的早期预警指标[52]。通过提供骨骼“质量”而不仅仅是“数量”的信息，HR-pQCT有助于识别那些BMD正常但微结构已受损、因而骨折风险仍高的患者，从而实现更精准的风险分层。 定量超声（QUS）和磁共振成像（MRI）作为无辐射的影像学工具，在骨质疏松的社区筛查和深入机制研究方面分别扮演着重要角色。QUS通过测量跟骨等部位超声波的传播速度（SOS）和宽带超声衰减（BUA）来评估骨骼的弹性、密度和微结构，其设备便携、成本较低，非常适合用于大规模社区人群的初步筛查和骨折风险评估[51]。尽管其诊断准确性略低于DXA，且目前尚不能作为独立的诊断标准，但QUS提供的骨骼弹性信息是BMD的有益补充。近期技术进展，如基于可拉伸超构表面的超声变焦成像，甚至能以亚波长分辨率选择性成像不同深度的皮质骨微结构，为未来开发更精密的便携式骨质量诊断系统提供了可能[54]。另一方面，MRI在评估骨髓脂肪与骨代谢关系方面展现出广阔的应用前景。骨髓脂肪组织（BMAT）是一种活跃的内分泌器官，其含量和组成与骨转换密切相关。化学位移编码磁共振成像（CSE-MRI）等技术可以无创、定量地测量椎体骨髓脂肪分数（BMFF）[55]。多项研究证实，骨质疏松患者的BMFF显著高于骨量正常者，表明骨髓脂肪浸润增加与骨量减少并存[55]。此外，基于T1加权像的椎体骨质量（VBQ）评分已被证明与定量CT测得的体积骨密度（vBMD）呈负相关，可用于骨质疏松的 opportunistic 筛查[56]。更有趣的是，结合T1、T2等多种MRI序列的VBQ评分组合能进一步提升对骨质疏松的预测价值[56]。这些MRI技术不仅避免了电离辐射，还能同时评估骨髓微环境，为理解骨质疏松的病理生理机制和开发新的治疗靶点提供了独特窗口。3. 精准药物治疗策略：序贯、联合与个体化选择3.1 抗骨吸收药物的深度应用与监测 双膦酸盐类药物，如阿仑膦酸钠和唑来膦酸，是治疗老年骨质疏松症的基石。口服与静脉给药途径的选择需权衡疗效、便利性与安全性。一项针对初治绝经后韩国女性的研究显示，静脉注射的唑来膦酸在3年内能显著提升腰椎和全髋部骨密度（BMD），分别增加7.1%和4.4%[57]。然而，长期使用双膦酸盐，特别是静脉制剂，需警惕罕见但严重的并发症，如非典型股骨骨折（AFF）和药物相关性颌骨坏死（MRONJ）。一项基于美国FDA不良事件报告系统的真实世界研究发现，无论适应症如何，唑来膦酸引起颌骨坏死的报告比值比（ROR）高达431.9，而口服阿仑膦酸钠的ROR为151.2[58]。该研究进一步指出，用于肿瘤骨转移时，颌骨坏死的风险信号最强，用于骨质疏松时风险最小，且其发生时间中位数约为2年[58]。关于长期治疗后的“药物假期”管理，循证依据表明，在关键的3-5年治疗后，对于唑来膦酸或阿仑膦酸钠，医生需考虑继续或暂停治疗，并计划对残余骨效应进行密切监测[59]。停药后，若无序贯治疗，骨转换率会恢复至基线或以上，并发生骨丢失，但双膦酸盐停药后的骨丢失速度相对缓慢[60]。一项定量CT研究也证实，处于药物假期的患者，其骨小梁体积骨密度每年下降1.58 mg/ml[61]。 地舒单抗作为一种强效抗骨吸收单克隆抗体，通过抑制RANKL来阻断破骨细胞活性。其抑制骨吸收的作用强大，一项研究显示，在初治患者中，地舒单抗治疗3年后腰椎和全髋部BMD分别提升9.7%和5.1%，效果略优于唑来膦酸[57]。然而，地舒单抗需每6个月皮下注射一次以维持疗效，停药后会出现独特的骨转换标志物反弹性升高和快速骨丢失[62]。这种“反弹效应”与RANKL活性激增有关，常导致多重椎体骨折风险显著增加[62]。因此，管理地舒单抗停药风险至关重要。循证策略强调，停用地舒单抗时，必须过渡到足量的双膦酸盐治疗方案，以减轻反弹效应并限制椎体骨折风险[63][60]。此外，地舒单抗治疗期间需注意电解质平衡。一项沙特队列研究显示，21.1%的患者出现低钙血症，使用利尿剂和维生素D缺乏是其主要预测因素[64]。更值得注意的是，当静脉铁剂（尤其是羧基麦芽糖铁）与肠外抗骨吸收药物（如地舒单抗或唑来膦酸）同时使用时，可能引发严重且难治的低磷血症和低钙血症，需要静脉补充电解质和密切监测[65]。 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如雷洛昔芬，为具有乳腺癌风险的老年绝经后女性提供了独特选择。它能在骨骼和乳腺组织中发挥雌激素激动剂作用，而在子宫内膜表现为拮抗剂。除了维持骨密度和降低椎体骨折风险外，雷洛昔芬还被证实能降低浸润性乳腺癌的风险，这对有乳腺癌家族史或高危因素的女性尤为重要[66]。然而，其应用也伴随着明确的注意事项，最主要的是增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险，因此在有VTE病史或活动性血栓形成倾向的患者中应避免使用[66]。在心血管方面，雷洛昔芬对冠心病风险呈中性或可能有益，但并非其主要治疗目标。一项动物模型研究提示，雷洛昔芬与绿茶提取物联用可能产生协同作用，这为未来探索减少药物剂量以最小化不良反应提供了新思路[67]。在临床实践中，对于骨折风险不高但具有显著乳腺癌风险的老年女性，雷洛昔芬是一个有价值的治疗选项，但必须仔细评估其血栓栓塞风险，并确保患者充分知情。3.2 促骨形成药物及双重机制药物的角色定位特立帕肽（PTH类似物）的间歇性给药促进骨形成的机制，其在严重骨质疏松、多发性椎体骨折患者中的优先地位，以及疗程限制（通常不超过24个月）后的序贯治疗策略。 特立帕肽作为首个获批的促骨形成药物，其作用机制基于对甲状旁腺激素受体的间歇性激活，从而优先刺激成骨细胞活性，促进新骨形成[68]。这种间歇性给药模式与持续高水平的甲状旁腺激素不同，能够有效促进骨小梁和皮质骨的合成代谢，显著增加骨密度[69]。对于严重骨质疏松，特别是伴有近期脆性骨折或多发性椎体骨折的极高危患者，特立帕肽因其快速且显著的抗骨折效果而被推荐为一线治疗选择[70][71]。临床试验数据表明，与强效抗骨吸收药物相比，特立帕肽能更快、更大幅度地降低椎体和非椎体骨折风险[72]。然而，由于其潜在的长期安全性考虑，特立帕肽的疗程通常限制在24个月以内[73]。疗程结束后，为维持并巩固已获得的骨量增益，必须启动序贯治疗。大量证据支持，在特立帕肽治疗后转换为抗骨吸收药物（如双膦酸盐或地舒单抗）是维持骨密度、防止骨量丢失的关键策略[74][75]。这种“促骨形成优先”的序贯策略已被证明能最大化骨密度增益，特别是在髋部区域，从而提供最佳的长期骨折保护[69][72]。在临床实践中，确保患者从特立帕肽顺利过渡到维持治疗至关重要，因为未能及时序贯使用抗骨吸收药物可能导致骨量快速流失[76]。罗莫索单抗（抗硬化蛋白单抗）同时抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用机制，其显著的椎体和非椎体骨折风险降低效果，以及潜在的心血管事件风险监测要求。 罗莫索单抗是一种人源化单克隆抗体，通过靶向并抑制硬化蛋白（sclerostin）发挥独特的双重作用机制[77]。硬化蛋白是Wnt/β-连环蛋白信号通路的天然抑制剂，通过拮抗LRP5/6受体来抑制成骨细胞的分化和功能[78]。罗莫索单抗中和硬化蛋白后，解除了对Wnt通路的抑制，从而强力刺激骨形成[77]。与此同时，它还能降低破骨细胞活性，抑制骨吸收，实现了“促形成、抑吸收”的双重效应[73]。这种独特的机制转化为了卓越的临床疗效。关键性临床试验（如FRAME和ARCH研究）证实，罗莫索单抗能快速、显著地增加脊柱和髋部骨密度，其幅度超过了双膦酸盐、地舒单抗和PTH类似物，并显著降低椎体和非椎体骨折风险[77][74]。在ARCH研究中，与阿仑膦酸钠相比，罗莫索单抗治疗12个月后序贯阿仑膦酸钠，在降低椎体、非椎体和髋部骨折风险方面显示出更优的效果[77]。然而，该药带有一个黑框警告，因为在ARCH研究中观察到心肌梗死、中风和心血管死亡的风险增加[77]。因此，罗莫索单抗禁用于过去一年内发生过心肌梗死或中风的患者[77]。在启动治疗前，必须仔细评估患者的心血管风险，并在治疗期间进行监测。鉴于其卓越的抗骨折效能，罗莫索单抗被推荐用于骨折极高危的绝经后女性骨质疏松症患者，但需严格筛选，平衡获益与风险[68][79]。与所有促骨形成药物一样，为期12个月的罗莫索单抗疗程结束后，必须序贯使用抗骨吸收药物以维持骨量增益[63][80]。阿巴洛肽（新型PTHrP类似物）的促骨形成特性、每日皮下注射的给药方式及其在降低椎体和非椎体骨折风险方面的最新临床试验证据。 阿巴洛肽是一种新型的合成肽类类似物，与人甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的N端具有同源性，它选择性激活甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的特定信号通路[68]。与特立帕肽类似，阿巴洛肽通过每日一次皮下注射给药，发挥促骨形成作用[73]。其药理特性使其对PTH1R的激活模式可能略有不同，临床前研究提示其可能具有更强的成骨活性[81]。关键的ACTIVE临床试验及其扩展研究为阿巴洛肽的疗效提供了坚实证据。该研究显示，在绝经后骨质疏松症女性中，与安慰剂相比，阿巴洛肽治疗18个月能显著增加脊柱和髋部的骨密度，并显著降低新发椎体骨折和非椎体骨折的风险[72][81]。后续的ACTIVExtend试验进一步证明，完成阿巴洛肽治疗的患者序贯使用阿仑膦酸钠，能够维持并进一步增加骨密度，持续降低骨折风险[74]。网络荟萃分析等比较性研究指出，阿巴洛肽在增加骨密度和降低骨折风险方面显示出显著疗效，且在某些分析中其效果优于特立帕肽[81]。因此，阿巴洛肽为骨折高危的绝经后骨质疏松症患者提供了另一个有效的促骨形成治疗选择[82]。与特立帕肽一样，其疗程通常不超过24个月，治疗结束后必须转换为抗骨吸收药物进行序贯治疗，以确保骨量增益的长期维持[83][79]。在临床决策中，医生需根据患者的具体情况、耐受性及药物可及性，在特立帕肽、阿巴洛肽和罗莫索单抗等促骨形成药物中进行个体化选择[69]。4. 基础营养与药物干预的协同管理4.1 钙与维生素D的优化补充策略 钙与维生素D的补充是老年骨质疏松症基础治疗的核心，其策略的优化需基于个体化的评估与监测。首先，钙剂的补充应遵循个体化原则，优先推荐膳食来源。膳食调查结果显示，老年人群普遍存在钙摄入不足的问题[84]。例如，一项针对韩国成年人的长期调查显示，过去20年间，韩国成年人，尤其是女性和老年人，膳食钙摄入量持续低于推荐水平，通常仅达到推荐量的40-80%[84]。因此，在制定补充方案前，应进行膳食评估。补充剂的总量（包括膳食来源）通常建议每日不超过1200-1500毫克，并应分次服用以提高吸收率，减少单次大剂量摄入可能带来的胃肠道不适或潜在风险[85]。值得注意的是，单纯依赖补充剂并非最佳选择，应鼓励通过增加富含钙的食物（如奶制品）来改善摄入[86]。研究证实，饮用奶制品是骨质疏松的保护因素[86]。然而，对于无法通过饮食满足需求的老年人，钙补充剂是必要的。但需警惕，过量补充可能增加肾结石和心血管事件的风险[85]。因此，个体化的补充方案需在评估膳食摄入基线后谨慎制定。 维生素D的补充方案应基于血清25-羟维生素D水平的监测。对于老年骨质疏松患者，推荐将血清25-羟维生素D水平维持在30-50 ng/mL（约75-125 nmol/L）的充足范围[87]。维生素D缺乏在老年人群中极为普遍，这与皮肤合成能力下降、日照不足、摄入减少等多种因素有关[88]。筛查血清25-羟维生素D水平对于高风险患者（如老年人、骨质疏松女性、日照不足者）是一项重要的临床实践[89]。对于存在维生素D缺乏的老年骨质疏松患者，通常建议采用负荷剂量（例如，每周50,000 IU，持续数周）进行快速纠正，随后转为长期维持治疗[87]。维持剂量通常为每日800-2000 IU[90]。重要的是，补充策略应强调每日小剂量给药。证据表明，长期大剂量间歇性补充（如每月60,000 IU或更高）可能增加跌倒、骨折甚至死亡风险，尤其是在维生素D并不缺乏的老年人群中[91][92]。因此，基于血清水平监测的、以每日补充为主的方案更为安全有效。 活性维生素D类似物，如骨化三醇和阿法骨化醇，在特定人群中具有特殊价值，尤其适用于慢性肾脏病3-5期患者。随着肾功能减退，肾脏1α-羟化酶活性下降，导致体内活性维生素D（1,25-二羟维生素D）生成不足，进而引发钙磷代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进（甲旁亢）[27]。活性维生素D类似物无需经肾脏羟化即可直接发挥作用，能有效抑制甲状旁腺激素的过度分泌，纠正钙磷代谢异常[93]。然而，使用这类药物必须严格监控高钙血症的风险。与普通维生素D相比，活性维生素D类似物更易引起高血钙和高尿钙[93]。因此，在治疗期间需定期监测血清钙、磷及尿钙水平，并根据结果调整剂量。对于这部分患者，纠正严重的维生素D缺乏（通常指25-羟维生素D <25-30 nmol/L）是启动更强效抗骨吸收药物（如双膦酸盐或地舒单抗）前的必要步骤，以避免诱发低钙血症[85]。总之，在CKD患者中，活性维生素D类似物是管理矿物质骨病的重要工具，但其应用必须在严密监测下进行，以平衡疗效与安全性。4.2 蛋白质及其他微量营养素的支持作用 充足的蛋白质摄入是维持骨骼健康的基础。对于老年骨质疏松症患者，建议每日蛋白质摄入量为每公斤体重1.0-1.2克，在急性疾病后或存在营养不良风险时，摄入量应更高[94]。蛋白质不仅是构成骨骼有机基质（主要是胶原蛋白）的关键成分，也对维持肌肉质量和力量至关重要，而肌肉力量是防止跌倒和骨折的重要保护因素[95]。一项针对墨西哥绝经后女性的纵向队列研究发现，蛋白质摄入量的增加与股骨颈骨密度（BMD）的显著提升相关[96]。优质蛋白来源包括乳制品、肉类、鱼类、蛋类以及豆制品。例如，乳制品不仅提供优质蛋白，还是钙和维生素D的重要来源，其摄入与更高的骨密度和更低的髋部骨折风险相关[97]。对于素食者或纯素食者，需要特别注意通过豆类、坚果和强化食品等方式确保蛋白质的足量摄入，因为不恰当的植物性饮食可能增加骨折风险[98]。蛋白质营养支持改善骨健康的机制是多方面的，包括促进钙吸收、调节骨形成与骨吸收相关通路（如RANKL/OPG系统）、以及可能通过调节肌肉-骨骼轴和肠道菌群来间接发挥作用[95]。因此，在老年骨质疏松症的深度管理中，评估并优化蛋白质摄入是营养干预的核心环节。 除了蛋白质，多种微量营养素在骨矿化、钙稳态和抑制骨吸收方面扮演着不可或缺的辅助角色。镁是骨骼羟基磷灰石晶体的组成部分，并作为多种酶的辅因子参与骨代谢。研究表明，镁摄入不足与社区居住的老年日本女性中衰弱前期的风险增加显著相关[99]。维生素K2，特别是长侧链的MK-7形式，是骨钙素（一种重要的骨基质蛋白）羧化的必需辅因子，羧化后的骨钙素才能与钙离子有效结合，促进骨矿化[100]。尽管目前指南尚未常规推荐补充维生素K2以预防骨质疏松，但一些研究提示其在特定人群（如接受减肥手术的患者）中可能存在益处[101]。钾有助于维持体内酸碱平衡，高钾饮食（如富含水果和蔬菜）可能通过减少酸负荷来减少尿钙流失，从而对骨骼产生保护作用[102]。此外，硒和维生素B12的充足血浆水平也被孟德尔随机化研究证实对延缓骨丢失、促进骨健康至关重要[103]。其他如锌、铜、维生素C等也在胶原合成和抗氧化防御中发挥作用[104]。这些微量营养素通常协同作用，一项基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据的研究发现，膳食抗氧化综合指数（包含维生素C、E、硒、锌等）与更高的股骨骨密度呈正相关[105]。因此，倡导富含多种微量营养素的均衡饮食模式，如地中海饮食，对于骨骼健康具有积极意义。 在实践层面，避免某些饮食成分的过量摄入与增加有益营养素同等重要。过量的钠摄入会导致尿钙排泄增加，长期可能加剧钙负平衡，不利于骨骼健康[106]。咖啡因和酒精的摄入也需要限制。咖啡因具有轻微的利尿作用，可能短暂增加尿钙流失，而过量酒精则会直接损害成骨细胞功能、干扰钙和维生素D的代谢，并增加跌倒风险[107]。一项针对罕见骨病、骨质疏松患者及健康对照的横断面研究发现，各组人群在咖啡因消费等方面存在差异，提示需要个体化的饮食指导[108]。此外，应避免摄入过量的磷（常见于加工食品和碳酸饮料），因为异常的钙磷比例可能干扰钙的吸收和骨骼矿化[106]。综合来看，老年骨质疏松症的饮食管理应强调整体性和平衡性。这意味着在保证足量优质蛋白质和钙的基础上，需摄入充足的蔬菜水果以获取钾、镁及多种抗氧化维生素，同时限制钠、咖啡因和酒精的摄入。这种全面的营养策略，结合基因-饮食互作的个体差异考虑，能够为制定更有效的骨骼健康维护方案提供依据[96]。5. 多模式功能康复与跌倒预防综合方案5.1 个体化运动处方的制定与实施 在老年骨质疏松症的深度管理中，个体化运动处方的制定与实施是核心环节，其有效性已得到循证医学的广泛支持。运动处方需根据患者的骨密度、肌肉状况、跌倒风险及合并症进行精准定制。负重有氧运动，如快走和太极，对维持骨密度具有明确益处。研究表明，在绝经后女性中，较高的体力活动水平与更大的四肢瘦体重和股骨颈骨密度相关，尤其是在围绝经晚期阶段[109]。太极作为一种低冲击的负重运动，其长期练习（超过24周）能显著改善腰椎和髋部关键区域的骨密度[110]。这些运动通过施加于骨骼的机械负荷，刺激骨形成，是维持骨健康的基础。与此同时，渐进性抗阻训练在增加肌肉力量与体积、直接刺激骨形成方面占据核心地位。针对患有骨量减少和肌肉减少的老年男性，高强度抗阻训练被证明是可行、高效且安全的训练方式，能显著改善肌肉减少症的Z评分，并增加骨骼肌质量指数[111]。另一项针对老年男性的研究进一步证实，为期18个月的高强度动态抗阻训练结合乳清蛋白补充，不仅能显著改善肌肉减少症评分，还能提高腰椎和全髋的骨密度[112]。这种训练通过肌肉收缩产生的牵张力，为骨骼提供了高强度的非习惯性负荷，从而有效促进骨塑建。因此，一个整合了负重有氧运动与渐进性抗阻训练的个体化方案，能够同时靶向骨密度维持与肌肉骨骼系统的整体强化，为老年骨质疏松患者提供全面的力学刺激。 平衡训练与柔韧性练习是老年骨质疏松症运动处方中不可或缺的组成部分，其主要目标是改善神经肌肉协调性，从而降低跌倒及由此引发的骨折风险。研究显示，骨密度下降会改变绝经后女性的重心转移和动态姿势控制策略[113]。因此，针对性的平衡训练至关重要。平衡训练，如单腿站立、脚跟-脚尖行走等，能够有效挑战并改善人体的静态与动态平衡能力。国际临床实践指南推荐，针对骨质疏松和脆性骨折的预防，运动处方应纳入平衡和移动性训练[114]。这些训练通过增强本体感觉、提高关节稳定性和肌肉反应速度，来补偿因年龄增长和骨质疏松可能导致的姿势控制能力下降。关于训练频率与强度，现有证据支持将包含平衡、抗阻和有氧运动的综合训练作为常规推荐。一项系统综述和荟萃分析表明，包含平衡、抗阻和有氧运动的训练能显著降低骨质疏松或骨量减少老年患者的跌倒恐惧和跌倒次数[115]。通常，建议的频率为每周至少2-3次。强度方面，平衡训练应从低难度（如扶墙单腿站立）开始，随着患者能力的提高，逐步增加难度（如在不稳定平面上站立或进行动态活动）。柔韧性练习，如拉伸，应作为每次运动的热身和整理环节，旨在维持关节活动度，减少肌肉僵硬，这也有助于改善运动协调性和完成日常活动的安全性。将平衡与柔韧性练习规律融入生活，是构建防跌倒保护网的关键策略。 对于已发生椎体压缩性骨折的老年骨质疏松患者，运动康复的目标转向改善功能、减轻疼痛并预防再骨折，因此需要高度个体化和谨慎的运动处方。姿势训练是其中的重点，旨在加强脊柱伸肌群力量，对抗因骨折和疼痛导致的驼背姿势。家庭运动计划，包括由物理治疗师指导的姿势强化练习，在老年椎体骨折女性中显示出改善腿部肌肉功能（如五次坐立测试）的趋势[116]。具体的姿势训练可包括俯卧位或站立位的背伸肌群等长收缩练习，以及肩胛骨后缩训练。呼吸训练同样重要，因为胸椎后凸畸形可能限制肺容量。指导患者进行腹式呼吸和肋间肌拉伸，有助于改善通气功能并缓解因姿势不良引起的呼吸不适。在疼痛管理方面，需采用温和的运动疗法。麦肯基疗法等原则可被借鉴，通过特定的脊柱伸展运动来减轻椎间盘源性或小关节源性疼痛，但应用于骨质疏松患者时必须极度谨慎，避免产生新的剪切力或压缩力。此外，针对性的核心肌群稳定训练（如无痛范围内的骨盆倾斜、桥式运动）有助于分担脊柱负荷，提供内在支撑。值得注意的是，康复期患者的运动应遵循无痛原则，从低强度、小范围的关节活动度训练开始，逐步过渡到抗阻训练。研究表明，对年龄≥80岁、患有椎体压缩性骨折并进行康复治疗的患者，住院时间是与骨骼肌质量指数增加独立相关的因素，这提示了持续、渐进的康复干预的重要性[117]。因此，对此类患者，运动处方必须由专业康复人员制定和监督，整合姿势矫正、呼吸调整、疼痛缓解和功能重建等多重目标，并在安全的前提下逐步推进。5.2 环境改造与行为干预降低跌倒风险 家庭环境安全评估是预防老年人跌倒的基石，其核心在于系统性地识别并消除日常生活中的潜在危险因素。充足的照明是首要原则，特别是在楼梯、走廊和卧室等关键区域，昏暗的光线会显著增加绊倒和碰撞的风险[118]。消除地面绊倒物，如散落的地毯、电线、杂物等，是作业治疗师在进行家庭访视评估时关注的重点，因为这些是导致失衡的直接诱因[118]。浴室作为高风险区域，安装稳固的扶手和铺设防滑垫至关重要，这能为老年人在湿滑环境中转移身体时提供必要的支撑，从而有效降低滑倒风险[118]。此外，选择合身且具有防滑鞋底的鞋具同样不容忽视，不合适的鞋子会影响步态的稳定性，是导致跌倒的常见行为因素[118]。一项针对社区老年人的随机对照试验表明，实施包含环境改造在内的综合性跌倒预防计划，能显著改善参与者的安全行为并减少跌倒发生率[119]。这些具体的环境改造措施，作为被动防护策略，对于已被诊断为骨强度低下或存在高跌倒风险的个体而言，是提供即时保护的必要手段[120]。 多重用药审查是老年骨质疏松症患者跌倒风险管理中至关重要的一环。老年人常因多种共病而服用多种药物，其中镇静药、抗精神病药以及某些降压药等被明确证实可能增加跌倒风险[121]。这些药物可能通过影响中枢神经系统（如导致嗜睡、头晕、意识模糊）或引起体位性低血压等方式，损害平衡功能和反应能力。一项针对长期照护机构的研究发现，多重用药是导致该机构内老年人跌倒发生率居高不下的关键因素之一[121]。因此，系统性的药物审查旨在识别这些潜在的风险药物，并在临床可行的情况下，遵循“起始剂量低、缓慢增量”的原则进行调整或减少，以最小化药物相关的跌倒风险[122]。临床实践指南的系统评价也强烈推荐将药物审查作为多因素干预的核心组成部分，以预防老年人跌倒[123]。对于伴有行为和精神症状的帕金森病患者等特殊人群，安全用药实践更是强调需审慎评估抗精神病药物的使用，并优先考虑非药物干预策略[122]。 视力与听力筛查及矫正、足部问题处理是预防跌倒综合策略中不可或缺的组成部分。视力损害会直接导致活动受限、对环境危险感知能力下降，是老年人跌倒的重要风险因素[124]。尽管针对视力受损老年人的环境与行为干预研究证据等级普遍较低，但筛查视力问题并进行及时矫正（如配戴合适的眼镜、治疗白内障）是公认的基础措施[124]。同样，听力损失会影响空间感知和平衡，也应纳入常规筛查。足部问题，如疼痛性胼胝、嵌甲或关节畸形，会严重影响步态和站立稳定性。处理这些足部问题，包括专业的足病护理和穿着合适的鞋具，对于改善步态、减轻疼痛、从而降低跌倒风险具有综合价值[125]。关于髋部保护器，其适用人群主要是那些跌倒风险极高、尤其是伴有严重骨质疏松的老年人，例如居住在养老机构的居民[123]。髋部保护器通过在跌倒时吸收和分散冲击力，直接保护髋部，预防骨折。然而，其临床应用的瓶颈在于长期依从性不佳。提升依从性的策略包括：选择舒适、隐蔽且易于穿脱的设计；对使用者及其照护者进行充分的教育，阐明其预防骨折的重要性；以及将佩戴髋部保护器整合到日常穿衣流程中，形成习惯[123]。尽管在部分指南中关于髋部保护器的推荐尚存缺失或争议，但对于无法通过主动干预显著降低跌倒风险的特定高危个体，它仍是一项重要的被动防护措施[120]。6. 共病管理与多学科协作模式6.1 常见共病的药物相互作用与骨骼影响 长期使用糖皮质激素（GCs）是导致继发性骨质疏松和快速骨丢失的常见原因，其病理生理机制复杂，涉及直接和间接途径[126]。直接机制主要包括通过失活Wnt/β-连环蛋白信号通路，严重干扰骨形成过程，导致成骨细胞活性被抑制[126]。间接机制则包括抑制性腺轴和生长激素轴的功能，以及拮抗维生素D的作用，共同加剧了骨代谢的负平衡[126]。这种骨丢失的特点是即使在骨密度（BMD）正常或接近正常的情况下，骨折风险也显著增加，因此需要采取比原发性骨质疏松更为积极的预防和治疗策略[126]。在药物选择上，双膦酸盐类药物因其成本效益高，常被视为一线治疗选择，用于预防和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）[127][126]。对于骨折高风险患者，特立帕肽等促骨形成药物（合成代谢剂）是至关重要的替代选择，它们能有效刺激新骨生成[127]。此外，地舒单抗作为一种强效的抗骨吸收药物，也是GIOP管理中的重要组成部分[127]。临床实践中，启动强效的合成代谢或双重作用疗法，随后序贯使用抗骨吸收药物，已成为针对高风险患者的重要策略[128]。同时，钙剂和维生素D的补充是GIOP管理的基础，但需注意药物相互作用，例如某些药物可能通过干扰细胞色素CYP3A4活性或影响肠道吸收而损害维生素D代谢，这在共病多药治疗的老年患者中尤为常见[88]。 糖尿病，特别是2型糖尿病（T2DM），与骨骼健康的关系呈现出“骨质量下降”的悖论，即患者可能伴有正常的甚至较高的BMD，但骨折风险却增加[129]。这种矛盾现象部分归因于高血糖环境对骨胶原蛋白的非酶糖基化作用，损害了骨基质的质量，导致骨骼脆性增加[129]。此外，某些降糖药物对骨骼有潜在负面影响，例如噻唑烷二酮类药物（TZDs），可能通过促进脂肪生成、抑制成骨分化而对骨代谢产生不利影响[129]。男性性腺功能减退常与T2DM、肥胖和骨质疏松等主要共病紧密相连，形成恶性循环，进一步加剧骨骼风险[129]。观察性和临床数据显示，这种相互作用与死亡率增加、心血管事件风险升高及生活质量下降相关[129]。在管理上，对于存在性腺功能减退的男性患者，睾酮治疗不仅能改善血糖控制、降低进展为糖尿病的风险、显著减少腰围和脂肪量，还能对心血管事件风险和骨密度产生显著的积极影响[129]。这提示在管理T2DM患者的骨质疏松时，需要全面评估其内分泌状态和用药史，个体化选择对骨骼中性或有益的降糖方案，并考虑针对共病的综合干预。 慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）构成了一个复杂的病理生理谱，其管理需根据肾小球滤过率（eGFR）阶段进行精细调整[127]。随着肾功能下降，钙、磷和甲状旁腺激素（PTH）的代谢紊乱加剧，直接影响骨骼健康和骨折风险[127]。在药物选择上，必须根据eGFR阶段慎重调整。例如，双膦酸盐在重度肾功能不全患者中需谨慎使用或避免，因其可能加重矿物质代谢紊乱[127]。相比之下，特立帕肽在CKD患者中的应用证据有限，需个体化评估[127]。地舒单抗不经肾脏代谢，可用于晚期CKD患者，但需密切监测低钙血症的风险，尤其是在维生素D缺乏的个体中[127]。因此，监测钙、磷和PTH水平是CKD-MBD管理的核心，旨在维持矿物质平衡并预防骨骼并发症[127]。对于老年CKD患者，多药共治现象普遍，药物-药物相互作用（DDI）风险高，可能涉及骨质疏松治疗药物与其他共病用药（如他汀类、降压药）的相互作用，这在进行处方精简（de-prescribing）以优化治疗方案、提高生活质量时需重点考量[130]。未来的骨质疏松管理方向强调个性化医疗，需综合考虑个体的遗传背景和共病情况，这对于CKD-MBD这类复杂患者群体尤为重要[127]。6.2 构建以患者为中心的多学科团队 构建以患者为中心的多学科团队是优化老年骨质疏松症管理、实现从骨折治疗到长期预防转变的核心策略。一个高效的团队通常由内分泌科/老年科/风湿科医生、骨科医生、临床药师、康复治疗师、营养师和护士等核心成员构成，各司其职并紧密协作。在老年创伤中心，骨科医生负责骨折的急性期手术干预，而老年科或内分泌科医生则需在骨折后早期介入，进行骨质疏松症的诊断、骨折风险评估并启动抗骨质疏松治疗，这对于预防继发性骨折至关重要[131]。临床药师在确保药物治疗安全、优化用药方案以及解决患者对药物副作用和长期用药负担的顾虑方面扮演关键角色，其提供的以患者为中心的药物依从性干预是改善长期预后的重要环节[132]。康复治疗师致力于通过个性化的康复计划恢复患者的行动能力和独立性，而营养师则负责纠正营养不良、优化钙和维生素D的摄入。护士作为个案管理者或协调者，贯穿于患者识别、教育、随访和协调各专科服务的全过程[133]。这种协作模式在髋部骨折管理中已显示出明确效益，例如，有内科医生参与的多学科团队能显著降低患者术后第一年的死亡率、减少全身性并发症并缩短住院时间，使更多患者能在72小时内接受手术并提前出院[134]。骨折联络服务（FLS）是这一多学科协作模式的典范，它通过标准化的操作流程，系统性地识别脆性骨折患者，并启动包括诊断、治疗和康复在内的综合二级预防计划，旨在降低再骨折风险和相关的社会经济负担[135]。 建立共享决策模式是提升老年患者治疗依从性和长期管理效果的关键。老年骨质疏松症患者常因对治疗必要性、有效性存疑或担心副作用而中断治疗，其一年药物持续率可能低至16%-60%[132]。因此，利用决策辅助工具帮助患者理解治疗的获益与风险至关重要。这要求医疗团队，特别是临床药师和医生，能够进行以患者为中心的沟通，深入了解并解决其个体化的顾虑。通过共同探讨治疗目标、药物选择（包括不同药物的适应症和禁忌症）以及非药物干预措施，可以增强患者的自主权和治疗信心[131]。基于证据的临床实践指南为这种共享决策提供了框架，例如菲律宾制定的多学科临床实践指南，涵盖了从筛查、诊断到药物与非药物治疗的全面建议，旨在为医患共同决策建立标准化的护理依据[136]。此外，针对术后骨质疏松性骨折患者自我管理的最佳证据总结也强调，管理治疗依从性需要医护人员的持续教育和支持[137]。共享决策不仅关注药物治疗，也涵盖生活方式调整，如营养、运动和跌倒预防，这需要团队所有成员，包括营养师和康复师，共同参与患者教育，确保干预措施与患者的价值观和生活状况相符。 探讨利用信息化平台实现患者数据共享、随访提醒、远程康复指导，是提升老年骨质疏松症管理连续性和效率的现代化手段。移动健康（mHealth）技术为支持老年患者，特别是骨折后急性疼痛的自我管理提供了新途径。通过以用户为中心的设计方法开发的移动应用原型，可以整合教育材料、疼痛日记和资源支持等功能，帮助老年患者更好地管理术后疼痛，并被评价为有用且易于使用[138]。这类信息化工具能够弥补传统随访的不足，实现远程康复指导和用药提醒，从而支持长期的行为改变和治疗依从性。在更广泛的层面，电子病历（EMR）系统可用于识别和管理预防保健的缺口，例如骨质疏松症筛查。一项在农村教学诊所开展的质量改进项目表明，通过利用EMR并由多学科团队（包括医护人员和学生）协同工作，可以显著提高骨质疏松症筛查率，从而减少健康差异[139]。骨折联络服务（FLS）的认证模型也依赖于标准化的流程和数据管理，以确保对脆性骨折患者进行系统性的追踪和管理[135]。此外，对大规模人群数据的分析揭示了与骨质疏松和骨折相关的可改变的心理社会及行为因素（如焦虑、抑郁、社会隔离、缺乏运动）[140]。信息化平台可以整合这些多维度的数据，助力多学科团队实施更全面、个性化的“全人”管理策略，通过远程监测、定期推送健康教育内容和随访提醒，持续赋能患者，优化健康结局。7. 治疗反应监测、依从性管理与长期随访7.1 骨转换标志物与影像学的动态监测 在老年骨质疏松症的深度管理中，启动强效抗骨吸收治疗后对骨转换标志物（BTMs）的早期监测至关重要。对于接受地舒单抗或双膦酸盐等治疗的患者，在治疗启动后3-6个月监测骨吸收标志物，如血清C端交联端肽（sCTX），具有明确的生物化学疗效评估意义[141]。研究表明，抗骨吸收药物能有效抑制破骨细胞活性，导致骨吸收标志物水平迅速下降[142]。例如，一项针对超高龄骨质疏松患者的研究显示，地舒单抗治疗12个月后，血清CTX水平显著下降了34.8%[143]。这种早期下降是药物发挥药理作用的直接证据，有助于确认患者对治疗的初始反应。解读方法上，通常认为治疗后sCTX水平较基线下降超过50%提示良好的生物化学应答[144]。然而，解读需考虑个体差异和BTMs固有的生物学变异。值得注意的是，在慢性肾脏病（CKD）等特殊人群中，需选用非肾脏清除的标志物，如酒石酸盐抗性酸性磷酸酶5b（TRACP-5b），以避免肾功能对标志物水平的干扰[145]。早期监测BTMs不仅能评估疗效，还能间接反映患者对治疗方案的依从性，为后续临床决策提供关键信息[146]。 骨密度（BMD）的双能X线吸收测定法（DXA）随访是评估抗骨质疏松治疗长期结构疗效的金标准。合理的随访间隔通常设定在启动治疗后的1-2年，因为骨密度的变化需要足够的时间才能被DXA检测到[66]。例如，一项研究显示，接受地舒单抗治疗12个月后，超高龄患者的腰椎、股骨颈和全髋部BMD分别显著增加了3.02%、3.10%和2.89%[143]。然而，监测频率并非一成不变，需紧密结合临床情况动态调整。若患者在治疗期间出现新发脆性骨折，无论BMD变化如何，都提示治疗反应不佳或疾病进展，需要立即重新评估治疗方案[147]。同样，若系列BTMs监测显示骨吸收抑制不充分（如sCTX未达到预期下降目标），也可能提示需要更频繁的BMD评估或调整治疗策略[144]。对于骨折高风险患者或使用强效药物（如罗莫索单抗）后，临床医生可能会考虑缩短首次DXA复查的间隔。将BMD变化与BTMs动态、临床骨折事件整合分析，能够实现对治疗反应的更全面、个性化评估[148]。 在抗骨质疏松治疗期间，若患者出现新发、尤其是脊柱区域的疼痛，及时进行脊柱影像学检查具有极其重要的鉴别诊断价值。新发疼痛可能提示发生了临床或亚临床的椎体压缩性骨折，这是骨质疏松疾病活动或治疗反应不足的重要标志[147]。除了新发椎体骨折，疼痛还需与应力性损伤、骨转移瘤、感染或其他脊柱退行性疾病相鉴别[149]。及时的影像学评估，如侧位胸腰椎X线片，可以明确椎体形态，发现新的楔形或压缩性改变。对于X线平片不明确或需要更精确评估的病例，计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）能提供更详细的骨结构信息和软组织对比，有助于鉴别良恶性病变[150]。例如，基于MRI的椎体骨质量（VBQ）评分不仅能评估骨密度，其与BTMs的动态关联还提示它可能对反映骨代谢活跃状态更为敏感[151]。因此，对新发疼痛保持高度警惕并进行针对性影像学检查，是老年骨质疏松症管理中的关键安全措施，能够确保及时发现并发症、调整治疗并改善患者预后。7.2 提升老年患者治疗依从性的策略 简化给药方案是提升老年骨质疏松症患者治疗依从性的核心策略之一。研究表明，给药频率的降低与患者坚持治疗的可能性显著正相关。一项针对髋部骨折后老年患者的研究发现，在术后一年，接受每6个月皮下注射地舒单抗治疗的患者，其依从率显著高于接受每3个月静脉注射双膦酸盐或每日口服药物的患者[152]。另一项研究也证实，在老年髋部骨折患者中，半年一次的地舒单抗相较于一年一次的唑来膦酸，不仅显示出更高的骨密度改善，其治疗持续性也显著更优[153]。这些发现凸显了延长给药间隔（如每周一次口服、每半年或每年一次注射）在减少治疗中断方面的显著优势。为了进一步将简化方案融入患者生活，结合其生活习惯制定个性化的用药提醒至关重要。这可以包括利用智能手机应用程序设置服药提醒、将用药与每日固定活动（如早餐或睡前）相关联，或由家庭成员协助监督。对于接受注射治疗的患者，与社区诊所或家庭医生预约固定的年度或半年度输液日期，能有效减少遗忘。文献指出，对于依从性困难的老年患者，应考虑使用静脉或皮下给药的抗骨吸收治疗以提高整体治疗依从性[154]。因此，临床实践中应优先推荐给药频率低的治疗方案，并辅以结构化的提醒系统，以克服因治疗复杂性导致的依从性障碍。 加强患者教育与沟通是改善治疗依从性的另一基石，其核心在于使用通俗易懂的语言解释疾病风险与治疗目标。许多老年患者因未能充分理解骨质疏松症导致骨折的严重后果及治疗的长期获益而中途放弃治疗。一项针对70岁以上患者的骨折联络服务（FLS）项目研究发现，未启动骨质疏松治疗是患者不依从该项目的唯一相关因素，而患者自我报告退出的首要原因是感觉“与自己无关”[155]。这强调了让患者认识到自身风险和治疗必要性的重要性。教育内容应包括使用比喻或直观图表解释骨密度下降和骨折风险，并明确治疗目标在于预防未来骨折、维持活动能力和生活质量。在管理药物副作用方面，提供实用建议能极大增强患者信心和坚持治疗的意愿。例如，对于口服双膦酸盐可能引起的胃肠道不适或食管刺激，应详细指导患者清晨空腹用足量白水送服，并保持直立至少30分钟[156]。对于静脉双膦酸盐或地舒单抗可能引起的流感样症状（如发热、肌肉酸痛），应提前告知这通常是短暂且可管理的，建议在输液后适当休息、多饮水，必要时可使用解热镇痛药。通过主动沟通、预见并管理这些副作用，可以减轻患者的恐惧和不适，从而减少因副作用导致的治疗中断。 家庭支持与社会支持系统在监督用药和鼓励坚持康复锻炼中扮演着不可或缺的关键角色。老年患者常因认知功能下降、独居或行动不便而难以独立完成长期治疗计划。家庭支持，尤其是来自配偶或子女的日常提醒与鼓励，能直接提升用药依从性。例如，一项关于老年骨量减少患者补充柠檬酸钙的研究显示，良好的治疗依从性与更少的不良事件相关，而家庭支持可能在其中起到积极作用[157]。在社会支持层面，建立结构化的跨学科照护模式已被证明能显著改善治疗启动率和依从性。骨折联络服务（FLS）作为一种协调照护模式，通过专职协调员（如护士或药师）对患者进行识别、评估、干预和随访，极大地填补了治疗缺口。研究证实，实施FLS后，老年髋部骨折患者抗骨质疏松药物的处方率和治疗依从性均显著提高，并进而降低了再骨折风险和短期死亡率[158][159]。此外，医院内科医生共同管理模式也显示出优势。一项研究发现，与传统的骨科医生主导模式相比，由医院内科医生共同管理的椎体压缩骨折患者，其骨质疏松治疗启动率显著更高[160]。社区药师和家庭医生则可以提供持续的用药咨询、副作用监测，并督促患者进行必要的骨密度复查。在康复锻炼方面，家庭和社会支持同样重要。一项试点研究表明，使用家庭锻炼应用程序（提供视频指导和自动记录）结合药物治疗的患者，其髋部骨密度改善和锻炼依从率均显著高于仅使用宣传册的患者[161]。因此，构建一个整合了家庭成员、社区药师、家庭医生、FLS协调员及康复治疗师的多维度支持网络，是确保老年骨质疏松患者长期、有效管理疾病的核心策略。8. 前沿研究进展与未来治疗方向8.1 新型作用靶点药物的研发 随着对骨质疏松症分子机制理解的不断深入，针对经典信号通路之外的新型作用靶点的药物研发正成为该领域的前沿热点。Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞分化和骨形成中扮演核心角色，其内源性拮抗剂如硬骨素（Sclerostin）和Dickkopf-1（Dkk1）已成为重要的治疗靶点[162]。除了已上市的硬骨素抗体，针对Dkk1的抗体以及旨在激活Wnt通路的小分子药物正处于临床前或临床研究阶段，这些药物通过解除对成骨细胞的抑制，有望直接促进骨形成，为治疗提供新的“促合成”策略[163]。此外，对骨形成经典通路（如BMP、Hedgehog和Notch信号通路）中新兴分子靶点的探索，以及这些通路之间交叉对话靶点的识别，极大地丰富了我们对于骨代谢复杂调控网络的认识，为开发超越传统方法的新型合成代谢药物开辟了有前景的途径[162]。例如，研究发现成纤维细胞活化蛋白（Fap）是一种新的成骨抑制因子，其药理抑制能通过差异调节经典Wnt和NF-κB通路，显著促进野生型小鼠的骨形成并抑制骨吸收，提示其作为抗骨质疏松药物靶点的潜力[164]。同时，基于多组学数据整合的分析框架，通过单细胞RNA测序等技术，能够识别骨髓间充质干细胞亚群间通讯的关键配体-受体对，如MIF-CD74，从而发现如CD74等新的治疗靶点和潜在的可重用药物，为药物再利用和开发提供了新的网络化视角[165]。 衰老细胞清除剂（Senolytics）是另一类极具潜力的新型治疗策略。衰老细胞在骨骼微环境中的积累及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）被认为是导致与年龄相关的骨丢失的重要因素。早期研究证据表明，清除这些衰老细胞可以减轻SASP相关的炎症和分解代谢效应，从而可能改善骨骼稳态[166]。尽管直接针对衰老细胞清除在骨质疏松中的研究尚处于早期阶段，但这一思路与当前对骨质疏松病理机制的理解——即将其视为涉及骨-肌肉-血管-免疫系统-神经-肠道菌群的复杂调控网络失衡——高度契合[166]。针对这一网络中关键节点的干预，例如通过Senolytics清除衰老的免疫细胞或骨系细胞，可能为逆转衰老相关的骨丢失提供创新疗法。一些天然化合物，如姜黄素，已被证明在临床前骨质疏松模型中具有抗氧化、抗凋亡和抗炎等多重药理活性，这些特性与对抗细胞衰老和SASP效应密切相关，提示其可能通过类似机制发挥骨保护作用[167]。 针对肠道菌群-骨骼轴的干预代表了骨质疏松症治疗的另一创新型思路。肠道菌群通过调节免疫系统、影响营养吸收和产生代谢产物等多种方式，远程调控骨代谢平衡[166]。通过益生菌、益生元或后生元调节肠道微生物组成，有望成为一种多靶点、低副作用的干预手段。例如，某些益生菌菌株可能通过降低全身炎症水平或增加短链脂肪酸的产生，间接促进骨形成或抑制骨吸收。虽然这一领域的研究仍处于起步阶段，但其理论基础日益坚实。网络药理学和计算分析显示，许多具有抗骨质疏松潜力的传统中药复方（如补肾活血汤）含有的活性成分（如槲皮素、木犀草素等），其作用机制涉及TNF、NF-κB、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等多条通路，这些通路与免疫-炎症调节密切相关，而肠道菌群正是调节系统免疫和炎症状态的关键环节[168]。这提示中药的多成分、多靶点特性可能部分通过调节肠道菌群-骨骼轴发挥作用。此外，研究还发现，胆固醇稳态与骨质疏松存在关联，而肠道菌群在胆固醇代谢中起着重要作用，这进一步将肠道调节与骨代谢联系起来[169]。因此，以肠道菌群为靶点，开发基于营养、微生物制剂或天然产物的干预措施，为骨质疏松的预防和管理提供了全新的、具有广阔前景的研究方向。8.2 数字健康技术与人工智能的应用 可穿戴设备与移动健康技术在老年骨质疏松症的持续监测与个性化管理中展现出巨大潜力。可穿戴活动追踪器和智能手机应用程序能够持续监测身体活动量、步态稳定性，并评估跌倒风险[170]。例如，一项针对绝经后女性的随机对照试验方案计划使用Fitbit Versa 3等可穿戴设备来追踪步频、冲击频率和强度，以优化承重和高冲击性运动的依从性，从而促进骨骼健康[171]。这些设备不仅能提供客观的实时数据，还能通过应用程序向用户提供反馈和个性化的运动建议，支持疾病的长期自我管理[172]。一项针对丹麦骨质疏松症患者的调查研究表明，患者对“My Bones”这类移动健康应用程序的可用性和接受度良好，显示出患者既有能力也有动机使用数字健康服务来增强健康结局[173]。通过物联网技术，从患者和工作者处获取的大量生理信息可以被分析，从而提升与健康促进和优化治疗实践相关的信息价值[174]。然而，目前大多数可用的应用程序仍缺乏临床验证的有效性证据，且关注症状有限，未来需要一个更具整体性和个性化的共创设计生态系统[172]。 基于机器学习的人工智能算法在整合多维度数据以预测个体骨折风险和优化治疗反应方面前景广阔。人工智能，特别是机器学习和深度学习模型，在整合基因组、临床特征、影像组学和生活方式等多维度数据方面展现出卓越能力，可用于预测骨密度、骨量丢失和骨折风险[175]。例如，人工智能驱动的模型能够分析电子健康记录，系统性地识别骨质疏松症患者或具有不同脆性骨折风险的个体，从而支持临床决策[176]。在影像学领域，人工智能通过分析常规CT扫描、全景X线片或锥形束CT图像，能够实现骨质疏松的自动化分类和骨折检测，其诊断准确性与双能X线吸收测定法相当[177][178]。一项系统综述和荟萃分析显示，人工智能在全景X线片上检测骨质疏松症的汇总敏感性和特异性分别达到87.92%和81.93%[179]。此外，可解释的机器学习模型，如LightGBM，能够复现并阐释专家在骨质疏松治疗中的决策逻辑，揭示股骨颈骨密度和椎体骨折严重程度是影响治疗选择的最关键因素[180]。这些技术不仅有助于实现更精准的风险分层和早期诊断，还能支持新型药物靶点预测和治疗反应评估，为未来的精准医学管理铺平道路[181]。尽管前景光明，但该领域仍面临数据异质性、模型泛化能力不足以及临床转化证据有限等挑战[182]。 远程医疗与数字健康平台在骨质疏松症的长期管理，尤其是对行动不便老年患者的常态化照护中扮演着日益重要的角色。远程医疗技术，包括远程放射学，通过传输影像进行远程评估和会诊，能够弥合地理不平等，改善诊断准确性，并促进多学科合作，为患者提供以人为中心的治疗[183]。对于行动不便或居住偏远的老年骨质疏松患者，远程医疗模式可以实现常态化的随访、咨询和康复指导。数字健康干预措施，如临床决策支持系统、电子病历工具和患者应用程序，已被证明可以支持多学科团队基于现有最佳证据提供患者护理，并帮助患者进行自我管理[184]。例如，“健康骨骼”数字平台原型（包括桌面版、移动应用和智能电视版）整合了多媒体健康行为改变计划与患者监测管理系统，旨在改善疾病管理和治疗依从性[185]。该平台的可用性和用户体验评估显示其具有较高的接受度和实用性，能够潜在地减少全科诊所的就诊次数[173]。骨折联络服务作为一种系统性的护理模式，在识别骨折后患者并启动二级预防方面效果显著，而数字健康技术可以增强此类服务的自动化程度，优化其运行流程[184][186]。然而，要实现远程医疗的广泛和公平应用，仍需解决标准化、基础设施限制以及确保不同数字健康技术之间协调性等挑战，以避免为共病患者带来累积负担[183][187]。9. 特殊老年人群的个体化管理考量9.1 高龄（≥80岁）与衰弱老年患者 在高龄（≥80岁）与衰弱老年患者中，骨质疏松症的管理策略需要根本性的转变，治疗决策的核心应从单纯追求骨密度改善转向更侧重于预防首次或再次骨折的绝对获益评估。这一人群的预期寿命、沉重的共病负担以及治疗耐受性是制定个体化方案时必须权衡的关键因素[188]。高龄本身就是最显著的骨折风险因素，对于80岁以上的女性或男性，年龄本身已足以构成启动抗骨质疏松治疗的指征，尤其是在发生脆性骨折后[188]。然而，治疗决策必须置于患者整体健康状况的背景下。衰弱综合征在此类患者中极为普遍，其与骨质疏松症存在显著的正相关及双向因果关系[189]。衰弱不仅增加跌倒风险，其本身也是骨折和死亡率的独立预测因子[190]。因此，临床评估需整合全面的老年综合评估，包括肌肉力量、步速、营养状况、跌倒风险及认知功能，以准确衡量治疗的净获益[188]。对于预期寿命有限或共病负担极重的患者，过于激进或复杂的治疗方案可能带来更多风险而非获益，此时采用简化但核心的治疗策略，聚焦于能带来明确生活质量改善的干预措施，显得更为合理。研究显示，在老年骨折联络服务项目中，未启动骨质疏松治疗是患者不依从随访的唯一相关因素，而年龄或衰弱因素本身并不影响依从性，这强调了启动简化有效治疗的重要性[155]。 对于高龄衰弱患者，强化基础性非药物措施的优先性远高于一般人群。防跌倒干预是预防骨折的基石，因为绝大多数髋部骨折由跌倒引起[191]。这包括环境改造、平衡训练、视力矫正以及审慎回顾可能导致头晕或体位性低血压的药物。营养支持同样至关重要，特别是保证充足的蛋白质、钙和维生素D摄入。研究表明，较高的整体膳食质量与中老年美国人骨质疏松风险降低显著相关[192]。在药物选择上，需充分考虑患者的肾功能、给药便利性及监测的可行性。地舒单抗因其不经肾脏代谢、无需根据肾功能调整剂量的特点，成为高龄患者，特别是伴有慢性肾脏病者的优选之一[193]。其每半年一次的皮下注射也提供了相对便利的给药方式。另一种常用选择是唑来膦酸，其每年一次的静脉输注方案能有效提高治疗依从性，尤其适用于口服药物依从性差或存在胃肠道禁忌的患者[194]。无论选择何种药物，密切监测治疗反应和潜在不良反应（如低钙血症、急性期反应或罕见的下颌骨坏死）都不可或缺。对于已发生椎体骨折的患者，需特别关注其肌肉力量与平衡能力的下降，因为这可能进一步增加跌倒和再骨折风险[195]。 在与高龄衰弱患者及其家属进行共享决策时，沟通的艺术与内容同等重要。治疗目标需要从传统的“延长寿命”合理转变为“降低痛苦、维持功能独立性”，这一转变是尊重患者价值观和生活质量期望的体现[188]。临床医生应坦诚讨论骨质疏松及其骨折的潜在后果（如疼痛、残疾、丧失独立生活能力），同时也要说明不同治疗方案的预期获益、风险、负担以及不治疗的后果。对于衰弱患者，应评估其个人目标，例如是更希望避免卧床不起还是更担心治疗的副作用。证据表明，认知障碍和男性性别与高龄患者启动骨质疏松治疗的可能性较低相关，这提示我们需要特别关注这些群体的沟通与决策支持[196]。在讨论中，应明确强化基础支持（防跌倒、营养）的核心地位，并将其作为任何药物治疗的基石。对于预期寿命很短或治疗意愿极低的患者，尊重其选择，将医疗重点完全放在症状控制、安全护理和维持尊严上，也是一种合理的临床路径。总之，通过以患者为中心的沟通，建立以改善生活质量、维持功能为核心的治疗联盟，是实现高龄衰弱骨质疏松患者个体化深度管理的关键。9.2 男性老年骨质疏松症患者 男性老年骨质疏松症是一个常被忽视但日益严峻的公共卫生问题。与女性相比，男性骨质疏松症的诊断和治疗启动常被延误，这主要源于临床筛查意识不足以及对其病因复杂性的认识不够[197]。男性骨质疏松症常为继发性，其常见病因包括性腺功能减退、过量饮酒、长期使用糖皮质激素等[198]。一项针对408名老年男性的横断面研究发现，骨质疏松的患病率高达39.5%，而血清睾酮水平降低与骨质疏松显著相关，强调了性腺功能减退在男性骨丢失中的重要作用[197]。此外，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和良性前列腺增生（BPH）也被发现与男性骨质疏松显著相关[197]。除了内分泌因素，生活方式和共病状态也扮演关键角色。吸烟史和饮酒史是男性骨质疏松的显著风险因素[199]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的老年男性患者，其骨质疏松和肌少症的风险也显著增高[200]。这些发现共同表明，男性骨质疏松的病因谱系广泛，临床实践中需提高对继发性病因的筛查意识，尤其是在老年男性群体中，早期识别和干预对于预防脆性骨折至关重要。 男性骨丢失的病理生理机制具有其独特性。与绝经后女性因雌激素急剧下降导致的快速骨丢失不同，老年男性的骨丢失进程相对缓慢，且性激素缺乏的程度通常较轻，其导致骨质疏松的贡献可能相对较小[198]。然而，免疫系统失衡在男性原发性骨质疏松中的作用日益受到关注。研究发现，老年男性原发性骨质疏松患者体内存在细胞因子失衡，表现为白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，而干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-10（IL-10）水平降低[201]。同时，调节性T细胞（Tregs）水平显著降低，这可能是导致男性原发性骨质疏松的潜在免疫机制之一[201]。在治疗方面，现有的抗骨吸收和促骨形成药物在男性中同样显示出明确疗效。研究表明，双膦酸盐类药物如阿仑膦酸钠能有效治疗男性骨质疏松，增加骨密度并预防骨折[202]。同样，地舒单抗在韩国男性骨质疏松患者中，无论之前是否接受过双膦酸盐治疗，均能显著增加腰椎、股骨颈和全髋部的骨密度[203]。一项比较研究显示，接受双膦酸盐治疗的男性患者，其腰椎和髋部骨密度的增幅甚至高于女性患者[204]。这些循证证据有力地支持了抗骨质疏松药物在男性患者中的有效应用，临床医生应摒弃“骨质疏松是女性疾病”的偏见，积极为符合条件的男性患者启动药物治疗。 针对继发性病因的筛查和管理是男性骨质疏松综合管理的基石。鉴于性腺功能减退是重要病因，对老年男性患者进行睾酮水平检测至关重要。然而，需要明确的是，睾酮替代疗法不应作为老年男性骨质疏松唯一的骨特异性治疗，因为其在降低骨折风险方面的证据尚不充分[198]。综合管理应首先着眼于识别并处理可逆的继发因素。例如，对于营养不良风险的患者，老年营养风险指数（GNRI）是一个简单的评估工具，较低的GNRI评分与2型糖尿病老年男性患者的骨质疏松风险增加显著相关[205][206]。此外，炎症状态也与骨代谢密切相关，血清IL-6和TGF-β1的联合检测对老年男性骨质疏松具有良好的诊断性能[199]。对于合并慢性肾脏病（CKD）的男性患者，年龄增长和低维生素D水平是骨质疏松的风险因素，需要针对性管理[207]。在临床筛查工具方面，针对亚洲男性的北京友谊医院老年男性骨质疏松自我评估工具（BFH-OSTM）显示出比传统体重指数（BMI）和亚洲人骨质疏松自我评估工具（OSTA）更优的鉴别能力，有助于在社区人群中合理省略部分骨密度筛查[208]。总之，男性老年骨质疏松的管理必须建立在全面筛查继发性病因的基础上，结合有效的抗骨质疏松药物治疗，并关注共病管理和营养支持，从而形成个体化、多维度的综合管理策略。结论 老年骨质疏松症的深度管理，已从单一的药物治疗范式，演进为一个整合病理机制、精准评估、功能康复与共病管理的动态系统工程。这一转变的核心在于认识到，骨骼健康是老年整体健康状态的一个关键窗口，其管理成效直接影响着患者的独立生活能力与生存质量。 从专家视角审视，当前的管理策略正日益强调精准与个体化。以循证医学为基础的用药决策，要求临床医生在双膦酸盐、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物及新型药物（如硬骨抑素单抗）中，进行审慎的序贯或联合选择。这一过程必须精细权衡患者的绝对骨折风险、肝肾功能等共病状况、不同药物的作用机制与潜在不良反应，并充分尊重患者的治疗偏好与价值观。单纯的药物“处方”已不足以应对挑战，必须辅以优化的钙与维生素D营养支持，并通过创新的依从性管理策略（如简化方案、智能提醒、强化教育）来确保治疗方案的长期有效执行。 然而，药物治疗仅是支柱之一。功能康复与跌倒预防构成了管理方案不可动摇的基石。证据表明，个体化设计的抗阻与平衡训练，不仅能改善骨密度，更能显著增强肌肉力量、平衡能力和身体机能，从而从源头上降低跌倒及脆性骨折的风险。结合居家环境改造、视力矫正、合理用药审查等行为与环境干预，构成了预防骨折的多维防线。这些非药物干预的效能，凸显了将管理焦点从“骨骼”扩展到“整个人”的必要性。 实现上述深度管理目标，依赖于高效的多学科协作团队。老年科医师、骨质疏松专科医师、康复治疗师、临床药师、营养师及护士的紧密合作，是应对老年患者常合并的衰弱、认知障碍、多重用药等复杂情况的组织保障。这种团队模式确保了评估的全面性、干预的协同性和管理的连续性。 展望未来，本领域的发展将聚焦于几个关键方向。在科学前沿，对RANKL/RANK/OPG系统、Wnt/β-catenin信号通路等靶点的持续探索，有望催生更具针对性的疗法。数字健康技术，如可穿戴设备用于活动监测与跌倒预警、人工智能辅助骨折风险预测与治疗决策，将为管理的精准化和远程化提供强大工具。同时，研究与实践需特别关注高龄、衰弱、男性骨质疏松等特殊亚群未被充分满足的个体化需求，避免“一刀切”的策略。 综上所述，老年骨质疏松症的优化管理，其终极目标是构建一个以患者为中心、以预防骨折为核心、以提升功能状态和生活质量为导向的全方位、生命周期策略。这要求我们超越传统生物医学模式，整合医学、康复学、社会学等多维度知识，最终将骨质疏松症的管理，深度融合于促进健康老龄化的宏大叙事之中。参考文献：省略 60岁以上骨质疏松患者：中西医结合核心注意事项 60岁以上骨质疏松症患者注意事项

Revenue in 2025 increased to € 7.74 billion, a plus of 26% (+29% CER1), Net sales were up by 32% to € 7.39 billion (+35% CER1) driven by strong launch execution of UCB's growth drivers: BIMZELX®, EVENITY®, FINTEPLA®, RYSTIGGO® and ZILBRYSQ®, more than doubling their combined net sales Underlying profitability (adj. EBITDA2) went up to € 2.64 billion, a plus of 79% (+87% CER1), 34% of revenue - 31.4% of revenue without other operating income one-offs ; Core EPS3 increased to € 9.99 R&D update: KYGEVVI™ approved in U.S. and positive opinion in EU for adults and children living with thymidine kinase 2 deficiency (TK2d); donzakimig in atopic dermatitis (phase 2a) met primary endpoint - portfolio prioritization towards other opportunities; Fast Track Designation for bepranemab granted; two new study starts: galvokimig in atopic dermatitis (phase 2b) and bimekizumab in Palmoplantar Pustulosis (Phase 3); BE BOLD head-to-head phase 4 study in psoriatic arthritis reads-out earlier: H1 2026. Sustainability with top ranking in global biotechnology sector Financial guidance for 2026: Revenues to grow in a high single-digit to low double-digit percentage range at CER. Adjusted EBITDA2 to grow in a high single-digit to high teens percentage range at CER. Corrected for other operating one-offs in 2025, adjusted EBITDA2 growth is expected in the high teens to high twenties percentage range at CER. UCB Full-Year Report 2025, Brussels (Belgium), February 26, 2026 – 7:00 (CET) – regulated information Jean-Christophe Tellier, CEO UCB says: "In 2025, we demonstrated unwavering consistency in executing our long-term growth strategy, solidifying a decade of growth. Our commitment to transforming the lives of people with severe diseases remains steadfast, enabling them to live as fully as possible, free from the burdens of their conditions. We are proud to have reached over 3.1 million patients worldwide, addressing severe immunological and neurological conditions. Our five growth drivers delivered exceptional results, more than doubling their combined net sales to exceed €3.3 billion in 2025. Our clinical pipeline continues to advance with eight innovative treatment options under study, setting the stage for significant milestones in 2026 and beyond. Looking ahead to 2026, we are poised to continue our trajectory of top- and bottom-line growth. Notably, we are bringing the first-ever treatment option to patients and families affected by thymidine kinase 2 deficiency. At the same time, we are expanding our impact by exploring additional indications through new clinical studies leveraging our existing pipeline assets. With strategic flexibility, this is the future we are building, one of innovation, impact, and unwavering dedication to those we serve." 1. CER = constant exchange rates2. adj. EBITDA = adjusted Earnings Before Interest, Taxes, Depreciation and Amortization charges3. Core EPS = core earnings per share Sandrine Dufour, CFO UCB says: “2025 was another strong year for UCB, marked by disciplined execution and consistently robust financial performance. We are building on this momentum by supporting our launches, investing in breakthrough science, and positioning our portfolio for sustained, long‑term growth. Our 2026 revenue guidance reflects this continued trajectory, and we anticipate a significant like‑for‑like increase in adjusted EBITDA versus 2025. With a strong balance sheet and disciplined capital allocation, we are well prepared to fuel continuous growth - underlined by a strong financial guidance for 2026. By moving to constant‑exchange‑rate guidance, we are setting a new standard for clarity, comparability, and financial transparency.” Regulatory and Pipeline Update Regulatory Update - Continued Approvals For Growth Drivers And Expansion Of UCB's NeuroMuscular Footprint In January 2025, the Japanese Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) approved the 320 mg/2mL Autoinjector for BIMZELX®. In January 2025, RYSTIGGO® (rozanolixizumab) received EU approval for self-administration via an infusion (syringe pump) or a new manual push syringe method. And in May 2025, UCB received approval from the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) in Japan for at-home self-administration with infusion pump or a new manual push syringe method for RYSTIGGO®. In November 2025, The U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved KYGEVVI™ (doxecitine and doxribtimine), marking the first and only approved therapy for adults and children living with thymidine kinase 2 deficiency (TK2d). This decision was closely followed in January 2026, by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) who issued a positive opinion recommending granting marketing authorization for KYGEVVI®. Upon approval, KYGEVVI® will be the first and only treatment option in the European Union indicated for the treatment of pediatric and adult patients with genetically confirmed thymidine kinase 2 deficiency (TK2d). These milestones expand UCB’s neuromuscular footprint and demonstrate continued execution in areas of high unmet medical need. Clinical Pipeline Update - Eight Assets With Nine Ongoing Studies And More Studies To Start In 2026 Galvokimig is a multi-specific antibody based therapy that inhibits IL-13 and IL-17A and IL-17 F with albumin binding to moderate half-life. The phase 2a study in moderate-to-severe atopic dermatitis (AtD) – a type of eczema, which is the most common inflammatory skin disease – showed positive and convincing proof-of-concept data. In December 2025, UCB has started a Phase 2b program with galvokimig in participants with atopic dermatitis to investigate the optimal dose and dosing regime using a subcutaneous application, with blinded dosing until week 52. First headline results are expected in 2028. UCB will explore the potential of galvokimig in respiratory diseases: two respiratory indications, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis (NCFB), with respective proof of concept studies (phase 2a) starting later in 2026. Donzakimig (UCB1381) is a multispecific, Fc free antibody based therapeutic that inhibits IL-13, a key mediator of inflammation, and IL-22, which impairs skin barrier integrity in atopic dermatitis (AtD). The Phase 2a proof-of-concept study in AtD achieved its primary endpoint and no new safety risks were identified. In line with UCB’s portfolio discipline and focus, at this stage priority will be given to other opportunities, including the galvokimig program. Bepranemab is targeting pathological tau to transform the treatment of Alzheimer’s disease (AD). Bepranemab's benefit in low-tau early disease in the TOGETHER phase 2 study paves a development path forward. UCB is engaging constructive interactions with regulatory agencies, aligning the development strategy for bepranemab in AD. In February 2026, US FDA granted Fast Track Designation for bepranemab - a process designed to facilitate the development of drugs to treat serious conditions and fill an unmet medical need. Glovadalen (UCB0022), an orally available, brain-penetrant, small molecule under investigation for the treatment of Parkinson’s Disease reported positive phase 2a study results. The company is assessing next steps for the development program and is exploring opportunities for the asset in neurological conditions associated with dopamine deficiency. UCB has started a Phase 3 program, BE SEEN, to evaluate the efficacy and safety of bimekizumab in Palmoplantar Pustulosis (PPP). PPP is a rare, chronic inflammatory dermatological condition without any approved treatment options in the US, EU, and China. First headline results are expected in 2028. Also in 2025, UCB has initiated three global Phase 3 studies for bimekizumab in pediatric indications: psoriasis, hidradenitis suppurativa, and juvenile idiopathic arthritis. For STACCATO® alprazolam (benzodiazepine, prolonged seizures), headline results are still expected in 2026. Recruiting patients and their caregivers to this ambitious and innovative phase 3 program is progressing well and UCB's plan for first headline results has moved into H2 2026. In June 2025, UCB announced positive results from the GEMZ phase 3 study of fenfluramine in CDKL5 Deficiency Disorder (CDD). CDD is an ultra-rare developmental and epileptic encephalopathies (DEE) with refractory infantile-onset epilepsy and severe global neurodevelopmental delays resulting in intellectual, motor, cortical visual, and sleep impairments as major features. It is caused by pathogenic variants in the Cyclin Dependent Kinase-like 5 (CDKL5) gene located on the X chromosome. It is estimated that CDD affects approximately 1 in 40,000 to 60,000 live births, with a median age of onset of six weeks. UCB will send the submission dossiers for regulatory approval in Q1 2026. In 2026, the company plans to launch a phase 3 program with fenfluramine for patients with Rett-syndrome. BE BOLD is a head-to-head post-approval Phase 4 study, comparing bimekizumab, an IL-17A and IL-17F inhibitor, with risankizumab, an IL-23 inhibitor, in the treatment of adults with active psoriatic arthritis (PsA). BE BOLD is the first head-to-head study in PsA evaluating the superiority of an IL-17A and IL-17F inhibitor to an IL-23 inhibitor. Thanks to faster recruitment than anticipated, first headline results are now expected in H1 2026.In addition, the company plans to launch in 2026 a phase 3 program with rosanolixizumab in ocular myasthenia gravis (oMG). All other clinical studies are continuing as planned. Sustainability In 2025, patient access to reimbursement of UCB’s medicines reached 78%, continuing to improve access to its innovative treatments in the countries where UCB operates. UCB also strengthened its environmental performance and achieved the CDP Climate A List, placing it among the top 4% of companies globally. Sustainalytics further ranked UCB #2 in the global biotechnology sector for ESG performance. Net sales break-down for UCB’s five growth drivers, CIMZIA® and BRIVIACT® Combined Net Sales of the Five Growth Drivers more than doubled reaching € 3.3bn net salesDue to rounding, some financial data may not add up in the tables BIMZELX® (bimekizumab) the first and only IL-17A & IL-17F inhibitor is now available in more than 50 countries around the globe, across five indications: psoriasis (PSO), active psoriatic arthritis (PSA), active ankylosing spondylitis (AS), active non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-axSpA) and hidradenitis suppurativa (HS). The increase by more than 200% is driven by strong demand in all indications, including a strong momentum in HS, and all regions coupled with a favorable U.S. payer mix. More than 116 000 patients accessed the product by the end of 2025. FINTEPLA® (fenfluramine) at the end of 2025, reached over 14 000 patients and their families living with seizures associated with rare epileptic syndromes. Fintepla® is a potential transformative therapy for multiple Developmental and Epileptic Encephalopathies (DEEs) offering a foundational therapy option in Dravet Syndrome and a recognized option in Lennox Gastaut Syndrome. RYSTIGGO® (rozanolixizumab-noli), is a treatment option for people living with generalized myasthenia gravis (gMG) providing rapid and durable efficacy. RYSTIGGO® reached more than 2 400 people living with gMG by the end of 2025. ZILBRYSQ® (zilucoplan) is the first and only once-daily subcutaneous, targeted C5 complement inhibitor and reached more than 1 300 people living with myasthenia gravis (gMG) by the end of 2025. ZILBRYSQ® is being launched since April 2024. EVENITY® (romosozumab) the only sclerostin-inhibitor and leader in several bone builder markets has, since its global launch in 2019, reached more than 1.3 million (2024: 900 000) women living with postmenopausal osteoporosis at high risk of fracture around the world. Net sales in Europe went up by 33% reaching € 137 million (+33% CER). EVENITY® is being brought to people living with osteoporosis globally by Amgen, Astellas and UCB, with net sales outside Europe reported by the partners. The worldwide net earnings contribution from EVENITY® is recognized under ‘Other operating income’. CIMZIA® (certolizumab pegol) reported global net sales of € 1 954 million (-4%; 0% CER). This performance reflects volume growth (+ 4%) overcompensated by net price declines. Since 2024, CIMZIA® is no longer patent protected in the U.S. and EU. There is no biosimilar competition, neither today nor expected near-term. BRIVIACT® (brivaracetam) increased net sales to € 758 million, an increase of 11% (+14% CER) and over achieving its peak sales target of “at least € 600 million” already in 2024, well before 2026, the year of the end of exclusivity in the U.S. (February) and Europe (August). This was driven by continued, strong growth in all regions where BRIVIACT® is available to patients. In June 2024, BRIVIACT® was approved in Japan as monotherapy and adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures. BRIVIACT® has a different mode of action from VIMPAT® and differentiates from KEPPRA®. 2025 FY financial highlightsDue to rounding, some financial data may not add up in the tables. "The statutory auditor has issued an audit report containing an unmodified opinion dated 25 February 2026 on the consolidated accounts as of and for the year ended 31 December 2025, and has confirmed that the accounting data reported in the press release is consistent, in all material respects, with the consolidated accounts from which it has been derived. The statutory auditor has issued a limited assurance report containing an unmodified conclusion dated 25 February 2026 on the consolidated sustainability statements, and has confirmed that the sustainability data reported in the press release is consistent, in all material respects, with the consolidated sustainability statements from which it has been derived." 1. Due to rounding, some financial data may not add up in the tables included in this management report2. CER = constant exchange rates Consistent Revenue and Earnings Growth Driven by Strong Execution Revenue in 2025 increased to € 7 741 million (+26%; +29% CER1) and net sales went up to € 7 388 million (+32%; +35% CER1). This growth was driven by the strong, consistent growth of UCB’s growth drivers: BIMZELX®,EVENITY®,FINTEPLA®,RYSTIGGO® and ZILBRYSQ®, thanks to strong execution. Royalty income and fees were € 88 million (+12%; +17% CER1). Other revenue which include payments from R&D licensing partners or sales milestones decreased by 43% (-41% CER1) to € 265 million. This contains in 2025 Biogen for dapirolizumab pegol in Lupus (SLE, phase 3 program) and sales milestones for FINTEPLA®. In 2024, the successful completion of the sale of rights of two established brands for Europe and selected countries in Latin-America and Asia-Pacific in November 2024, led to other revenue of € 157 million, which did not reoccur in 2025. Certain payments from R&D licensing partners in 2024 did not reoccur in 2025: Like the termination revenue for minzasolmin (€ 92 million) or the milestone payments in connection with the approval of FINTEPLA® for the treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) in Japan. Also, the partnership for CIMZIA® in Japan ended in April 2025. Gross profit before “amortization of intangible assets linked to sales” was € 6 134 million (+27%; +31% CER1) and showed an even better performance than the topline, reflecting the improved product mix thanks to the five growth drivers. The adjusted gross margin reached 79.2% and improved over 2024 when the adjusted grow margin was 78.3%. Gross profit after “amortization of intangible assets linked to sales” reached € 5 751 million – with an improved gross margin of 74.3% after 71.5%. Operating expenses increased to € 3 742 million (+5%; +7% CER1). Total operating expenses are consisting of: Underlying operational profitability – adjusted EBITDA2 – increased by 79% to € 2 636 million (+87% CER1) reflecting double-digit revenue growth, improved gross margin due to improved product mix, higher operating expenses with good cost control driven by the strong investments behind the global launches combined with higher operating income due to the continued net earnings contribution for EVENITY® and the higher other operating income. The adjusted EBITDA ratio for 2025 (in % of revenue) reached 34.0%, vs 24.0% in 2024. Corrected for other operating income one-offs, the adjusted EBITDA was € 2 431 million, representing an adjusted EBITDA ratio of 31.4%. Total impairment, restructuring and other income/expenses were expenses of € 61 million. In 2024, UCB reported an income of € 488 million driven by the successful closing of the divestment of UCB’s mature neurology and allergy portfolio in China. Net financial expenses reached € 126 million after € 161 million in 2024. Debt reduction and return on cash investments drove this evolution, partially offset by higher cost of hedging. Income tax expenses went up to € 264 million. The average effective tax rate was 14% compared to 8% in 2024. The tax rate in 2024 was impacted by the divestment in China, and corrected for this, the effective tax rate was 14%. Driven by double-digit revenue growth, higher operating expenses reflecting the strong investments behind the launches, the net contribution from EVENITY® and higher other operating income, the profit of the Group amounted to € 1 558 million after € 1 065 million (+46%; +59% CER1). Core earnings per share, adjusted for the after-tax impact of to be adjusted items, the financial one-offs, the after-tax contribution from discontinued operations and the net amortization of intangibles linked to sales, reached € 9.99 after € 4.98 in 2024 based on stable € 190 million weighted average shares outstanding. Dividend – the Board of Directors of UCB proposes a dividend of € 1.45 per share (gross), +4%. Financial Guidance 2026 - The year 2026 will reflect UCB’s unwavering focus on innovation and execution excellence continuing to deliver results. The company’s strong momentum and resilience is supported by a portfolio of five differentiated growth drivers — BIMZELX®, RYSTIGGO®, ZILBRYSQ®, FINTEPLA®, and EVENITY® — each addressing significant unmet medical needs through unique mechanisms of action. The growth will be supported by expanding patient access for BIMZELX® and will overcompensate the expected net sales decline of BRIVIACT® due to loss of exclusivity in the U.S. and Europe. For 2026, UCB is providing guidance at constant exchange rates. Providing financial guidance at constant exchange rates (CER) is a common practice among global companies. It supports understanding the underlying operational performance, improves comparability year over year and cross companies. Revenues are expected to grow in a high single-digit to low double-digit percentage range at CER. UCB will continue to invest behind strong execution around the globe to offer potential new solutions for people living with severe diseases and remains committed to invest into research and development advancing its early and late-stage development pipeline. Underlying profitability, adjusted EBITDA, is expected to grow in a high single-digit to high teens percentage range at CER. Corrected for the other operating one-offs in 2025, adjusted EBITDA growth is expected in the high teens to high twenties percentage range at CER. The financial guidance 2026 as mentioned above is calculated on the same basis as the actual figures for 2025 and is based on current rules and regulations. ----------------------- 1. CER = constant exchange rates Find the financial reports on UCB website: http://www.ucb.com/investors/Download-center Today, UCB will host a conference call/video webcast at 08.00 (EST) / 13.00 (GMT) / 14.00 (CET)Register here: https://www.ucb.com/investors For further information, contact UCB: Investor RelationsAntje WitteT +32.2.559.9414antje.witte@ucb.com Sahar YazdianT: +32.2.559.9137sahar.yazdian@ucb.com Global CommunicationsLaurent SchotsT+32.2.559.9264laurent.schots@ucb.com About UCBUCB, Brussels, Belgium (www.ucb.com) is a global biopharmaceutical company focused on the discovery and development of innovative medicines and solutions to transform the lives of people living with severe diseases of the immune system or of the central nervous system. With more than 9 000 people in approximately 40 countries, the company generated revenue of € 7.7 billion in 2025. UCB is listed on Euronext Brussels (symbol: UCB). Forward looking statements This document contains forward-looking statements, including, without limitation, statements containing the words “potential”, “believes”, “anticipates”, “expects”, “intends”, “plans”, “seeks”, “estimates”, “may”, “will”, “continue” and similar expressions. These forward-looking statements are based on current plans, estimates and beliefs of management. All statements, other than statements of historical facts, are statements that could be deemed forward-looking statements, including estimates of revenues, operating margins, capital expenditures, cash, other financial information, expected legal, arbitration, political, regulatory or clinical results or practices and other such estimates and results. By their nature, such forward-looking statements are not guaranteeing future performance and are subject to known and unknown risks, uncertainties, and assumptions which might cause the actual results, financial condition, performance or achievements of UCB, or industry results, to be materially different from any future results, performance, or achievements expressed or implied by such forward-looking statements contained in this document. Important factors that could result in such differences include but are not limited to: global spread and impacts of wars, pandemics and terrorism, the general geopolitical environment, climate change, changes in general economic, business and competitive conditions, the inability to obtain necessary regulatory approvals or to obtain them on acceptable terms or within expected timing, costs associated with research and development, changes in the prospects for products in the pipeline or under development by UCB, effects of future judicial decisions or governmental investigations, safety, quality, data integrity or manufacturing issues, supply chain disruption and business continuity risks; potential or actual data security and data privacy breaches, or disruptions of our information technology systems, product liability claims, challenges to patent protection for products or product candidates, competition from other products including biosimilars or disruptive technologies/business models, changes in laws or regulations, exchange rate fluctuations, changes or uncertainties in tax laws or the administration of such laws, and hiring, retention and compliance of its employees. There is no guarantee that new product candidates will be discovered or identified in the pipeline, or that new indications for existing products will be developed and approved. Movement from concept to commercial product is uncertain; preclinical results do not guarantee safety and efficacy of product candidates in humans. So far, the complexity of the human body cannot be reproduced in computer models, cell culture systems or animal models. The length of the timing to complete clinical trials and to get regulatory approval for product marketing has varied in the past and UCB expects similar unpredictability going forward. Products or potential products which are the subject of partnerships, joint ventures or licensing collaborations may be subject to disputes between the partners or may prove to be not as safe, effective or commercially successful as UCB may have believed at the start of such partnership. UCB’s efforts to acquire other products or companies and to integrate the operations of such acquired companies may not be as successful as UCB may have believed at the moment of acquisition. Also, UCB or others could discover safety, side effects or manufacturing problems with its products and/or devices after they are marketed. The discovery of significant problems with a product similar to one of UCB’s products that implicate an entire class of products may have a material adverse effect on sales of the entire class of affected products. Moreover, sales may be impacted by international and domestic trends toward managed care and health care cost containment, including pricing pressure, political and public scrutiny, customer and prescriber patterns or practices, and the reimbursement policies imposed by third-party payers as well as legislation affecting biopharmaceutical pricing and reimbursement activities and outcomes. Finally, a breakdown, cyberattack or information security breach could compromise the confidentiality, integrity and availability of UCB’s data and systems.Given these uncertainties, the public is cautioned not to place any undue reliance on such forward-looking statements. These forward-looking statements are made only as of the date of this document, and do not reflect any potential impacts from the evolving event or risk as mentioned above as well as any other adversity, unless indicated otherwise. The company continues to follow the development diligently to assess the financial significance of these events, as the case may be, to UCB.UCB expressly disclaims any obligation to update any forward-looking statements in this document, either to confirm the actual results or to report or reflect any change in its forward-looking statements with regard thereto or any change in events, conditions or circumstances on which any such statement is based, unless such statement is required pursuant to applicable laws and regulations.