Pegenzileukin

每周抗体文献精读 | 2026W32-A & B 本周主题：条件性激活的免疫刺激抗体 —— 用"空间控制"替代"亲和力调优"的下一代范式 两篇来自 mAbs 2026年18卷的同刊论文，分别展示了 PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 和 FN-EDB门控的IL-12开关抗体。核心共性：将细胞因子的"固有活性"刻意做弱，再通过"靶标介导的局部浓度增强"实现条件性激活，从而解耦疗效与毒性。📑 目录 • Paper A：JMB2403 — PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 • Paper B：Switch-IL-12 — FN-EDB门控的IL-12条件性激活 • 两篇共性对比与底层逻辑提炼 • 延伸思考与临床前景 🔬 Paper A：JMB2403 — PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 标题： JMB2403, a potential best-in-class PD-1-dependent IL2Rγ-activating tri-specific antibody for safe and potent immunotherapy期刊： mAbs 2026, Vol.18, No.1, 2709956DOI：10.1080/19420862.2026.2709956通讯作者： 曹晓丹 (Xiaodan Cao)、郭炳石 (Taylor B. Guo)、夏焕章 (Huanzhang Xia)单位： 沈阳药科大学 / 上海君佑生物制药一、背景与未满足需求 策略 代表分子 核心问题 野生型IL-2 Aldesleukin 高亲和力结合IL-2Rα(CD25)→Treg扩增+内皮细胞毒性→血管渗漏综合征 "No-alpha" IL-2变体 NKTR-214(bempegaldesleukin)、SAR444245、MDNA11 仍具系统性 constitutively active 活性，临床仍见毛细血管渗漏/低血压 PD-1融合IL-2变体IBI363 (2149) 、TEV-56278、AWT020 肿瘤富集改善，但仍有全身暴露风险 关键洞察： 仅靠"亲和力衰减"不够，需要空间维度的条件性激活。二、分子设计：四步构建流程 Step 1: 噬菌体→酵母(PtY)双展示平台筛选弱激动纳米抗体        ↓ 羊驼naive文库 (2.8×10¹⁰) → 抗IL-2Rβ (2 clones) + 抗IL-2Rγ (4 clones)Step 2: Fab-arm exchange构建8个BsAb组合 → IL-2Rαβγ报告基因筛选        ↓ 选定Y308A1(抗β) × Y303A6(抗γ) → 克隆Y22202B126Step 3: 人源化 + Linker优化 → 活性-based筛选最优linker(2403B08)Step 4: 融合抗PD-1 IgG → 6种三特异性格式筛选 → 选定2403T05构型        ↓ 最终分子：JMB2403 = 抗PD-1 IgG + 抗IL-2Rβ纳米抗体 + 抗IL-2Rγ纳米抗体 对照分子： • IBI363 (2149)：抗PD-1半抗体 + IL-2 mutein半抗体（文献中的benchmark） • 2202A08：JMB2403的亲本抗PD-1抗体 • T62ISO PD-1：将抗PD-1臂替换为无关序列的JMB2403衍生物（用于验证cis-activation）三、核心数据精读3.1 亲和力表征（SPR，图2 + Table S3） 分子 靶点 KD (M) 备注JMB2403 人PD-1 1.80×10⁻¹⁰ 与IBI363相当(5.17×10⁻¹⁰)JMB2403 人IL-2Rαβγ 1.11×10⁻⁸比野生型IL-2弱~360倍JMB2403 人IL-2Rβγ 1.23×10⁻⁸比野生型IL-2弱~31倍 野生型IL-2 人IL-2Rαβγ 3.06×10⁻¹¹ — 野生型IL-2 人IL-2Rβγ 3.90×10⁻¹⁰ —IBI363 (2149) 人IL-2Rαβγ 5.79×10⁻¹⁰ 仍保持高亲和力三聚体结合IBI363 (2149) 人IL-2Rβγ 8.72×10⁻⁸ 对βγ亲和力极低 💡 关键解读： JMB2403对IL-2R复合物的亲和力比野生型IL-2低2-3个数量级，这是其"弱固有活性"的分子基础。而IBI363虽然也降低了βγ亲和力，但对αβγ三聚体仍保持高亲和力(≈野生型1/50)，意味着其在CD25+细胞上仍有较强的系统性激活风险。3.2 PD-1/PD-L1阻断活性（报告基因，图2b） 分子 EC₅₀ (nM) 机制JMB2403 1.9 nM 二价PD-1结合 → 更强阻断IBI363 (2149) 6.3 nM 单价PD-1结合 💡 关键解读： JMB2403因二价PD-1结合，阻断活性比IBI363强约3.3倍。这是三特异性格式的结构优势。3.3 pSTAT5细胞选择性（图3）⭐核心数据 细胞类型 JMB2403 EC₅₀ IBI363 EC₅₀ 倍数差异 活化CD8+ T细胞(PD-1ʰⁱᵍʰ)0.2 nM 1.1 nM JMB2403强5.5倍 NK细胞 6.4 nM 几乎不可检测 JMB2403显著优于IBI363 静息CD8+ T细胞(PD-1ˡᵒʷ) 极弱 —选择性激活 Treg细胞 极弱 略增强避免Treg扩增 💡 关键解读： 这是全文最重要的数据表。JMB2403实现了三重选择性： 1. 活化 vs 静息CD8+ T细胞 → 只在PD-1ʰⁱᵍʰ（肿瘤微环境表型）细胞中激活 2. CD8+ T细胞 vs Treg → 不扩增免疫抑制性Treg 3. NK细胞强激活 → 获得IBI363缺失的NK功能3.4 Cis-activation机制验证（图4）⭐⭐最核心机制 实验1：结构完整性依赖 • 完整JMB2403 → EC₅₀ = 0.3 nM • T62ISO PD-1（PD-1臂替换为无关序列）+ 亲本PD-1 mAb → 活性降低29倍 • 结论： PD-1结合与IL-2R激动必须在同一分子上才能协同 实验2：PD-1预饱和竞争 • 活化CD8+ T细胞先用亲本PD-1 mAb预饱和 → 再加JMB2403 • 信号降低至未阻断组的1/42 • 结论： JMB2403的增强信号严格依赖于靶细胞表面PD-1的结合 机制总结： JMB2403在血液循环中（无PD-1结合）：  抗IL-2Rβ/γ纳米抗体亲和力极弱(KD~10⁻⁸M) → IL-2Rβγ几乎不激活 → 安全JMB2403遇到PD-1ʰⁱᵍʰ T细胞（肿瘤微环境）：  Step 1: 抗PD-1臂结合PD-1 → 局部浓度暴增(avidity效应)  Step 2: 抗IL-2Rβ/γ纳米抗体在局部高浓度下有效桥接IL-2Rβγ  Step 3: STAT5磷酸化 → CD8+ T细胞增殖/活化  Step 4: PD-1阻断 + IL-2信号协同 → 强效抗肿瘤3.5 体内抗肿瘤疗效（图5 + S4） A375黑色素瘤模型（E:T = 1:1，PBMC共移植）： 治疗组 (4 mg/kg, i.p., 2次/周) 完全缓解率(CR) 备注JMB24037/8 (87.5%) 接近90% CR 亲本抗PD-1 (2202A08) 显著更低 单一PD-1阻断不够 Pembrolizumab类似物 显著更低 —IBI363 (2149)  (等摩尔剂量)0/8 (0%) 1只死亡 剂量探索（JMB2403）： • 1.3 mg/kg → 7/8 CR • 0.4 mg/kg → 7/8 CR • 0.13 mg/kg → 7/8 CR • 三个剂量均维持高效力，说明治疗窗口宽 IBI363剂量对照（安全性警示）： • 0.75 mg/kg → 疗效显著低于JMB2403 • 0.23 mg/kg → 疗效显著低于JMB2403 • 0.75 mg/kg组4只动物死亡 ⚠️ NCI-H292肺癌模型（E:T = 1:10）： • JMB2403 4 mg/kg → 6/7 CR (~90% TGI) • 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)分析：JMB2403组CD3+ T细胞数量显著高于同型对照和亲本PD-1组 💡 关键解读： JMB2403在两种肿瘤模型中均显著优于IBI363，且IBI363在高剂量下出现动物死亡，直接印证了"弱固有活性+条件性激活"策略的安全性优势。3.6 食蟹猴PK/PD/安全性（图6，3只雄性，4/12/30 mg/kg i.v.） PK特征： 参数 4 mg/kg 12 mg/kg 30 mg/kg 末端消除半衰期 29.8 h 49.5 h 73.2 h 首次给药Cmax 低 中 高 二次给药Cmax 显著降低 显著降低 显著降低 ADA（抗药抗体）： 三只动物在第二次给药前均检出ADA → 解释了二次给药暴露降低 PD（淋巴细胞增殖，Ki67+）： 细胞亚群 首次给药峰值 恢复时间 二次给药响应 CD8+ T Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 PD-1+ CD8+ T Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 CD16+CD56+ NK Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 CD4+CD25+FoxP3+ Treg Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 💡 关键解读： 所有增殖信号在两次给药间隔期内恢复至基线 → 无累积毒性。二次给药响应减弱 → 可能与IL-2受体脱敏(downregulation)和ADA有关。 安全性指标： • ❌ 无血管渗漏综合征 • ❌ 无肺水肿 • ❌ 无体重下降 • ❌ 无血压异常 • ❌ 无ECG异常 • ❌ 无肝肾功能异常 • ⚠️ 首次给药后血清IL-6短暂升高（<100 pg/mL）→ 判断为应激相关 • ⚠️ 二次给药后IL-6升高(547-2432 pg/mL) + IL-10升高 → ADA免疫原性相关3.7 可开发性对比（Table 2） 参数 IBI363 (2149) JMB2403 表达量 (mg/mL) 104346  (3.3倍) SEC单体纯度 (%) 85.799.1 nrCE-SDS IgG% 96.0 95.5 Fab Tm (°C) 82.7 81.2 疏水性 (min) 20.319.1  (更低=更好) 主峰iCIEF (%) 48.065.4 酸性峰 (%) 33.9 30.9 碱性峰 (%) 7.3 3.7 稳定性： • 25°C储存4周 → 单体纯度降低<2% • 40°C储存2周 → 单体纯度降低<2% • 3-5次冻融循环 → SEC/nrCE-SDS/iCIEF均无明显变化 💡 关键解读： JMB2403的表达量是IBI363的3.3倍，单体纯度从85.7%提升到99.1%，可开发性全面优于对照。这对CMC和商业化极为重要。四、Paper A 评价 维度 评分 理由 创新性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 首个纳米抗体基IL-2Rβγ激动三特异性抗体，首个PD-1依赖且不依赖CD25的IL-2通路激活分子 数据完整性 ⭐⭐⭐⭐½ 体外+两种小鼠模型+猴PKPD，缺humanized mouse或syngeneic模型 机制阐释 ⭐⭐⭐⭐⭐ Cis-activation用两个精妙实验（结构完整性+PD-1预饱和）严格证明 安全性证据 ⭐⭐⭐⭐ 猴实验仅3只/剂量，n偏小；ADA问题需关注 可开发性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 表达量346 mg/mL，纯度99.1%，稳定性极佳 临床转化潜力 ⭐⭐⭐⭐½ 对标IBI363已临床验证PD-1/IL-2赛道，JMB2403理论上更优 🔬 Paper B：Switch-IL-12 — FN-EDB门控的IL-12条件性激活 标题： Conditional activation of IL-12 through a Fibronectin-EDB dependent switch gate期刊： mAbs 2026, Vol.18, No.1, 2700812DOI：10.1080/19420862.2026.2700812通讯作者： Divya Mathur (Third Rock Ventures)合作单位： IONTAS (英国剑桥)、FairJourney Biologics (葡萄牙)、Certara、Netherlands Cancer Institute一、背景：IL-12的"双刃剑" IL-12是已知最强的Th1/CTL偏向性免疫刺激细胞因子，但临床开发屡屡受挫： 临床试验 结果 重组人IL-12 (rhIL-12) Phase I/II严重免疫相关毒性  → 多项试验提前终止 IL-12-Fc融合蛋白 需要宽治疗窗口设计 瘤内注射IL-12质粒 受限于递送效率 蛋白酶可切割前药IL-12 临床成功有限 核心矛盾： IL-12的系统毒性（IFN-γ风暴、肝毒性）限制了剂量，而有效抗肿瘤需要足够的局部浓度。二、Switch机制原理 与Paper A的cis-activation（同一细胞上PD-1结合→局部释放IL-2信号）不同，Paper B设计的是trans-activation gate（跨细胞/基质的开关）： 分子架构：┌─────────────────────────────────────────────────┐│  Targeting Arm (抗FN-EDB VHH)                    ││         ↕ knob-into-hole Fc异源二聚体            ││  Switch Arm (双特异性Fab)  ←──40aa linker──→ scIL-12 │└─────────────────────────────────────────────────┘OFF状态（无FN-EDB，如血液循环）：  Switch Arm Fab结合tethered scIL-12 → IL-12被遮蔽(mask) → 无受体激活ON状态（有FN-EDB，如肿瘤ECM）：  FN-EDB与Switch Arm竞争 → IL-12从遮蔽中释放(unmask) → 激活IL-12R  Targeting Arm高亲和力结合FN-EDB → avidity效应锁定ON状态 关键设计参数（QSP模型预测，图1c）： 参数 预测最优值 理由 Switch Arm对IL-12亲和力 KD ≈ 0.27 nM (高) 强遮蔽 → 系统暴露低 Switch Arm对FN-EDB亲和力 KD ≈ 160 nM (低) 需要肿瘤高浓度FN-EDB(100nM)来竞争置换 Targeting Arm对FN-EDB亲和力 KD ≈ 0.5 nM (高) 驱动肿瘤avidity结合三、抗体发现流程（七步走） Step 1: 筛选FN-EDB结合物        羊驼naive噬菌体文库 → 2-3轮溶液相筛选 → 17个独特scFv克隆        去选择：F789(无EDB的Fibronectin)、DNA、胰岛素Step 2: 构建5个germline库（HCDR1+HCDR2随机化）        理论多样性：5.2×10⁸ ~ 1.8×10⁹        交替筛选：scIL-12 ↔ FN-EDB（竞争洗脱用Ustekinumab）        去选择：DNA + F789        → 34个双特异性抗体Step 3: 初筛 → 鉴定H01克隆        特征：同时结合FN-EDB和IL-12中和表位        但亲和力太低，需亲和力成熟Step 4: 两阶段亲和力成熟        库A：LCDR1+LCDR2随机化 (3×10⁹)        库B：HCDR3+LCDR3随机化 (2.8×10⁹)        低严格度预筛选 → 重组合并 → 最终库1.7×10¹⁰ cfu        → Switch1克隆Step 5: 机器学习辅助优化        927个克隆的SPR off-rate数据 → ESM2嵌入 → 微调模型        预测高亲和力变体 → 48个合成验证        → Switch2克隆（单点HCDR2突变，IL-12亲和力提高9倍）Step 6: IgG格式验证（SPR全动力学）Step 7: 构建Switch-IL-12分子（scIL-12融合到Switch Arm N端，40aa linker）四、核心数据精读4.1 亲和力成熟历程（图2b） 抗体 起源 对FN-EDB KD 对scIL-12 KD 亲和力提升倍数 A03 (亲本FN-EDB binder) 初始筛选 ~200 nM 不结合 — H01 (初始双结合) A03改造 ~2000 nM ~5000 nM —Switch1 H01成熟180 nM2.91 nM FN-EDB: 11倍; IL-12: 1700倍Switch2 Switch1+ML优化250 nM0.33 nM IL-12再提升9倍 Benchmark对照： 抗体 靶点 KD L19 (临床验证抗FN-EDB) FN-EDB 234 nM Ustekinumab (临床抗IL-12/23) IL-12 029 nM 💡 关键解读： Switch2对IL-12的亲和力(0.33 nM)已与临床抗体Ustekinumab(0.29 nM)相当，对FN-EDB的亲和力(250 nM)与L19(234 nM)相当。这意味着Switch Arm本身就是一个"两个靶点的高亲和力双特异性抗体"。4.2 IL-12中和活性（图3b） 抗体 IFN-γ释放抑制 IC₅₀ 备注 Ustekinumab ~0.5 nM 临床金标准Switch2 ~0.5 nM与Ustekinumab相当Switch1 ~5 nM 弱10倍（因IL-12亲和力低） 💡 关键解读： Switch2能有效遮蔽IL-12，证明"mask"功能正常。4.3 FN-EDB依赖性IL-12可用性（图4，ELISA）⭐核心验证 实验设计： • Always ON对照：L19-IL-12（L19不能结合IL-12 → IL-12始终暴露） • Always OFF对照：Ustekinumab-IL-12（Ustekinumab高亲和力结合IL-12 → 始终遮蔽） • 测试条件1：抗Fc抗体包被 → 模拟血液循环（无FN-EDB） • 测试条件2：FN-EDB包被 → 模拟肿瘤ECM（有FN-EDB） 分子 无FN-EDB (OFF状态) 有FN-EDB (ON状态) 开关比(OFF/ON) Always ON (L19-IL-12) 高信号 高信号 ~1:1 (无开关) Always OFF (Ustekinumab-IL-12) 低信号 低信号 ~1:1 (始终关)Switch1 低信号(≈Always OFF)高信号(≈Always ON)~10:1 开关比Switch2 低信号(≈Always OFF) 中等信号(高浓度时) ~3:1 开关比 💡 关键解读： Switch1展现了理想的开关行为——在没有FN-EDB时与Always OFF无异，在有FN-EDB时与Always ON无异。Switch2因对IL-12亲和力太高，需要更高FN-EDB浓度才能有效置换，这恰恰是QSP模型预测需要优化的方向。4.4 细胞功能验证（图4e） • Switch1 + FN-EDB表达细胞 + NK-92细胞 → 剂量依赖性IFN-γ释放 ✅ • Switch1 + 无FN-EDB对照细胞 + NK-92细胞 → 无IFN-γ释放 ✅ • 结论： FN-EDB依赖的IL-12功能性unmask得到验证4.5 QSP体内药理学建模（图5）⭐⭐最有价值的部分 模型架构： • 三个房室：中央室(血液) / 外周组织室 / 肿瘤室 • 肿瘤室FN-EDB浓度设定为 100 nM（文献报道的肿瘤ECM浓度） • 参数化：Switch2实测亲和力 + ELISA数据拟合 核心预测（图5b）： 分子 系统IL-12R占有率(最大) 肿瘤IL-12R占有率(平均) 治疗指数(TI) 非遮蔽IL-12-Fc高 高低 （临床验证的窄窗口）Switch2低 (<20%)高 (~50%)显著改善 场景分析（7种参数扰动，图5h）： 场景 修改参数 系统IL-12R 肿瘤IL-12R TI变化 (1) Switch2基准 无修改 低 高 基准 (2) 完全遮蔽(k_mask=0) IL-12始终masked极低 中 TI↑↑ (3) +IL-12R亲和力降100倍 系统信号几乎消失 中 TI↑↑↑ (4) Targeting Arm不结合FN-EDB 无avidity驱动 高 低 TI崩溃 (5) Switch Arm不结合FN-EDB 无竞争置换 中 中 TI↓ (6) 遮蔽增强10倍 更强mask 极低 高 TI↑↑ (7) IL-12R kon降10倍 弱激动 极低 中 TI↑↑ 💡 关键解读： QSP模型清晰指出三个优化杠杆： 1. 更强的IL-12遮蔽 → 进一步降低系统性毒性 2. Attenuated IL-12 → 正交策略，降低固有活性 3. Targeting Arm高亲和力 → 不可或缺（avidity驱动肿瘤锁定）五、Paper B 评价 维度 评分 理由 创新性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 首个trans-activation逻辑门控细胞因子，可逆ON/OFF开关概念新颖 数据完整性 ⭐⭐⭐⭐ 体外ELISA+细胞验证充分，但无体内药效数据（人IL-12不交叉小鼠受体） 机制阐释 ⭐⭐⭐⭐⭐ QSP建模极其出色，7场景参数分析提供了清晰的优化路线图 技术平台 ⭐⭐⭐⭐⭐ 噬菌体筛选+机器学习辅助设计，方法学可推广至其他细胞因子 临床转化潜力 ⭐⭐⭐ 仅概念验证阶段，需开发小鼠替代分子或人源化模型验证体内药效 局限性诚实度 ⭐⭐⭐⭐⭐ 明确讨论体外FN-EDB浓度比体内低100倍的局限性 🔍 两篇共性对比与底层逻辑并排对比表 维度 Paper A: JMB2403 Paper B: Switch-IL-12细胞因子 IL-2 (通过IL-2Rβγ) IL-12门控机制Cis-activation （同一细胞）Trans-activation （跨细胞/基质）门控抗原 PD-1（T细胞表面） FN-EDB（肿瘤ECM，100 nM）分子格式 三特异性IgG（抗PD-1 + 抗IL-2Rβ nb + 抗IL-2Rγ nb） 双Fab-IgG（Switch Arm双特异性 + Targeting Arm抗FN-EDB + tethered scIL-12）遮蔽策略 弱固有亲和力(KD~10⁻⁸M) + PD-1 avidity增强 双特异性Fab竞争结合（IL-12↔FN-EDB）"OFF"状态 血液循环中IL-2Rβγ几乎不激活 无FN-EDB时IL-12被Switch Arm mask"ON"状态 PD-1ʰⁱᵍʰ T细胞→局部浓度暴增→激活 FN-EDB结合→竞争置换→IL-12释放体内验证 ✅ 两种小鼠肿瘤模型 + 食蟹猴PK/PD ❌ 仅体外+QSP建模（人IL-12不交叉小鼠）关键定量 CR率87.5%(A375)、EC₅₀=0.2nM(T细胞)、安全性优异 开关比~10:1(Switch1)、QSP预测TI显著改善对标分子 IBI363 (2149) 非遮蔽IL-12-Fc、L19-IL-12优势细胞 CD8+ T细胞 + NK细胞 NK细胞(通过IL-12R)规避的细胞 Treg（不结合CD25） 全身性IL-12R+细胞（遮蔽状态）共同底层逻辑 🧠 传统思路：工程化细胞因子 → 调低亲和力 → 减少毒性                                ↓                        但仍然系统性active → 毒性天花板两篇新思路：  Step 1: 刻意将细胞因子受体激动活性做得"很弱"（弱到系统无效）  Step 2: 设计一个"开关"——只有在特定微环境标志物存在时，局部浓度暴增  Step 3: 弱活性 × 局部高浓度 = 条件性有效激活  Step 4: 离开微环境 → 回到弱活性状态 → 安全本质：用"空间控制"替代"亲和力调优"来解耦疗效与毒性两种门控策略的选择逻辑 场景 推荐策略 理由 靶细胞表面有特异性标志物（PD-1, TIM-3, LAG-3等）Cis-activation  (Paper A模式) 标志物与细胞因子受体在同一细胞→avidity直接驱动 靶标在ECM/基质中（FN-EDB, Tenascin-C等）Trans-activation  (Paper B模式) 需要跨细胞/基质的开关机制 需要同时激活多种免疫细胞 Cis更灵活 可直接桥接多种受体 需要可逆/动态调控 Trans更优 抗原结合/解离动态平衡 💡 延伸思考1. JMB2403 vs IBI363：谁更best-in-class？ 从已发表数据看： 指标 JMB2403优势 IBI363优势 三特异性格式 ✅ 同时靶向PD-1+IL-2Rβ+IL-2Rγ 仅PD-1+IL-2变体 对活化T细胞EC₅₀ ✅ 0.2 nM (5.5倍更强) 1.1 nM NK细胞激活 ✅ EC₅₀=6.4 nM (显著) 几乎无 Treg激活 ✅ 极弱（不结合CD25） 略增强 可开发性 ✅ 表达量3.3倍，纯度99.1% vs 85.7% — 临床验证 ❌ 仅临床前 ✅ 已进入临床 人体安全性数据 ❌ 仅猴3只/剂量 ✅ 有临床安全性数据 判断： JMB2403在机制优雅度和临床前数据上确实更接近"best-in-class"，但最终需要头对头临床试验验证。IBI363的临床先发优势不容忽视。2. ADA问题：猴实验的警示 JMB2403在食蟹猴中所有3只动物均产生ADA，导致二次给药暴露显著降低。这提示： • 纳米抗体虽免疫原性低，但三特异性格式的新抗原性需关注 • 临床方案可能需要考虑ADA监测 • 人源化程度（框架同源性83.5%/87.6%）仍有提升空间3. Switch平台的扩展性 Paper B讨论部分明确指出该平台可推广： 细胞因子 受体复合物 潜在门控抗原 状态 IL-12 IL-12Rβ1+IL-12Rβ2 FN-EDB 本篇验证 IL-18 IL-18Rα+IL-18Rβ ? 文献已引用类似工作 Type I IFN IFNAR1+IFNAR2 ? 文献已引用 IL-2 IL-2Rβ+IL-2Rγ PD-1 (Paper A) 已验证 IL-15 IL-15Rα+IL-2Rβ+γc ? 潜在方向4. 中国biotech的角色 • JMB2403 → 上海君佑生物制药（Jeyou Pharmaceutical） • IBI363 → 信达生物（Innovent，原文引用为"2149"） • 两篇论文显示中国公司在PD-1/细胞因子融合赛道处于全球第一梯队📚 原文信息 Paper A Paper B标题 JMB2403, a potential best-in-class PD-1-dependent IL2Rγ-activating tri-specific antibody Conditional activation of IL-12 through a Fibronectin-EDB dependent switch gate期刊 mAbs 2026, 18:1, 2709956 mAbs 2026, 18:1, 2700812DOI 10.1080/19420862.2026.2709956 10.1080/19420862.2026.2700812关键词 Immunocytokine; IL-2Rβγ agonist; PD-1; tri-specific antibody Conditional activation; DUAL Fab; IL-12 编者按： 本周两篇论文代表了抗体-细胞因子融合领域的范式转变——从"engineering the cytokine"到"engineering the spatial context"。JMB2403用三特异性格式实现了PD-1依赖的cis-activation，在两种肿瘤模型中CR率达87.5%且安全性优异；Switch-IL-12则用双特异性Fab竞争机制实现了FN-EDB依赖的可逆ON/OFF开关，QSP建模预测治疗指数显著优于传统IL-12-Fc。两条路径殊途同归：不是让细胞因子更强，而是让它只在正确的地方变强。 整理：每周抗体文献精读 | 2026年第32周公众号排版建议：代码块可用深色背景，表格可用浅灰交替行，关键数据加粗标红

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2026 ASCO上，信达生物IBI363再次进入行业视野。 这一次，重点不只是一个漂亮的ORR数字，而是IL-2这条曾被多家MNC高调押注、后来又逐步降温的免疫通路，正在被信达重新推回肺癌一线战场。 根据此次公布的数据，IBI363联合含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的PoC研究中，3→1.5 mg/kg剂量组在PD-L1阴性或低表达患者中显示出较强的早期疗效信号：ORR达到86.4%，确认客观缓解率达到81.8%，疾病控制率达到100%。与此同时，该PoC研究第二阶段正在进行，IBI363联合化疗将正面对照帕博利珠单抗联合化疗，用于一线治疗晚期NSCLC。 这意味着，IBI363已经不只是一个后线免疫耐药场景中的创新资产，而是开始进入K药长期占据的一线NSCLC主场。 本期内容 01 IL-2退潮，不是因为机制没有价值 02 IBI363的不同机制 03 一线NSCLC数据公布 04 总结与展望 【01 IL-2退潮，不是因为机制没有价值】 IL-2并不是一个新靶点，也不是一个缺少大药企关注的方向。 过去几年，MNC曾经密集押注工程化IL-2。 BMS与Nektar合作开发的bempegaldesleukin，一度被视为下一代IL-2代表资产，并与Opdivo联合推进多项后期研究，但随着黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等关键研究受挫，最终终止全球开发。Sanofi通过收购Synthorx布局THOR-707/SAR444245，希望用工程化设计改善IL-2治疗窗口，但后续推进也明显趋于谨慎。罗氏则开发了PD-1/IL-2v融合蛋白RG6279，也就是eciskafusp alfa，试图将PD-1靶向与IL-2变体激活结合起来，但该项目已在2025年二季度财报中终止开发，停留在I期阶段。 所以，IL-2的退潮，并不是因为这条通路没有生物学价值。 恰恰相反，IL-2的免疫激活能力一直很清楚。它能够促进T细胞和NK细胞扩增，增强抗肿瘤免疫反应。真正的问题在于，IL-2太强，也太难控制。 剂量低了，免疫激活不够； 剂量高了，毒性和炎症反应会迅速压缩治疗窗口。 对于需要长期治疗的一线肿瘤场景来说，这个矛盾尤其突出。 这也是上一代IL-2项目接连受挫的根本原因。 它们不是没有机制逻辑，也不是没有早期信号，而是没有在关键临床研究中同时回答三个问题：疗效能否足够强，安全性能否足够可控，早期信号能否转化为PFS、OS等终点获益。 因此，MNC退场并不意味着IL-2被彻底否定，而是行业对IL-2提出了更高要求：不能只讲免疫激活，必须证明这种激活能够被精准递送、长期管理，并最终转化为真实临床获益。 这正是IBI363重新引起关注的背景。 信达要做的不是简单复活IL-2，而是试图用PD-1/IL-2双特异性融合蛋白和3→1.5 mg/kg剂量策略，重新回答上一代IL-2没有回答好的问题。 02 IBI363的不同机制 IBI363的核心看点，不是又做了一个PD-1，而是把PD-1阻断和IL-2偏向性激活整合进同一个分子设计中。 传统PD-1/PD-L1单抗主要是解除免疫抑制，相当于松开刹车。但对于PD-L1低表达、阴性或免疫耐药患者来说，仅仅松开刹车可能不够，因为肿瘤微环境中可能缺乏足够强的效应T细胞激活和浸润。 IL-2要解决的是另一个问题：增强免疫系统的发动机。 IBI363试图通过PD-1靶向，让IL-2信号更集中地作用于与抗肿瘤免疫相关的细胞群体，从而在增强免疫激活的同时，尽量扩大治疗窗口。换句话说，它不是简单把PD-1和IL-2相加，而是希望把IL-2激活嵌入PD-1介导的肿瘤免疫反应中。 这也是它与上一代IL-2项目最大的区别。 上一代IL-2更多是在全身层面增强免疫激活，再通过工程化设计降低毒性；IBI363则希望让IL-2激活更接近肿瘤免疫反应本身。如果这个逻辑能够在临床上成立，IL-2就不再只是一个强刺激因子，而可能成为PD-1之后提高免疫治疗上限的重要模块。 03 一线NSCLC数据公布 此次IBI363一线NSCLC PoC数据，最值得关注的是人群选择。 剂量优化阶段聚焦PD-L1 TPS＜50%患者，其中PD-L1 TPS＜1%的患者占65.2%，TPS 1–49%的患者占34.8%。这并不是传统意义上最容易从免疫治疗中获益的人群，而是当前PD-1联合化疗仍有提升空间的人群。 正因为如此，3→1.5 mg/kg剂量组ORR达到86.4%、cORR达到81.8%、DCR达到100%，才显得更有看点。 如果一个新免疫药物只在PD-L1高表达患者中有效，它更像是在既有优势人群中锦上添花；但如果它能在PD-L1阴性和低表达患者中打出清晰信号，才说明它可能触及传统PD-1疗法的薄弱地带。 当然，这仍然是PoC阶段数据。样本量有限，中位随访时间也不长，不能直接等同于确证性结论。 对一线NSCLC而言，ORR和DCR只是起点。真正决定价值的，仍然是PFS、OS、缓解持续时间以及长期安全性。尤其在帕博利珠单抗联合化疗已经建立标准地位的背景下，IBI363必须证明高响应率能够进一步转化为持久获益。 更重要的是，3→1.5 mg/kg方案并不是简单的剂量调整，而是信达对IL-2治疗窗口的一次回答：第一周期用3 mg/kg快速启动抗肿瘤免疫反应，后续降至1.5 mg/kg维持，在保留免疫治疗效果的同时提高长期治疗可承受性。 从结果看，该组ORR高于全程1.5 mg/kg组和全程3 mg/kg组，常见≥3级不良事件主要包括贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少，多数属于化疗联合方案中常见的血液学毒性范畴。这说明信达并没有简单追求IL-2激活强度，而是在通过分子设计和剂量策略共同寻找疗效与安全性的平衡。当然，这仍然是PoC阶段数据，样本量和随访时间有限。期待更大样本量的数据。 04 总结与展望 IBI363此次一线NSCLC数据，让IL-2这条曾经退潮的免疫通路重新回到行业视野。真正的核心问题是，能否通过新的分子设计和剂量策略，把IL-2的强免疫激活转化为可控、持久、可验证的临床获益。 对于信达而言，IBI363验证的不只是一个产品，而是中国Biotech能否在全球肿瘤免疫主战场，用机制差异化资产正面参与新一代IO竞争。 ★