Atendol

Vanda Pharmaceuticals    聚焦CNS等领域，拥有多款已上市产品，围绕 CNS 与昼夜节律等领域构建了差异化的上市组合，优势是具备成熟的美国商业化能力和丰富的监管/诉讼经验（曾多次与 FDA 和仿制药企业打专利与合规官司），劣势是产品谱相对集中、管线数量不多，仿制和专利诉讼风险较高；同时抵御单个产品生命周期波动的能力有限。    Vanda Pharmaceuticals是一家成立于2003年，员工300+人，总部位于美国华盛顿哥伦比亚特区，最初聚焦“遗传学/基因组学指导的药物开发”，早期管线集中在神经系统/精神科领域如后来获批的抗精神病药 iloperidone，商品名 Fanapt®），后扩展到睡眠-觉醒节律疾病（Hetlioz®/tasimelteon）、多发性硬化症（Ponvory®/ponesimod），并推进包括 NK1 受体拮抗剂 tradipitant 在内的新适应症。创始人、现任CEO和总裁都是Mihael H. Polymeropoulos博士，曾在国立精神卫生研究所和国立人类基因组研究所从事早期基因作图研究（最初做家族性帕金森病）；后在诺华创立并领导其全球药理遗传学部门（业内领先的团队之一）；随后创立 Vanda，擅长高未满足需求领域（不是空话，如罕见病、特殊人群、遗传病、病理机制复杂疾病、监管争议大、适应症边界模糊等领域），创始人本身学术背景是遗传学+神经+罕见病，习惯从分子机制看疾病，而不是看市场规模大小、对罕见、家族性、遗传新疾病天然亲近感，且该创始人行事风格不怕监管冲突，与FDA之间有大量诉讼，不会因为监管拒绝或不确定环境抱有“算了，换条路”的想法，而是“打到底”，这也是“啃硬骨头”型公司的特质。目的主要有三点： 1. 拓展产品标签和市场空间（比如 Hetlioz 的 jet lag 适应症）、争取可以“合法推广”的边界； 2. 延缓仿制药、保护专利和独占期，延长核心产品的赚钱时间，如Fanapt（iloperidone）专利战； 3. 通过倒逼法院给 FDA 划“程序底线”，提升监管透明度和决策可预期性，如2024 年 FDA 拒绝了 Vanda 的胃轻瘫（gastroparesis）新药 tradipitant 的 NDA，Vanda 请求举行听证。FDA 的书面答复称CDER 正在处理 Vanda 提交的超过 1.5 万页材料，且同一部门还要处理 tradipitant 其他适应症和与 Vanda 相关的多起诉讼，加上 FDA 裁员，因此提出把回应期限推迟到 2025 年 9 月。Vanda 再次起诉，称这是“违法拖延”，并批评 FDA 过去十年“几乎拒绝了所有关于新药可批准性的听证请求”。 由四个获FDA批准的品牌支撑，大多都是引进而来，而不是自研，vanda更像一家“偏好引进别人不愿做的项目，而不是跟风做热门靶点，它只要看准“高未满足需求+可执行路径”，就敢接手。 • iloperidone(Fanapt®，伊潘立酮片剂，多巴胺/5-HT₂拮抗剂） 2009年获得FDA批准用于精神分裂症（公司第一个上市产品，用于后线用药）； 2024年4月获批用于成人双相情感障碍I型的急性期治疗（用于后线用药)， • Tasimelteon(HETLIOZ®，他司美琼：胶囊和口服混悬液；褪黑素MT1/MT2受体激动剂） 2014年获得FDA批准用于成人非24小时睡眠–觉醒障碍（简称non-24，罕见病，胶囊剂型，多发生在全盲人群，一线），15年在欧盟获批，是首个用于该适应症的药物； 2020年12月获批用于16岁及以上史密斯-马吉尼斯综合征（SMS，罕见病，遗传病，一线）患者的夜间睡眠障碍（胶囊）； 2021年6月获批用于3-15岁SMS患儿（口服混悬液） • Ponesimod（PONVORY®，波恩沃利，S1P1受体调节剂） 2021年3月获得FDA批准用于复发型多发性硬化（RMS），2023年通过强生授权获得美国商业化权益。用法是14天滴定+20mg qd维持，该药物是从强生旗下拿到美国权益。 • Tradipitant（NEREUS，曲地匹坦胶囊，NK-1拮抗剂） 2025年12月获得FDA批准用于预防因晕动引起的呕吐。距离FDA获批该适应症的新药已经有40年    目前财务情况（2024年）：2024年全年收入约2.03亿美元（2023年约为1.93亿美元），同比+17%，最新披露显示公司保持较强现金储备，为在研项目和潜在商业扩张提供资金缓冲。 • 为什么看上去“市值应该更高”却被压着： 主要是：收入盘子不大+单一产品风险高+核心资产已进入专利与仿制药侵蚀期+大量监管诉讼带来不确定性；叠加RMS赛道竞争极其激烈。 核心里程碑 1. 2004年，从诺华/Titan Pharmaceuticals开展III期精神分裂症时收购iloperidone(Fanapt®，伊潘立酮片剂，但诺华对该药物的定位是一线治疗，但实际疗效不足，因此和该公司进行交易） 2. Tasimelteon(HETLIOZ®，他司美琼）基于2004年和BMS获得独家授权引进，当时BMS已经完成1/2期昼夜节律紊乱适应症，且结果未达“同类最佳”，当时失眠市场竞争激烈 3. Tradipitant（NEREUS，曲地匹坦胶囊）2012年从礼来引进，当时是临床II期用于焦虑、抑郁、特应性皮炎性瘙痒，结果未达主要终点 4. 曲地匹坦预计于2026年上半年启动在预防GLP1诱发的恶心和呕吐方面的III期临床试验 5. 26年下半年预计伊姆西多利单抗用于泛发型脓疱型银屑病（GPP）的NDA 6. misaperidone(米沙哌酮，BysantiTM)治疗重度抑郁症的III期临床结果读出。 核心战略 • 聚焦CNS与昼夜节律等高未满足需求的专科领域（精神病→节律异常的中枢神经紊乱，属于相邻疾病；多发性硬化[既是神经，又是免疫]→银屑病实则是神经-免疫类的交叉，NK-1抑制剂用于不同场景下引起的恶心呕吐，实则也是通过对中枢神经的抑制来缓解症状），围绕已上市产品 Hetlioz（tasimelteon）、Fanapt（iloperidone）、Ponvory（ponesimod）做适应症拓展和生命周期管理，并通过自研与合作（如与 AnaptysBio 共同开发 imsidolimab）扩展免疫/炎症等新管线，强化以差异化适应症和剂型创新为驱动的专科药平台。 • 商业战略：在美国等核心市场自建团队推广主产品，推动销售额持续增长；通过专利诉讼与监管申诉来延缓仿制冲击、保留定价与市场份额；对个别市场与产品采取合作或授权（如 Fanapt 在以色列、Hetlioz 在德国，以及 imsidolimab 等的对外合作），用全球权益管理和诉讼策略最大化产品价值与现金流。 核心产品（含部分疾病的某些概念） iloperidone(Fanapt®，伊潘立酮片剂） 药物机制：多受体平衡拮抗作用，主要通过靶向调节大脑内多巴胺、5 - 羟色胺受体亚型，同时兼顾肾上腺素能受体调控，由于对多巴胺D2受体的拮抗作用更温和，因此锥体外系反应更小，对5-HT受体拮抗作用明显 适应症1：精神分裂症，核心研究是4周、双盲、安慰剂+齐拉西酮对照、固定剂量24 mg/日、n=593”的III期研究和REPRIEVE研究（Weiden等，CNS Drugs 2016） 核心研究1：4周III期研究 入组人群：急性加重或急性精神分裂症的成人患者，n=593。 分组：伊潘立酮固定剂量24 mg/日；齐拉西酮160 mg/日（对照）；安慰剂。 疗程：1周剂量滴定+3周双盲维持，共4周。 主要终点：PANSS总分从基线到终点的变化（PANSS总分是阳性和阴性症状量表，是30个条目的总分，反映精神分裂症患者当前症状严重程度的一个综合数值，分数越高，症状越重）。 结果：伊潘立酮24 mg/日 vs 安慰剂：PANSS总分下降显著（p<0.01） 核心研究2：REPRIEVE复发预防研究 第一阶段：开放标签伊潘立酮，起始靶剂量12 mg/日，之后灵活剂量（8–24 mg/日），稳定至多24周。 第二阶段：将达稳定标准的患者1:1随机双盲继续伊潘立酮；或换为安慰剂（撤药）。 随访：最长26周或至出现复发/其他退出标准。 主要终点：至复发时间（复发预先定义）。 结果26周Kaplan–Meier复发率：20.4% vs 63.4%（继续伊潘立酮 vs 安慰剂撤药）； 平均至复发时间：139天 vs 71天；HR≈4.7（95%CI 2.7–8.3），p<0.0001。 安全性：与其他非典型抗精神病药类似，常见AE主要是眩晕、嗜睡等，多为轻中度。 适应症2：成人双相情感障碍I型的急性期治疗（简称“双向I”）。 核心研究：III期随机双盲研究，入组成人双向I，目前处于急性狂躁或混合发作，使用伊潘立酮 vs 安慰剂，为期4周，通过滴定达到目标剂量24 mg/日，主要终点是第4周YMRS总分较基线的变化 vs 安慰剂（YMRS总分是杨氏躁狂评定量表，是11个躁狂相关条目的总分，反映过去48h内躁狂症状的严重程度，总分越高，躁狂越重），结果显示在第4周伊潘立酮组YMRS总分下降显著优于安慰剂（统计学显著）；部分分析在第2周即可见优于安慰剂的差异，提示起效较快。 在研：其长效注射剂III其研究正在进行中，用法是每月一次，肌肉注射 misaperidone(米沙哌酮)，已递交NDA 药物机制：米沙哌酮是伊潘立酮的主要活性代谢物，vanda公司的策略是基于“伊潘立酮已知的疗效与安全性，利用其代谢物形成一个新的专利保护期与市场独占，并通过“桥接研究（PK/PD）”论证两者在临床可替代或可对标，延长整个商业寿命，且米沙哌酮每次一次剂量固定 适应症1：成人双相情感障碍I型的急性期治疗，核心研究设计、入组人群、终点设置同伊潘立酮 适应症2：精神分裂症，核心研究设计、入组人群、终点设置同伊潘立酮 适应症3：预计2026年将读出重度抑郁症的III期结果 Tasimelteon(HETLIOZ®，他司美琼，Rx） 药物机制：高选择性褪黑素受体激动剂，对 MT₁和 MT₂受体的亲和力显著高于褪黑素本身，且对其他受体（如 5-HT、多巴胺受体）无明显作用，避免了非靶向副作用。MT₁受体：主要分布于调控视交叉上核（SCN），激活后抑制神经元放电，诱导节律相位调整，帮助同步内源性生物钟与外界环境周期；MT₂受体：同样表达于 SCN，核心作用是调节节律的相位偏移幅度，增强生物钟对时间信号的敏感性，比如帮助倒班人群或昼夜节律紊乱患者调整入睡 / 觉醒时间窗口。 适应症1：成人non-24 核心研究：SET III期研究评估20mg qd他司美琼是否可将内源性昼夜戒律同步化到24h。入组全盲成年人（完全失明、没有光感），通过尿中6-磺酸基褪黑素（aMT6s）节律测定（aMT6s是指测尿里 aMT6s 的含量随时间的变化，用来代替直接测血褪黑素，从而推断一个人内在昼夜节律的周期、相位和是否已经同步到24小时，白天aMT6s很低，夜间明显升高，形成一个“峰”），估算的内源性周期（τ，aMT6s两个峰值之间平均时间）≥24.25小时（正常人τ接近24h，代表同步），证实存在“自由运转”的昼夜节律延长（即Non-24 的客观生理标志，节律每天往后“漂移”）。1：1随机分为他司美琼和安慰剂，在目标就寝时间前1小时服用，持续26周。首要主要终点：达到“节律同步化”的患者比例（同步化是指基于aMT6s节律，周期τ ≤ 24.1h）、在第1个月或第7个月同时满足（节律同步化 + 临床改善）的患者比例，临床改善采用“Non-24 Clinical Response Scale（N24CRS）”评分≥3来定义。结果：与安慰剂相比，他司美琼显著提高“节律同步化率”（按aMT6s判定）以及“临床应答率”（同步化+N24CRS≥3），差异具有统计学意义。 RESET III期研究评估已经同步的患者若随机停药，是否会出现复发。来自SET中进入开放标签他司美琼治疗的患者，或在SET阶段不符合入组条件但符合RESET标准的患者，先接受开放标签他司美琼治疗（“导入期”）。在导入期后，仅纳入已经达到同步化的“应答者”进入随机撤药（1:1随机：继续他司美琼；换用安慰剂[即“停药”组]），主要终点是随机撤药阶段，出现“去同步化”的患者比例（去同步化与同步化的判定同样采用aMT6s节律的τ）,结果显示停药组（换安慰剂）的去同步化率显著高于继续给药组，表明一旦停药，患者的昼夜节律倾向于重新按照之前的规律运转，说明需要持续用药以维持同步状态。 安全性：总体可接受，常见AE为头痛、上呼吸道感染等，多为轻中度 适应症2：SMS相关的夜间睡眠障碍（胶囊用于≥16岁，口服混悬液用于3-15岁） 核心研究：为期9周的双盲随机、两周期交叉设计III期，评估在SMS患者中改善夜间睡眠情况（SMS有典型的“倒相”褪黑素戒律，即夜间偏低，白天反而偏高，导致夜间入睡困难，白天嗜睡），入组人群为基因确诊的SMS（17p11.2缺失或RAI1致病变异），年龄3–39岁，有睡眠问题主诉，总计52例，每个治疗期是4周，两个治疗期之间有1周洗脱期，按照随机顺序先他司美琼→安慰剂vs 先安慰剂→他司美琼。均为夜间睡前给药，主要终点是DDSQ50（Disturbed Days and Sleep Questionnaire-50，代表睡眠质量，针对最差50%夜晚的睡眠质量评分，最差50%夜晚是指先把每个治疗期内所有夜晚按睡眠质量从差到好排队，取出一半最差那些夜晚，即14晚，只在这些夜晚算平均值）；DDTST50（代表总睡眠时间，对应的最差50%夜晚的总睡眠时间）。结果（最差50%夜晚）：DDSQ50（睡眠质量）他司美琼较安慰剂显著改善（估计改善约0.4分；p=0.0139）；DDTST50（总睡眠时间）：较安慰剂增加约18.5分钟，p=0.0556（趋势性接近显著）。 在研：儿童失眠、睡眠时相延迟障碍（DSWPD）和儿童non-24、孤独症谱系障碍（ASD）伴睡眠障碍、时差综合征（有阳性III期结果，但FDA认为不足以批准该适应症）等相关试验正在进行中，在时差综合征这样一个看似市场大，但定义和终点都难搞的适应症，争取了好几年，还和FDA打了多轮行政和官司战，目前仍无定论 NCT 适应症 研究类型 入组人群关键特征 当前状态 结果 NCT05361707 孤独症谱系障碍（ASD）伴睡眠障碍 多中心、开放标签、非盲；周期若干周（具体未公开） 诊断为 ASD，伴有睡眠障碍；全龄段 进行中 尚未披露结果 NCT06701396 延迟睡眠–觉醒相位障碍（DSWPD），聚焦 CRY1Δ11 变异携带者 多中心、随机、双盲、安慰剂对照；约 28 天双盲治疗 成人；DSWPD；必须携带 CRY1Δ11 变异 进行中 尚未披露结果 未明确公开 儿童及青少年非 24 小时睡眠–觉醒障碍（pediatric Non24） 开放标签、单臂；周期若干周至数月 儿童/青少年（4–17 岁）；全盲（无光感）或极低光感；临床表现为典型 Non24 进行中 结果未公开 未明确公开 时差综合征（Jet Lag Disorder, JLD） 多中心、随机、双盲、安慰剂对照；模拟跨时区飞行后连续数晚给药 健康成人，经常跨时区飞行 已完成 有阳性结果（改善夜间睡眠与次日日间功能），但 FDA 未批准该适应症 未明确公开 原发性失眠 随机、双盲、安慰剂对照；周期若干周 原发性失眠患者 已完成 有阳性结果，但未成为主要注册方向，目前不在推进 Ponesimod（PONVORY®，波恩沃利） 药物机制：对S1P₁受体具有高度选择性（对 S1P₂/₃/₄/₅受体亲和力极低），可与淋巴细胞（T 细胞、B 细胞）表面的 S1P₁受体可逆性结合。正常情况下，淋巴结内的 S1P 浓度低，淋巴细胞表面的 S1P₁受体与趋化因子结合，驱动淋巴细胞迁出淋巴结进入外周血，进而浸润靶器官。Ponesimod 结合 S1P₁受体后，会诱导受体内化与降解，使淋巴细胞失去对淋巴结外 S1P 梯度的感知能力，无法迁出淋巴结，从而降低淋巴结细胞向中枢神经（RMS）、皮肤（银屑病）、肠道（溃疡性结肠炎）的浸润 适应症：RMS 核心研究：OPTIMUM研究（NCT02425644），1133例成人RMS（主要是RRMS，部分为SPMS叠加复发），EDSS 0–5.5，近期有复发或MRI活动性病灶。【RRMS是复发缓解型MS，约占MS的80-85%，SPMS是继发进展型MS，但需要叠加复发，即有明确急性发作；EDSS是扩展残疾状态量表，评估MS神经功能缺损程度和残疾水平的核心工具，0-10分之间，0-5.5表示轻中度】，随访2年，1：1随机分配到波恩沃利（20mg qd,14天递增方案，逐步上调至20mg qd）和特立氟胺组(14mg qd,每日固定剂量)，主要终点是年化复发利率（临床确认的复发事件数/人年），波恩沃利组：0.202 复发/人年；特立氟胺组：0.290 复发/人年，相对风险降低：30.5%（P < 0.001）。 在研：银屑病和溃疡性结肠炎的III期试验正在进行中 银屑病：IIB期入组慢性斑块型银屑病，基线PASI评分＞10（中重度），诱导期（前16周）随机分为三组：20mg qd；40mg qd；placebo。维持期（16-28周）要求在第16周达到至少PASI评分较基线下降≥50%且正在接受药物治疗，然后再随机继续原剂量治疗vs改成安慰剂。主要终点是第16周达到PASI较基线改善≥75%的患者比例，结果是诱导期16周 PASI75：20 mg 组：46.0%、40 mg 组：48.1%、安慰剂组：13.4%，两剂量组 vs 安慰剂均为 P<0.0001 溃疡性结肠炎：II期入组确诊UC患者，且疾病活动度为中重度（Mayo评分6-12分，总分0-12分；内镜下评分≥2，即可见中重度炎症），要求既往接受过至少一种标准治疗（如 5-ASA、皮质激素、免疫抑制剂或抗 TNF），每日一次口服 ponesimod（1 mg、5 mg、10 mg 三个剂量组）vs 安慰剂，治疗8-12周，主要终点是按照Mayo评分定义的临床缓解或临床应答（Mayo总分≤2分，单个维度均≤1分，或治疗后总分较基线下降≥3分，便血较基线下降≥1分或便血总分≤1分） 伊姆西多利单抗（SC） 药物机制：特异性阻断IL-36R信号通路，抑制角质形成细胞异常活化与中性粒细胞介导的脓疱形成，快速控制急性炎症并维持缓解。 适应症：泛发型脓疱型银屑病（GPP），已提交NDA 核心研究：II期随机双盲研究，入组51例，按照2：1随机分配治疗组（900mg）和安慰剂组，入组人群是正在经历GPP急性发作的成人（表现为广泛脓疱、红皮、发热等，有无合并斑块型银屑病均可），主要终点是第1周脓疱消除比例，结果显示spesolimab：54%（19/35）、安慰剂：6%（1/18）、差异非常显著（P<0.001）。 曲地匹坦 药物机制：晕动病的本质是前庭系统与视觉系统、本体感觉系统的信号冲突，这种信号紊乱会刺激脑干的呕吐中枢，高选择性 NK-1 受体拮抗，阻断 P 物质介导的呕吐反射上游通路，实现精准预防目前为正在使用现有晕车药但不满意的人提供处方药Rx。 适应症：用于预防因晕动引起的呕吐 核心研究：依据2项在真实海上乘船下开展的III期研究Motion Syros（NCT04327661）和 Motion Serifos。 人群：均为有明确晕动病史的成人；在美国沿海水域的真实海况下乘船（约4小时），在出发前给药，以旅行中是否发生呕吐为主要终点，并通过每30分钟问卷评估恶心与呕吐情况。 结果：在Motion Syros中，170 mg和85 mg曲地匹坦组呕吐发生率分别为18.3%和19.5%，安慰剂组为44.3%（两剂量均P<0.0001）；在Motion Serifos中，170 mg组呕吐发生率为10.4%，85 mg组18.3%，安慰剂组37.7%（显著优于安慰剂）。 安全性：最常见不良反应（发生率≥5%）为嗜睡、头痛、疲劳，且多为轻度；研究/标签均提示可能引起嗜睡/疲劳，需避免驾驶或操作机械；总体耐受性良好，未报告超出该类药物预期的严重安全性信号。 在研：GLP-1 相关胃轻瘫所致呕吐,II期已完成，预计2026年开展III期 II期入组人群：无糖尿病健康成人，既往无胃轻瘫等恶心、呕吐 设计：1：1分到曲地匹坦组（bid po 2周）和安慰剂组，先统一给药1周，然后接受单次1mg思美格鲁肽，之后继续服用1周 终点：在司美格鲁肽给药后的评估周内，通过每日恶心呕吐日记统计的“至少发生过 1 次呕吐”的受试者比例（对比曲地匹坦组与安慰剂组）。 现阶段NK-1拮抗剂（同机制）产品的适应症： 药物 企业 获批 时间 适应症 阿瑞匹坦(PO) MSD FDA NMPA 2003/03 2013/09 联合其他止吐药引起的CINV 福沙匹坦(IV) MSD FDA 2008 中高止吐化疗引起的恶心呕吐 罗拉匹坦 GSK FDA 2015 因致吐性化疗（尤其是延迟期）引起的恶心和呕吐 奈妥匹坦帕洛诺司琼 Helsinn Group（瑞士赫尔森） FDA NMPA 2014 2019 中高止吐化疗引起的恶心呕吐 马罗匹坦 Zoetis 硕腾 FDA 2007 ①兽用急性呕吐；②兽用因晕动引起呕吐 曲地匹坦 Vanda FDA 25年12月 晕动症的恶心呕吐 核心领域 精神疾病（精神分裂症、重度抑郁症） • 流行病学：精神分裂症中国患病数约800-900万，美国约250-300万（几乎100%精神分裂症至少有1次急性发作，未规范治疗人群急性加重比例高达60-80%，规律治疗人群急性加重比例10-20%）；重度抑郁症中国约3000-3500万，美国约2000-2200万（占抑郁症的40-50%） • 目前治疗： • 疾病特点：精神分裂症是高度异质的慢性疾病，不同患者对药物反应差异极大，对代谢、体重、锥体外系反应等承受程度也不同，多一个可选药就多一个优化工具；重度抑郁症至少2周抑郁发作，且存在核心症状（心境低落、快感缺失等）。 • 新型靶点/在研药物：总体而言，都在摆脱单一多巴胺和单一单胺的老框架，新靶点较为分散。 （1）精神分裂症 M1/M4 毒蕈碱激动剂（xanomeline‑trospium，商品名 Cobenfy，已获批） TAAR1/5-HT1A 激动剂（ulotaront） GlyT1 抑制剂（iclepertin、bitopertin、sarcosine 等） PDE10A 抑制剂（CPL-36 阳性 II 期；MK-8189 未达主要终点但趋势阳性） （2）重度抑郁症 NMDA 拮抗/“神经可塑”：静脉/鼻喷艾司氯胺酮（已获批）、口服右美沙芬/布普品组合（Auvelity，已获批）；“stinels”（NMDA 正变构调节剂）仍在探索 5-HT2A 致幻/神经可塑：赛洛西宾（psilocybin）25 mg 单剂 + 心理支持在多个研究中显示快速、持续的抗抑郁效应，III 期推进中 食欲素拮抗剂：suvorexant、seltorexant、filorexant 等，系统综述提示 seltorexant 最有前景、suvorexant 呈改善趋势 κ 阿片受体拮抗剂：aticaprant 多个 II 期试验显示 4 周改善，8 周不稳健，目前仍在评估 GABA-A α2/α3/δ 选择性正变构调节剂：zuranolone（SAGE-217）III 期 WATERFALL 达到主要终点，是 MDD 中的“GABA 新型靶点”代表 双相 I 型 流行病学：双向障碍中国患病约100-150万，美国约700-800万（双向I占比约40%，也是双向障碍重症状最严重的一个类型） 疾病特点：双向I反复发作，躁狂（必须有）和抑郁交替或混合出现，目前优质选择仍然有限，急性期需快速起效，维持期需预防复发，部分药物难以兼顾，伊潘立酮可兼顾。 目前标准治疗： 新型/在研情况： 非典型抗精神病（lumateperone、cariprazine、brexpiprazole）在双相中已积累较多 III 期证据 NMDA 通路：NRX‑101（D‑美沙酮稳定类似物，口服 NMDA 拮抗/抗凋亡），针对难治性双相抑郁的 IIb/III 期已完成入组 嘌呤/P2X7 与尿酸：别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，在躁狂患者中有多项随机对照试验显示改善躁狂症状 PI3K-Akt-mTOR/GSK-3β：目前主要是“解释锂盐机制与寻找新药”的方向，系统性 GSK-3β 抑制剂在双相中尚停留在临床前/小样本阶段 昼夜节律异常 • 流行病学：non-24患病数在中国约5-15万，美国约7-10万【罕见病】，其中全盲人群占50-70%；SMS相关患病数中国约4000人，美国约1.3-1.7万【罕见病】，90%存在睡眠障碍；孤独症相关（全龄段，潜在新适应症）患病数中国约140万（儿童+成人），美国约220万（儿童+成人）；延迟睡眠–觉醒相位障碍（成人，潜在新适应症）患病数在中国约4200万，美国约1000万；时差综合征和原发性失眠（目前仍继续争取FDA获批），其中时差综合征难以统计，不属于长期患者数，仅为出行人群的高发状态，原发性失眠/慢性失眠患病数在中国约2.1亿，美国约4100万；儿童失眠症中国约0.8-1亿，美国约2000万 • 标准治疗： 适应症 机制 药物 non-24 一线 褪黑素受体激动剂（长期维持） 他美司琼 辅助 催眠药（短期联用） 咪达唑仑、唑吡坦、扎来普隆等 SMS相关睡眠障碍 一线 睡前褪黑素+白天β1阻滞剂（如阿替洛尔） 二线 无标准治疗 孤独症 首选 行为干预 辅助 褪黑素、可乐定等 延迟睡眠觉醒障碍 首选 醒后1-2h内接受强光+傍晚褪黑素 二线 褪黑素无效/不耐受，换用催眠药 时差综合征 首选 调整作息±睡前褪黑素/催眠药 原发性失眠 首选 失眠认知行为治疗 睡眠限制、刺激控制、认知重构、放松训练、睡眠卫生等模块，6–8 次为 1 疗程 辅助 新型食欲素拮抗剂;苯二氮卓受体激动剂； 苏沃瑞桑、雷美替通、伦波科桑（仅短期使用）； 唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆（仅短期使用） 儿童失眠症 一线 主要是睡眠卫生+行为干预，必要时加用褪黑素 二线 α2激动剂（超适应症） 可乐定 • 疾病特点： （1）non-24适用人群多数都是“全盲尤其是无光感者”，核心问题是内在节律周期略长于 24 小时，无法被光照和社交时刻“锁定”在 24 小时，导致睡醒时间每天不断漂移,目标不是“立刻睡着”，而是让内在节律与 24 小时环境再同步； （2）SMS是罕见遗传病，睡眠障碍常表现为“夜间频繁觉醒、白天睡意过度”，其背后是“异常的褪黑素节律倒错”（夜里高、白天低），因此治疗思路是逆转或补偿这一异常节律，但并非所有患者都有效；孤独症儿童睡眠问题极为常见，表现多为入睡困难、频繁夜醒、清晨很早醒，睡眠时间短； （3）延迟睡眠觉醒相位障碍，核心是“睡得太晚、起得太晚”，但因上学/工作约束“被迫早起”，导致睡眠剥夺与白天困倦。治疗的核心是“把昼夜节律整体提前（相位前移）”； （4）时差综合征，本质是“外源性昼夜节律失同步”：跨时区后内在节律还没跟上目的地时间，核心策略是尽快以目的地光照与作息为锚点进行“再同步”。 （5）原发性失眠/慢性失眠，是指至少持续3个月，且每个星期里至少有3个晚上有睡眠问题，伴有白天功能受损，如没精神、嗜睡、注意力不集中、情绪烦躁、容易出错等，标准治疗首选失眠认知行为治疗；必要时短期用药；谨慎评估长期用药风险。目前除物理操作外，药物治疗以食欲素拮抗剂为主，褪黑素在原发性失眠中的疗效有限，褪黑素主要是调控节律异常，并不能调控睡眠 - 觉醒开关，也就是说这些患者并不是缺少褪黑素，而是中枢睡眠-觉醒开关异常导致的失眠。 （6）儿童失眠症：无正式催眠药适应症，所有用药均为超适应症，主要是行为干预优先 • 新型靶点/在研药物 （1）节律/昼夜节律相关（非24、SMS、DSWPD、时差），核心靶点是褪黑素MT1/MT2受体，目前已上市药物包括tasimelteon（他美司琼,Rx）、ramelteon（武田,Rx）、agomelatin（施维雅，Rx）等，其他新型药物处于早期探索阶段。 • 他美司琼的差异化 是唯一获批用于完全失明的non-24和SMS药物，另外两款主要用于成人失眠。适应症有差异。 （2）原发性失眠的核心新靶点是食欲素受体，例如suvorexant（MSD，2014年FDA获批）、lemborexant（卫材，2019年获批）、daridorexant（艾迪西亚，2022年获批） 已获FDA/EMA批准，是目前“新型失眠药”的主线，结合原发性失眠的机制，大概率褪黑素的地位不如食欲素 （3）神经发育/儿童人群（孤独症、儿童失眠症）目前尚无正式药物获批，他美司琼若能获批，可成为首个用于儿童神经类疾病的处方药 免疫（多发性硬化、银屑病、溃疡性结肠炎） • 流行病学：多发性硬化在美国约90-100万人，中国约4-5万，其中复发型多发性硬化占比80-85%；银屑病在美国约750万人，中国约600-800万人，其中斑块型占比，泛发型脓疱型属于极罕见病，美国约6000人【罕见病】，中国没有可靠数据；UC在美国约240-310万，中国约1.5亿人 • 标准治疗 适应症 机制 药物 复发型MS 一线 “高效疾病修正治疗” 短效:干扰素β； 中效（PO）：特里氟胺、SIP调节剂等（活动性较低）； 高效（均为IV）：抗CD20单抗（活动性较高） 急性复发 大剂量激素 维持 中效/高效长期维持 斑块型银屑病（中重度） 一线（国内） 光疗+传统药物（甲氨蝶呤、环孢素等） 二线 IL-17/23抑制剂等 • 乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、雷昔奴单抗等 泛发型脓疱型银屑病GPP 一线 IL-36R • 激素+环孢素；佩索利单抗 二线 IL-1抑制剂； IL-17/23抑制剂（经验性使用） • 阿那白滞素、卡纳单抗等 UC 轻度首选 5-ASA/氨基水杨酸 • 美沙拉嗪、巴沙拉嗪 中度以上首选 • 激素诱导，5-ASA维持±免疫调节剂（硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤）或生物制剂;重症可手术切除 • 疾病特点： （1）RMS 的病理本质是自身反应性淋巴细胞浸润中枢神经系统（CNS），攻击髓鞘导致神经脱髓鞘、轴索损伤。不论是已经获批还是在研药物，竞争激烈，波恩沃利并非新机制，而是新一代S1P受体调节剂，比传统特里氟胺疗效更优（较特立氟胺降低 30.5%年化复发率），RMS 患者中约 60% 对注射剂不耐受，老年患者占比逐年升高，需口服、低心血管风险药物， 1. 差异化 波恩沃利在竞争激烈的RMS领域中，主打“中高效 + 安全性可接受”的口服药，尤其适用希望换口服药物的患者（高效药物均为静脉注射），起效快/洗脱快、心脏监测要求相对简单（其他S1P1药物需要首次给药6h进行心电监测[如芬戈莫德]，该药物仅在高危患者需要4h监测，大多数不用；在CYP2C9部分基因型的患者维持剂量需要减量[如西波尼莫德]，该药物无需进行基因监测），主要和“中等疗效平台药（特立氟胺、富马酸二甲酯等）”头对头显示出优势，适合作为升级或长期维持治疗选择之一 （2）在斑块型银屑病中，定位对注射类生物制剂（IL-17/23）不耐受，希望换口服的免疫调控的患者；在泛发型脓疱型银屑病GPP中，伊姆西多利单抗也是IL-36抑制剂，属于该病一线治疗的核心机制， 2. 差异化在是仅有皮下给药，目前获批的佩索利单抗在急性控制期需静脉输注，维持期可皮下给药。 • 新型靶点/在研药物：RMS有几条主线，包括中枢可透过的BTK抑制剂、免疫共刺激通路抗CD40L单抗、B细胞靶向的CD19 CAR-T（I期临床）等 药物 公司 机制 阶段 进展 Tolebrutinib Sanofi BTKi III（RMS 与非复发继发进展、原发进展） FDA因其肝毒性和或已不足，在25-12拒绝其申请 Fenebrutinib Roche/Genentech BTKi II/III（RMS、PPMS 等） III 期显示阳性结果，目前尚未获批 Evobrutinib Merck KGaA/EMD Serono BTKi III（RMS） 多项 III 期 RMS 试验结果整体未达到主要终点 Remibrutinib Novartis BTKi III（RMS） II 期 MRI 病灶下降，III 期试验进行中 Orelabrutinib InnoCare BTKi II（RMS） II 期 RMS 试验中病灶显著减少，试验阳性 BIIB091 Biogen BTKi II（RMS） II 期试验入组完成/进行中，结果尚未完全公布 Frexalimab Sanofi 抗CD40L II（RMS） II数据阳性，正在推进III期 GPP目前除了spesolimab（已上市）、imsidolimab（NDA审评中）以外，IL-36R单抗recibokibart/HB0034 处于Ib/II 期，其他老靶点，如IL-1、IL-17/23/TNF-α等仍停留在小样本或个案，新型靶点处于临床前/早期临床。 晕车引起的恶心呕吐、GLP-1引起的恶心呕吐 • 流行病学：在美国，约30%的成年人（大约7800万人）在乘坐汽车、飞机或船只等常见交通工具时会出现症状。该人群中约15%（约1200万人）出现需要治疗的严重症状。GLP-1引起的恶心呕吐目前尚无统一的估算值，但约2%美国人使用GLP-1，50%在3个月内停药，70%是由于胃肠不良反应，估算人群200-250万人 • 目前治疗：晕车引起的恶心呕吐距离FDA上一次获批该适应症已经40年 类别 代表药 获批状态 主要作用机制 常见剂型 大致起效/持续 典型不良反应 抗组胺类 茶苯海明（晕海宁等） FDA/NMPA 抑制前庭中枢兴奋，止吐抗眩晕 片剂、口服液，OTC 约30分钟起效，4–6小时一次，一天最多300 mg 嗜睡、头昏、口干、注意力下降 苯海拉明 FDA/NMPA 抗组胺 + 抑制前庭兴奋 片剂，OTC 约30–60分钟 嗜睡、口干、尿潴留等 异丙嗪 FDA/NMPA 抗组胺 + 抗胆碱 + 止吐 片剂，美国Rx，中国既有Rx,也有OTC 需提前服用，镇静较强 明显嗜睡、体位性低血压等 美克洛嗪 FDA 抗组胺，镇静相对较轻 片剂,OTC 预防用药 口干、视物模糊等 抗胆碱能类 东莨菪碱 FDA/NMPA 阻断中枢和外周胆碱受体 透皮贴剂（耳后贴），Rx 需提前5–6小时贴上，可持续约72小时 口干、视力模糊、瞳孔扩大、心慌、尿潴留等 钙通道/前庭调节类 地芬尼多 NMPA 调节前庭系统功能，改善微循环 片剂，Rx 按说明书口服 口干、头痛，青光眼等禁用 钙通道拮抗剂 桂利嗪/氟桂利嗪（西比灵等） EMA 扩张脑血管，改善前庭微循环 片剂、胶囊,OTC 依剂型而定 嗜睡、体重增加、锥体外系症状等 中成药 晕动片、保济丸等 NMPA 调理脾胃、温中行气等 丸剂、片剂 按说明服用 相对温和，但成分复杂，要注意避免成分重复 GLP-1引起恶心呕吐也无统一专属指南，主要是是借鉴“化疗/术后恶心呕吐防治指南”，核心是以非药物手段为主，药物可选用昂丹司琼、甲氧氯普等，NK-1目前并未列为GLP-1相关恶心呕吐的治疗。GLP-1相关恶心呕吐是一种全新的药物副作用细分场景 • 新型靶点/在研药物：鼻喷动莨菪碱（Defender的DPI-386，主要针对宇航员、飞船、抛物线飞行等空间作业人群）目前进入II期，其他非药物方向仍在早期研究阶段 GLP1导致的恶心呕吐目前ND101（外周多巴胺D2受体拮抗剂）已完成II期，未公开III期计划；RHB-102（5-HT3缓释拮抗剂）目前计划开展II期临床 ￮ 差异化 曲地匹坦在同机制药物中，适应症不同于之前NK-1拮抗剂的适应症，而是选择了其他NK-1不愿意尝试的适应症，从而成为晕动性呕吐的首个NK-1拮抗剂药物，此外，GLP-1引起的呕吐是一种新的药物副反应场景，目前尚无获批药物。 核心领域布局 • 精神疾病 精神分裂症（口服、长效注射剂、后线）、双向I（后线）、重度抑郁症（潜在新适应症，患病数是精神分裂症和双向I加和的2-3倍，后线），将多巴胺/5-HT2拮抗剂扩展到更大适应症，尤其是在“肥胖流行 + 抗精神病普遍增多”的时代，它的体重优势被重新“重估” • 昼夜节律异常 non-24（成人+儿童、一线）、SMS相关（成人+儿童、重要地位，未标准化是否为一线）、孤独症相关（全龄段，潜在新适应症、重要地位）、延迟睡眠–觉醒相位障碍（成人，潜在新适应症、重要地位）、时差综合征和原发性失眠（目前仍继续争取FDA获批）、儿童失眠症 • 免疫相关 复发性多发性硬化（口服，比目前标准治疗口服药物疗效好，比目前标准治疗静脉药物依从性佳）、银屑病、泛发型脓疱型银屑病（与一线核心药物同机制）、溃疡性结肠炎 • 消化道并发症 晕车引起的恶心、呕吐；GLP-1引起的恶心、呕吐（潜在新适应症） 技术平台解读 没有“技术平台型”的品牌名或™/®标识。 交易情况 1. 平台/研发合作：2022 年 9 月，交易对手是OliPass Corporation（韩国 KOSDAQ 上市公司）进行研究与开发合作，本质上是一个“平台 + 靶点”的合作模式。双方基于 OliPass 的专利性修饰肽核酸（OPNA）平台，共同开发一系列反义寡核苷酸（ASO）分子，目标是通过 ASO 对基因表达进行“编辑或调控”，治疗基因表达异常或可通过序列改变获得治疗益处的疾病，Vanda 提前已经在细胞模型中验证了两个 ASO 靶点：一个是罕见病（孤儿药方向），另一个适用于较广谱的免疫肿瘤相关疾病。Vanda贡献疾病生物学与靶点选择、临床前验证及后续临床/商业化路径；OliPass贡献 OPNA 递送平台和化学优化。本质上是填补vanda从小分子扩展到ASO/RNA的精准治疗的空白，并在罕见病+免疫肿瘤领域埋下长期管线种子，虽然这不是vanda传统主战场，但与抗炎/免疫管线有一定交叉 2. 重大资产引进：2025年02月与 AnaptysBio （纳斯达克上市临床阶段生物技术公司）签署 imsidolimab 全球独占许可协议，imsidolimab（全人源 IgG4 单抗），靶向 IL‑36 受体，已完成两项泛发型脓疱型银屑病（GPP）全球 III 期（GEMINI‑1/2）。Vanda 是从III期临床完成后、准备递交上市申请这个阶段接受。本质上是疾病领域的升级，拿到一个面向罕见病的药物，与vanda希望在罕见病的商业化能力形成协同 核心价值评价 疾病、靶点分散，但仍有其能力主线 1. 对疾病筛选的独特能力：从精神科疾病的后线治疗，到“睡眠节律”罕见病的一线治疗、再到覆盖各种睡眠节律性疾病的扩展；从“免疫通路 + 神经系统（MS）”的结合，本身也区别于传统免疫公司；恶心呕吐的布局不同于其他NK-1适应症，今后还可能向术后/妊娠相关恶心呕吐扩展（目前还不是重点）。整体来看，vanda非常擅长相邻疾病、交叉疾病、差异化疾病筛选，并且这些疾病可以认为是“别人不太去啃”的领域（无指南、无标准治疗、无明确流行病学等），典型打法是从小适应症切入（专科和罕见），再向相邻大适应症或横向疾病扩展 2. 罕见病运营：不是新兴罕见病领域企业，对“自己擅长什么（监管+商业化）、什么适合外购（候选分子）”的边界比较清晰，如治疗泛发型脓疱型银屑病的合作，很大程度上可能是因为vanda对罕见病的商业化已经很成熟。 END 扫码关注 医药投资并购俱乐部 获得更多讯息

第十六章 口服控释技术面临的挑战与新技术-2 16.3.3生物粘附性口服给药 生物黏附性给药技术可应用于口服控释领域。这类聚合物能牢固附着于黏膜/上皮表面，广泛用于口腔、眼部、鼻腔及阴道给药。它们还能延长固体制剂在胃肠道中的滞留时间，从而提升胃滞留给药效果。另一方面，生物黏附性聚合物能使口服制剂紧贴上皮层，促进药物溶解后的快速释放。若疾病发生在胃肠道，该技术不仅能增强药物的口服吸收率，还能优化局部治疗效果。 生物黏附是合成或生物聚合物与生物组织结合的一种有趣现象。这种黏附作用既可能发生在上皮细胞层，也可能出现在黏液层。其中黏附于黏液层的黏附现象（即黏膜黏附）在口服给药中更为常见。胃肠道表面覆盖着一层黏液，而含有氢键基团的聚合物更容易与这层黏液结合。目前对黏膜黏附机制尚未完全阐明，学界认为氢键、范德华力和电荷等吸引力会使聚合物与黏液紧密接触。这种紧密接触不仅能促进聚合物渗透，还能与黏蛋白形成缠结结构。许多天然聚合物和药物成分都具有生物黏附特性，例如卡波姆、壳聚糖、淀粉、聚甲基丙烯酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。通过将生物黏附聚合物与药物以单体或多颗粒形式配制，可实现药物的缓释效果。 生物黏附递送技术可为具有窄吸收窗口的药物实现可控释放提供优势。由于转运蛋白介导的吸收作用，许多药物在胃肠道近端区域的吸收窗口较窄。延长药物在上消化道的滞留时间，可有效扩展并增强药物的吸收效果。研究表明，由乙基纤维素和卡波姆制成的阿昔洛韦黏膜黏附微球，其生物利用度优于混悬剂型。该黏膜黏附微球的AUC0-t值达6055.7纳克·小时/毫升，平均滞留时间为7.2小时；而混悬剂的AUC0-t值为2335.6纳克·小时/毫升，MRT仅为3.7小时。将生物黏附聚合物与其他作用机制结合，可能显著提升胃滞留效果——这一领域目前仍面临巨大挑战。查万帕蒂尔团队开发了新型缓释、可膨胀且具有胃滞留功能的氧氟沙星药物递送系统，并赋予其额外生物黏附特性。瓦尔肖萨兹等人则报道了环丙沙星生物黏附浮选递送系统的体外设计与测试。 生物黏附递送技术在实现局部治疗的持续释放方面具有显著优势。德什潘德团队发表的研究成果表明，他们成功研发了口服生物黏附控释制剂米格利托，该药物通过长效抑制肠道α- 葡萄糖苷酶活性，有效提升血浆胰高血糖素样肽- 1水平。比古奇研究组则开发出基于果胶的微球载体，可实现万古霉素的结肠靶向递送。这种由果胶与壳聚糖复合而成的微球制剂，展现出优异的黏膜附着特性。 16.3.4计算机建模 开发缓释药物产品面临的最大挑战在于体外与体内效果的关联性。相较于预测体内表现，研发具有零级释放特性的药物制剂在体外实验中要求较低。胃肠道环境远比单一溶解单元复杂得多，pH值、食物成分、胃肠道流动性、局部吸收、胆盐作用及肠道代谢等因素的影响过于复杂，无法用简单的数学方程来描述。计算机模拟软件是制剂师研究药物分子并制定目标释放曲线的有效工具。这类软件还能用于解析动物和人体药代动力学（PK）数据，为后续配方优化提供反馈。在口服吸收建模方面，基于生理学的模拟软件如iDEA、GastroPlus和SimCYP等先进工具已得到广泛应用。根据Grass发明的生理学多室模型，开发了预测口服药物吸收的软件iDEA。Grass的模型将胃肠道分为五个部分——胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠。药物口服吸收的模拟基于三个参数：溶解度、渗透性和组织表面积。iDEA系统可利用Caco - 2细胞的渗透性数据，仅需输入基础结构参数即可计算溶解度和渗透性。该工具在新化合物早期研发阶段预测口服吸收效果时操作便捷，已有多个成功案例，包括更昔洛韦、酮咯酸、萘普生和阿替洛尔等药物。但需注意的是，iDEA未考虑首过代谢、转运过程、溶出度及沉淀等关键因素，因此无法用于制剂评估。目前该系统正逐步退出市场，而功能更强大的GastroPlus软件正逐渐普及。GastroPlus是一款广泛应用于固体剂型口服吸收建模的软件。该软件基于药物的分子、物理、生物药剂学及药理学特性，可模拟动物和人体的口服吸收、药代动力学及药效学过程。其口服吸收模块采用名为“先进隔室- 传输模型”（ACAT）的吸收模型。GastroPlus针对人类消化道不同部位设置了九个生理隔室（见表16.2），通过一组微分方程组来模拟药物在这些隔室中的释放、沉淀及吸收动力学过程。该模型综合考量了pH值依赖性溶解度、肠道与肝脏代谢特征以及不同部位的吸收特性。GastroPlus在模拟特定药物的溶解度、粒径及剂量对口服吸收程度的影响方面具有显著优势（表16.3）。该软件还内置了精密的药代动力学（PK）模拟功能，能够基于静脉注射和口服给药数据计算药代动力学参数，拟合复杂的非线性代谢与转运过程，并根据药代动力学参数及口服吸收动力学特征预测药代动力学曲线。GastroPlus已被用作临床前化合物选择工具，以评估药物的吸收可能性，建立体外- 体内相关性（IVIVC）以证明生物豁免的合理性，以及研究食物对药代动力学的影响。 该软件包内置控释模块，可通过输入体外控释曲线模拟口服吸收过程。数据输入方式包含三种：线性插值表格数据、三次样条插值表格数据或韦布尔函数参数。系统支持多种释放速率和曲线配置，可同时模拟吸收- 时间曲线与生物利用度，并同步分析pH依赖性溶解度等理化性质及生理参数的影响。借助药代动力学模块，动物与人体静脉注射（IV）及速释（IR）药代数据可被解卷积处理，为控释制剂的模拟提供支持。GastroPlus平台支持研究多种控释剂型，包括胃滞留型、多颗粒型、整片型以及肠溶片剂和胶囊。Lukacova团队的研究成果表明，GastroPlus在缓释制剂开发中具有重要应用价值。该技术已成功应用于阿地唑仑和美托洛尔的模拟模型构建，精准模拟了静脉注射及速释口服给药后的吸收、药代动力学（PK）及药效学（PD）特征。基于阿地唑仑的拟合模型，研究团队深入解析了缓释制剂的药效学特性，并成功开发出具有理想起效时间和持续时间的新配方。而美托洛尔模型则为理解缓释制剂的体内作用机制提供了重要参考依据。 与GastroPlus类似，SimCYP ADME模拟器是预测药物吸收、药代动力学（PK）和药物相互作用的强大工具平台。该模拟器整合了海量的人类生理、遗传及流行病学数据，通过结合体外实验数据，模拟虚拟临床试验以预测真实世界人群中的药代动力学特征。SimCYP模拟器中的高级溶解、吸收和代谢（ADAM）模型是一个具有七个小肠隔室的隔室转运模型。该模型综合考量了胃排空时间、小肠传输时间、小肠半径及长度等生理参数，并深入分析了药物溶解、沉淀、降解、肠道代谢及主动转运的动态过程。通过计算胆盐对药物溶解度的影响，以及pH值和转运蛋白对渗透性的作用机制，实现了精准预测。研究数据显示，三种缓释制剂（快速、中速、慢速）的美托洛尔血药浓度曲线已成功实现预测。显然，GastroPlus与SimCYP技术将在未来控释制剂研发领域发挥关键作用。 16.4生物药剂的口服给药 得益于基因组学与生物技术领域的诸多突破，生物制药的研发在过去二十年间蓬勃发展。激素、生长因子和细胞因子作为重要治疗手段，被广泛用于糖尿病、贫血症及肝炎等疾病的防治。针对特定分子靶点的单克隆抗体，已成为癌症和类风湿性关节炎治疗领域的重磅药物。为应对HIV、丙肝病毒（HCV）和乙肝病毒（HBV）等棘手传染病，科研人员已成功研发出多种新型疫苗。而小干扰RNA等寡核苷酸类药物，作为精准治疗手段，在满足众多未被满足的医疗需求方面展现出巨大潜力。 16.4.1生物制药口服给药的挑战 虽然许多生物活性分子已经成功地成为商业产品或进入临床试验，但大多数都是通过静脉或皮下注射给药，而肽类药物特别是通过口服给药途径的非侵入性给药的发展仍然不仅是一个巨大的挑战，而且是一项令人兴奋的任务。 生物制药口服给药面临两大挑战：胃肠道环境的不稳定性与药物渗透性差。首先，这类药物在消化道中的稳定性较差。蛋白质和核苷酸在胃酸pH值环境下会发生变性，导致生物活性丧失。此外，胃液中的蛋白酶和核酸酶也会降解药物成分。胃酸中的胃蛋白酶与胰腺分泌的蛋白酶会切割肽键，使活性治疗性蛋白质和多肽链断裂。更关键的是，由于分子量大且具有亲水性，蛋白质和核苷酸在肠道中难以穿透屏障，吸收效率极低。据报道，肠道腔内的粘液层倾向于结合带电分子，如蛋白质和核苷酸，这也阻碍了口服吸收。 16.4.2克服生物制药产品口服给药挑战的方法 由于肽类或小分子蛋白质的相对较小分子量，口服给药领域已取得显著进展。目前主要通过肠溶包衣、蛋白酶抑制剂和渗透促进剂等技术手段来提升其胃肠道稳定性并增强吸收效果。肠溶包衣技术可避免药物在胃部提前释放，从而有效缓解酸性环境（pH值）导致的变性和胃蛋白酶引发的降解问题。例如尤特奇S100等肠溶聚合物，能确保片剂、胶囊或颗粒等口服制剂顺利通过胃部而不发生药物释放，将治疗性肽精准递送至小肠或结肠。此外，由于结肠部位的蛋白水解活性较低且对吸收促进剂反应更灵敏，定向结肠递送技术被公认为肽类或蛋白质口服给药的优选方案。 另一方面，通过在制剂中添加蛋白酶抑制剂，可能有助于降低肠道内胰蛋白酶的酶切作用。适用的蛋白酶抑制剂包括特异性酶抑制剂（如抑肽酶）以及源自动植物的胰蛋白酶抑制剂。研究表明，有机酸也能通过调节局部pH值来有效抑制胰蛋白酶——这类酶在中性或碱性环境中的活性远高于酸性条件。 此外，渗透促进剂对于降低多肽口服吸收的屏障至关重要。这类物质多为表面活性剂或洗涤剂类化合物，例如胆酸钠、脂肪酸、胆盐和磷脂。除了能溶解难溶性多肽外，渗透促进剂还能通过增加生物膜通透性并使脂质膜液化来发挥作用。这样一来，黏膜细胞间的紧密连接就会松动，从而提高多肽的渗透能力。钙螯合剂则通过破坏紧密连接来增强渗透性。另一种有效改善紧密连接的试剂是闭孔毒素（Zot），这种毒素是由霍乱弧菌产毒株中特有的单链多肽构成，由399个氨基酸组成。该药物能够可逆性改变肠道上皮紧密连接结构，从而促进大分子物质穿透黏膜屏障。研究显示，使用闭孔毒素（Zot）治疗后，兔子空肠和回肠的胰岛素吸收量在体内检测中实现了10倍提升。但需注意的是，紧密连接结构的松解可能引发长期毒性反应，并对其他药物、营养成分或病原体的吸收产生不良影响。另一种提高肽吸收的策略是使用生物粘附聚合物。生物粘附性聚合物可延长滞留时间并提供更持久的给药。此外，生物粘附性载体将相关药物定位到吸收部位，这也促进了口服吸收。上述策略的结合可能会提高治疗性肽的生物利用度（表16.4）。 表16.4用于口服肽给药的成分 组合物 功能 案例 肠上皮黏膜聚合物 防止胃部降解；靶向递送到结肠 尤特奇L30D   - 55，尤特奇FS30D 蛋白酶抑制剂 抑制胰酶 抑肽酶、胰蛋白酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂、Bowman   - Birk抑制剂、有机酸 渗透性增强剂 与粘液层的相互作用降低，细胞旁和跨细胞渗透性改善 酰基肉碱、水杨酸盐、胆汁酸钠、长链脂肪酸、胆汁盐、表面活性剂