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更新于：2026-02-07

Pegenzileukin

更新于：2026-02-07

概要

概要

基本信息

药物类型

白细胞介素

别名

Non alpha IL-2、Non alpha synthorin of IL-2、IBI-127

+ [2]

靶点

IL-2R

作用方式

激动剂

作用机制

IL-2R激动剂(白细胞介素-2受体复合体激动剂)

治疗领域

肿瘤消化系统疾病其他疾病

在研适应症

胃食管交界处腺癌转移性结直肠癌转移性食管鳞状细胞癌+ [2]

非在研适应症

食管腺癌晚期恶性实体瘤典型霍奇金淋巴瘤+ [12]

原研机构

在研机构

非在研机构

Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA

+ [1]

权益机构

Synthorx, Inc.

信达生物制药

Immunocore Ltd.

+ [1]

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床2期

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

Sequence Code 611938424

来源: *****

关联

项与 Pegenzileukin 相关的临床试验

NCT05535023

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase 2 Study of Neoadjuvant SAR444245 Plus Cemiplimab in HPV Related Oropharynx

To learn if SAR444245 given in combination with cemiplimab can help to kill cancer cells in patients with HPV-related oropharynx cancer who are scheduled to have surgery to remove the disease

开始日期2022-08-24

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT05104567

/ Completed临床2期

A Phase 2 Non-randomized, Open-label, Multi-cohort, Multi-center Study Assessing the Clinical Benefit of SAR444245 (THOR-707) Combined With Other Anticancer Therapies for the Treatment of Participants With Advanced and Metastatic Gastrointestinal Cancer

The study is a phase 2 non-randomized, open-label, multi-cohort, multi-center study assessing the clinical benefit of SAR444245 (THOR-707) combined with other anticancer therapies for the treatment of participants aged 18 years and older with advanced and metastatic gastrointestinal cancer. This study is structured as a master protocol for the investigation of SAR444245 with other anticancer therapies.
Sub study 01 - Cohort A aims to establish proof-of-concept that combining the non-alpha-IL2 SAR444245 with the anti-PD1 antibody pembrolizumab will result in a significant increase in the percentage of patients experiencing an objective response in the setting of advanced unresectable or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).
Sub study 02 - Cohort B1, B2 and B3 would focus on non MSI-H tumors with a large unmet need to establish proof-of-concept that combining the non-alpha-IL2 SAR444245 with the anti-PD1 antibody pembrolizumab will result in a significant increase in the percentage of patients experiencing an objective response in the setting of advanced unresectable or metastatic gastric cancer or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJ), especially with low PD-L1 expression or after progression on prior PD1/PD-L1-based regimens.
Sub study 03 - Cohort C aims to establish proof-of-concept that combining the non-alpha-IL2 SAR444245 with the anti-PD1 antibody pembrolizumab will result in a significant increase in the percentage of patients experiencing an objective response in participants with advanced unresectable or metastatic HCC who relapsed on prior PD1/PD-L1-based regimens.
Sub study 04 - Cohort D1 and D2 aims to establish proof-of-concept that combining the non-alpha-IL2 SAR444245 with either the anti-PD1 antibody pembrolizumab or with the anti-EGFR IgG1 antibody cetuximab will result in a significant increase in the percentage of patients experiencing an objective response in the setting of advanced unresectable or metastatic colorectal cancer (mCRC).

开始日期2021-12-09

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT05179603

/ Terminated临床2期

Phase 2 Non-randomized, Open-label, Multi-cohort, Multicenter Study Assessing the Clinical Benefit of SAR444245 (THOR-707) With or Without Other Anticancer Therapies for the Treatment of Adults and Adolescents With Relapsed or Refractory B Cell Lymphoma

This is a phase 2 multi-cohort, un-controlled, non-randomized, open-label, multi-center study that assessed the antitumor activity and safety of non-alpha interleukin (IL-2) SAR444245 with or without other anticancer therapies in participants aged 12 years and older with relapsed or refractory B cell lymphoma. This study was structured as a master protocol with separate sub studies designed to investigate the use of SAR444245 either with or without other anticancer therapies for the treatment of relapsed or refractory B cell lymphoma.
Substudy 1-Cohort A aimed to establish safety and preliminary anti-tumor activity for non-alpha interleukin (IL-2) SAR444245 combined with the anti-PD1 antibody, pembrolizumab in trial participants with classic Hodgkin lymphoma (cHL) who are anti-PD-(L)1-naive and have received at least 2 or 3 lines of systemic therapy.
Substudy 3-Cohort C1 aims to establish safety and preliminary anti-tumor activity for SAR444245 as monotherapy in trial participants with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Trial participants in this study must have received at least 2 lines of systemic therapy and have either stable or progressive disease 1-3 months post Health Authority approved Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) treatment when given as last systemic treatment prior to study enrollment.

开始日期2021-12-07

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

100 项与 Pegenzileukin 相关的临床结果

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100 项与 Pegenzileukin 相关的转化医学

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100 项与 Pegenzileukin 相关的专利（医药）

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项与 Pegenzileukin 相关的文献（医药）

2025-10-01·JOURNAL OF IMMUNOLOGY

SAR-444245, an engineered not-alpha IL-2 leveraging synthetic biology, modulates critical components of the immune system for durable anti-tumoral activity

Article

作者: Pham, Helene V ; Esche, Ean ; Koriazova, Lilia K ; Pena, Michael J ; San Jose, Kristine M ; Ma, Lina ; Buetz, Christen ; Herman, Rob W ; Shawver, Laura K ; Joseph, Ingrid B ; Pavlova, Yelena ; Chen, David B ; Acuff, Nicole V ; Caffaro, Carolina E ; Aerni, Hans R ; Milla, Marcos E ; Ptacin, Jerod L

Abstract:

Anti-tumoral immunity requires coordination of diverse responses leading to durable tumor clearance. Immunotherapy leverages specific mechanisms of the immune system to improve effector cell-mediated attack of tumors. We engineered SAR-444245 [SAR’245, formerly known as THOR-707] as a not-alpha interleukin-2 (IL-2) designed for increased half-life and selective targeting of CD8+ T and natural killer (NK) cells while reducing targeting of immune-suppressive CD4+ regulatory T cells (Tregs). The anti-tumoral efficacy of SAR’245 was investigated using the syngeneic CT-26 mouse model characterized by high infiltration with Tregs and responsiveness to programmed cell-death protein-1 (PD-1) checkpoint inhibitory antibodies. We evaluated SAR’245 pharmacokinetics and peripheral and intra-tumoral pharmacodynamics employing cytometry, histochemistry, RNAseq and secreted cytokine readouts, and in vivo efficacy as single-agent and in combination with an anti-mouse PD-1 antibody. In CT-26 tumor-bearing mice, SAR’245 administration induced peripheral expansion of CD8+ T and NK cells, including T cell memory subpopulations, without significant Treg expansion. SAR’245 stimulated anti-tumor activity that was enhanced in combination with an anti-PD-1 checkpoint inhibitory antibody, promoting both long-term survival and rejection of tumor cells on re-challenge. This agent elevated lymphocytic infiltration of tumors and T cell clonal diversity, eliciting multiple intra-tumoral gene signatures reporting on enhanced effector cell activity and persistence in the tumor microenvironment. Overall, we demonstrate that the IL-2 not-alpha agent SAR’245 induces immune responses that promote infiltration of CD8+ T and NK cells with enhanced effector function, leading to durable antitumoral response. These findings suggest SAR’245 potential for the treatment of solid tumors, particularly in combination with inhibitors of PD-1.

2024-10-01·Cancer research communications

A Precision Engineered Interleukin-2 for Bolstering CD8+ T- and NK-cell Activity without Eosinophilia and Vascular Leak Syndrome in Nonhuman Primates

Article

作者: Shawver, Laura K. ; Milla, Marcos E. ; San Jose, Kristine M. ; Acuff, Nicole V. ; Leveque, Joseph A. ; Pena, Michael J. ; Caffaro, Carolina E. ; Buetz, Christen ; Herman, Rob W. ; Ma, Lina ; Pham, Helene V. ; Byers, Anthony M. ; Ismaili, Taylor K. ; Koriazova, Lilia K. ; Joseph, Ingrid B. ; Chen, David B. ; Sassoon, Ingrid ; Carrio, Roberto ; Cucchetti, Margot ; Ptacin, Jerod L. ; Mooney, Jill M. ; Pavlova, Yelena ; Aerni, Hans R.

Abstract:

We have created a precisely pegylated IL-2 [SAR-444245 (SAR’245) or pegenzileukin, previously THOR-707] designed for proliferation of target CD8+ T and NK cells for anticancer activity, with minimal expansion of anti-target regulatory CD4+ T cells (Treg) that counter their action, or eosinophils that trigger vascular leak syndrome (VLS). We performed in vivo studies in nonhuman primates (NHP) to monitor the safety of SAR’245, pharmacokinetic profile, and pharmacodynamic parameters including expansion of peripheral CD8+ T and NK cells, and effects on Tregs and eosinophils. Studies included multiple ascending dosing and repeat dosing with different regimens (QW, Q2W, Q3W and Q4W). We also conducted ex vivo studies using human primary cells to further evaluate SAR’245 stimulation of target cells alone and in combination with programmed cell-death 1 (PD-1) checkpoint inhibitors. The pharmacokinetic profile of SAR’245 in NHP demonstrated dose-proportional exposure that was comparable with redosing. It elicited expansion of peripheral CD8+ T and NK cells that was comparable with each dose and with multiple dosing regimens. Once-weekly dosing showed no significant adverse effects, including no hallmark signs of VLS at dosing levels up to 1 mg/kg. Ex vivo, SAR’245 enhanced T-cell receptor responses alone and in combination with PD-1 inhibitors without inducing cytokines associated with cytokine release syndrome or VLS. Results support the clinical development of SAR’245 as a drug candidate for the treatment of solid tumors, alone or in combination with PD-1 inhibitory agents.

Significance::

SAR-444245 (SAR’245, pegenzileukin) is an extended half-life IL-2 that targets effector CD8+ T and NK cells, with little effect on regulatory T cells. We show that in the nonhuman primate model that closely approximates human immune function and response to IL-2, SAR’245 selectively activates CD8+ T and NK effectors without significant serious side effects (vascular leak syndrome or cytokine release syndrome), suggesting its potential for the treatment of solid tumors in humans.

Nature communications1区 · 综合性期刊

An engineered IL-2 reprogrammed for anti-tumor therapy using a semi-synthetic organism

1区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Caffaro, Carolina E ; Koriazova, Lilia K ; Pena, Michael J ; Shawver, Laura K ; Ma, Lina ; Herman, Rob W ; Joseph, Ingrid B ; Pavlova, Yelena ; Chen, David B ; San Jose Gall, Kristine M ; Milla, Marcos E ; Acuff, Nicole V ; Aerni, Hans R ; Ptacin, Jerod L

Abstract:

The implementation of applied engineering principles to create synthetic biological systems promises to revolutionize medicine, but application of fundamentally redesigned organisms has thus far not impacted practical drug development. Here we utilize an engineered microbial organism with a six-letter semi-synthetic DNA code to generate a library of site-specific, click chemistry compatible amino acid substitutions in the human cytokine IL-2. Targeted covalent modification of IL-2 variants with PEG polymers and screening identifies compounds with distinct IL-2 receptor specificities and improved pharmacological properties. One variant, termed THOR-707, selectively engages the IL-2 receptor beta/gamma complex without engagement of the IL-2 receptor alpha. In mice, administration of THOR-707 results in large-scale activation and amplification of CD8+T cells and NK cells, without Treg expansion characteristic of IL-2. In syngeneic B16-F10 tumor-bearing mice, THOR-707 enhances drug accumulation in the tumor tissue, stimulates tumor-infiltrating CD8+T and NK cells, and leads to a dose-dependent reduction of tumor growth. These results support further characterization of the immune modulatory, anti-tumor properties of THOR-707 and represent a fundamental advance in the application of synthetic biology to medicine, leveraging engineered semi-synthetic organisms as cellular factories to facilitate discovery and production of differentiated classes of chemically modified biologics.

项与 Pegenzileukin 相关的新闻（医药）

2026-01-29

·递因递药

【免疫疗法】“罗信之争”的终结：下一代IL-2双特异性抗体的设计原则

干扰素白介素-2（IL-2）作为首批获得FDA批准的肿瘤免疫疗法药物之一，曾为癌症治疗带来希望。然而，其严重的毒副作用（如血管渗漏综合征VLS）极大限制了临床应用。过去20年间，科学家们不断尝试开发新型IL-2药物以拓宽其治疗窗口，但大多以失败告终。近日，《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry）刊发了一篇由Lei Zhao（赵镭，克睿基因）博士撰写的重磅视点文章，总结了IL-2变体药物设计的历史，并指出结合IL-2和另一种T细胞激动剂的双特异性抗体在临床试验中展现出巨大疗效，有望开启IL-2免疫疗法的新纪元。一、 IL-2：免疫疗法的“老兵”与其“毒副作用” 重组IL-2（商品名：Aldesleukin或Proleukin）曾获FDA批准用于治疗肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。但其临床应用受限于严重的毒副作用，尤其是血管渗漏综合征（VLS）。研究发现，IL-2的主要毒性源于其与IL-2Rβ（CD122）的相互作用，导致自然杀伤（NK）细胞过度激活。主要问题：疗效显著，但毒性难以承受。二、偏向性IL-2激动剂的探索与局限为了解决IL-2的毒性问题，科研人员探索了多种“偏向性IL-2”设计策略。1. “无β偏向性”IL-2：降低毒性却牺牲疗效第一代“无β偏向性”IL-2（no-β IL-2）通过在D20或N88位点进行突变，显著降低了IL-2与IL-2Rβ的结合亲和力，从而减少了NK细胞激活引起的毒性。然而，这种设计却极大地损害了其抗肿瘤疗效。2. “无α偏向性”IL-2：未能达到预期效果另一些研究认为IL-2的毒性并非来自IL-2Rβ，而是源于IL-2Rα（CD25）的过度刺激。这可能通过以下途径导致VLS： IL-2Rα阳性调节性T细胞（Tregs）过度激活，继而导致ILC2激活诱导的嗜酸性粒细胞增多。 CD25阳性肺部内皮细胞激活导致VLS。基于此，许多“无α偏向性”IL-2变体被开发并进入临床试验，例如NKTR-214、ALKS4230、THOR-707、NL201等。然而，令人遗憾的是，这些药物在近年的临床试验中，即使与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用，也因意想不到的低疗效而失败或中止。关键反思：回顾“无α偏向性”IL-2的设计原因，发现嗜酸性粒细胞增多和VLS之间缺乏明确关联。 Treg细胞群数量不足以产生强烈的VLS副作用。 VLS可能更多来源于IL-2对免疫系统（如效应T细胞、NK细胞）的过度刺激，导致血管渗透性增加。重要的是，Treg通过与IL-2Rα的相互作用来抑制免疫系统毒性并有利于治疗效果。因此，没有Treg保护的“无α偏向性”IL-2，其治疗剂量反而低于野生型IL-2（wtIL-2）。表1：β偏向性IL-2产品及其临床剂量编注：根据文章内容，剂量单位应该为ug/kg 临床数据显示，CD25（IL-2Rα）在调节IL-2毒性方面发挥重要作用，也是活化T细胞的生物标志物。以STK-012为例的α偏向性IL-2，在单药或与派姆单抗联用时，在Ia/1b期试验中显示出良好的总缓解率（ORR），这进一步证明了Treg通过CD25结合提供保护的重要性，以及纯粹基于IL-2Rβ结合模式的免疫系统过度激活所带来的高风险。三、IL-2双特异性抗体药物的崛起除了偏向性IL-2的设计，开发同时具有T细胞激动剂和IL-2功能双特异性抗体，以实现T细胞“顺式”（in-cis）激活，被认为是IL-2疗法开发的合理途径。1. “顺式激活”机制与早期探索 RO7284755：首个采用此策略的设计，结合PD-1和“无α偏向性”IL-2v，在临床前研究中显示出显著疗效。其作用机制是IL-2的激活依赖于抗体与PD-1阳性T细胞的结合亲和力，从而使IL-2特异性地重新定位到抗肿瘤T细胞。其他靶点：除了PD-1，CD8也被选作与IL-2结合的另一个T细胞靶点，如AB248。2. 挑战：如何平衡剂量与亲和力由于这些基于“无α偏向性”IL-2变体的双特异性抗体，其免疫激活活性可能更为强烈，因此每种产品的剂量限制均不得超过野生型IL-2。IL-2的剂量约为36-44 µg/kg，而PD-1抗体的剂量为2-10 mg/kg，高出数百倍。因此，PD1-IL2v双特异性抗体设计的关键在于如何下调IL-2的亲和力，使其与PD-1抗体的剂量范围相匹配。3. 成功案例：低亲和力IL-2变体的突破近年来，一些基于低活性IL-2变体的成功分子设计不断涌现（参见图1中的不同设计剂量范围）： IBI-363（信达）：一种低β设计IL-2变体（类似BAY 50-4798，IL-2Rβ亲和力降低），在临床前模型中剂量高达10 mg/kg，临床试验中为3 mg/kg。 AWT020（君实）：IL-15/IL-2嵌合序列，消除与IL-2Rα的结合亲和力，同时降低与IL-2Rβγ复合物的相互作用，临床前和临床试验剂量均达1 mg/kg。 CGC-602（克瑞基因）：结构截断重排设计，消除单一IL-2Rα或IL-2Rβ亲和力，但保留IL-2Rβγ亲和力，临床前剂量高达30 mg/kg。 PD1-laIL-2（傅阳心）：采用R38L和F42A突变，降低IL-2Rα和IL-2Rβ结合亲和力，临床前剂量高达10 mg/kg。图1 不同设计的IL-2分子的临床剂量范围这些设计成功上调了剂量范围，所产生的双特异性抗体不仅具有靶向T细胞的IL-2活性，还具有PD-1阻断的免疫刺激作用，从而增强了T细胞反应。四、 IL-2免疫疗法的“新纪元” 自首个野生型IL-2药物获FDA批准以来，已历经30余年。如今，基于低亲和力IL-2的双特异性抗体在诸多前景光明的临床数据中展现出光明前景。下一代IL-2双特异性抗体设计应遵循以下原则：降低IL-2亲和力：以适应PD-1的治疗窗口。选用合适的PD-1抗体分子：以生成“顺式”IL-2激活和PD-1/L1阻断，从而最大化疗效和治疗窗口。 IL-2作为肿瘤免疫疗法的基础药物，在经历了最初的辉煌和随后的瓶颈后，正通过双特异性抗体这一创新形式迎来新的生命。这种将IL-2与T细胞激动剂精准结合的策略，不仅有效规避了传统IL-2的毒副作用，更显著提升了抗肿瘤疗效。我们有理由相信，以Lei Zhao博士观点为代表的IL-2双特异性抗体研究，将为癌症患者带来更安全、更有效的治疗选择，开启肿瘤免疫疗法的崭新篇章。表2 进入临床阶段的IL-2双特异性分子免责声明：药物研发具有高风险性，临床试验结果存在不确定性。本文旨在传递科学研究进展信息，不构成任何医疗建议。请患者及其家属理性看待研发进展，并遵医嘱进行治疗。参考文献： Zhao, L. Interleukin 2-Based Cancer Immunotherapies: The Discovery of Next-Generation Antibody-Cytokine Bispecific Antibody Drug.J. Med. Chem.2026, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03844 关注我们，获取肿瘤免疫与创新药研发的最新动态！

2025-09-16

·抗体圈

错误的决策导致赛诺菲永远掉队！

今年年初，Vir Biotechnology公布双掩蔽 T 细胞衔接器早期积极数据，包括两个项目VIR-5500 和 VIR-5818，根据其信息，这两个项目其实是来源于Amunix，当时我还在疑问，Amunix 在2021年低已经被赛诺菲收购，其管线怎么会授权给Vir Biotechnology。后续，经过查找发现，这两个项目（VIR-5500 和 VIR-5818）是 Vir 于 2023 年 8 月以1亿美元首付款的价格从赛诺菲（Sanofi）处授权获得的（共三个项目）。回过头来看，当时赛诺菲宣布10亿美元收购Amunix Pharmaceuticals，并且后续有多达2.25亿美元的里程碑付款。当初收购，赛诺菲主要看重Amunix 的三大平台Pro-XTENTM, XPAT®, 和XPACTM，而其中最重要的是XPATs平台，这也是赛诺菲收购的主要原因。从2021年底收购，到2023年8月对外授权相关管线，中间仅1年半的时间，这对赛诺菲而言无疑是一笔亏损交易，相当于一年半可能直接亏损9亿美金。然而对于Vir，无疑是捡了一个大便宜。Vir的起家主要是开发抗病毒抗体，特别是靶向治疗乙肝的抗体药物，但是因为临床疗效不佳，抗病毒相关管线几乎全军覆没，目前其剩余的管线主要是来自于赛诺菲的三款肿瘤微环境特异性激活型TCE抗体，也就是说，目前其股价基本上由这三条管线支撑。从大举收购到快速出让管线，赛诺菲为什么在短短一年多的时间里有这么大的转变，这要从赛诺菲肿瘤方向的布局分析。作为自免的大佬，赛诺菲的前期的管线基本上都聚焦于自身免疫疾病相关药物，但是从2020年开始，赛诺菲决心进军肿瘤领域，并从多个方向开始布局，包括小分子，单抗，双抗，ADC，细胞因子等。基于此决策，赛诺菲当年也上马了众多肿瘤管线，包括祥CD38治疗骨髓瘤的Sarclisa®，和再生元联合开发PD-1 Libtayo®用于治疗BCC和一线治疗NSCLC，靶向CEACAM5的ADC tusamitamab ravtansine，靶向CD123的TCE双抗SAR440234，靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257以及Not-alpha IL-2药物SAR444245/THOR707等。虽然下了很大的决心开发抗肿瘤药物，但是好运并没有眷顾赛诺菲，相关管线后续相继折戟临床。2022年8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。 amcenestrant是一款在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），可与乳腺癌细胞中的ER结合，并诱导其降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。此次决定主要基于对III期AMEERA-5临床研究的期中分析结果，该试验评估了amcenestrant联合哌柏西利与来曲唑联合哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。在此之前， amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。同样，2022年10月28日，赛诺菲在第三季度报告中宣布将放弃其非α偏向性IL-2候选药物SAR444245，理由是在早期阶段收集的数据缺乏疗效。赛诺菲报告称，由于早期发现数据“低于预期”，目前用于II期试验的3周剂量计划将停止。SAR444245是采用聚乙二醇化的一种工程形式的IL-2候选药物，对CD8+T细胞和自然杀伤细胞具有特异性和选择性。在TCE三抗的开发方面，赛诺菲同样不顺利，赛诺菲在2024年ESMO年会上公布其CD3 X CD28 X HER2三抗SAR443216的1期临床数据， SAR443216曾是全球首个进入临床阶段的CD3 X CD28 X HER2三抗。截止2024年3月6日，40 名患者接受了静脉注射 SAR443216，每个 DL 至少有 3 名患者。所有患者之前均接受过针对 HER2+和/或 HER2 突变转移性实体瘤的治疗。临床研究未观察到客观反应，疾病控制率为 35%（14/40 名患者），与此同时，观察到3例 DLT，均发生在按2周递增治疗组中（1 例心力衰竭，剂量为 180 μg；2 例转氨酶升高，剂量为 720 μg）。所有 DL 中最常见的 TEAE 是细胞因子释放综合征、ALT 和 AST 升高和发热。鉴于临床中没有观察到治疗效果，在2023年Q4财报PPT中，赛诺菲表示已放弃了这款药的临床开发。同样，另外一款靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257也因为临床疗效不佳，消失在赛诺菲的管线中。在ADC方面，被赛诺菲寄予厚望的tusamitamab ravtansine在临床三期也不幸夭折。tusamitamab ravtansine是赛诺菲（Sanofi）引进ImmunoGen的另一款新型抗体偶联药物（ADC），是目前针对CEACAM5靶点研究进展最快的同类首创药物。由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成。 2023年12月21日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。该临床评估了tusamitamab ravtansine作为单药与多西他赛相比对先前治疗的肿瘤表达高水平CEACAM5转移性非鳞状（NSq）非小细胞肺癌癌症（NSCLC）患者的疗效。临床结果表明，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法未达到PFS主要终点。尽管OS趋势有所改善，但最终分析显示，终止该项目是基于PFS没有改善。虽然tusamitamab ravtansine在临床中失败了，但是赛诺菲并没有放弃该靶点的开发，在其管线中，新一代CEACAM5-ADC SAR445953已经进入临床，该ADC是从Seagen引进，payload为TOP1抑制剂。 2022年和2023年接二连三的失败让赛诺菲下定决心专注于开发自免药物，目前其管线中除了疫苗之外就，几乎都是自免相关管线。从当初的多雄心壮志，到现在的铩羽而归，赛诺菲在肿瘤领域的失败与其策略密不可分，2020年是ADC药物的爆发初期，同样也是TCE的爆发前夜，虽然其也布局了ADC，但是靶点的选择和payload的选择并没有让其摘取胜利的果实，而后续也没有进一步的深耕该领域，从而让其错过了ADC发展的高峰。而在TCE领域，包括强生，罗氏都已经收获颇丰，但是其激进的策略选择了CD28机动性靶点和错误的靶点，导致其颗粒无收，并且在TCE的发展中掉队。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

并购临床3期抗体药物偶联物免疫疗法临床成功

2025-06-30

·BiG生物创新社

下一代TCE之第三信号IL-2

近日，安进与美国生物技术公司Asher Bio在ClinicalTrials网站登记了一项临床1b期研究（DeLLphi-311），旨在探索CD3/DLL3双抗Tarlatamab（AMG757）与Etakafusp alfa（AB248）联合治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和耐受性。该研究计划招募380名患者，预计今年7月开始，2028年3月初步完成。AB248是一种新型的选择性CD8+ T细胞激活剂，它通过将一种降低效力的IL-2突变体与抗CD8β抗体融合而产生（图1），旨在选择性且有效的激活 CD8+ T细胞，同时避免过度激活NK细胞或Treg细胞。因为当NK细胞过度激活时，可能会导致细胞因子的大量释放，从而引发细胞因子风暴，而激活的Treg细胞则具有免疫抑制作用。图1. AB248分子设计示意图T细胞的激活是一个复杂的过程，涉及三大信号（图2），并且这些信号缺一不可，共同确保T细胞正确响应外来抗原。信号1：TCR与MHC复合物的结合（特异性识别），T细胞通过其TCR特异性识别并结合APC展示的MHC-抗原复合物。信号2：共刺激信号（增强反应），T细胞表面的共刺激受体（如CD28）与APC上的共刺激分子（如CD80/CD86）结合，提供了第二信号，这个过程称为共刺激信号。信号3：细胞因子信号（扩展与分化），第三信号是由APC分泌的细胞因子（如IL-2）介导的。IL-2是关键的促增殖细胞因子，它与T细胞上的IL-2受体结合，启动T细胞的增殖，形成克隆扩增。这种过程产生大量特异性T细胞，能够有效清除抗原。图2. T细胞激活的三个信号示意图目前已有多款结合第一及第二信号的TCE处于临床开发阶段（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？;下一代TCE之共刺激信号的平衡），但同时含有第一及第三信号、甚至三种不同信号的TCE仍属罕见。而AMG757与AB248的联用为下一代TCE提供了一种新的思路，利用CD8β抗体及IL-2特异性激活T细胞亚群（参见下一代TCE之精准激活T细胞亚群）结合CD3/TAA。IL-2与T细胞表面的IL-2受体结合后，激活JAK/STAT通路。IL-2受体由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和IL-2Rγ（CD132）三个亚基组成，调控T细胞的增殖、分化和存活。当IL-2α、IL-2β和IL-2γ同时存在时，形成的复合体对IL-2有最高亲和力；由IL-2β和IL-2γ组成的复合物，亲和力适中；而单独的IL-2α受体，亲和力最低（图3）。图3. 不同IL-2R复合物亲和力差异IL-2Rγ在所有淋巴细胞上表达，而IL-2Rβ在NK和CD8记忆T细胞上组成型表达，并且可以在抗原识别后在幼稚T细胞上诱导。IL-2Rγ和IL-2Rβ能够进行细胞内信号传导，而IL-2Rα不参与信号传导。IL-2受体的这种可变结构使IL-2表现出双重活性：在高剂量环境下，IL-2可结合IL-2Rαβγ三聚体受体，选择性激活Treg，抑制免疫；而在低剂量时，则结合IL-2Rβγ二聚体受体，选择性激活Teff，促进免疫。因此在相当长的时间，业内对偏向结合IL-2Rβγ二聚体受体（或称为not-alpha）的IL-2进行了深入的探索，包括NKTR-214、THOR-707、ALKS-4230、NL-201、ANV419、MDNA11、Aulos的AU007、SHR-1916、8MW2311等等。然而这些not-alpha IL-2在临床上经历了一系列的失败。而随之而来的研发热点是通过顺式结合（cis-targeting）免疫细胞靶向的IL-2，包括RG6279（PD-1/IL-2Rβγ-biased IL-2）、REGN10597（PD-1/receptor-masked IL-2）、IBI363（PD-1/IL-2α-biased）、AB248等等。其中，AB248在体外实验中展现出了对于CD8+ T细胞相较于NK细胞、Treg细胞超1000倍的激活选择性（图4）。图4. AB248选择性激活CD8+ T细胞除了与AMG757联用以外，AB248目前还在分别与Keytruda及Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）联用进行实体瘤临床开发。在IL-2的改造方面，信达采用了与其它公司完全不同的策略，其IBI363是PD-1/IL-2双特异性融合蛋白药物（图5）， IL-2臂通过氨基酸突变降低整体亲和力，使其优先与IL-2Rα结合，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。图5. IBI363结构及IL-2α偏向型突变型的体内活性IL-2α在静止的T细胞、B细胞和单核细胞表达较少，而高水平的IL-2α由TCR激活诱导的T细胞瞬时表达（也高度表达于活化的循环免疫细胞和Treg），当T细胞被抗原和其它刺激激活时，IL-2α会暂时性地增加，使抗原激活的T细胞成为IL-2的优先反应者。IBI363能够有效结合表达CD25的免疫细胞群体，特别是PD-1+/CD25+ T细胞及Treg细胞，通过提升Teff与Treg的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，并有效降低了传统IL-2治疗伴随的毒性反应（图5）。据刚结束的ASCO年会公布的数据显示，IBI363在2线及以上，且几乎全是抗PD-1/PD-L1治疗后的NSCLC患者中，展现出较现有标准治疗更优的生存期数据，尤其在3mg/kg高剂量给药组，显示出剂量相关性的药效。但IBI363的毒性仍存在一定风险，在NSCLC中，43.9%患者出现3级及以上AE，4名患者死亡，其中1名与治疗相关。随着更多T细胞靶向型IL-2药物临床数据的展现，这一概念将逐渐实现POC。相信未来，基于这一概念设计的CD3/IL-2/TAA类型的TCE也将不断浮出水面。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

细胞疗法免疫疗法临床1期临床终止临床结果

100 项与 Pegenzileukin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HPV阳性的口咽鳞状细胞癌	临床2期	美国	Sanofi	2022-08-24
HPV相关的口咽肿瘤	临床2期	美国	Sanofi	2022-08-24
肿瘤	临床2期	美国	Sanofi	2022-01-30
食管腺癌	临床2期	美国	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	中国	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	比利时	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	智利	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	法国	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	意大利	Sanofi	2021-12-09
食管腺癌	临床2期	荷兰	Sanofi	2021-12-09

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04913220 (Pegasus Skin, CTgov)	临床1/2期	黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤 \| 皮肤鳞状细胞癌	46	Pegenzileukin+Cemiplimab (Cohort A:1L Melanoma ICI-naïve: Pegenzileukin 16 mcg/kg + Cemiplimab)	衊網願餘鬱鑰範積糧構 = 襯簾願簾糧願鬱鑰餘築壓餘蓋艱蓋願築淵鏇築 (淵選觸夢鬱憲簾廠鏇構, 網壓夢積餘願願願顧簾 ~ 範網壓廠憲遞願觸鹽蓋) 更多	-	2026-02-04
				Pegenzileukin+Cemiplimab (Cohort A:1L Melanoma ICI-naïve: Pegenzileukin 24 mcg/kg + Cemiplimab)	衊網願餘鬱鑰範積糧構 = 遞醖襯鹹襯獵鏇構繭糧壓餘蓋艱蓋願築淵鏇築 (淵選觸夢鬱憲簾廠鏇構, 齋膚襯鏇願構廠鏇鏇鹹 ~ 齋淵築鏇顧齋鏇齋窪衊) 更多
NCT04914897 (CTgov)	临床2期	不可切除的胸膜恶性间皮瘤 \| 恶性胸膜间皮瘤 \| 非小细胞肺癌	106	THOR-707+Pembrolizumab	蓋簾範醖醖鬱餘築鹽餘 = 襯獵積夢簾餘齋鹽襯鏇艱衊廠獵觸願窪淵鑰醖 (構淵網繭膚襯壓觸夢簾, 齋膚鏇膚鬱鏇醖衊顧膚 ~ 齋壓壓憲夢繭膚鹹夢齋) 更多	-	2025-10-02
NCT05179603 (CTgov)	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	14	THOR-707+Pembrolizumab	構醖艱構築簾願獵襯簾 = 築憲襯衊獵窪觸顧鏇觸夢憲鑰積衊積鬱範齋願 (積糧築遞餘壓衊憲積鹹, 糧鹽範製襯鬱鏇餘醖窪 ~ 窪繭糧齋構膚壓構遞鬱) 更多	-	2025-10-02
NCT05061420 (CTgov)	临床2期	头颈部鳞状细胞癌	59	Pegenzileukin+Pembrolizumab (CohortA1:R/M HNSCC Treatment-naïve for R/M Disease:Pegenzileukin 24mcg/kg+Pembrolizumab as 1LTherapy)	鏇廠築簾範鑰積襯觸網 = 觸積艱願糧窪齋襯膚鹹願觸壓憲鏇顧鹹窪鹹積 (觸餘鹹構壓窪鏇壓積網, 築壓獵憲糧膚憲鹽製襯 ~ 衊觸顧蓋襯鑰醖構鹽糧) 更多	-	2025-09-22
				Pegenzileukin+Pembrolizumab (Cohort B1: R/M HNSCC: Pegenzileukin 24 mcg/kg + Pembrolizumab as 2/3L Therapy)	網齋簾製網餘簾構夢顧 = 淵鹹鏇淵範鏇窪鬱範鑰醖艱糧願構築衊壓製鏇 (觸鹹襯窪鑰襯願製齋醖, 憲壓願窪鏇顧鹽觸壓窪 ~ 廠餘觸製淵壓襯鬱糧淵) 更多
NCT05104567 (CTgov)	临床2期	肝细胞癌 \| 转移性食管鳞状细胞癌 \| 食管腺癌 ... 更多	138	2/3L+Pegenzileukin+Pembrolizumab (Cohort A: ESCC Post PD-1/PD-L1: Pegenzileukin 24 mcg/kg + Pembrolizumab as 2/3L Therapy)	願衊衊廠網齋壓壓鹽鹽 = 遞糧壓遞衊顧築獵衊壓鏇築顧願積築鬱繭鹹廠 (膚膚壓願鹹鑰願齋蓋膚, 醖選艱鬱膚遞鹽夢鏇膚 ~ 壓簾顧網壓淵壓獵糧願) 更多	-	2025-07-01
				Pegenzileukin24mcg+Pembrolizumab (CohortB1:GC/GEJ PD-1/PD-L1 naïve Non-MSI-H CPS>=1:Pegenzileukin24mcg/kg+Pembrolizumab as 1-3LTherapy)	觸鬱淵構簾選餘衊壓簾 = 簾網壓鑰築築築簾廠齋繭顧選夢醖製齋範蓋襯 (鬱醖遞醖廠蓋襯艱窪選, 醖製齋範醖齋繭醖構獵 ~ 選鑰鏇積廠鑰艱蓋鬱廠) 更多
196 (SITC2024)	临床1期	晚期恶性实体瘤 cytokines \| circulating DNA (ctDNA)	-	SAR444245 (SAR’245) 16µg/kg QW	鏇夢窪網獵構繭獵壓鏇(選獵壓襯糧簾鬱構壓顧) = 糧膚遞窪醖鏇顧築餘淵醖鹹齋觸獵網鏇齋範鬱 (夢積遞範膚醖繭淵選製, 1.77–14.39) 更多	-	2024-11-05
				SAR444245 (SAR’245) 16µg/kg Q2W	鏇夢窪網獵構繭獵壓鏇(選獵壓襯糧簾鬱構壓顧) = 艱簾蓋餘廠餘壓顧觸艱醖鹹齋觸獵網鏇齋範鬱 (夢積遞範膚醖繭淵選製, 1.04–8.01) 更多
NCT04009681 (THOR-707-101, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 CD8	116	SAR444245 Q2W (Arm A)	簾襯夢淵築觸網憲築夢(淵構廠鹽願蓋醖鹽願願) = 24 μg/kg 繭顧襯膚選醖獵夢憲顧 (積蓋製鑰鹹鏇襯齋範繭 ) 更多	积极	2022-09-10
				SAR444245 Q3W (Arm B)
NCT04009681 (HAMMER, AACR 12021 \| AACR 22021) 人工标引	临床1/2期	实体瘤二线	28	THOR-707 (8 µg/kg (n=4))	鏇願齋製築製網觸製範(襯蓋淵憲淵鑰築餘網襯) = 範鬱築簾憲鏇鬱製艱淵齋衊壓築選積壓構鏇窪 (構夢繭觸廠觸齋醖廠憲 ) 更多	积极	2021-04-10
				THOR-707 (8 µg/kg (n=4), 16 µg/kg (n=6), 24 µg/kg (n=7))	鏇願齋製築製網觸製範(襯蓋淵憲淵鑰築餘網襯) = 醖糧憲範醖繭壓簾齋選齋衊壓築選積壓構鏇窪 (構夢繭觸廠觸齋醖廠憲 ) 更多