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刚刚BME · 前沿速递2026.10.09 BREAKINGNature Neuroscience阿尔茨海默病 · 药物重定位刚刚！多组学+电子病历锁定AD新靶点！ Alzheimer’s disease target and drug discovery by leveraging multiomics and electronic health data —— 1,229 个可成药靶点的孟德尔随机化筛选 + 患者 iPSC 神经元与脑类器官 + 5xFAD 小鼠 + 11.2 万例 MCI 真实世界数据，指向抗炎靶点 EPHX2 与 12 个老药。 Cleveland Clinic · Case Western Reserve University · Indiana University · UC Davis · IBM Research 等 NN Nature Neuroscience 2026 · Open Access · DOI: 10.1038/s41593-026-02472-0 IF 20.0 01研究背景 预计到 2050 年，全球阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆患者约 1.5 亿。AD 临床试验失败率高达 99.6%，过去二十年 FDA 只批准了仑卡奈单抗和多奈单抗两款疾病修饰药物。 AD 遗传度很高（早发型 90%，晚发型 58–79%），而有遗传证据支持的靶点能把药物研发成功率提高一倍。问题在于，海量的 GWAS 与组学数据还没有被系统地转化为治疗靶点，非洲裔人群更是长期缺乏针对性研究。 02研究思路：遗传—实验—真实世界三重验证 🧬 孟德尔随机化（MR）筛靶1,229 靶点 以 3 套 pQTL、9 套 eQTL（覆盖 5 个脑区）为工具变量，以 7 套 AD GWAS（27.6 万病例、155 万对照，欧洲裔 + 非洲裔）为结局，5 种 MR 模型交叉验证，并提出综合指标 alzMR score。 🧫 功能验证iPSC + 类器官 + 5xFAD 患者来源 iPSC 神经元与脑类器官，CRISPRi、先导编辑，以及 sEH 抑制剂 EC5026 在 5xFAD 小鼠中给药 8 个月。 🏥 药物组关联研究（DWAS）111,680 例 MCI 在 Optum 保险理赔数据中评估 210 种常用药与 AD 发病的关联，4 种暴露模型 + 倾向评分匹配，并在 MarketScan 独立队列验证。 图1.实验流程概览。a，阐释 AD 孟德尔随机化（MR）分析的框架。MR 分析流程包括两个平行部分。上：基于 MR 的药物靶点识别与验证步骤。从覆盖 5 个脑区的 3 套 pQTL 与 9 套 eQTL 数据集中，选取对应 1,229 个可成药靶点的工具变量（IV）。共使用 7 套 GWAS 汇总统计数据集作为结局数据集，涵盖非裔美国人和欧裔美国人中的 275,540 例 AD 病例与 155 万名对照（见方法）。采用 5 种 MR 方法以增强药物靶点发现的可重复性与严谨性。b，使用健康人与患者来源 iPS 细胞分化的神经元以及 AD 转基因小鼠模型（5xFAD）验证药物靶点。c，阐释药物组关联研究（DWAS）的框架。在采用 1:1 倾向评分匹配（PSM）校正年龄、性别、种族和疾病共病等多种混杂因素后，共评估了 210 种高频处方药物。LD，连锁不平衡。 03核心结果 ① 一张有遗传证据支持的 AD 靶点图谱。在欧洲裔人群中，73 个靶点至少有一项 MR 结果达到 FDR < 0.05（39 个拮抗型、34 个激动型）。EPHX2（alzMR = 195.69）与 ACE（−199.12）分别是最强的拮抗型与激动型靶点。 图2.由人类遗传证据支持、覆盖欧洲裔（EA）与非洲裔（AA）的 AD 药物靶点图谱。环形图展示 1,229 个可成药靶点在 3 套 pQTL 数据集（三角形）、9 套 eQTL 数据集（圆形）与 7 套 AD GWAS 数据集（以不同背景色区分；6 套 EA，1 套 AA）中的 MR（IVW 法）结果。P 值为双侧，来自 IVW MR 估计值相对标准正态分布的 Wald 检验；多重检验采用 Benjamini–Hochberg FDR 校正。较大的彩色形状表示 FDR 校正后显著性 < 0.05；较小的彩色形状表示 P < 0.05；灰色形状表示 MR 结果不显著。外圈表示染色体位置，刻度标签表示各药物靶点在人类 hg19 参考基因组中的排序。染色体圈中的蓝线表示激动型靶点，红线表示拮抗型靶点。EA 的 73 个候选靶点至少有一项 MR 结果 FDR < 0.05。绿色文字突出显示共定位或 FOCUS 精细定位为阳性（PP.H4 或 PIP > 0.5）的 EA 可成药靶点。AA 的 7 个提示性靶点以橙色文字标出，标准为在至少 3 项 MR 检验中 P < 0.05 且 alzMR 评分最高。NS，不显著。 MR 方法“找回”了已在临床试验中的靶点（BACE2、APH1B、PDE5 等），说明这套流程的召回是可信的；同时 19 个高置信靶点中，炎症、代谢、血管类机制占了相当比例，遗传证据并不只指向淀粉样蛋白和 tau。 ② 欧洲裔人群 19 个高置信靶点。按 MR 证据、作用方向与已知药理机制一致、存在可成药口袋三项标准，从 1,229 个靶点中选出前 2%，覆盖 17 种 FDA 已批准药物与 13 种在研分子，其中 7 种药物/分子跨 6 个靶点已进入或曾进入 AD 临床试验。 图3.EA 人群中支持 AD 药物靶点的人类遗传证据。a，热图显示 EA 中 19 个药物靶点的 βMR 系数评分。βMR > 0 表示拮抗型靶点；βMR < 0 表示激动型靶点。星号（**）表示经 Benjamini–Hochberg 多重检验校正后 FDR < 0.05 的显著性。NA，因缺乏有效工具变量而无法进行 MR 分析。b，AD 药物靶点在作用机制（MoA）类别中的分布。左图显示 19 个靶点在 7 个 MoA 类别中的分布：淀粉样蛋白、tau、炎症、神经调节、小胶质细胞、代谢与血管。右侧条形图展示 19 个药物靶点的 alzMR 评分：宝石红表示拮抗型靶点，绿色表示激动型靶点。c，桑基图展示重定位药物与其 alzMR 评分预测靶点之间的关系。深绿色表示药物作为该靶点的激动剂；宝石红表示药物作为该靶点的抑制剂/拮抗剂。 只有 1 种已获批 AD 药（加兰他敏，靶向 CHRNE）在 alzMR 上显著，这一结果本身说明现有 AD 用药与遗传证据重合度很低。 ③ EPHX2：从遗传位点到细胞表型。EPHX2 编码可溶性环氧化物水解酶（sEH），会降解具有神经保护作用的环氧脂肪酸。蛋白水平升高与 AD 风险升高相关（β = 0.190，P = 7.55 × 10⁻⁸）。错义变异 rs751141（p.Arg287Gln）降低 EPHX2 蛋白（P = 5.50 × 10⁻¹⁶），并与 AD 保护相关（P = 1.08 × 10⁻¹¹）。在患者 iPSC 神经元和脑类器官中，携带该变异的 EPHX2 让磷酸化 tau 下降（P = 0.003 与 P = 0.044）。 图4.人类遗传与功能证据支持 EPHX2 作为 AD 中一个强效抗炎靶点。a，使用 ROSMAP 皮层 pQTL（工具变量 n = 7）对 EPHX2 影响 AD 风险的可能因果效应进行两样本 MR 估计。采用四种 MR 方法：IVW、最大似然（MaxLik）、加权中位数与 MR-PRESSO。菱形表示 βMR 点估计（中心），水平须线表示 95% CI；虚线标示零值（β = 0）。P 值检验无因果效应的零假设（βMR = 0），为双侧检验。b，区域图显示 CLU 位点处与 AD 风险相关的全基因组显著变异。渐变色表示各 SNP 的 pQTL P 值。关键变异 rs1532278（CLU）、rs2741342 与 rs751141（p.Arg287Gln，EPHX2）被突出标示。c，在健康 iPS 细胞来源的神经元中，对非编码 SNP rs1532278 和 rs2741342 进行 CRISPRi，以检测 EPHX2 与 CLU 的表达；使用两条独立向导 RNA，各三次重复。箱线图显示中位数（中线）、第 25–75 百分位数（箱体边界），须线延伸至 1.5 × 四分位距（IQR）；点为单次测量值。d，在过表达 3xFlag–APEX2 标签 EPHX2 野生型或 p.Arg287Gln 突变体的 AD 患者 iPS 细胞来源神经元中，对 pTau 水平进行蛋白质印迹检测。e，野生型与 Arg287Gln（R287Q）样本中归一化的 pTau-181（上）以及 pTau-181/总 Tau 比值（下）。数据为均值 ± s.e.m.，并显示单个数据点（n = 3）。f,g，免疫染色（f）与定量（g）显示，在 AD 患者 iPS 细胞来源的脑类器官中，过表达 EPHX2–p.Arg287Gln 可降低 pTau 水平（野生型 n = 14；p.Arg287Gln n = 16）。箱线图要素同 c。h，先导编辑证实 EPHX2 A/A 基因型较 G/G 基因型降低 EPHX2 蛋白水平。条形图显示均值 ± s.e.m. 及单个数据点（n = 3）。i，比较 EPHX2 A/A 与 G/G 基因型的差异基因表达火山图。j，通路富集分析提示 EPHX2 A/A 变异激活神经保护、神经发生与抗炎通路。富集分析采用单侧超几何检验并进行 FDR 多重比较校正。c、e、g 和 h 的 P 值来自双侧 Student t 检验。MR-PRESSO：孟德尔随机化多效性残差和与离群值检验。WT，野生型。 关键在于同一个人类天然变异同时具备群体遗传证据和类器官表型：p.Arg287Gln 既降低蛋白水平、又与 AD 保护相关、又让类器官 pTau 下降，抑制 EPHX2 的方向因此有了“自然实验”支撑。 ④ EC5026 在 5xFAD 小鼠中有效。3 月龄起饮水给药（3 mg/kg/天）8 个月，淀粉样斑块与 Iba1⁺ 小胶质细胞减少；新物体识别（P = 0.014）、情境恐惧记忆（P = 0.033）、水迷宫第 5 天逃避潜伏期（P = 0.004）均改善。药物脑穿透率约 15%，皮层与血浆中的 sEH 产物二醇类下降，与 AD 患者 CSF/血浆中升高的 11,12-DiHETrE、14,15-DiHETrE 方向相反。 图5.EPHX2 抑制剂 EC5026 治疗降低 AD 5xFAD 小鼠模型中的 β 淀粉样蛋白水平与神经炎症。a，5xFAD 小鼠 EC5026 给药的实验设计。小鼠实验每组设计 12 只（雌雄各 6 只）。b，免疫荧光图像显示，与溶媒处理的 5xFAD 小鼠相比，EC5026 处理组 β 淀粉样蛋白斑块与 Iba1⁺ 小胶质细胞减少。c，放大的免疫荧光图像显示 EC5026 处理后包绕 β 淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞胞体与突起。d，定量显示 EC5026 处理显著降低 β 淀粉样蛋白负荷、Iba1⁺ 小胶质细胞密度以及 Iba1⁺ 小胶质细胞胞体突起复杂度。共检测 20 份小鼠样本（EC5026：n = 9；溶媒：n = 11）。小提琴图展示数据的核密度，宽度与数值的相对频率成正比。箱线图标示中位数（中线）、第 25 与第 75 百分位数（箱体边界），以及距箱体边界 1.5 × IQR 范围内的最小值与最大值（须线）。e,f，EC5026 处理的小鼠在新物体识别（e）与恐惧条件反射（f）测试中认知表现显著改善。g，Morris 水迷宫测试 5 天逃避潜伏期，以及探针试验中在目标象限停留的时间增加。e–g 的箱线图要素同 d。d–g 的 P 值均来自双侧 Student t 检验。h，单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）分析中 EC5026 处理小鼠脑样本脑细胞类型的均匀流形逼近与投影聚类（EC5026：n = 3；溶媒：n = 3）。i，EC5026 处理下调基因的通路富集分析。j，液相色谱–质谱分析皮层与血浆中的 sEH 代谢物（EC5026：n = 9；溶媒：n = 12），显示二醇类（DiHETrEs 与 DiHDPEs）的相对丰度。DiHDPE，二羟基二十二碳五烯酸；DiHETrE，二羟基二十碳三烯酸；Endo，内皮细胞；Excit-neurons，兴奋性神经元；LC/MS，液相色谱–质谱；ODC，少突胶质细胞；OPC，少突胶质前体细胞；TGFβ，转化生长因子-β；UMAP，均匀流形逼近与投影。 EC5026 已有一期临床安全数据，这让 EPHX2 从“新靶点”直接跳到可以讨论 AD 临床试验的候选，而不必从零开发分子。 ⑤ 真实世界数据：12 种老药与 AD 风险降低相关。在 111,680 例轻度认知障碍（MCI）患者中，12 种药物在 4 种暴露模型下均与较低 AD 发病率显著相关，其中 6 种的主要靶点 alzMR 显著。曲唑酮（ADRA1A 拮抗）HR = 0.86，呈剂量依赖；在 MarketScan 独立队列中对比艾司西酞普兰 HR = 0.78。氨氯地平 HR = 0.88。 图6.通过 DWAS 与 MR 分析识别的 AD 可重定位药物图谱。a，用于 DWAS 的四种药物流行病学方法所评估的显著药物百分比：暴露对未暴露（EXP）、绝对高暴露对低暴露（Abs）、相对高暴露对低暴露（Rel）以及药物持有率（MPR）。b，UpSet 图显示四种 DWAS 模型与 MR 分析中显著药物的交集。c，DWAS 识别出 12 种潜在可重定位的 AD 药物。在 111,680 例 MCI 患者中使用 Cox 比例风险回归估计 AD 的风险比（HR）。方块表示 HR 点估计，竖直须线表示 95% CI。浅红色背景突出显示 FDR < 0.05 下有 MR 证据支持的靶点。d，曲线显示 MCI 人群中未发生 AD 的个体比例。上：目标试验模拟分析中曲唑酮对比对照药物艾司西酞普兰（n = 59,920）。下：高剂量与低剂量曲唑酮暴露组（n = 11,532）。非暴露药物队列通过校正年龄、性别、种族、疾病共病及其他混杂因素与暴露组匹配（见方法）。实线表示估计的无 AD 概率；阴影带表示 95% CI。P 值采用双侧 log-rank 检验计算。 曲唑酮的信号最完整：遗传靶点显著 + 剂量依赖 + 独立数据库的活性对照验证（对比同为抗抑郁药的艾司西酞普兰，降低指征混杂）。 ⑥ 非洲裔人群的 7 个提示性靶点。DHFR alzMR 最强，其在人皮层的表达随 Braak 分期升高；DHFR 抑制剂甲氨蝶呤在非洲裔 MCI 患者中与较低 AD 风险相关且呈剂量依赖，在欧洲裔中未见。TRPV3 表达同样在 Braak V–VI 期上调。 图7.AA 人群中支持 AD 药物靶点的人类遗传证据。a，热图显示 AA 中 7 个提示性药物靶点的 βMR。βMR 系数 > 0 表示拮抗型靶点；β 系数 < 0 表示激动型靶点。NA，因缺乏有效工具变量而无法进行 MR 分析。b，AA 特异药物靶点在 MoA 类别中的分布。左：AD 的五个 MoA 类别：淀粉样蛋白、tau、炎症、代谢及其他。右：各药物靶点 alzMR 评分的条形图。c，桑基图展示重定位药物与 alzMR 评分预测的 AD 靶点之间的关系。深蓝色表示药物是该靶点的激动剂；红色表示药物是该靶点的拮抗剂/抑制剂。d，TRPV3 与 DHFR 表达与四个 Braak 分期的关系（对照：n = 12；Braak I–II：n = 173；Braak III–IV：n = 635；Braak V–VI：n = 287）。箱线图要素与图 4c 类似；点为个体的 RNA 表达水平。采用双侧 Mann–Whitney U 检验，显著性阈值 P < 0.05。TMM，M 值截尾均值标准化。e，HR 显示甲氨蝶呤在 AA 人群 AD 中的剂量依赖效应。在三种药物剂量逐渐增加的 DWAS 暴露模型下使用 Cox 比例风险回归估计 HR（见方法）：暴露对未暴露模型（EXP；全部 n = 2,402；黑人 n = 246；白人 n = 1,700）、相对高暴露对低暴露（Rel；全部 n = 1,800；黑人 n = 190；白人 n = 1,286）以及绝对高暴露对低暴露（Abs；全部 n = 1,674；黑人 n = 176；白人 n = 1,200）。菱形表示 HR 点估计；水平须线表示 95% CI；虚线标示零值（HR = 1）。P 值为双侧，来自 Cox 模型中 log-HR 的 Wald 检验。 甲氨蝶呤信号只在非洲裔中出现，是这篇论文最直接的“祖源特异性”证据，但黑人暴露组只有 176–246 人，需要更大队列确认。 04创新点与定位 证据层本研究做了什么 人群遗传1,229 靶点 × 12 xQTL × 7 GWAS，含非洲裔 人类细胞 患者 iPSC 神经元 + 脑类器官 + 先导编辑敲入天然变异 动物 5xFAD 8 个月给药，行为 + snRNA-seq + 代谢组 + PK 真实世界11.2 万 MCI 患者，两个独立保险数据库 与此前 Cheng 团队提出的西地那非、替米沙坦等单药重定位工作相比，这篇论文的跨度在于把“靶点优先级”本身做成了一个公开平台（AlzTarget 网站与 GitHub 代码），后续研究者可以直接调用。 05深度解读 解读 1 脑类器官在这里是“证据链的一环”，不是展示 很多类器官论文停留在“模型能复现病理”。这里类器官承担的是一个具体任务：验证一个人群中观察到的保护性变异是否真的在人类神经组织里降低 pTau。这种用法，正是类器官进入药物靶点验证管线的方式。 解读 2 伴随诊断的思路已经写好 作者提出 rs751141 可作为 sEH 抑制剂的伴随生物标志物，类比 APOE ε4 纯合子在仑卡奈单抗治疗中更高的影像异常风险。靶点与患者分层同时给出，是这篇论文转化价值最高的部分。 解读 3 老药清单需要冷静看待 曲唑酮、巴氯芬、氨氯地平这类常用药信号吸引人，但 HR 0.86–0.88 的效应量在观察性研究中容易被残余混杂解释。真正的价值在于它们同时有 MR 靶点证据，可以作为前瞻性试验的优先候选，而不是直接改变用药。 局限 作者承认的局限 欧洲裔 GWAS 队列之间存在大量受试者重叠，MR 检验并不独立（作者用 Cauchy 组合检验应对）。真实世界数据中的 AD 诊断很少经 PET 或 CSF 生物标志物确认。非洲裔 GWAS 只有 2,784 例病例，7 个靶点仅为“提示性”（P < 0.05）。CSF 中 rs751141 与 pTau 的关联仅为名义显著（P = 0.034）。此外，论文 2023 年 1 月投稿、2026 年 9 月接收，部分分析使用的是 2021 年及更早的数据库版本。 FC Feixiong Cheng通讯作者 Cleveland Clinic Genome Center 创始主任 · Case Western Reserve University 系统神经药理学与基因组学研究者，拥有 15 年以上经验。团队整合神经遗传学、人工智能、上亿份电子病历、系统药理学与患者 iPSC 神经元/脑类器官模型，面向阿尔茨海默病及相关痴呆开展靶点与药物发现，曾提出西地那非等 AD 候选重定位药物，并参与美国阿尔茨海默病测序计划（ADSP）。 刚刚BME 刚刚BME · 生物医学工程前沿速递 原文 DOI: 10.1038/s41593-026-02472-0© 刚刚BME · 转载请注明来源 #阿尔茨海默病#孟德尔随机化#脑类器官#药物重定位#EPHX2#真实世界研究