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今年年初，Vir Biotechnology公布双掩蔽 T 细胞衔接器早期积极数据，包括两个项目VIR-5500 和 VIR-5818，根据其信息，这两个项目其实是来源于Amunix，当时我还在疑问，Amunix 在2021年低已经被赛诺菲收购，其管线怎么会授权给Vir Biotechnology。后续，经过查找发现，这两个项目（VIR-5500 和 VIR-5818）是 Vir 于 2023 年 8 月以1亿美元首付款的价格从赛诺菲（Sanofi）处授权获得的（共三个项目）。回过头来看，当时赛诺菲宣布10亿美元收购Amunix Pharmaceuticals，并且后续有多达2.25亿美元的里程碑付款。当初收购，赛诺菲主要看重Amunix 的三大平台Pro-XTENTM, XPAT®, 和XPACTM，而其中最重要的是XPATs平台，这也是赛诺菲收购的主要原因。 从2021年底收购，到2023年8月对外授权相关管线，中间仅1年半的时间，这对赛诺菲而言无疑是一笔亏损交易，相当于一年半可能直接亏损9亿美金。然而对于Vir，无疑是捡了一个大便宜。Vir的起家主要是开发抗病毒抗体，特别是靶向治疗乙肝的抗体药物，但是因为临床疗效不佳，抗病毒相关管线几乎全军覆没，目前其剩余的管线主要是来自于赛诺菲的三款肿瘤微环境特异性激活型TCE抗体，也就是说，目前其股价基本上由这三条管线支撑。 从大举收购到快速出让管线，赛诺菲为什么在短短一年多的时间里有这么大的转变，这要从赛诺菲肿瘤方向的布局分析。作为自免的大佬，赛诺菲的前期的管线基本上都聚焦于自身免疫疾病相关药物，但是从2020年开始，赛诺菲决心进军肿瘤领域，并从多个方向开始布局，包括小分子，单抗，双抗，ADC，细胞因子等。 基于此决策，赛诺菲当年也上马了众多肿瘤管线，包括祥CD38治疗骨髓瘤的Sarclisa®，和再生元联合开发PD-1 Libtayo®用于治疗BCC和一线治疗NSCLC，靶向CEACAM5的ADC tusamitamab ravtansine，靶向CD123的TCE双抗SAR440234，靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257以及Not-alpha IL-2药物SAR444245/THOR707等。 虽然下了很大的决心开发抗肿瘤药物，但是好运并没有眷顾赛诺菲，相关管线后续相继折戟临床。2022年8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。 amcenestrant是一款在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），可与乳腺癌细胞中的ER结合，并诱导其降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。此次决定主要基于对III期AMEERA-5临床研究的期中分析结果，该试验评估了amcenestrant联合哌柏西利与来曲唑联合哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。在此之前， amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。 同样，2022年10月28日，赛诺菲在第三季度报告中宣布将放弃其非α偏向性IL-2候选药物SAR444245，理由是在早期阶段收集的数据缺乏疗效。赛诺菲报告称，由于早期发现数据“低于预期”，目前用于II期试验的3周剂量计划将停止。SAR444245是采用聚乙二醇化的一种工程形式的IL-2候选药物，对CD8+T细胞和自然杀伤细胞具有特异性和选择性。 在TCE三抗的开发方面，赛诺菲同样不顺利，赛诺菲在2024年ESMO年会上公布其CD3 X CD28 X HER2三抗SAR443216的1期临床数据， SAR443216曾是全球首个进入临床阶段的CD3 X CD28 X HER2三抗。截止2024年3月6日，40 名患者接受了静脉注射 SAR443216，每个 DL 至少有 3 名患者。所有患者之前均接受过针对 HER2+和/或 HER2 突变转移性实体瘤的治疗。临床研究未观察到客观反应，疾病控制率为 35%（14/40 名患者），与此同时，观察到3例 DLT，均发生在按2周递增治疗组中（1 例心力衰竭，剂量为 180 μg；2 例转氨酶升高，剂量为 720 μg）。所有 DL 中最常见的 TEAE 是细胞因子释放综合征、ALT 和 AST 升高和发热。鉴于临床中没有观察到治疗效果，在2023年Q4财报PPT中，赛诺菲表示已放弃了这款药的临床开发。 同样，另外一款靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257也因为临床疗效不佳，消失在赛诺菲的管线中。 在ADC方面，被赛诺菲寄予厚望的tusamitamab ravtansine在临床三期也不幸夭折。tusamitamab ravtansine是赛诺菲（Sanofi）引进ImmunoGen的另一款新型抗体偶联药物（ADC），是目前针对CEACAM5靶点研究进展最快的同类首创药物。由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成。 2023年12月21日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。该临床评估了tusamitamab ravtansine作为单药与多西他赛相比对先前治疗的肿瘤表达高水平CEACAM5转移性非鳞状（NSq）非小细胞肺癌癌症（NSCLC）患者的疗效。临床结果表明，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法未达到PFS主要终点。尽管OS趋势有所改善，但最终分析显示，终止该项目是基于PFS没有改善。 虽然tusamitamab ravtansine在临床中失败了，但是赛诺菲并没有放弃该靶点的开发，在其管线中，新一代CEACAM5-ADC SAR445953已经进入临床，该ADC是从Seagen引进，payload为TOP1抑制剂。 2022年和2023年接二连三的失败让赛诺菲下定决心专注于开发自免药物，目前其管线中除了疫苗之外就，几乎都是自免相关管线。从当初的多雄心壮志，到现在的铩羽而归，赛诺菲在肿瘤领域的失败与其策略密不可分，2020年是ADC药物的爆发初期，同样也是TCE的爆发前夜，虽然其也布局了ADC，但是靶点的选择和payload的选择并没有让其摘取胜利的果实，而后续也没有进一步的深耕该领域，从而让其错过了ADC发展的高峰。而在TCE领域，包括强生，罗氏都已经收获颇丰，但是其激进的策略选择了CD28机动性靶点和错误的靶点，导致其颗粒无收，并且在TCE的发展中掉队。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日，安进与美国生物技术公司Asher Bio在ClinicalTrials网站登记了一项临床1b期研究（DeLLphi-311），旨在探索CD3/DLL3双抗Tarlatamab（AMG757）与Etakafusp alfa（AB248）联合治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和耐受性。该研究计划招募380名患者，预计今年7月开始，2028年3月初步完成。AB248是一种新型的选择性CD8+ T细胞激活剂，它通过将一种降低效力的IL-2突变体与抗CD8β抗体融合而产生（图1），旨在选择性且有效的激活 CD8+ T细胞，同时避免过度激活NK细胞或Treg细胞。因为当NK细胞过度激活时，可能会导致细胞因子的大量释放，从而引发细胞因子风暴，而激活的Treg细胞则具有免疫抑制作用。图1. AB248分子设计示意图T细胞的激活是一个复杂的过程，涉及三大信号（图2），并且这些信号缺一不可，共同确保T细胞正确响应外来抗原。信号1：TCR与MHC复合物的结合（特异性识别），T细胞通过其TCR特异性识别并结合APC展示的MHC-抗原复合物。信号2：共刺激信号（增强反应），T细胞表面的共刺激受体（如CD28）与APC上的共刺激分子（如CD80/CD86）结合，提供了第二信号，这个过程称为共刺激信号。信号3：细胞因子信号（扩展与分化），第三信号是由APC分泌的细胞因子（如IL-2）介导的。IL-2是关键的促增殖细胞因子，它与T细胞上的IL-2受体结合，启动T细胞的增殖，形成克隆扩增。这种过程产生大量特异性T细胞，能够有效清除抗原。图2. T细胞激活的三个信号示意图目前已有多款结合第一及第二信号的TCE处于临床开发阶段（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？;下一代TCE之共刺激信号的平衡），但同时含有第一及第三信号、甚至三种不同信号的TCE仍属罕见。而AMG757与AB248的联用为下一代TCE提供了一种新的思路，利用CD8β抗体及IL-2特异性激活T细胞亚群（参见下一代TCE之精准激活T细胞亚群）结合CD3/TAA。IL-2与T细胞表面的IL-2受体结合后，激活JAK/STAT通路。IL-2受体由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和IL-2Rγ（CD132）三个亚基组成，调控T细胞的增殖、分化和存活。当IL-2α、IL-2β和IL-2γ同时存在时，形成的复合体对IL-2有最高亲和力；由IL-2β和IL-2γ组成的复合物，亲和力适中；而单独的IL-2α受体，亲和力最低（图3）。图3. 不同IL-2R复合物亲和力差异IL-2Rγ在所有淋巴细胞上表达，而IL-2Rβ在NK和CD8记忆T细胞上组成型表达，并且可以在抗原识别后在幼稚T细胞上诱导。IL-2Rγ和IL-2Rβ能够进行细胞内信号传导，而IL-2Rα不参与信号传导。IL-2受体的这种可变结构使IL-2表现出双重活性：在高剂量环境下，IL-2可结合IL-2Rαβγ三聚体受体，选择性激活Treg，抑制免疫；而在低剂量时，则结合IL-2Rβγ二聚体受体，选择性激活Teff，促进免疫。因此在相当长的时间，业内对偏向结合IL-2Rβγ二聚体受体（或称为not-alpha）的IL-2进行了深入的探索，包括NKTR-214、THOR-707、ALKS-4230、NL-201、ANV419、MDNA11、Aulos的AU007、SHR-1916、8MW2311等等。然而这些not-alpha IL-2在临床上经历了一系列的失败。而随之而来的研发热点是通过顺式结合（cis-targeting）免疫细胞靶向的IL-2，包括RG6279（PD-1/IL-2Rβγ-biased IL-2）、REGN10597（PD-1/receptor-masked IL-2）、IBI363（PD-1/IL-2α-biased）、AB248等等。其中，AB248在体外实验中展现出了对于CD8+ T细胞相较于NK细胞、Treg细胞超1000倍的激活选择性（图4）。图4. AB248选择性激活CD8+ T细胞除了与AMG757联用以外，AB248目前还在分别与Keytruda及Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）联用进行实体瘤临床开发。在IL-2的改造方面，信达采用了与其它公司完全不同的策略，其IBI363是PD-1/IL-2双特异性融合蛋白药物（图5）， IL-2臂通过氨基酸突变降低整体亲和力，使其优先与IL-2Rα结合，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。图5. IBI363结构及IL-2α偏向型突变型的体内活性IL-2α在静止的T细胞、B细胞和单核细胞表达较少，而高水平的IL-2α由TCR激活诱导的T细胞瞬时表达（也高度表达于活化的循环免疫细胞和Treg），当T细胞被抗原和其它刺激激活时，IL-2α会暂时性地增加，使抗原激活的T细胞成为IL-2的优先反应者。IBI363能够有效结合表达CD25的免疫细胞群体，特别是PD-1+/CD25+ T细胞及Treg细胞，通过提升Teff与Treg的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，并有效降低了传统IL-2治疗伴随的毒性反应（图5）。据刚结束的ASCO年会公布的数据显示，IBI363在2线及以上，且几乎全是抗PD-1/PD-L1治疗后的NSCLC患者中，展现出较现有标准治疗更优的生存期数据，尤其在3mg/kg高剂量给药组，显示出剂量相关性的药效。但IBI363的毒性仍存在一定风险，在NSCLC中，43.9%患者出现3级及以上AE，4名患者死亡，其中1名与治疗相关。随着更多T细胞靶向型IL-2药物临床数据的展现，这一概念将逐渐实现POC。相信未来，基于这一概念设计的CD3/IL-2/TAA类型的TCE也将不断浮出水面。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？