Sym-023

近日，法国乔治-弗朗索瓦·勒克莱尔癌症中心研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase Ib multicenter study of anti-TIM-3 (S095018/Sym023) in combination with anti-PD-1 (Sym021) in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer”，本研究中，研究人员发现在既往未接受过抗 PD-(L)1 治疗的晚期/转移性复发性胆管癌患者中，PD-1/TIM-3 双重抑制具有可耐受性，但抗肿瘤活性有限。 胆道癌治疗新进展：免疫联合化疗成一线新方案 01 胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。它们占所有胃肠道恶性肿瘤的比例不到 5%，是预后不良的侵袭性肿瘤。多年来，晚期/转移性 BTC 患者的标准一线治疗仅限于吉西他滨和顺铂的化疗。然而，化疗的效果有限，中位总生存期（OS）约为 11 个月。最近，免疫疗法和靶向疗法改变了 BTC 的治疗。KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 两项 III 期临床试验表明，在化疗中加入程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂可提高 OS，确立了吉西他滨/顺铂联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗作为一线治疗方案。 研究结果 02 截至 2024 年 9 月 25 日，共有 35 名复发性胆道癌患者（34 例为 4 期疾病，1 例未知）接受了 S095018 联合 Sym021 的治疗。其中 34 例为胆管癌，1 例为胆囊腺癌。患者中位年龄为 66 岁（范围 47 至 76 岁）。13 名患者（37.1%）的 ECOG 体能状态评分为 0，22 名患者（62.9%）为 1 分。所有患者均未接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。所有患者均接受过既往系统治疗。13 名患者（37.1%）接受过 1 次既往抗肿瘤系统治疗，22 名患者（62.9%）接受过≥2 次治疗。患者接受研究治疗的中位持续时间为 3.2 个月（范围 0.5 至 25 个月）。截至 2024 年 9 月 25 日，所有患者均已停止研究治疗；26 名患者（74.3%）因影像学证实的疾病进展而停药，5 名患者（14.3%）因临床进展而停药。 功效 03 在 35 名接受治疗的患者中，31 名（88.6%）患者可依据 RECIST V.1.1 标准评估疗效。客观缓解率（ORR）为 5.7%（95%置信区间 1.6%至 18.6%），依据 RECIST V.1.1 和 iRECIST 标准评估结果一致，其中 2 名患者达到部分缓解（PR）。11 名患者（31.4%）病情稳定（SD），其中 5 名患者 SD 持续时间≥6 个月。4 名患者无法评估最佳缓解（BOR）。3 名患者未进行任何基线后评估。 S095018 联合 Sym021 治疗胆道癌患者的临床疗效（依据 RECIST V.1.1 标准） 研究结论 04 总之，在未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期/转移性胆管癌（BTC）患者中，Sym021 与 S095018 的联合使用显示出适度的临床活性，并且在肿瘤微环境（TME）中诱导了免疫变化。本研究的关键局限性包括样本量小以及缺乏随机单药抗 PD-1 对照组。为了更好地理解 TIM-3 在 BTC 中作为治疗靶点的作用，需要开展更大规模的随机临床试验。值得注意的是，尽管有免疫激活的 PD 发现，但本试验的临床结果并未提供明确证据支持 TIM-3 抑制剂对未筛选的 BTC 患者抗 PD-1 治疗的贡献。在进一步探索 S095018 免疫疗法联合或不联合化疗在选定患者群体中的应用之前，有必要进行广泛的分子分析并确定可能预测 BTC 对 TIM-3 靶向治疗反应的生物标志物。 参考资料： https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012344-24 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue

JMC综述 2025.12.09 近日，中国药科大学孙程亮、杨鹏、王晓等研究团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《TIM-3抑制剂研发：突破肿瘤免疫逃逸的新策略》的综述论文，系统总结了免疫检查点TIM-3的结构与功能机制，全面梳理了小分子TIM-3抑制剂的研究进展，深入探讨了其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力与未来发展方向，为后续TIM-3靶向药物的研发提供了重要的理论依据与策略参考。 01 研究背景 免疫检查点阻断（ICB）疗法通过激活患者自身免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，已成为肿瘤治疗的革命性突破，但PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体仍存在响应率低和获得性耐药等局限；TIM-3作为新近发现的关键免疫抑制受体，在T细胞耗竭、慢性感染及多种肿瘤中呈高表达，可独立或协同PD-1抑制T细胞功能，其抗体药物已推进至III期临床，而小分子抑制剂尚处临床前阶段且缺乏系统构效关系研究，因此亟需从药物化学视角整合TIM-3蛋白结构、配体结合模式及小分子先导化合物的发现与优化策略，以加速新一代免疫治疗药物的开发。 02 TIM-3蛋白结构 TIM-3蛋白由HAVCR2基因编码，人源301个氨基酸、鼠源281个氨基酸，两者63%同源；其I型跨膜结构分为胞外IgV样区（含金属离子依赖的FG-CC′环配体口袋，可结合PtdSer、CEACAM-1，并带N-糖基化位点供galectin-9识别）、疏水跨膜段及胞质尾（含5个酪氨酸，其中Y256/Y263磷酸化后招募p85、PLC-γ1等SH2蛋白，传递抑制信号）；IgV正确折叠与配体结合是识别基础，胞质酪氨酸磷酸化则是信号转导关键，三者协同完成免疫负调控。 03 TIM-3的结合配体 TIM-3已报道四种配体：galectin-9通过识别IgV域N-糖基化位点诱导Y256/Y263磷酸化，促使Bat3解离并招募Fyn，最终抑制TCR信号并引发Th1凋亡；PtdSer以头部插入FG-CC′环金属离子依赖口袋、尾部与疏水残基及金属配位的方式介导凋亡细胞吞噬；CEACAM-1以IgV-IgV顺反双向结合协同诱导免疫耐受；损伤释放的HMGB1则被TIM-3 IgV域结合，阻断其与RNA形成免疫激活复合物，在肿瘤微环境中削弱先天免疫监视。 04 TIM-3的生物学功能 未结合配体时，Bat3锚定于TIM-3胞质尾并招募活性LCK维持T细胞激活；配体结合后Y256/Y263被ITK磷酸化，Bat3释放、Fyn取代，Fyn磷酸化PAG招募Csk抑制LCK，同时招募SH2蛋白协同阻断TCR信号，导致CD8+T细胞分泌IFN-γ/TNF-α减少、Th1凋亡、Treg功能增强，NK细胞因PI3K/Akt/mTORC1受抑而功能耗竭，DC与Treg借TIM-3-HMGB1或TIM-3-Gal-9通路抑制核酸感应及效应T细胞，从而精细下调免疫应答强度。 05 病理条件下TIM-3的影响 泛癌分析显示TIM-3在弥漫大B细胞淋巴瘤、食管鳞癌、头颈鳞癌、卵巢癌、肾透明细胞癌、急性髓系白血病、皮肤黑色素瘤和胃癌等肿瘤组织中显著高表达，并与不良预后密切相关：在DLBCL中TIM-3阳性患者4年无进展生存率和总生存率显著降低；在AML和CML中TIM-3与Gal-9形成自分泌环，通过NF-κB/β-catenin通路维持白血病干细胞自我更新，同时抑制BAX等促凋亡基因表达；在乳腺癌中TIM-3激活NF-κB/STAT3上调CCND1、c-MYC、MMP1、TWIST和VEGF，促进细胞增殖、迁移、侵袭及紫杉醇耐药，并通过FLRT3/LPHN/GαQ/PLC/PKCα轴将Gal-9转运至细胞表面，抑制细胞毒性T细胞功能；在头颈鳞癌中TIM-3与Foxp3、CD68、CD163正相关，增加Treg和M2型巨噬细胞浸润，促进IL-10和TGF-β分泌，进一步抑制抗肿瘤免疫。 06 靶向TIM-3信号通路的单克隆抗体 Sabatolimab（MBG453）和cobolimab已推进至III期临床：前者联合去甲基化药物（HMA）治疗极高危/高危骨髓增生异常综合征（vHR/HR-MDS）客观缓解率（ORR）56.9%，中位缓解持续期（mDOR）16.1个月，12个月无进展生存（PFS）51.9%，初治AML患者ORR 40.0%，mDOR 12.6个月，不良事件谱与HMA单药一致；后者联合PD-1抑制剂dostarlimab治疗晚期肝细胞癌ORR 46%，安全性良好，药代动力学呈线性，半衰期2.5–12.3天。尽管两项III期研究因未达总生存主要终点而终止，双特异性抗体sabestomig（PD-1×TIM-3）在PD-1耐药霍奇金淋巴瘤和NSCLC中显示100%初评客观缓解且≥3级毒性仅11%，CAR-T（anti-TIM-3/CD123）及ADC（KK-2845）等新型方案亦已进入早期临床，提示TIM-3抗体单药或联合策略仍需在适应证与组合方案上继续探索。 07 靶向TIM-3信号通路的小分子抑制剂 目前已报道多种已进入I期临床前阶段的TIM-3小分子抑制剂：基于片段筛选的化合物38通过蛋白观测NMR从810 μM起始片段经C8位疏水、C9位杂芳基磺酰胺系列优化，最终亲和力提升至70 nM，共晶显示其锚定于C′′-D环并额外形成氢键以刚化该环，但后续实验证实该化合物仅结合TIM-3，无法阻断与PtdSer、CEACAM-1或Gal-9的关键相互作用，因此不具备功能性拮抗活性；Abdel-Rahman团队则以高分辨率TIM-3晶体结构为基础，用PyRod生成含三疏水中心与两氢键受体的动态药效团，对MolPort库进行虚拟筛选、 docking及SPR验证，获得先导A-41（KD 0.61 μM），该分子通过间位苯基与F39/F123形成紧密疏水接触，对位甲氧基与Y26氢键结合并与V24/L125产生范德华作用，可有效阻断TIM-3与三种配体的结合，恢复PBMC产生TNF-α与IFN-γ，并在与AML细胞共培养实验中显著增强T细胞的抗白血病杀伤；Wu团队采用MOE程序分析TIM-3口袋后对ChemDiv库进行分层虚拟筛选，鉴定出SMI402（KD 0.21 μM），该分子可竞争性阻断PtdSer、HMGB1及CEACAM-1与TIM-3的结合，在Jurkat-hTIM-3与22Rv1（高表达PtdSer）共培养体系中100 μM浓度即可显著促进IL-2分泌，效果接近TIM-3抗体，同时在PBMC与HT29或HMGB1蛋白共培养实验中使CD8+T细胞IFN-γ水平提高2–3倍，MC38荷瘤小鼠每日腹腔注射50 mg/kg可明显增加肿瘤内CD8+T与NK浸润并抑制肿瘤生长；Abdel-Rahman等进一步利用“Small Molecules from Antibody Pharmacophores（SMAbP）”技术，从TIM-3-抗体共晶提取药效特征对Enamine库进行筛选，获得10个活性化合物，其中MG-T-19亲和力达0.26 μM，可阻断TIM-3与PtdSer、CEACAM-1及Gal-9相互作用，增强健康供体PBMC分泌TNF-α与IFN-γ，并在Kasumi-1增殖抑制实验中表现优异；山东大学研究团队通过分子对接发现ML-T7可特异性结合于TIM-3 IgV域FG-CC′裂隙（PtdSer与CEACAM-1的共同保守位点），在体外恢复耗竭CD8+CTL及人CAR-T细胞的存活与杀伤能力，增强NK细胞毒活性及DC抗原呈递，其与抗PD-1抗体联用在B16-hTIM-3与MC38等多种小鼠模型中表现出显著协同抑瘤效应，且对野生型及TIM-3人源化小鼠均安全可控，为后续结构优化、药代评价及临床转化提供了扎实的体内外数据。 08 联合机制与临床方案 在胶质瘤小鼠模型中，anti–PD-1单药仅使中位生存33天，联合anti–TIM-3后延长至100天，再加入局灶放疗则获得100%长期存活并产生免疫记忆；头颈鳞癌模型中放疗诱导肿瘤CD8+T与Treg高表达TIM-3，三联anti–TIM-3+anti–PD-L1+放疗显著延缓肿瘤生长、增强CTL毒性、减少Treg浸润并提高生存率；儿童弥漫中线胶质瘤采用TIM-3适配子联合放疗亦延长中位生存，促进CD8+T浸润与DC抗原呈递。血液肿瘤方面，TIM-3抗体sabatolimab联合去甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗AML的ORR达40.0%，mDOR 12.6个月，12个月PFS率27.9%，安全性与HMA单药相当；高危MDS同类组合亦提高ORR并延长PFS。实体瘤方面，TIM-3抗体TQB2618联合PD-1抗体penpulimab及化疗（紫杉醇/卡铂）用于PD-L1高表达NSCLC，ORR 45%，疾病控制率超70%，毒性可控。双免疫阻断方面，anti–TIM-3抗体S095018联合anti–PD-1抗体Sym021治疗既往未接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期胆道癌显示确切抗肿瘤活性；cobolimab联合dostarlimab治疗PD-L1阳性NSCLC的ORR 41.7%，≥3级药物相关不良反应仅5/12例；sabatolimab联合spartalizumab治疗晚期实体瘤的疾病控制率44.2%，显著高于sabatolimab单药的28.7%，≥3级毒性仅11%。此外，TIM-3与LAG-3双阻断在逆转T细胞耗竭、增强细胞毒性方面亦提供额外协同理论依据，提示TIM-3抗体联合放疗、化疗或其他免疫检查点抑制剂具有广泛的临床开发前景。 总结与展望 作者指出TIM-3作为表达于T、NK、DC等多种免疫细胞的抑制性检查点，通过与配体结合下调免疫信号，在肿瘤、自身免疫和感染性疾病中均表现出高表达与功能耗竭的双重特征，因而成为兼具激活与抑制潜力的治疗靶点；目前抗体药物sabatolimab和cobolimab虽已进入III期临床但两项关键试验因未达总生存终点而终止，提示需重新评估适应证与联合策略，而小分子抑制剂研发尚处早期，仅化合物38、SMI402、A-41、MG-T-19、ML-T7等少数先导被报道，且除A-41与ML-T7外多数缺乏系统构效关系与体内药效数据，距离成药仍有差距；综述系统梳理了TIM-3拓扑结构、配体结合模式、胞质尾磷酸化介导的Bat3-Fyn开关机制以及现有小分子的结合位点、亲和力与功能验证，旨在填补构效关系与成药性研究空白的现状，为药物化学家提供清晰的知识框架与优化方向，以加速新一代TIM-3靶向药物及精准联合方案的开发。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02693   喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：药研视角 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。