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*仅供医学专业人士阅读参考近期，科学家在渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS）的致病机制领域，取得了一些突破性进展，为渐冻症的治疗带来了新的广谱性靶点。3月初，南京医科大学的研究人员发现磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）驱动的线粒体整合应激反应过度激活，是不同渐冻症亚型的共同病理特征[1]。他们还筛选到已经获批的降压药替米沙坦是PGAM5的抑制剂，能够有效缓解实验模型的神经退变。今天，由约翰斯·霍普金斯大学王继鸥和刘杨联合领衔的研究团队，在Nature Neuroscience杂志上发表一篇重要研究论文[2]。他们首次发现，在渐冻症与额颞叶痴呆（FTD）中，泛醌蛋白2（UBQLN2）是连接蛋白质稳态与脂质代谢的分子枢纽。研究还发现，无论是UBQLN2突变，还是TDP-43病理，都会损害UBQLN2功能，导致代谢功能障碍和神经退行性变；靶向抑制受UBQLN2调节的两个关键酶的活性，或直接补充胆固醇，都能有效地缓解模式小鼠的神经退化表型。UBQLN2是一种泛素结合穿梭蛋白，在遗传学上已被证实与家族性和散发性ALS/FTD相关。在ALS/FTD患者的神经元中，常能观察到包含UBQLN2蛋白的包涵体，而且这些包涵体往往也含有TDP-43等致病蛋白。对于ALS和FTD而言，蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱是两大核心特征；不过，二者在ALS/FTD中如何交织在一起的，科学家还知之甚少。由于有研究分别将UBQLN2与蛋白质稳态，以及线粒体质量控制和轴突重塑等细胞功能联系在一起，王继鸥/刘杨团队想知道，UBQLN2是不是联接蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱的枢纽。在特定细胞系中引入与ALS/FTD相关的UBQLN2突变后，可以看到蛋白质组的半衰期被延长（周转变慢），表明UBQLN2的蛋白质质量控制功能受损；蛋白质周转失调不仅影响RNA代谢和翻译，还导致糖类和脂质通路出现超代谢特征；在葡萄糖饥饿条件下，突变神经元的线粒体脂肪酸氧化被过度激活，使其对能量缺乏极度敏感。在整合脂质组学、转录组学和蛋白质组学数据后，王继鸥/刘杨团队发现突变神经元出现广泛的基因表达下调，特别是涉及突触功能、运动神经元分化，及神经元存活的通路受到严重影响。由于代谢是突变神经元中富集最显著的生物过程，因此UBQLN2在ALS/FTD相关的代谢调节中发挥着核心作用。由于长链脂肪酸氧化的过度激活，突变神经元内存储脂质的脂滴被大量消耗，突变神经元的突触小泡完整性也因此受损。此外，突变导致总胆固醇和游离胆固醇减少，神经元膜的稳定性受到威胁；不过，低剂量补充胆固醇可提高突变神经元的存活率，并恢复突触小泡水平。以上结果表明，脂质失调（尤其是脂滴耗竭）、脂肪酸氧化过度激活和胆固醇缺乏，共同导致了与UBQLN2相关的ALS/FTD的神经退行性变。接下来的问题是，UBQLN2究竟是如何调控代谢的。后续机制研究发现，当UBQLN2因突变失活，或者功能被TDP-43病理干扰的情况下，它就无法再降解两种关键的代谢酶——ILVBL和ALDH3A2，导致这两种酶在神经元中异常积累；二者的积累会导致线粒体长链脂肪酸氧化增强，细胞内作为脂质储备的脂滴也会被耗尽。此外，脂肪酸氧化的中间产物会激活AMPK通路，进而抑制细胞内胆固醇的生物合成；由于胆固醇对于维持细胞膜曲率和突触小泡的稳定性至关重要，胆固醇的缺乏就会导致突触小泡数量减少及功能障碍；在能量供应受限的情况下，由于缺乏脂滴储备，神经元变得极度脆弱，就易发生细胞凋亡。简单来说，就是UBQLN2突变或者TDP-43病理干扰，通过使脂质代谢酶水平失控，导致脂肪酸过度氧化和胆固醇缺失，最终引发突触功能衰竭和神经元死亡。这也是ALS和FTD发病的核心分子机制之一。从上述机制也可以看出，抑制代谢酶ILVBL和ALDH3A2的活性，或者补充胆固醇，或许就可以有效缓解由UBQLN2突变或TDP-43病理引起的代谢紊乱和神经退行性表型。研究结果也证实了上述推测。虽然UBQLN2突变相关的ALS病例较少，但是97%的ALS患者存在TDP-43病理，因此靶向ILVBL和ALDH3A2，或者补充胆固醇，可能对不同亚型的ALS有广泛的临床适用性。总的来说，这个研究揭示了ALS/FTD的蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱之间的关系，发现UBQLN2是将二者联系起来的枢纽，为渐冻症等神经退行性疾病的治疗，提供了新思路。如果大家想更深入地了解神经退行性疾病的前沿动态，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语。参考文献：[1].Zheng Z, Yang W, Chen Z, et al. Targeting PGAM5-driven mitochondrial integrated stress response slows ALS progression across subtypes. Neuron. Published online March 11, 2026. doi:10.1016/j.neuron.2026.02.003[2].Liu, Y., Huang, Z., Hsu, YW. et al. UBQLN2 links proteotoxicity with lipid metabolism in neurodegeneration. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02226-y本文作者丨BioTalker

点击“蓝字”关注我们 编者按 我国新诊断2型糖尿病（T2DM）患者数量越来越多，且呈年轻化趋势。更早起病意味着更长病程和更高累积风险，因此尽早实现并维持良好血糖控制尤为重要。临床上，如何尽量减少降糖治疗对工作、生活的影响，从而提高中青年新诊断T2DM患者的服药依从性呢？ 本期，上海交通大学医学院附属新华医院钮忆欣副主任医师分享一例不希望频繁用药的新诊断T2DM患者，短期胰岛素强化治疗后应用考格列汀双周制剂简化方案，满足患者个体化降糖需求，减轻治疗负担、提高依从性。本刊特邀首都医科大学宣武医院的孙宇教授对该病例进行精彩点评，以期为临床类似病例的诊疗提供实用参考。 一、病例基本信息 女性，45岁，主因“口干、多饮、多尿1月余”就诊。 现病史 患者于1月余前无明显原因及诱因出现口干、多饮、多尿症状，每日饮水量约3L，每日尿量约3L，未予重视及诊治，上述症状持续存在。为进一步诊治来我院，门诊查空腹血糖（FPG）8.24 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）9.6%。 既往史 发现血压升高1年余，最高达160/105 mmHg，未规律应用降压药物治疗。 个人史 吸烟史30余年，饮酒史30余年。 体格检查 体温36.4℃，心率74次/分，呼吸18次/分，血压155/105 mmHg，身高168 cm，体重指数（BMI）23.03 kg/m2，腰围80 cm。双下肢皮温正常，无水肿。足背动脉搏动有力。 实验室检查 HbA1c 9.6%，FPG 8.24 mmol/L。脂代谢紊乱，肾功能正常，见表1。血常规、血凝、甲功五项未见异常。 表1. 实验室检查 注：HbA1c，糖化血红蛋白；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天门冬氨酸氨基转移酶 辅助检查：见表2。 表2. 辅助检查 临床诊断 1.T2DM 2.脂肪肝 3.高脂血症 4.高血压病2级（极高危） 二、病例分析及治疗经过 该病例特点总结如下 中青年女性，新诊断T2DM患者；合并高血压、高脂血症、脂肪肝、吸烟、饮酒等心血管危险因素；饮食控制不佳，少运动，自我管理能力欠佳；希望降糖方案简便。 治疗策略 对血糖、血压、血脂进行综合管理。生活方式干预方面，采用糖尿病低盐低脂饮食，适度运动。基础治疗方面，给予替米沙坦40 mg qd降压治疗，阿托伐他汀20 mg qd降脂治疗。降糖治疗方面，进行糖尿病教育和低血糖风险沟通，预防低血糖；进行全天血糖监测；实施短期强化降糖治疗。 根据病例特点制定及调整治疗方案 该患者为较年轻的新诊断T2DM患者，发现血糖升高仅1个月，出现典型糖尿病症状但未予重视，自我管理能力欠佳，目前HbA1c处于较高水平，亟需简便且有效的降糖方案。为快速解除高糖毒性，患者入院后先予以胰岛素泵强化降糖治疗1周，血糖明显改善，第7天时FPG降至5.6 mmol/L，餐后2小时血糖（PPG2h）降至6.5~8.4 mmol/L（图1）。 重新评估患者情况，其对于降糖方案的简便性有较高要求，希望尽可能减少用药次数。1周后停用胰岛素，重新制定后续降糖方案。为巩固强化治疗效果，予以基础胰岛素联合口服降糖药的治疗方案：基础胰岛素选择周制剂依柯胰岛素70 U每周1次皮下注射，口服降糖药采用二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）双周制剂考格列汀10 mg每2周服用1次。调整方案后第6天（入院第13天）时，FPG 6.1 mmol/L，PPG2h 7.3~7.8 mmol/L（图1）。 患者血糖控制良好，予以出院。出院治疗方案为：依柯胰岛素70 U每周1次皮下注射+考格列汀10 mg每2周1次降糖治疗；替米沙坦40 mg qd降压治疗，阿托伐他汀20 mg qd降脂治疗。 图1. 住院期间降糖方案调整过程 三、随访结果 治疗1个月复查，患者FPG与PPG2h均控制于目标范围内，患者报告无低血糖发生。血脂、血压较前有所改善；治疗3个月复查，患者HbA1c降至7.0%，FPG与PPG2h控制良好，患者报告无低血糖发生。血脂、血压进一步改善（表3）。停用依柯胰岛素，保留考格列汀降糖治疗，降压、降脂方案不变。 表3. 随访复查情况 注：HbA1c，糖化血红蛋白；TG，甘油三酯；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；ALT，丙氨酸氨基转移酶 专家点评 孙宇  教授 首都医科大学宣武医院 我国成年糖尿病患者数量已达2.33亿[1]，其中新诊断T2DM患者占比超过一半[2]，年新发糖尿病约400万人[3]。而且，我国糖尿病发病年龄呈“年轻化”趋势，越来越多患者在中青年阶段确诊糖尿病[1]，这对临床实践提出了新的挑战。一方面，患者发病年龄越早，未来糖尿病病程就越长，处于高心血管风险的时间更长、累积风险更高。另一方面，由于工作压力大、生活节奏快，“上班族”患者多数不易遵医嘱、难以坚持治疗，依从性较差。因此，简化治疗方案、减少用药频率成为该类患者的重要诉求。 具体到该病例，45岁女性患者，仍处于工作年龄，虽然刚刚确诊糖尿病，但合并高血压、高血脂等多重心血管危险因素。若能从早期阶段尽快实现并维持血糖达标，将大大减少今后出现心肾并发症的风险。但患者烟酒不良嗜好时间长，自律性较差，明确表示不希望频繁用药。那么，在目前已较为成熟的T2DM诊疗路径下，是否有药物可更加个体化满足新诊患者治疗需求呢？近年来，新型长效降糖制剂不断涌现，为T2DM治疗提供了更多选择，例如胰岛素周制剂以及DPP-4i双周制剂考格列汀。 根据《考格列汀临床应用专家指导意见》，新发T2DM患者可以将考格列汀作为单药或联合降糖药物选择之一，尤其是考虑服药频次、生活不规律、治疗依从性差的T2DM患者可以优选考格列汀治疗[4]。该患者在短期胰岛素强化治疗后，先经过一段时间的基础胰岛素周制剂联合考格列汀治疗，血糖控制稳定后停用胰岛素，最终仅保留超长效DPP-4i考格列汀每两周1次口服治疗，极大简化了治疗方案，成功实现有效且简便的血糖控制。 考格列汀是中国原研、全球首个双周口服降糖药，具有创新分子结构，半衰期长达131.5小时，是目前药效作用时间最长的DPP-4i。每两周口服1次，即可发挥与DPP-4i日制剂相当的降糖疗效，有助于提高治疗依从性，从而改善患者血糖控制和临床结局[4]。关键性Ⅲ期临床研究证实，无论作为单药治疗（较安慰剂显著降低HbA1c）[5]，还是作为二甲双胍的联合用药，每两周口服1次考格列汀均展现出与日制剂利格列汀相当的强效、持久降糖效果[6]。 考格列汀总体安全性和耐受性良好，低血糖发生率低，对体重无明显影响，药物相互作用少。在特殊人群如肾功能不全以及轻度肝功能不全患者中，使用考格列汀均无需调整剂量。临床实践中，建议采用良好的服药管理及多样化的提醒方式确保患者按时服药，例如可将预定服用的日期写在药物包装上以避免遗忘。 综上所述，本病例成功展示了相对年轻、新诊断、不希望频繁用药的T2DM患者，通过合理使用考格列汀等长效制剂来简化治疗方案并取得满意降糖效果的治疗经过。根据患者病情特点，充分尊重患者个体意愿，精准选择药物及治疗方案是治疗成功的关键所在，希望该病例能为临床治疗提供有益借鉴。依从性是实现良好血糖控制的前提和基础。考格列汀已纳入国家医保目录，月均治疗费用仅约135元，可及性大大提高。作为简化治疗的优选降糖方案，相信其将在T2DM长期管理中发挥越来越重要的作用。 专家简介 孙宇 教授 首都医科大学宣武医院 国家优秀青年医师，泰山学者特聘专家 首都医科大学宣武医院内分泌科主任，主任医师，教授，博士研究生导师 中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员 北京医师协会内分泌专科医师分会常务理事 北京市医学会内分泌学分会委员 北京整合医学学会内分泌精准医学分会副主任委员 北京转化医学学会内分泌代谢与体重健康管理分会常务委员 承担国家自然科学基金、国家重点研发计划（课题骨干）、山东省自然科学基金重大基础研究、山东省重大科技创新工程等15项纵向科研课题 中华医学会糖尿病分会胰岛素分泌新星奖 第一完成人荣获山东省医学科技进步奖一等奖 第一发明人授权国家发明专利2件，转化1件 第一作者/通讯作者发表SCI论文23篇，中华A类核心期刊论文3篇 钮忆欣 副主任医师 上海交通大学医学院附属新华医院 医学博士，副主任医师，硕士生导师 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科党支部副书记 上海市医学会糖尿病学分会第九届委员会糖尿病监测与治疗新技术学组委员 上海市医学会糖尿病专科分会第八届委员会微血管病变学组委员 近几年发表SCI论文10余篇，主持国自然青年基金、上海市科委青年英才“扬帆计划”、上海市卫健委“科普英才专项”等课题 上海市医学会第二届上海医学科普“新锐之星” 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Zhou YC, et al. Mil Med Res. 2025; 12(1): 28. 2.Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997. 3.Deng W, et al. J Diabetes. 2024; 16(10): e70012. 4.《考格列汀临床应用专家指导意见》专家组. 中国实用内科杂志. 2024; 44(11): 653-656. 5.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2025; 27(1): 280-290. 6.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(11): 5013-5024. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。