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辅料是药物制剂中除活性药物以外的其他成分，其添加的目的在于便于制剂的生产、增强制剂稳定性、调节释放以及提高生物利用度等。提起维生素大家首先想到的其是维持人体健康的重要营养元素，但其实在药物制剂中它已作为功能性辅料应用于包括口服、外用、注射等多种剂型中（见表1），本文主要概述了维生素作为辅料在制剂中发挥的作用。1、注射用剂型中的维生素Ÿ 维生素C：在制剂中主要以抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酯形式存在，作用为抗氧剂、pH调节剂。抗坏血酸在奥卡西平肌肉注射混悬液、注射用多西环素、维替泊芬脂质体中作为抗氧剂使用；在一些含有放射性药物的制剂中，抗坏血酸钠和抗坏血酸可防止放射性药物分解，且无需在制剂基质中添加其它的稳定剂或缓冲剂；除作为抗氧剂，维生素C还可作为 pH 调节剂，用于需要非碱性介质的注射用溶液。Ÿ 维生素E：在罗米地辛静脉注射液和氟维司群注射液中，维生素E作为抗氧剂使用。维生素E还可用于静脉给药的脂质体，如免疫缺陷患者使用的抗真菌药两性霉素B脂质体，在此类制剂中维生素E能降低膜流动性，从而改善脂质堆积并减少渗透性，其构成脂质体外壳的一部分，有助于将API封装在脂质体内，提高制剂的稳定性及疗效。有研究表明维生素E还可添加至某些流感疫苗的佐剂中，发挥免疫刺激的协同作用，使得制剂产生更高的抗体应答。Ÿ 维生素B3：烟酰胺作为辅料加入到门冬胰岛素制剂中，可以与锌离子络合抑制，使得六聚体结构松散，其进入体内后解聚速度加快，从而促进制剂吸收。2、固体剂型中的维生素2.1固体制剂Ÿ 维生素C（抗坏血酸）在固体口服制剂中起到稳定剂和抗氧剂的作用，例如在辛伐他汀片剂中，辛伐他汀的共轭双键和羟基易氧化降解，而抗坏血酸的加入可提高其稳定性。此外，维生素C还在多种固体口服药物作为抗氧化剂使用，如治疗2型糖尿病的 沙格列汀、治疗银屑病的阿维A酸、十一酸睾酮和治疗骨质疏松的醋酸巴多昔芬等。Ÿ 维生素E（α-生育酚） 用于多种口服剂型，以提高API的稳定性、溶解度或分散性。免疫抑制剂西罗莫司和治疗高血压及前列腺增生的多沙唑嗪片剂均含有α-生育酚，以增强 API的稳定性。此外，维生素E衍生物聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS） 也用于固体口服剂型，例如慢性偏头痛药物阿托吉泮的片剂含有 TPGS作为分散剂，用于治疗丙型肝炎的两种抗病毒药普瑞巴韦和格卡瑞韦 的组合制剂也含有TPGS，后者是一种固体口服分散体，TPGS作为增溶剂，可延缓或抑制药物再结晶。Ÿ 某些 B族维生素也被用作固体口服药物的辅料。维生素B1（硫胺素或硫胺素一水合物） 被列入乙肝药物恩替卡韦和抗抑郁药氟西汀的辅料清单中，但其具体作用尚不明确；维生素B2（核黄素）用作抗癫痫药奥卡西平和沙丙蝶呤的着色剂；维生素B3（烟酰胺） 在固体制剂中用作助溶剂，通过非胶束增溶作用提高疏水性物质的溶解度，多种难溶性双氯芬酸制剂中也含有烟酰胺，推测用于提高API溶解度。2.2半固体制剂维生素E（α-生育酚）及其衍生物TPGS在半固体口服剂型中具有多重功能，α-生育酚作为抗氧化剂添加至半固体制剂的油相中，例如在免疫抑制剂环孢素的软胶囊制剂中，该处方中α-生育酚作为油相成分，用于减轻环孢素诱导的肾毒性；对于高不稳定性脂溶性痤疮药物异维A酸（软明胶胶囊），α-生育酚与丁基羟基茴香醚（BHA）联用比单独使用BHA或BHT更能提高稳定性。TPGS也可提高低渗透性API的生物利用度，例如安普那韦因生物利用度低导致患者需服用大量制剂，而TPGS通过改善其溶解度和渗透性，使剂量降低从而提高患者的依从性。2.3液体制剂维生素C（抗坏血酸及其衍生物）在液体口服剂型中主要发挥三大作用：（1）抗氧化与稳定性调控：作为抗氧化剂稳定药物成分（如利司扑兰、雷帕霉素），防止活性成分氧化分解；（2）提高生物利用度：通过调节胃 pH 值（增加酸度），提高伊曲康唑等药物的吸收效率，尤其适用于胃酸不足的HIV患者；（3）pH 调节与缓冲作用：在口服疫苗中构建碳酸氢盐 - 抗坏血酸缓冲体系，抵御胃部较低的pH对疫苗活性的破坏（如霍乱、布鲁氏菌病疫苗）。3、局部给药剂型中的维生素维生素在局部给药中作为辅料主要发挥以下作用：（1）活性成分与皮肤改善：化妆品和医用局部制剂中添加的维生素既可以作为活性成分改善皮肤状况，也可作为非活性成分发挥防止酸败或皮肤调理作用；（2）提高制剂稳定性：维生素E（α-生育酚及其酯类）防止脂质基质氧化和光降解，例如在维A酸的乳膏中加入维生素 E（α-生育酚）可改善其光稳定性，在卡巴拉汀透皮贴中α- 生育酚的抗氧化特性用于确保卡巴拉汀在透皮贴剂中的稳定性，用于治疗帕金森病的罗替戈汀透皮贴剂含有维生素 C（抗坏血酸棕榈酸酯）和维生素 E（α- 生育酚），其作为抗氧化剂提高产品的稳定性。（3）促吸收：维生素 B5（泛醇）作为辅料或佐剂用于局部制剂，右旋泛醇可改善皮肤水合作用和渗透性，从而促进原料药的经皮吸收。4、维生素作为辅料的注意事项在药物制剂中选择维生素作为辅料，需考虑其在应用条件下的物理化学稳定性，以及药物、辅料与其之间的相互作用。Ÿ维生素C：通常与碱性溶质、重金属及某些活性成分（如盐酸去氧肾上腺素、马来酸吡咯胺、水杨酰胺、亚硝酸钠、水杨酸钠、水杨酸可可碱、阿替洛尔）不相容；其调节 pH 的特性可能导致与某些 API 不相容，例如青霉素G 的注射溶液与抗坏血酸反应；辅料中的痕量污染物也需考虑，如用作填充剂的蔗糖粉可能含痕量金属，催化抗坏血酸的非酶促褐变。ŸB族维生素：维生素 B1（硫胺素）干燥状态吸湿性强，在高湿环境下长期暴露会转化为水合物，水溶液 pH<5时稳定（除非加热至 140℃），可发生氧化和还原反应；维生素 B2（核黄素）溶液对光和还原剂敏感（尤其在碱性条件下），但耐氧化，酸性溶液中更稳定；维生素 B3（烟酸）除高温外通常稳定；维生素 B6（吡哆醇）对光敏感，与酸形成盐，在中性或碱性溶液中加热易分解；维生素B12（氰钴胺）吸湿性强，水溶液稳定，但可被硫醇还原，高温（>120℃）和极端 pH（<3或> 8）下分解；维生素B7（生物素）的结晶状态对热和空气稳定，但暴露于紫外线、氧化剂、强酸和强碱时不稳定。Ÿ 维生素D：对紫外线、热、空气和矿物酸敏感，重金属离子会加剧敏感性。Ÿ 维生素E：避光避氧时稳定，接触氧气并同时暴露于光、热和金属离子时易氧化，酯化可增强稳定性。维生素E衍生物（如TPGS）可能与API（如四氢大麻酚）反应，导致药物不稳定。从剂量与安全性方面考虑，长期用药需确保维生素辅料总剂量不超过耐受上限，避免毒性风险，另外某些维生素（如维生素B1衍生物、维生素B6）无辅料使用历史，在选择使用时可能被要求按照新辅料进行评估。总体而言，维生素是一类理想的辅料，能够显著提升注射、口服和局部用制剂的安全性和有效性。原文出自：Anne-Cécile V. Bayne, Pessi J , Bird J K ,et al.Vitamins as excipients in pharmaceutical products[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2025, 206(000).文章DOI:10.1016/j.ejps.2025.107020.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

氰基水解到酰胺是有机合成中常见的化学反应，通常在酸性或碱性条件水解反应，有的时候需要加热反应，如果底物结构中可能存在酸/碱性不稳定或者敏感的基团，甚至会过度水解，从而导致不能达到预期结果。对于碱性水解，一个改良的方法是在碱性条件下加入双氧水，利用α效应形成亲核性更强的过氧负离子，可以使氰基在较为温和的碱性条件下水解。(Bioorg.Med.Chem. 2011,19,2603-2614)Reagents and conditions:(a)p-toluene sulfonic acid, toluene, reflux, 1.5 h; (b)trifluoroacetic anhydride, Et3N, THF, 55 °C, 3 h, then methanol/NaOH rt, 3 h;(c)2-bromo-4-fluorobenzonitrile, NaH, DMF, 90 °C, 5.5 h.; (d)trans-1,4-diaminocyclohexane, NaOtBu, Pd2(dba)3, DavePhos, DME, 50 °C, overnight; (e)DMSO, EtOH, NaOH, H2O2, rt, 3 h.; (f)6-(Boc-amino)caproic acid, EDCI, DMAP, rt, 2 h; (g)TFA, CH2Cl2, rt; (h)Affigel-10, DIEA, DMAP, DMF.除酸碱性条件以外，Ghaffar和Parkins报道的Parkins催化剂(Tetrahedron Lett.1995,36,8657-8660)可以在温和条件下水解氰基到伯酰胺，具有出色的反应活性和选择性，官能团兼容性良好，反应干净，后处理非常方便，得到了广泛应用(Applied Sciences 2015,5,380-401)。在有机化学家中间取得了巨大成功。事实上，这个铂配合物已应用于大量结构复杂的天然产物和生物活性分子的合成，使其成为迄今为止最广泛使用的 C≡N 键水解催化剂。对于位阻小的易反应底物，用量可低至ppm级别；位阻较大或酸/碱敏感底物，反应结果依旧良好(80℃,0.5mol%; J.Org.Chem.2004,69, 2327-2331)。Parkins试剂性质稳定，商业可得(CAS:173416-05-2)，也可自制。将铂(0)前体[Pt(PPh3)4]与过量的五当量二甲基膦氧化物Me2P(=O)H反应，该化合物在惰性气氛下的甲苯中原位互变异构为膦配体Me2POH。反应在室温下进行，配合物直接在介质中沉淀，因此可通过简单过滤轻松分离(分离产率通常在75%–80%)。研究表明该反应可能的机理如下：Ghaffar 和 Parkins 提出在水中，1 的氢化配体被水质子化，从而在金属上产生一个空配位位点用于底物结合，同时伴随着氢气排出。然后，PMe2OH 配体的OH 基团对配位的腈进行分子内亲核进攻，得到五元金属环状中间体A。进一步水解该金属环状化合物生成酰胺产物，并再生活性铂物种1。Parkins试剂在有机合成中的应用卡普拉霉素 (5)，一种从链霉菌属446‑S3 , 及其同类菌培养滤液中分离的核苷类抗生素，被认为是开发新型抗结核分枝杆菌感染药物的重要先导分子[。因此，人们投入了大量努力来建立通往5 的 convergent 合成路线，以便制备用于 SAR （构效关系）研究的类似物。在这种情况下，2009 年，Kurosu 及其同事描述了一种简洁的卡普拉霉素 (5) 合成方法，从部分保护的尿苷 2 （ 15 步），其中主要酰胺单元通过使用 Parkins 催化剂1对中间体 3 的氰基进行水解反应而方便地生成（在70 °C 下，在水乙醇中，使用5 mol% 的 1，使 3 定量转化为相应的酰胺 4 ）。(-)‑石杉碱A(9)是一种三环生物碱，由中药Hupercia serrata产生，在治疗神经退行性疾病的临床应用中具有强烈的当代兴趣 。关于9的几项全合成已被报道 。在最近最可扩展的合成路线之一（从(R)‑4‑甲基环己‑2‑烯‑1‑酮(6); 总收率35%–45%）中，配合物1被用于促进高级腈中间体7在水乙醇中高收率地转化为酰胺8。从8出发，通过使用[双(三氟乙酸氧基)碘苯(PIFA), 随后通过原位使用碘甲硅烷 (TMSI) 去保护吡喃酮单元, 得到所需的生物碱。Parkins催化剂1的第一个合成应用是在阿替洛尔(57)的制备中，阿替洛尔属于β‑阻滞剂类药物，含有伯酰胺基团，通常用于治疗高血压。特别是1在促进腈中间体56的最终水合步骤方面没有困难。因此，在回流乙醇/水(1:1v/v)混合物中进行反应，并使用极低的催化剂负载量0.0001 mol%，阿替洛尔以93% 的产率被选择性地获得。此外，使用Parkins催化剂1进行的加氢反应也成功地将乙酸盐和戊酸酯保护的氨基腈糖苷67以及吗啡烷衍生物69转化为相应的伯酰胺68和70。尽管Parkins催化剂1显示出广泛的范围，但在研究其用于氰醇催化加氢的应用时遇到了一个主要限制，即α‑羟基腈。不幸的是，与其它腈相比，这些底物的加氢速率非常低，并且只能实现少量的转化。观察到的反应性差归因于氰醇底物的低稳定性，它们在溶液中缓慢地与HCN及相应的醛或酮平衡，并且氰根阴离子的不可逆配位导致催化剂失活。事实上，迄今为止报道的大多数腈加氢催化剂都会被氰化物毒化，因此，除了少数几个例外 ，它们对这类特定的腈无效。尽管只有一个例子，Parkins及其同事表明，这种限制可以被绕过，在加氢反应之前保护氰醇的OH基团。因此，杏仁酰胺（83）可以通过对应混合缩醛（81）的加氢，以及随后用稀酸去除所得酰胺（82）中的α‑丁氧基乙氧基保护基团来从苦杏仁腈（ 80）中获得。在这种情况下，我们必须强调，复杂物1促进氰醇乙酸选择性转化为α‑乙酰氧基酰胺的能力也已经得到证明。除氰醇外，文献中提到的其他对于复杂被证明无效的腈类是84和85 。对于84，在70 °C的EtOH/H2O混合物中用1处理，导致底物脱氰化生成相应的亚胺醛。对于丙二腈 85，虽然其使用1进行单水合是可能的，但与使用更经典的KF‑Al2O3系统相比，反应产率非常低 。参考文献：[1]A New Homogeneous Platinum Containing Catalyst for the Hydrolysis of Nitriles, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8657-8660.[2]Synthetic Applications of the Parkins Nitrile Hydration Catalyst [PtH{(PMe₂O)₂H}(PMe₂OH)]:A Review, Appl. Sci., 2015, 5, 380-401.[3]Platinum-Catalyzed Selective Hydration of Hindered Nitriles and Nitriles with Acid- or Base-Sensitive Groups, J. Org.Chem., 2004, 69, 2327-2331.