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基因检测导读多发性内分泌肿瘤1型 (MEN1) 是一种罕见的常染色体显性遗传肿瘤综合征，其持续受到内分泌学、胃肠病学、外科、放射学、遗传学和分子生物学专家的广泛关注。过去 20 年中已发表了两篇重要的临床实践指导论文，最近一篇发表于 8 年前。此后，文献中出现了一些关于 MEN1 基本生物学和临床特征的新见解，本文将讨论这些数据。MEN1 编码蛋白 menin 与转化生长因子 β/骨形态发生蛋白、一些核受体、Wnt/β-catenin 和 Hedgehog 介导的细胞信号通路中的转录因子和染色质修饰蛋白之间的遗传和分子相互作用，以及在小鼠模型上的临床前研究，促进了对 MEN1 相关肿瘤发病机制和潜在药物干预的理解。基因诊断的进步为识别生殖系MEN1突变阴性患者的MEN1相关疾病提供了机会。关于儿童、青少年和妊娠期患者临床表现的知识正在迅速积累，这些知识可以转化为对这些极其脆弱患者的管理。关于散发性神经内分泌肿瘤基因和分子特征的发现，以及诊断工具和手术方法的进步，支持开展新型靶向疗法的临床试验。最后，对受MEN1及相关疾病影响的患者进行生活质量研究，代表着对该问题进行药物经济学解读的必要努力。鉴于研究在广泛领域和重点领域都取得了进展，这篇及时的综述将这些研究汇总并讨论。《多发性内分泌肿瘤1型的发病原因及基因检测》关键词： MEN1、表型模拟、menin、突变阴性、神经内分泌肿瘤、表观遗传学、小鼠模型、药物治疗、手术方法、生活质量图形摘要图形摘要要点发现的受menin调控的通路为多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）的新型治疗干预开辟了新的机会MEN1 基因诊断使得针对基因阳性和阴性患者进行区别治疗成为可能。敏感领域，例如青少年和怀孕期间的 MEN1 临床过程，可以通过重视积累的经验进行临床管理MEN1 相关胰腺神经内分泌肿瘤的发病机制及其对患者管理的影响得到了更深入的了解手术和药物治疗为 MEN1 的临床治疗带来了更光明的前景多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1) 或 Wermer 综合征 (OMIM *131100) 是一种罕见的（患病率为 3-20/100 000）高渗透性的常染色体显性遗传病，由肿瘤抑制基因MEN1 的种系突变引起，该基因编码 610 个氨基酸的蛋白质 menin 。患者被诊断患有 MEN1 对其家庭成员具有重要意义，因为一级亲属患该综合征的风险为 50%，并且可以通过MEN1突变分析识别出来。尽管作为一种常染色体显性遗传病，MEN1 不会出现性别二态性，但有报道称女性患病率较高，但这些结果的含义可能需要进一步验证。MEN1 所有临床特征的年龄相关渗透率在 20 岁时超过 50%，在 40 岁时超过 95%。此外，也有报道称，由于创始人效应而出现地理聚集的情况。MEN1 的特征是 20 多种内分泌和非内分泌肿瘤的不同组合，这些肿瘤在 11q13（MEN1基因所在位点）上发生杂合性缺失 (LOH)，导致MEN1双等位基因缺失（图 1）。内分泌肿瘤的表现形式可能是激素分泌过剩或肿瘤本身生长。临床上，若同时出现以下两种或两种以上的典型内分泌疾病，则可怀疑该病：甲状旁腺增生导致的原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT)、垂体前叶肿瘤和十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤 (DP-NET)。其他MEN1相关肿瘤包括胸腺和肺神经内分泌肿瘤（NET）、2型胃神经内分泌肿瘤（NET）、肾上腺皮质肿瘤、嗜铬细胞瘤、面部血管纤维瘤、胶原瘤、冬眠瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、平滑肌瘤和脂肪瘤，以及女性患者罹患乳腺癌的风险增加( 9-12 )。与MEN1相关的罕见肿瘤，如类癌瘤、乳腺癌、甲状旁腺癌( 13 )或肾上腺皮质癌，是MEN1患者死亡的原因。图 1.与 MEN1 相关的肿瘤。MEN1 患者的预期寿命较短，而由于肿瘤的多发性和侵袭性，散发性内分泌肿瘤患者的治疗效果不如散发性内分泌肿瘤患者。在出现症状之前检测出肿瘤并进行针对性治疗可显著改善预后。要实现这一目标，只有由多学科 MEN1 专家团队为 MEN1 患者和家属提供临床护理，即由真正的常设工作组全心全意致力于这种疾病，正如 2012 年发布的最新指导报告所建议的那样。在过去 8 年中，已发表了多项重要发现，涉及 MEN1 的基因诊断、散发性内分泌肿瘤的遗传学、MEN1 相关疾病、menin 的生物学功能、潜在的药物疗法、疾病发病机制、外科手术进展以及 MEN1 的临床病程和预后。因此，针对这些最新发现进行审查对于基础科学研究人员和临床医生了解 MEN1 的分子基础以及 MEN1 患者的管理无疑是及时和有用的。关于MEN1编码蛋白Menin的新发现及其功能表征Menin 是MEN1基因的蛋白质产物，由 610 个氨基酸组成（menin 异构体 2，NCBI 参考序列：NM_130799.2）。menin 有一个非常罕见的次要异构体（menin 异构体 1，NCBI 参考序列：NM_000244.3），它来自外显子 2 下游 15 bp 处的潜在可变剪接位点，该位点插入 5 个氨基酸残基（在 148 个氨基酸之后）。在基因和蛋白质数据库中，通常将最长的转录本指定为主要异构体；因此，有时 menin 被描述为 615 个氨基酸的蛋白质。所有关于menin及其突变体的研究均采用610个氨基酸异构体进行，因为罕见的615个氨基酸异构体在任何细胞类型中均未观察到。67 kDa的menin广泛表达，其C末端含有2个核定位信号(NLS)（NLS1: 479-497和NLS2: 588-608）和1个辅助NLS（aNLS: 546-572）。因此，根据使用绿色荧光蛋白标记的menin、免疫荧光和亚细胞级分Western印迹分析的实验结果，menin可在细胞核中检测到。 Menin的翻译后修饰包括Ser394、Thr397、Thr399、Ser487、Ser543和Ser583位点的磷酸化、SUMO化和棕榈酰化，这些修饰可能增强或抑制menin在细胞核中作为肿瘤抑制因子的作用或其与细胞膜的潜在结合。这些翻译后修饰的功能性贡献尚未在MEN1相关内分泌细胞类型或临床背景下进行研究。在删除一个预测为非结构化（氨基酸残基 460-519）的单个内部环区域后，人类 menin（蛋白质数据库编号 3U84）的三维（3D）晶体结构已被成功破译。menin 的 3D 结构类似于“弯曲的左手”，“拇指”和“手掌”形成一个口袋。该结构由 4 个结构域组成：一个长的 β 发夹N端结构域、一个转谷氨酰胺酶样结构域（“拇指”）、一个含有 3 个四肽基序的螺旋结构域（“手掌”），然后是一个C端结构域（“手指”）（图 2 ）。“拇指”和“手掌”形成的口袋或腔已被证实可以促进蛋白质 - 蛋白质相互作用。图 2.人类menin单独或与相互作用蛋白共同作用的三维晶体结构。A，menin结构显示存在一个用于蛋白质-蛋白质相互作用的口袋/腔体（蛋白质数据库；PDB ID 3U84）。menin的不同结构域以颜色编码：“ N端”为浅绿色（1-101），“拇指”为绿青色（102-230），“棕榈”为橄榄绿色（231-386），“手指”为深绿色（387端）。B，menin与JUND的menin结合基序（MBM）相互作用的结构（氨基酸27-47，紫色）（PDB ID 3U86）。C，menin与MLL1的MBM相互作用的结构（氨基酸6-13，金色）（PDB ID 3U85）。 D，menin 与 LEDGF（氨基酸 347-435，红色）和 MLL1（MBM-LEGDF 结合基序 [LBM]，氨基酸 6-153，金色）相互作用区域的三元复合物 (PDB ID 3U88)。为了便于结晶，删除了以下区域（图中所示结构中不存在）：menin 中的非结构化环（氨基酸 460-519）、JUND-MBM 中的短片段（氨基酸 40-45）以及 MLL1-MBM-LBM 中的两个环区域（氨基酸 16-22 和 36-102）。结构图像由 PyMOL（Schrodinger Inc；https://pymol.org）生成。Menin 在 MEN1 中的抑癌作用以及 MEN1 相关肿瘤的组织局限性模式已在小鼠模型中得到验证。Men1 种系纯合敲除( Men1 -/– )在胚胎 11.5 至 14.5 时会导致胚胎致死，而Men1种系杂合敲除( Men1 +/– ) 可产生可存活的小鼠，这些小鼠在年龄 > 12-15 月龄时会在胰岛（主要为胰岛素瘤）、垂体前叶（主要为催乳素瘤）和甲状旁腺（主要为增生）中形成激素高分泌肿瘤。与 Menin 在人类 MEN1 肿瘤中的抑癌作用一致，对非靶向Men1拷贝的二次打击导致的杂合性缺失 (LOH) 是Men1 +/–小鼠肿瘤形成的关键。Men1 +/–小鼠的胰岛在Men1基因座杂合性缺失(LOH) 发生之前表现出肿瘤前增生和发育不良阶段。研究这些肿瘤前事件的分子机制，有助于理解肿瘤的发生和发展，以及组织特异性 Menin 单倍体不足和 Menin 缺失的机制。两种条件性小鼠模型已证实menin的肿瘤抑制作用具有组织特异性。首先，肝脏中menin条件性缺失的小鼠（Men1 f/f；ALB-Cre）不会在肝脏中形成肿瘤。其次，整个胰腺中menin条件性缺失的小鼠（Men1 f/f；PDX1-Cre）会形成源自内分泌胰腺β细胞（胰岛素瘤）的肿瘤，而不是源自任何外分泌胰腺细胞的肿瘤。有趣的是，分泌胰高血糖素的胰岛α细胞中menin条件性缺失的小鼠（Men1 f/f；GLU-Cre）不会形成胰高血糖素瘤，相反，它们主要形成β细胞肿瘤（胰岛素瘤）。有可能在menin丢失后，α细胞会转分化为β细胞，或者来自menin缺失的α细胞的旁分泌信号会诱导β细胞增殖 。正如预期的那样，甲状旁腺特异性Men1基因敲除小鼠（Men1 f/f ;PTH-Cre）会出现甲状旁腺增生和高钙血症，胰岛β细胞特异性Men1基因敲除小鼠（Men1 f /f ;RIP-Cre）会患上胰岛素瘤。由于垂体催乳细胞中RIP-Cre转基因的表达泄漏，Men1 f/f ;RIP-Cre小鼠也会患上催乳素瘤。与人类MEN1类似，小鼠（ Men1 +/–或Men1 f/f ;RIP-Cre）的催乳素瘤常见于雌性。然而，催乳素瘤性别差异的原因尚不清楚。尽管条件性Men1基因敲除小鼠的Men1杂合性缺失并不依赖于自发的二次打击，但肿瘤在胚胎menin缺失后8至10个月才会形成，而肿瘤形成延迟的原因尚不清楚。由于缺乏与已知蛋白质的相似性、缺乏明显的功能基序/结构域、缺乏正常或无menin的内分泌细胞系、缺乏MEN1肿瘤或其对应正常组织（类器官或患者来源的异种移植[PDX]）的离体模型，menin的功能表征遇到了各种挑战。通过鉴定与MEN1相关组织无关的细胞类型中menin的相互作用伙伴，随后在转化研究中验证一些相关靶点，人们深入了解了menin如何发挥其肿瘤抑制活性。尽管menin的序列没有揭示任何功能属性，但与50多种已知功能的不同蛋白质的直接或间接相互作用有助于提供有关其在各种过程和途径中的作用的线索：细胞粘附、细胞周期进程、细胞分裂、细胞运动、细胞信号传导、细胞骨架结构、DNA修复、基因组稳定性和转录调控​​。在menin的相互作用伙伴中，转录因子和表观遗传调控因子含量丰富。menin是一种多功能蛋白，在转录调控中作为辅激活因子或辅抑制因子发挥着重要作用。Menin在转录调控中的功能贡献Menin 与各种转录因子和染色质修饰蛋白的相互作用已证明在由转化生长因子 β (TGF-β)/骨形态发生蛋白 (BMP)、核受体、Wnt/β-catenin 和 Hedgehog (Hh) 介导的细胞信号通路中具有显著的功能性贡献。这些信号通路刺激转录因子募集到其同源 DNA 结合位点以调节基因表达。Menin 与 SMAD3 或 SMAD1/SMAD5 相互作用以促进它们的转录活性，而这些相互作用中 Menin 的缺失分别抑制 TGF-β 和 BMP 信号通路，从而拮抗它们的增殖抑制作用。核受体是通过与类固醇激素等配体结合而激活的转录因子。已证明 Menin 可作为某些核受体 (AR、ERα、LXRα、PPARα、PPARϒ、RXR 和 VDR) 介导的基因表达的共激活因子，并且这些相互作用中 menin 的缺失预示着影响细胞生长和功能的特定核受体信号传导受到抑制。相反，menin 与 β-catenin 及其相关转录因子 TCF3 和 TCF4 相互作用以抑制其活性，而 menin 的缺失会促进已知可增加胰岛 β 细胞增殖的 Wnt/β-catenin 信号传导。Menin 与 PRMT5 相互作用，通过沉积 PRMT5 依赖的抑制性组蛋白修饰 (H4R3me2s) 来拮抗 Hh 信号传导，从而抑制 Hh 信号通路中基因的表达，即GAS1和GLI1。这些基因中 menin-PRMT5 介导的抑制标记的缺失将促进 Hh 信号传导，从而上调细胞增殖。在调节各种刺激下游基因表达的AP1 JUN转录因子家族（JUNB、cJUN和JUND）中，menin仅与JUND相互作用并抑制其转录活性。JUND的menin相互作用区域位于其N末端。JUND该区域（人类JUND氨基酸残基33-36）的合成突变可破坏与menin的相互作用。此类缺乏menin相互作用的JUND突变体具有致癌性，因为它们会促进细胞增殖，这与menin-JUND相互作用的抑癌作用相一致。Menin 与 DAXX（一种转录阻遏物和染色质重塑复合物的组成部分）和 SUV39H1（一种组蛋白甲基转移酶，可沉积抑制性组蛋白修饰 H3K9me3）相互作用，从而抑制与调节细胞增殖相关的特定基因的转录：MME、GBX2和IL6。H3K4me3 是一种组蛋白修饰，主要位于转录起始位点附近的启动子区域，用于激活基因转录。在负责沉积此组蛋白标记的 MLL 家族成员中，menin 与两种组蛋白甲基转移酶 MLL1 (KMT2A) 和 MLL2 (KMT2B) 相互作用。MLL1 和 MLL2 是包含 ASH2L、hDPY30、HCF-2、RBBP5 和 WDR5 的多亚基蛋白复合物的一部分，它们还与 RNA-Pol-II (POLR2B) 的 140 kDa 亚基相互作用。该蛋白复合物中 menin 的缺失会导致特定基因的转录抑制，这是由于转录起始位点附近启动子区域基因特异性的 H3K4me3 缺失所致。menin 的 3D 结构显示出一个中心腔，形成一个用于蛋白质相互作用的结合口袋，但没有明显的 DNA 结合域，这表明为了控制基因表达，menin 并不直接与 DNA 结合，而是依赖于其与转录调控机制组成部分的相互作用 。menin与来自 JUND 或 MLL1 相互作用区域的肽的共结晶表明，它们与 menin 口袋区域的结合是互斥的（见图2）。有趣的是，JUND 和 MLL1 的 menin 结合肽在与 menin 结合至关重要的 5 个残基上几乎相同。此外，menin 与晶状体上皮衍生生长因子 (LEDGF) 肽（氨基酸 347-429）和 MLL1（氨基酸 6-153，含有 menin 结合和 LEDGF 结合基序）的共结晶表明，menin 与 MLL1 之间的相互作用创建了一个结合 LEDGF 的界面，LEDGF 是一种将 MLL 复合物引导至染色质的蛋白质（见图2）。对 menin 与其他相互作用伙伴进行类似的结构研究可能有助于确定 menin 如何与单个因子一对一相互作用或同时与多个因子相互作用以控制转录调控。脑膜蛋白靶基因的特征及其在细胞增殖中的作用使用 Menin 抗体通过染色质免疫沉淀结合 DNA 微阵列芯片 (ChIP-chip) 或结合下一代测序 (ChIP-seq) 等技术或染色质占据率系列分析等技术对靶基因进行全基因组分析表明，menin 定位于启动子区附近和基因组其他区域的数百个基因中 ( 35 , 43 , 44 )。尚未确定这些基因中的全部或部分是否与 menin 作为肿瘤抑制因子的作用相关。Scacheri 等人在研究中确定的一个靶基因是Hlxb9 / Mnx1，它编码负责胰岛 β 细胞分化的胚胎转录因子 ( 43 )。他们将人类胰岛中 menin 占据率的 ChIP-chip 数据与 15 周龄和 25 周龄野生型 (WT) 或 menin 缺陷型 ( Men1 f/f ;RIP-Cre ) 小鼠胰岛的基因表达数据进行了比较。Hlxb9是少数几个既与 Menin 结合，又在 Menin 缺失的胰岛中表达发生改变的基因之一。Hlxb9 在 Menin 缺失的胰岛中表达较高。这一发现支持了以下观点：MEN1 相关肿瘤的组织特异性可能与 Menin 对胰岛 β 细胞中组织特异性靶基因（例如Hlxb9 ）的调控有关。后续研究表明，一些 β 细胞分化因子（Foxa2、Nkx2.2、MafA、MafB 和 Hlxb9）存在 Menin 依赖性调控 ( 45-48 )。鉴于 MLL 复合体中的 menin 与染色质中 H3K4me3 的沉积有关，另一种表征 menin 靶基因的方法是通过 ChIP-chip 或 ChIP-seq 结合互补 DNA (cDNA) 微阵列分析野生型 (WT) 和 menin-null 细胞的 H3K4me3 谱，以检测差异基因表达。这种方法在 WT 和 menin-null 小鼠胚胎干细胞中鉴定出长非编码 RNA Meg3 是作为肿瘤抑制因子起作用的 menin 靶基因，据报道，在人类散发性垂体腺瘤中 MEG3 表达缺失 ( 49-51 )。对 WT 或 menin-null 小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 以及由 WT 或 menin-null 小鼠胚胎干细胞体外分化而来的胰岛样内分泌细胞进行的类似分析表明，Hox基因是 menin的靶点 ( 42,49 )。Menin 缺失会抑制Hox基因的表达。 Hox基因编码胚胎发育和组织稳态所必需的转录因子，据报道，它们的异常表达存在于各种癌症类型中。细胞周期是menin缺失后可能失调并促进肿瘤细胞增殖的明显过程之一。参与细胞周期进展、维持和调节的各种蛋白质包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (CDKI) 以及肿瘤抑制因子 p53 和 RB。使用 menin 缺失型 MEF 的研究表明，与野生型 MEF 或重建 menin 表达的 menin 缺失型 MEF 相比，menin 缺失型 MEF 从 G0/G1 期进展至 S 期的速度加快，2 个 CDKI 基因Cdkn2c (p18) 和Cdkn1b (p27) 的表达降低，Cdk2 活性增强。类似地，与野生型小鼠的胰岛相比，在Men1 +/–小鼠的胰岛肿瘤中以及在急性Men1缺失（Men1 f/f ；Cre-ER 喂养他莫昔芬）的增生胰岛中也观察到 p18 和 p27 表达降低，而Cdk4 表达升高。在Men1 +/–背景下，在这些细胞周期基因（Rb1、Tp53 、Cdk2、Cdk4、Cdkn2c和Cdkn1b）敲除的小鼠模型中，进一步研究表明，p18失活和 Cdk4 激活可能对 Menin 缺失后的胰岛肿瘤形成至关重要（表 1）。表 1.用于研究menin丢失功能相互作用的小鼠模型常规双淘汰赛Men1 +/–基因型表型（胰岛肿瘤发生）Men1杂合缺失Rb1 +/–与Men1 +/–类似是的TP53 +/–与Men1 +/–类似是的Cdkn2c –/–加速不Cdkn1b –/–与Men1 +/–类似是的Cdk2 –/–与Men1 +/–类似是的Cdk4 –/–无肿瘤（ Cdk4 –/–导致的胰岛和垂体发育不全）不双敲除，β 细胞中条件性 menin 缺失 ( Men1 f/f ;RIP-Cre)基因型表型（胰岛肿瘤发生和存活）Pten 基因加速肿瘤发生并缩短寿命Kmt2a 雌雄同体加速肿瘤发生并缩短寿命Kdm5a f/f减少肿瘤发生并延长生存期Ctnnb1 f/f减少肿瘤发生并延长生存期抑制蛋白 –/–对肿瘤发生没有影响但延长生存期致癌KRas突变体，伴有 β 细胞条件性menin缺乏症 ( Men1 +/f ;RIP-Cre )基因型表型（P5新生儿胰岛）KRas (G12D)KRas（G12D）表达增强而不是抑制β细胞增殖a 参考文献在正文中引用。尽管与 MEN1 相关肿瘤细胞增殖相关的各种转录因子相互作用的 menin 特定靶基因的全部范围仍有待确定，但小鼠模型中的转化研究表明，Men1与Pten、Kmt2a（Mll1）、Kdm5a（Rbp2）、Ctnnb1（β-catenin）、Inhbb（激活素-B）或致癌基因Kras之间的遗传相互作用在胰岛肿瘤和 β 细胞增殖中的重要性（见表1）。在 β 细胞特异性 menin 缺失（Men1 f/f；RIP-Cre）的小鼠中对这些基因进行组合遗传操作表明，Pten或Kmt2a的缺失会加速胰岛肿瘤的形成并降低存活率，Ctnnb1或组蛋白去甲基化酶（Kdm5a）的缺失会降低胰岛肿瘤的形成并延长存活率，Inhbb的缺失不会影响肿瘤的形成但会延长 10 个月后的存活率，而活化的Kras（G12D）的表达会增强而不是抑制 β 细胞增殖。一种尚未被探索的方法来识别肿瘤中menin丢失的失调靶基因，即对MEN1相关肿瘤细胞及其对应正常细胞进行单细胞RNA测序分析。Menin 作为 MLL 重排白血病中的促癌因子的意外作用及其潜在的治疗应用Menin 与 MLL1 相互作用的发现揭示了 Menin 作为 MLL 融合蛋白的致癌辅助因子的惊人功能性贡献，而 MLL 融合蛋白可驱动一种侵袭性白血病 。10 % 的急性白血病患者存在 11q23 染色体上的MLL1 / KMT2A基因染色体易位， MLL1 的N端与 80 多个不同融合伴侣的C端融合。最常见的易位是 t(4,11)(q21;q23)、t(9,11)(p21;q23) 和 t(11,19)(q23;p13)，导致 MLL-AF4、MLL-AF9 和 MLL-ENL 融合蛋白的表达。 MLL 重排（MLLr）白血病是急性髓细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的一个独特亚群，影响儿童和成人。MLL1 是维持HOX家族基因表达所必需的，而 HOX 家族基因负责调节正常的造血分化。致癌 MLL 融合蛋白会导致急性白血病，因为它们会上调HOX基因（包括HOXA7、HOXA9和 HOX 辅因子MEIS1）的表达，而 MEIS1 可增强造血干细胞增殖并阻止造血分化。驱动 MLLr 白血病的 MLL 融合保留了 MLL 中与 Menin 相互作用的部分，而 Menin 与 MLL 融合蛋白的相互作用对于维持 MLL 融合驱动的基因表达程序至关重要 。因此，利用小分子阻断 MLL 在 Menin 中央腔/袋中的相互作用，提示这可能是治疗 MLLr 白血病的重要治疗策略。多年来，通过结构优化的化学设计，已开发出几种 menin-MLL 相互作用的小分子抑制剂，这些抑制剂具有更高的效力和特异性，可口服生物利用，且药物特性得到改善。这些抑制剂已在各种实验模型系统中进行了测试，在这些系统中，它们可以阻断造血干细胞增殖并促进分化——MLLr 白血病小鼠模型、患者来源的白血病细胞系以及这些细胞系和人类原代白血病细胞的 PDX 模型。这些研究的良好结果已转化为两种化合物正在进行的 1 期和 2 期临床试验：Kura Oncology (KO)-539，MI-3454 ( NCT04067336 ) 的结构类似物，以及 Syndax (SNDX)-5613，VTP-50469 ( NCT04065399 )的近似类似物。这些化合物还能阻断menin与WT MLL的相互作用，表明其在非MLLr白血病中具有治疗作用。在非MLLr白血病小鼠模型中，AML的发展依赖于核仁磷蛋白( NPM1 )基因突变（见于30%的AML患者），VTP-50469在白血病前期AML细胞中引发了细胞毒作用，表明其具有预防性治疗的潜力。Menin-MLL 相互作用抑制剂也在实体肿瘤实验模型中进行了测试，其中 Menin 已被证明可作为促癌辅助因子来阻断 Menin 和 WT MLL 之间的相互作用。较早的 Menin-MLL 抑制剂 MI-2 已被证明可以抑制组蛋白 H3.3(p.Lys27Met) 突变的儿童神经胶质瘤的肿瘤细胞生长。另一种 Menin-MLL 抑制剂 MI-503 的抗肿瘤作用已在去势抵抗性前列腺癌、尤文氏肉瘤和肝细胞癌中得到证实。menin-MLL 相互作用抑制剂在 MEN1 相关肿瘤细胞中的效用可能无关紧要，因为 Menin 在 MEN1 的背景下充当肿瘤抑制因子，并且肿瘤表现出双等位基因 Menin 的丢失或失活。然而，这些抑制剂尚未在保留野生型menin的散发性内分泌肿瘤或携带特定menin错义突变且保留与MLL相互作用（且无MEN1 LOH）的散发性肿瘤中进行测试。此类肿瘤的实验模型将有助于确定menin-MLL相互作用抑制剂是增强还是抑制内分泌肿瘤细胞的增殖。Menin 在非MEN1 靶组织中作为肿瘤抑制因子的作用大约 45% 至 50% 的BRAF突变阳性结直肠癌显示 WNT 通路的异常调节。在最近​​的一项研究中， 4% 的BRAF突变型结直肠肿瘤样本中检测到了MEN1基因密码子 R516（根据 Menin 亚型 1，为 R521）的体细胞失活热点突变。这些数据支持 Menin 在结直肠组织中作为肿瘤抑制因子的作用，并为结直肠癌的病理增加了另一个 WNT 通路相关基因，因为已经证明 Menin 参与了 WNT 通路的调节。在另一项近期研究了散发性骨肉瘤（恶性骨肿瘤）患者的种系易感性时，在欧洲血统的患者中观察到MEN1基因致病/可能致病变异的频率高于预期（0.5%）。这些发现对骨肉瘤患者的基因检测具有重要意义，并提示menin在骨骼中可能发挥抑癌作用。然而，MEN1患者中尚未发现成骨癌的报道。MEN1相关内分泌肿瘤发生发展中的表观遗传调控DNA 缠绕在组蛋白八聚体上，该八聚体由 4 个核心组蛋白（H2A、H2B、H3 和 H4）各 2 个拷贝组成，形成核小体，即染色质的基本单位。DNA 和组蛋白的表观遗传修饰可导致染色质结构闭合或开放，从而控制转录机制的进入以及 DNA 复制和修复等其他过程。各种表观遗传因子形成多蛋白复合体（其中可能还包含长链非编码 RNA），作为酶或辅助因子，“写入”、“读取”或“擦除”DNA 和组蛋白上的修饰。DNA 修饰包括甲基化、羟甲基化和进一步的氧化。组蛋白的翻译后修饰被称为组蛋白“标记”，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和其他修饰。精确调控这些表观遗传修饰及其调控机制对于预防可能导致肿瘤和其他疾病的细胞异常增殖和功能至关重要。由于表观遗传修饰可以被写入、读取和擦除，因此，利用能够阻断或增强酶活性或表观遗传调控因子关键相互作用的药物，可以将异常的表观遗传改变恢复到正常状态，从而为治疗提供了机会。MEN1相关肿瘤的表观遗传事件据报道，MEN1 相关肿瘤存在各种表观遗传学改变（图 3）。menin 与组蛋白修饰蛋白的相互作用，特别是与负责写入组蛋白标记 H3K4me3 的蛋白质复合物中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (KMT) MLL1/KMT2A 和 MLL2/KMT2B 的相互作用，支持了表观遗传调控在 MEN1 肿瘤中发挥作用的证据。组蛋白甲基转移酶甲基化核小体突出氨基酸链（组蛋白尾）中的赖氨酸或精氨酸残基。组蛋白 H3 可以在 4、9、27、36 和 79 位赖氨酸残基上发生甲基化，甲基化基团数量为 1、2 或 3 个。基因表达的激活或沉默受特定组蛋白H3赖氨酸残基的甲基化或去甲基化水平调控。H3K4me3是活跃转录基因的标记，而H3K9me3和H3K27me3与转录沉默相关。特定的赖氨酸去甲基化酶（KDM）可以消除H3K4或H3K9的单甲基化、去甲基化或三甲基化，例如赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1/KDM1A）、赖氨酸特异性去甲基化酶2（LSD2/KDM1B）和Jumonji AT-rich相互作用结构域1A（JARID1A/KDM5A/RBP2）。图 3.多发性内分泌肿瘤1型 (MEN1) 相关肿瘤的表观遗传调控示意图。左侧显示正常细胞中的表观遗传修饰。中间显示肿瘤中menin缺失后观察到或预测到的异常表观遗传变化。右侧显示异常表观遗传变化的后果。绿色和红色分别表示特定组蛋白或DNA表观遗传修饰的性质、基因表达的活性或抑制性标记。带有斜线的空心黑色椭圆表示该组蛋白标记的缺失。端粒替代延长 (ALT) 在肿瘤中被激活，而在正常细胞中不存在（用带有斜线的蓝色空心椭圆表示）。未显示 miR-24 介导的表观遗传调控。在β细胞特异性menin缺失的小鼠（Men1 f/f ;RIP-Cre）中，H3K4me3在MEN1相关胰岛肿瘤中的表观遗传调控已被探索。在2月龄Men1 f/f;RIP-Cre和对照RIP-Cre小鼠的胰岛中，已检测了基因激活标记H3K4me3及其对应隐性标记H3K27me3的全基因组分布（75）。抗H3K4me3免疫组织化学检测显示，与对照胰岛相比，menin缺失的胰岛中H3K4me3的整体/总水平没有显著变化。在 menin-null 胰岛中，H3K4me3 的丢失与特定基因组内的 H3K27me3 的获得相关，并且与对照胰岛相比，此类基因的表达显着降低，特别是编码胰岛素样生长因子 2 信使 RNA 结合蛋白 2（Igf2bp2）的基因。有趣的是，在 menin-null 胰岛中，改变的表观遗传标记（H3K4me3 的丢失和 H3K27me3 的获得）和 Igf2bp2 的表达降低可以通过同时删除 H3K4me3 去甲基化酶 Rbp2（Men1 f/f；Kdm5a f/ f；RIP-Cre）来逆转。抗 H3K4me3 免疫组织化学显示，与对照胰岛相比，menin-Rbp2-null 胰岛中 H3K4me3 的整体/总体水平没有显着变化。 β细胞特异性menin和Rbp2联合缺失的小鼠胰岛肿瘤形成率降低，生存期延长。因此，由于menin缺失而发生的特定表观遗传学改变是可以逆转的（通过去除Rbp2组蛋白去甲基化酶），而将表观遗传学改变恢复到基础正常状态也可以减少肿瘤形成。人们已研究了 Menin 与精氨酸甲基转移酶 PRMT5 相互作用对 MEN1 相关胰岛肿瘤细胞增殖的表观遗传调控，PRMT5 会沉积抑制性组蛋白标记 H4R3me2s。在 MEF 中，menin 与 PRMT5 共同抑制Gas1基因的表达，而 Gas1 基因参与 Hh 信号通路的激活。GAS1 是 Sonic Hedgehog 配体与其受体 PTCH1 结合以刺激 Hh 信号传导所必需的。因此，在 menin 缺失的肿瘤中，GAS1 抑制会被解除，从而激活 Hh 信号传导。使用 Hh 抑制剂 GDC-0449 对 8 月龄Men1 f/f ;RIP-Cre 小鼠治疗 4 周，可使胰岛 β 细胞增殖减少约 60%。但尚未研究其对肿瘤大小和总体生存率的影响。这项研究表明，阻断由于menin依赖性表观遗传标记的丢失而导致的异常信号传导可以抑制细胞增殖。在MEN1相关胰岛肿瘤中研究的另一种组蛋白修饰是与活性转录相关的组蛋白乙酰化。组蛋白尾部赖氨酸残基上的乙酰化标记由组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 沉积，并由溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白中的溴结构域读取。JQ1 是一种小分子抑制剂，可抑制溴结构域与乙酰化组蛋白的相互作用。给30周龄的Men1 f/f ;RIP-Cre小鼠每周注射两次JQ1，持续1个月，可使肿瘤中胰岛β细胞的增殖率降低49%至55%，并显著增加细胞凋亡。本研究未评估其对肿瘤大小和总生存期的影响。尽管尚未研究 MEN1 相关肿瘤中组蛋白乙酰化的具体表观遗传变化，但这项研究强调了针对组蛋白乙酰化标记的潜力。一些研究调查了 MEN1 相关肿瘤中的 DNA 甲基化，这是一种 CpG 位点的表观遗传修饰，尤其是在基因启动子区域。DNA 高甲基化通常与基因沉默同时发生。此外，H3K4me3 已被证实可以保护 CpG 岛免于 DNA 甲基化，从而调节基因转录。可以通过直接抑制建立、增殖和维持 DNA 甲基化标记稳定性的 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 来阻断 DNA 甲基化。在部分 MEN1 肿瘤中检测到了 DNA 高甲基化。在 MEN1 患者的甲状旁腺肿瘤和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 中检测到了整体 DNA 高甲基化。此外，在 MEN1 相关的晚期 pNET 中，启动子高甲基化是一个常见事件。在 RIP-TVA 小鼠中使用体细胞基因转移系统，DNMT1 的表达增加了 β 细胞增殖，这表明 DNMT1 可以作为抑制 DNA 高甲基化和 β 细胞增殖的靶点。已对 MEN1 相关的 pNET 进行了端粒长度评估。端粒是保护染色体末端的特殊染色质结构。端粒替代性延长 (ALT) 是一个端粒酶独立的过程，在癌细胞中被激活，以防止体细胞正常增殖过程中伴随的端粒缩短。ALT 与预后的相关性在不同类型的癌症中有所不同。染色质重塑基因死亡结构域相关蛋白 ( DAXX ) 和 X 连锁 α-地中海贫血/智力低下 ( ATRX ) 的突变与散发性 pNET 中的 ALT 激活相关。一项关于无功能性 pNET 的研究表明，48% 的散发性 pNET 和 25% 的 MEN1 相关 pNET 为 ALT 阳性，且 ALT 与疾病复发相关。非编码RNA (ncRNA) 介导的基因沉默是另一种在MEN1相关肿瘤中被研究的表观遗传机制。ncRNA有两种类型：短ncRNA（少于30个核苷酸）和长ncRNA（大于200个核苷酸）。microRNA是在转录和转录后水平调控基因表达的短ncRNA。在8周龄Men1 f/f ;RIP-Cre小鼠的增生胰岛和人类甲状旁腺肿瘤中，miR-24（及其未成熟形式miR-24-1）已被证实靶向menin，因为miR-24水平升高与menin水平降低相关。这种沉默menin的机制可能也导致了在MEN1相关肿瘤中MEN1失活的第二次体细胞“打击”，而这些肿瘤在MEN1基因座上没有表现出LOH。探索表观遗传诊断和治疗选择表观遗传改变在肿瘤中较为稳定，因此可用作诊断标记。此外，表观遗传改变是可逆的，可以通过靶向治疗恢复正常的表观遗传状态，例如通过阻断表观遗传调控因子的酶活性、破坏染色质修饰蛋白复​​合物中的特定相互作用、干扰表观遗传标记的读取，或靶向降解特定表观遗传因子。在Men1 f/f ;RIP-Cre 小鼠或人类肿瘤样本中，MEN1 相关肿瘤存在表观遗传学改变，这表明可将表观遗传学改变作为此类肿瘤诊断和治疗选择的生物标记物。MEN1 相关肿瘤中可能发生的表观遗传学改变包括：一部分基因中活性组蛋白标记 H3K4me3 的丢失、一部分基因中抑制性组蛋白 H3K27me3 的获得、由于Gas启动子区抑制性组蛋白标记 H4R3me2s 的丢失而导致的 Hh 信号增强、组蛋白乙酰化、DNA 高甲基化、ALT 和微小 RNA 介导的 menin 表达沉默（图 3）。DNA、组蛋白和 ALT 的表观遗传学改变是否同时发生在 MEN1 相关肿瘤中尚未研究。实验证据表明，去甲基化酶Rbp2的缺失可逆转Men1 f/f ;RIP-Cre肿瘤中组蛋白甲基化的变化，这表明利用表观遗传药物抑制MEN1相关肿瘤中的该去甲基化酶存在治疗潜力。同样，BETi (JQ1) 可降低Men1 f/f ;RIP-Cre肿瘤中的细胞增殖，这表明靶向组蛋白乙酰化可作为MEN1相关肿瘤的潜在表观遗传治疗选择。晚期肿瘤 DNA 的表观遗传变化可以通过血液和血清样本中的循环游离 DNA (cfDNA) 来测量。由于肿瘤中的表观遗传变化稳定，且 cfDNA 样本获取无创，因此这种潜在的诊断检测 (cfDNA 液体活检) 正在针对各种癌症进行探索，但尚未在临床环境中应用于任何类型癌症的治疗。针对肿瘤 DNA 高甲基化的治疗选择包括 DNA 低甲基化药物、地西他滨和氮胞苷，它们针对 DNA 甲基化酶。这些药物已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗特定的血液系统恶性肿瘤，并可在表现出 DNA 高甲基化的 MEN1 相关肿瘤实验模型中探索作为潜在的治疗选择。端粒特异性荧光原位杂交技术已用于测定人类肿瘤样本中的ALT状态，并可作为组织活检的诊断检测方法。已有针对ALT的潜在疗法被提出。miR-24介导的野生型MEN1等位基因沉默在无11q13 LOH的人类甲状旁腺肿瘤中的结果可进一步研究，以开发基于RNA拮抗剂的策略，从MEN1基因的非突变拷贝恢复menin的表达，从而控制肿瘤发生。表观遗传疗法的开发和应用仍面临诸多问题和挑战，例如在受影响组织中的细胞特异性靶向性、副作用、耐药性以及如何对靶点实现持续、一致和持久的作用。尽管有多种表观遗传药物正在临床试验中，但要将药物研发成果转化为人类患者，仍需克服这些挑战。对MEN1进行基因解码所获得的新认识目前的生殖细胞系或体细胞MEN1基因检测包括DNA序列分析（用于筛查编码外显子和剪接点突变）和多重连接依赖性探针扩增（用于缺失/重复 (del/dup) 分析）以筛查更大范围的变异。自发现以来，MEN1基因检测已成为MEN1诊断和治疗的重要组成部分。MEN1基因筛查有助于确诊临床诊断、确定携带者以及早期监测肿瘤。此外，在存在临床和遗传性MEN1的家族中，MEN1基因检测阴性的亲属可以免于终身肿瘤监测的负担。由来自国际中心的内科医生、外科医生、遗传学家和其他专家组成的专家小组制定的临床实践共识指南概述了对 MEN1 进行基因检测的建议。现行指南建议，患者在基因检测前后必须接受遗传咨询。关于哪些人应该接受检测，指南指出，应向以下人群提供检测：1) 临床 MEN1 的指示病例（表现为 2 个或以上 MEN1 相关内分泌肿瘤），2) 早在 5 岁之前患有 MEN1 基因的患者（已知的MEN1突变携带者）的无症状一级亲属，3) 患有 MEN1 基因的患者有症状的一级亲属，并表现为至少一种 MEN1 相关肿瘤，以及 4) 30 岁之前患有多腺体甲状旁腺疾病或甲状旁腺腺瘤的患者，以及任何年龄患有胃泌素瘤或多发性胰岛肿瘤的患者。测序和缺失/重复分析可在70%至90%具有MEN1典型特征的家族中识别出杂合的MEN1种系突变。2015年对已发表的种系突变的回顾发现了576个独特突变，2019年，MEN1突变通用突变数据库（UMD-MEN1数据库）报告了另外181个独特种系突变。这757个独特的MEN1种系突变覆盖了整个编码区，没有热点。明显致病的种系突变（69%）可预测 menin 的过早截短，包括无义突变（14%）、移码突变（42%）、剪接位点突变（10.5%）和大量缺失（2.5%）（图 4）。错义突变（25.5%）和一个或多个氨基酸的框内插入或缺失（indel）（5.5%）不能预测 menin 的明显失活，它们是良性还是致病性需要进一步研究。在多项研究和在家族成员中，通过分析突变类型或其位置与 MEN1 的临床表现，没有发现明确的基因型-表型相关性。同样，散发性肿瘤中的体细胞MEN1突变也没有发现任何热点或与特定肿瘤类型的明确基因型-表型相关性。图 4.不同类型MEN1突变的百分比分布。无义突变、移码突变、剪接突变以及占突变总数69%的大量缺失可预测menin的明显失活。错义突变和框内插入或缺失（indel）突变被从饼图中切出，以指示这两类突变中可能存在意义不明的变异。在出现符合MEN1临床特征的患者中，10%至30%未发现MEN1种系突变。这些MEN1突变阴性的患者可能携带当前基因检测方法无法检测的区域（例如非翻译区、内含子区和调控区）的MEN1种系突变，或肿瘤可能表现为体细胞嵌合体（合子后MEN1突变），或携带其他基因的种系突变（例如CDKN1B ），或多个肿瘤的临床表现是偶然发生的，没有潜在的种系突变。候选基因分析、全基因组测序（WGS）或全外显子组测序（WES）方法已被用于揭示MEN1突变阴性病例中的种系遗传缺陷。MEN1错义突变的计算机分析MEN1基因检测的挑战之一是对错义突变和框内插入/缺失突变的解读，这些突变无法预测对蛋白质结构或功能的明显破坏性影响。鉴于menin是一种多功能蛋白，与多种蛋白相互作用，错义突变和框内插入/缺失突变可能以各种方式破坏menin的功能。然而，目前尚无可靠的功能分析来确定MEN1错义突变的影响。无需进行功能研究，即可通过计算机模拟预测工具评估氨基酸替换对蛋白质结构或功能的影响：SIFT（从耐受性中筛选不耐受基因）、PolyPhen-2（多态性表型分析V-2）、MutationTaster、MutationAssessor和其他类似工具。预测程序基于多种标准，例如序列同源性、替代氨基酸之间的物理化学相似性、进化保守性或可用的三维结构。然而，这些工具仅用于预测，其对致病后果的解读应谨慎使用。人们已利用 menin 的结构来评估错义突变的影响。一项研究将 159 个独特的MEN1错义突变映射到 menin 的 3D 结构上，结果表明 66% 位于可能破坏蛋白质结构稳定的埋藏残基中。其余 34% 位于暴露于溶剂的位点，可能会损害蛋白质 - 蛋白质相互作用。这项研究并未比较致病性和良性错义突变之间的差异。另一项研究对 345 个MEN1错义突变进行了计算机热力学分析，分析了来自蛋白质数据库的各种结构的 menin 单独或与相互作用伙伴肽（MLL、JUND 或 MLL/LEDGF）或 menin-MLL 相互作用的小分子抑制剂形成的复合物。蛋白质结构的热力学不稳定度以 FoldX 程序计算的氨基酸取代引起的自由能变化 (ΔΔG) 来衡量。较高的 ΔΔG 值（> 4 kcal/mol）与强烈的不稳定效应相关，从而提供计算机模拟阳性预测值来区分致病性和良性错义变异。2015 年，美国医学遗传学和基因组学学会 (ACMG) 和分子病理学协会 (AMP) 在其标准和指南中推荐了一种变异分类框架。该框架提出了一个 5 级变异分类系统：致病、可能致病、意义不明、可能良性和良性。该分类基于等位基因频率、分离、从头、蛋白质表达、功能研究和其他因素。对于MEN1错义变异的解释，TENGEN 网络 (法国神经内分泌肿瘤肿瘤遗传学网络) 提出了对 ACMG-AMP 框架的调整。这些建议可用于MEN1错义变异的分类和 MEN1 的基因诊断。分子遗传学研究进展及其在MEN1基因诊断中的应用MEN1基因检测的优势之一是能够确诊临床MEN1。然而，对于临床MEN1患者，如果其疾病表现不完整，仅表现为表型拟态，或MEN1样病变，且其特征为在3个主要MEN1相关内分泌组织中仅有1个出现肿瘤，则MEN1基因检测结果为阴性。识别出至少有一个与MEN1重叠特征的内分泌肿瘤综合征的易感基因，有助于扩展MEN1突变阴性病例的基因诊断范围，使其能够将这些额外的基因纳入基因检测方法中（图5）。在有或无临床 MEN1 家族史的10% 至 30% 的MEN1种系突变阴性病例中，少数病例可能罕见地检测出 MEN1 样疾病基因的种系突变阳性（ CDKN1B或其他 CDKI 基因、CDC73、CASR、GNA11、AP2S1、GCM2和AIP）。因此，应通过基因组学方法进一步评估临床 MEN1 样病例的遗传易感性，以确定致病突变和基因。图 5.MEN1 及 MEN1 样疾病种系基因筛查建议方法示意图。MEN1：指患者患有 2 种或以上 MEN1 相关内分泌肿瘤。MEN1 样：指患者仅患有 3 种主要 MEN1 相关内分泌肿瘤中的一种。临床 MEN1：指患者具有 MEN1 或 MEN1 样疾病的特征。遗传性 MEN1：指种系MEN1突变阳性。WES（全外显子组测序）；WGS（全基因组测序）；+ve：基因检测阳性；-ve：基因检测阴性；+ve*：根据美国医学遗传学与基因组学学会 (ACS) 和分子病理学协会 (AMO) 的指南，基因检测阳性。在临床MEN1病例中发现潜在缺失的MEN1突变的一种方法是筛查MEN1的非编码区（启动子、内含子和非翻译区），这些区域不属于当前基因检测方法。一项研究对MEN1的整个7.2千碱基基因组区域进行了靶向二代测序，在76例患者中，有16例未检测到突变。此外，76例病例中均未在MEN1的非编码区中出现点突变或短插入/缺失突变，这表明此类突变可能非常罕见。仅有一项研究对既往MEN1基因检测呈突变阴性的患者的体质和肿瘤 DNA 样本进行了 WGS 。在分析的 6 名患者中，令人惊讶的是，在 3 名患者中发现了致病性MEN1种系杂合突变（2 个剪接位点变异 c.1186-2A > G 和 p.Arg223Arg (CGG > CGC)，以及一个错义变异 p.Pro12Leu），而之前的常规基因检测却遗漏了这些变异。一名患者在CASR (p.Ile555Val) 中出现致病性种系杂合错义突变，一名患者在 1q 染色体上出现种系杂合缺失，包括CDC73。在同一研究中，对另外 6 名突变阴性患者的肿瘤 DNA 样本进行的 WGS 未检测到任何可能作为肿瘤抑制因子的复发基因体细胞变异。因此，本次全基因组测序（WGS）分析的结果提示，先前常规基因检测可能遗漏种系突变，这可能是由于测序或变异分类方法较旧所致。因此，对于出现临床MEN1症状且MEN1突变可能性较高的个体（甲状旁腺、垂体和内分泌性胰腺肿瘤；或甲状旁腺和内分泌性胰腺肿瘤），重复进行MEN1基因检测可能有所帮助。可以考虑通过合作和其他新方法来识别10% 至 30% 临床 MEN1 突变阴性病例中的MEN1或其他基因的突变。血液转录组测序已被用于识别罕见疾病基因，即对从全血样本中分离的 RNA 进行 RNA 测序分析，以检测由于 DNA 变异导致的转录改变的任何证据。如果转录本在血细胞中表达（例如MEN1），则可以检测到编码外显子内的错义、同义和功能丧失突变对剪接和表达水平的影响。功能丧失突变可通过无义介导的衰变导致转录水平降低。此外，血液转录组分析可以识别由于调控区变异导致的一个等位基因表达降低。当与 WGS 结合时，可以识别出目标基因中导致转录改变的相应 DNA 变异。这种方法的局限性之一是，由于致病基因在血细胞中缺乏表达，因此无法识别致病基因。此外，如果致病变异不影响基因的剪接或表达，这种方法可能无法成功识别疾病易感基因。基因阳性和阴性 MEN1 患者的临床病程MEN1 主要以甲状旁腺肿瘤、DP-NET、垂体腺瘤和肾上腺肿瘤为特征。MEN1 的诊断可根据临床、家族或遗传标准进行。因此，临床诊断要求患者患有 2 种或以上 MEN1 相关肿瘤；家族性诊断要求患者患有 1 种 MEN1 相关肿瘤且一级亲属中至少有 1 人患有 MEN1；遗传性诊断要求患者有MEN1种系突变。根据所有这些诊断标准，高达 90% 的患者会被发现有MEN1突变。然而，迄今为止，尚未报道基因型-表型相关性，即使在同一家族中，肿瘤类型和肿瘤发病年龄也可能有显著差异。因此，应进行长期的放射学和生化筛查并采取适当的治疗，因为据报道，早期诊断肿瘤并采取适当的干预措施可显著提高患者生存率。但值得注意的是，MEN1突变也可导致家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症 (FIHP) 。FIHP 的特点是在超过 10.4 年的随访期间发生遗传性 PHPT 而没有发生其他 MEN1 相关肿瘤，并在 51.4 ± 14 岁时发展为 PHPT 。因此，对于高龄出现 PHPT 且在 10 年随访后未出现进一步的 MEN1 表现的患者，也应考虑 FIHP 的诊断。在根据临床标准确诊的MEN1患者中，10%至30%的患者未发现MEN1突变。这些突变被称为拟表型，在临床上具有挑战性，因为该疾病的临床表现和家族外显率尚不明确，因此其发生肿瘤的风险以及最合适的筛查方案尚有争议。此外，对一个由152名成员组成的大型MEN1家族队列的分析表明，该家族中10%被诊断患有MEN1的个体并没有携带MEN1突变，这表明在有MEN1家族史的MEN1患者中也可能出现拟表型。确定一个人是否为 MEN1 尤为重要，因为有报道称，MEN1突变阴性患者的疾病侵袭性较低，与MEN1突变阳性患者相比，他们首次出现肿瘤表现的中位年龄晚 13 岁，第二次出现肿瘤表现的中位年龄晚 9 岁 。此外，与突变阳性组的 76 名患者相比，突变阴性患者未发现第三种表现，并且MEN1突变阴性患者组的中位生存期比阳性患者长 14 年（年龄 87 岁 vs 73 岁）。然而，每位MEN1突变阴性患者的病程可能不同，根据基因分析对该组进行细分将有助于确定最合适的筛查和治疗。迄今为止，已报道了许多基因导致 MEN1 表型模拟。这些基因包括：细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 1B（CDKN1B），其编码细胞周期调节肿瘤抑制蛋白 p27 Kip1；转染过程中重排的（RET）原癌基因，其编码来自神经胶质细胞系的神经营养因子家族细胞外信号分子成员的受体酪氨酸激酶（RTK）；CDC73，其编码副纤维蛋白，其是聚合酶 II 相关因子蛋白复合物的亚基，其与 RNA 聚合酶 II 亚基 POLR2A 和组蛋白甲基转移酶复合物相关；CASR，其编码 G 蛋白偶联受体；以及芳烃受体相互作用蛋白 ( AIP )，其编码一种肿瘤抑制蛋白，该蛋白与蛋白激酶 A 亚基 R1-α (PRKAR1A) 和 C-α (PRKACA) 相互作用并共定位。在患有 MEN1 相关肿瘤的患者中观察到CDKN1B突变。这些患者被归类为患有 MEN4，迄今为止已报告了 25 多例。MEN4 患者中最常见的肿瘤是甲状旁腺肿瘤，其次是垂体腺瘤和 pNET，偶尔还有肾上腺肿瘤和非内分泌肿瘤，如脂肪瘤和脑膜瘤。此外，关于这些肿瘤发病年龄的细节有限；然而，据报道一名 15 岁个体患有 PHPT，这表明，与 MEN1 类似，MEN4 患者在儿童期或青少年期也可能患上肿瘤。虽然临床表现与 MEN1 相似，但也观察到了一些关键差异；例如，目前尚无 MEN4 患者出现泌乳素瘤的报道，MEN4 患者中 DP-NET 的患病率仅约为 25%，而 MEN1 患者中则高达 70%。除CDKN1B突变外，在 MEN1患者中还发现了其他 CDK 家族成员的突变，包括编码 p15 INK4b的CDKN2B、编码 p18 INK4c的CDKN2C和编码 p21 Cip1的CDKN1A 。这些突变的报道病例数少，因此难以准确预测肿瘤表现；然而，已有报道称这些患者患有甲状旁腺、垂体和肾上腺肿瘤，以及前列腺和乳腺肿瘤。此外，预计携带CDKN1B突变的患者仅占MEN1样个体的约3%，而携带CDKN2B、CDKN2C和CDKN1A突变的患者估计分别最多占1%、0.5%和0.5%。因此，CDK家族突变可能仅发生在被定义为MEN1拟表型的一小部分患者中。对根据临床标准初步诊断为 MEN1 的患者和家族进行分析，还发现了可能代表 MEN1 表型的其他基因，包括RET、CDC73、CASR和AIP。RET突变通常与 MEN2（以前称为 MEN2A）和 MEN2B（以前称为 MEN3）有关。 MEN2 的特点是发生髓样甲状腺癌 (MTC)、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤；而在 MEN2 中甲状旁腺肿瘤很少见，并且 MTC 和嗜铬细胞瘤的发生与马凡氏样体型、粘膜神经瘤、髓质角膜纤维以及导致巨结肠的肠道自主神经节功能障碍有关。然而，一名患者在 48 岁时因促皮质素瘤而出现库欣病，后来发展为 PHPT，并被临床诊断为 MEN1，但未发现MEN1突变，随后在 66 岁时被发现患有 MTC 和嗜铬细胞瘤，并且有RET突变（116 RET突变），与 MEN2 的诊断相符。CDC73突变是一种基因，其突变通常会导致甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤 (HPT-JT) 综合征，其特征是甲状旁腺肿瘤、骨化颌骨纤维瘤、肾肿瘤和子宫肿瘤。据报道，两例无亲缘关系的患者也出现了与CDC73突变相关的 MEN1 表型模拟，这两名患者最初被诊断为 MEN1，但基因分析显示他们有CDC73突变；一名患有 PHPT 和泌乳素瘤，另一名患有肢端肥大症、PHPT 和 pNET。与CASR突变相关的 MEN1 表型拟态通常导致 1 型家族性低尿钙高钙血症和 FIHP，据报道，两例无亲缘关系的患者出现了该表型；一名患有肢端肥大症和可能由 PHPT 引起的高钙血症，另一名患有原发性肿瘤不明的 NET 肝转移和 PHPT。因此，这些患者代表了 MEN1 表型拟态，因为他们在与甲状旁腺肿瘤相关的遗传性疾病的背景下出现了 MEN1 肿瘤表现。与AIP相关的 MEN1 表型拟态据报道，在一名肢端肥大症和 PHPT 患者中发现了一种通常会导致家族性孤立性垂体腺瘤的突变，从而说明存在 MEN1 表型相似的情况，即甲状旁腺肿瘤的发生发生在与垂体腺瘤相关的遗传性疾病的背景下。这些发现表明，如果患者根据 PHPT 和垂体肿瘤的共同表现被诊断患有 MEN1，则建议检测MEN1、RET、CDKN1B 、 CDKN2B、CDKN2C、CDKN1A 、 CDC73、CASR或AIP突变，以确定患者是否患有 MEN1，或者是否可能患有 MEN2、MEN4、HPT-JT、FHH、FIHP 或家族性孤立性垂体腺瘤。此外，PHPT 和垂体腺瘤的患病率都在迅速上升，过去 20 年间，PHPT 在女性中的患病率从每 10 万名女性中从 76 例上升到每 10 万名男性中从 30 例上升到每 10 万名男性中从 85 例上升到每 10 万名女性中从76例上升到每 10 万名女性中从 85 例上升到每 10 万名男性中从 30 例上升到每 10 万名女性中从 85 例上升到 122 例，超过 25% 的未经选择的尸检和 20% 的颅内影像学检查人群被确诊为垂体肿瘤（123）。因此，患者同时患上甲状旁腺和垂体肿瘤，从而符合 MEN1 临床标准的可能性也在增加。这再次强调了对 MEN1 患者进行详细的种系基因检测和家族调查的必要性。报道称，有几组患者患有 MEN1 样综合征，但 MEN1、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CDC73、CASR、RET 和 AIP 突变检测结果为阴性。这些患者的MEN1基因非编码区可能存在突变，从而影响menin的表达，例如启动子区或增强区。因此，cDNA 测序可能有助于识别剪接变化等。然而，MEN1 表型模拟的发病机制中可能还有其他尚未报道的基因参与。为了识别新的 MEN 致病基因，可能需要对大量患者进行基因分析。这可能是因为在临床诊断的 MEN1 患者中，只有不到 20% 会出现新基因。因此，总而言之， MEN1突变阴性患者的临床病程与MEN1突变阳性患者的临床病程不同。目前，包括CDKN1A、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CDC73、CASR、RET和AIP在内的基因检测可能有助于发现 MEN1 表型拟态；然而，这些基因检测仅占MEN1突变阴性病例的约 5% 至 10%。因此，未来识别新基因的研究对于确定MEN1突变阴性 MEN1 患者的治疗方案和筛查方案至关重要。儿童和青少年MEN1的临床表现约有 12% 至 17% 的 MEN1 患者在 20 岁前被诊断出患有此病。临床证据表明此病在青春期前并不常见，目前的共识指南建议对确诊的 MEN1 携带者从 5 岁开始进行表型筛查。即使MEN1突变的外显率与年龄有关，但有些患者在 5 岁时就已经出现了 MEN1 的临床表现。因此，临床指南建议尽快对 MEN1 突变患者的无症状亲属进行基因检测，最好在 10 岁前进行。对于幼年时出现单个、看似散发性的 MEN1 相关肿瘤的个体，应建议进行MEN1种系突变分析。年轻患者早期出现的经典MEN1内分泌疾病可能是该综合征的首发表现，因此对其的识别不仅有助于密切监测患者的治疗，还可以指导其他内分泌疾病的筛查。关于种系MEN1突变导致儿童和青少年垂体腺瘤的作用的开创性论文描述了催乳素 (PRL) 分泌肿瘤是最常见的表现，生长激素 (GH) 过量很少见，可能与分泌 GH 释放激素的胰腺肿瘤有关。MEN1 综合征的诊断年龄因临床、家族或基因诊断而异。临床上，功能性肿瘤的诊断比无功能性肿瘤的诊断要早得多。家族性诊断可以在出生时识别基因携带者，并有可能追踪特定患者的疾病自然史。未来基于广泛基因组分析的测试将允许识别即使是散发性无症状携带者的基因突变。儿童诊断与高危患者的症状前筛查有关，这使得能够及早发现和干预，从而降低与这些肿瘤相关的死亡率和发病率。 MEN1 管理的症状前筛查建议是基于报告的疾病表现的最小年龄，这不能被视为精确的最佳时机。诊断和治疗原发性甲状旁腺功能亢进症PHPT 是 MEN1 患者最早的实验室和/或临床表现。一项评估了 122 例 21 岁以下 MEN1 患者的研究报告了最小的病例为 4 岁，儿童患病率为 75%。另一组研究证实了这一数据，患病率为 58%。尽管已证实 PHPT 儿童患者佝偻病和骨软化症的发病率高于成人患者，但 PHPT 在年轻 MEN1 患者中主要无症状。曾报道过一例 MEN1 相关 PHPT 严重并发症的病例：一名 14 岁的 MEN1 男孩在没有其他已知病因的情况下发生了中风，但仅有 PHPT。监测期间出现高钙血症提示PHPT，应同时监测钙和完整甲状旁腺激素水平。诊断处理通常与成人患者相同。MEN1 患者中 PHPT 的治疗是手术性甲状旁腺切除术。对于成年患者，不应推迟手术，因为 MEN1 相关 PHPT 的骨骼并发症比散发性 PHPT 更严重。已发表的数据显示，19 名 MEN1 青少年患者在 20 岁前患上 PHPT，并在 25 岁前接受甲状旁腺切除术以控制血钙，支持手术避免 PHPT 并发症，尽管其中 2 名患者术后出现了甲状旁腺功能减退症。始终建议进行甲状旁腺次全切除术。已经证实，对于患有新生儿严重甲状旁腺功能亢进症的儿童，使用拟钙剂西那卡塞进行治疗是成功的，但对于患有 MEN1 的儿童，目前还没有关于西那卡塞单药治疗的反应的报告。垂体肿瘤在年轻 MEN1 患者中，垂体腺瘤的发病率位居第二（> 30%），这些患者的诊断年龄最早为 10 岁。已知成人 MEN1 相关垂体腺瘤在女性中比男性更常见。相反，在儿童中，男孩中大腺瘤的发生率和严重症状比女孩中更常见。与成人相似，泌乳素瘤是儿童中最常见的 MEN1 相关垂体肿瘤。在儿童 MEN1 患者中，垂体相关库欣病比肾上腺病变引起的库欣综合征更常见。一些出版物将垂体瘤描述为具有侵袭性，因为它们比散发性病例的垂体瘤更大，并且在诊断时可能为多发性，且对标准治疗的反应较差。文献中报道了一例患有MEN1的男孩，他在19岁时患上了促甲状腺激素分泌垂体癌。MEN1相关垂体瘤的侵袭性是预计在5岁时进行筛查的重要原因。年轻患者的垂体瘤治疗应遵循散发性垂体瘤的标准疗法。对于巨泌乳素瘤，MEN1突变的存在与高达 16% 的患者对多巴胺治疗的抵抗独立相关 ( 143 )。神经内分泌肿瘤NET 是年轻 MEN1 患者中最罕见的病变，最小患者的诊断年龄为 8 岁。有趣的是，在年轻 MEN1 患者中系统性地使用内镜超声 (EUS) 提供的证据表明，临床上隐匿性（无功能性）pNET 在儿科病例中患病率高达 42%。与成人不同，胃泌素瘤在 MEN1 患儿中很少见，但一旦出现则具有很强的侵袭性。MEN1 儿童的父母应接受教育以识别与 Zollinger-Ellison 综合征 (ZES) 相关的症状。此外，MEN1 相关胰岛素瘤是法国青少年 MEN1 人群中最常见的 NET，其发病非常早熟且诊断较晚。这种延迟的一个可能解释是低血糖和癫痫相关症状的重叠，而癫痫在婴儿期是一种较为少见的疾病。最后，对于少数受胸腺NET影响的年轻MEN1患者来说，这种疾病是致命的。总而言之，这些都是决定何时对年轻MEN1患者开始临床监测的重要因素。十二指肠胰腺疾病是成年MEN1患者死亡的主要原因，尽管罕见，但在儿童和青少年中也存在，因此需要积极监测。胰岛素瘤等疾病可通过手术治愈，从而避免严重的低血糖和脑损伤( 147 )。一般建议2012 年临床指南发布后开展的不同研究表明，儿童和青少年的死亡率很低，而 PHPT、DP-NET 和垂体疾病的表现发病率却并不少见。儿童和青少年的 MEN1 相关内分泌肿瘤的临床表现似乎与严重程度更高的成人不同。在儿童早期发现内分泌肿瘤可能降低 MEN1 的发病率，就像在其他遗传性肿瘤综合征中观察到的那样。重要的是要记住，任何与积极的早期肿瘤监测和干预相关的决定都应考虑患者的偏好，并确定任何经济和心理负担。在支持和管理这些年轻患者时，一个重要的考虑因素是评估侵袭性或偶然发生功能性疾病的可能性与频繁医疗监测的负担之间的关系。不良生育能力、妊娠结局以及父母 MEN1 的影响受 MEN1 影响的女性通常在育龄期间表现出典型的内分泌疾病。其中一些内分泌表现已知可能会影响生殖健康。一份报告描述了一个家族，该家族通过连锁分析进行基因分型，其中两个兄弟姐妹被发现为纯合子，纯合性并未导致更严重的表型，但却可能导致受孕时出现不明原因的不孕症。令人惊讶的是，直到最近，关于 MEN1 对妊娠影响的已发表研究很少，因此除了少数病例报告外，缺乏指导产前管理的数据。然而，有一些病例报告概述了 MEN1 患者妊娠期间 PHPT 和散发性垂体肿瘤和 DP-NET 的管理。关于 MEN1 对生育力和妊娠影响的数据基于对更常见的散发性单器官功能障碍（例如孤立性 PHPT、垂体肿瘤和 NET）的累积经验。生育能力不良泌乳素瘤占 21 岁之前发生的垂体腺瘤的 70%，该瘤被认为会降低生育能力，而 PHPT 本身并不影响生育能力。在一项基于历史人群的分析中，对塔斯马尼亚州多代家系（称为 Tasman 1 MEN1 家系）的生育能力和妊娠结局进行了分析，发现 MEN1 对患者的生育能力和死产没有不利影响。这一发现最可能的解释是，在 MEN1 患者中，20 岁之前常见的甲状旁腺和垂体肿瘤缺乏症状。事实上，在基于塔斯马尼亚人群的分析中，大多数妊娠应该发生在亚临床垂体或甲状旁腺疾病的背景下。同样，在芬兰的 MEN1 家系中，生殖适应性并未受到该疾病的影响。对大型Tasman家系的分析也使得排除母亲MEN1基因状态对后代性别或MEN1基因状态的任何不利影响成为可能。近期一项回顾性澳大利亚分析评估了Tasman 1队列中26名女性的96例妊娠，结果发现MEN1阳性女性的紧急剖宫产率和流产率并无显著差异。总体而言，有限的已发表数据表明，MEN1 对患者的生育能力没有不良影响；然而，MEN1 患者的垂体疾病可能会损害生殖潜能。因此，应告知 MEN1 患者，需要对任何潜在问题进行仔细的产前检查，并仅对特定患者进行有针对性的干预。妊娠结局令人惊讶的是，关于MEN1对妊娠结局影响的已发表研究很少，这使得指导医生和患者如何管理妊娠期的MEN1患者变得困难。已发表的病例报告仅提供了有限的经验，无法得出结论：MEN1孕妇的内分泌紊乱程度各异，母胎并发症的表现也各异。由于关于散发性单器官内分泌疾病影响的报告出版物有限，因此可根据有限的这些出版物间接加权 MEN1 女性的妊娠结局。妊娠期 PHPT 并发症与母亲、胎儿和新生儿并发症的高发性相关，并且与母亲钙水平的程度成正比。母亲并发症包括肾结石、胰腺炎、急性高钙血症、高血压危象、心律失常、先兆子痫和流产。妊娠期 PHPT 可导致宫内生长受限、早产、宫内胎儿死亡、新生儿低出生体重和低钙血症 ( 157 )。不良后果似乎与高钙血症的程度有关，而与 PHPT 的存在无关。MEN1 女性妊娠期间需监测血钙水平，并保持在轻度至中度水平。甲状旁腺切除术通常应尽可能避免，必要时应在妊娠中期进行。新生儿应监测低钙血症。非甲状旁腺MEN1相关内分泌疾病在妊娠期较少见。垂体疾病是MEN1孕妇中第二常见的内分泌疾病，其中泌乳素瘤和无功能腺瘤的患病率最高，且会导致孕产妇和新生儿并发症（例如高血压和低出生体重）。由于MEN1阳性母亲的婴儿低血糖症患病率较高，MEN1孕妇的妊娠期糖尿病发病率较高。因此，应积极监测MEN1孕妇及其后代的血糖。父母MEN1的影响在 Tasman 1 队列中进行的一项大型调查显示，父母患有 MEN1 与产后新生儿易感性高相关，而最常见的代谢改变高钙血症不能完全解释这一现象。主要的新生儿并发症包括出生体重较低、住院时间较长和入住更高依赖性婴儿室、低血糖以及较少见的低钙血症。父母患有 MEN1 的儿童出生后死亡风险较高，这不仅是因为母亲患有 MEN1 的后代，也因为父亲患有 MEN1 的后代存在这一风险。感染似乎是这些儿童死亡的一个重要原因，有人提出 menin 可能在控制免疫系统方面发挥作用。MEN1 中的功能性和非功能性十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤的遗传和临床特征及其对这些肿瘤诊断和治疗的影响在 MEN1 患者中，DP-NET 发病率很高，并且是目前因转移性疾病而导致 MEN1 患者过早死亡的主要原因。据报道，早在 10 岁之前，少数 MEN1 患者就会患上 DP-NET。50 岁时，约 50% 的患者患有或曾患有 DP-NET，80 岁以上的患者患病率上升到近 90%。在 MEN1 家族中，有迹象表明，在连续几代患者中，肿瘤出现得更早。在患者的一生中，整个胰腺中可能会出现多种功能性肿瘤和无功能性肿瘤，这进一步增加了个体患者的管理复杂性。因此，MEN1 携带者应从幼年起接受症状前强化筛查，以便及时干预，预防疾病和转移。深入了解不同类型 DP-NET 的临床和遗传特征及其对患者管理的影响，对于妥善管理患者至关重要。由于 MEN1 疾病的复杂性，为了根据个体患者需求做出明智且及时的决策，由经验丰富的多学科团队进行合作研究至关重要。功能性（分泌激素的）DP-NET 通常根据血浆生化标志物升高和由 NET 产生的激素引起的内分泌综合征来诊断。功能性 DP-NET 的治疗既需要治疗由激素分泌过多引起的功能性综合征，也需要减轻远处转移的肿瘤风险，同时尽量减少治疗相关的发病率和死亡率。这对于胃泌素瘤（MEN1 中最常见的功能性 DP-NET）尤其具有挑战性。大约 30% 的 MEN1 患者患有胃泌素瘤。这些肿瘤会分泌胃泌素，如果不加以控制，会导致胃酸分泌过多，随后发生严重的消化性溃疡和胃肠道出血，即所谓的 Zollinger-Ellison 综合征。 MEN1 中的胃泌素瘤通常很小，大多数位于十二指肠粘膜下层。质子泵抑制剂对治疗消化性溃疡病有效，因此建议用于治疗大多数胃泌素瘤患者。MEN1 相关胃泌素瘤的预后难以解释，因为关于诊断和治疗的研究之间存在很大差异。一项法国队列研究表明，无论肿瘤大小，胃泌素瘤均与远处转移风险增加有关。在这项研究中，转移性胃泌素瘤与患者生存期无显著相关性。然而，在 MEN1 患者亚组中，胃泌素瘤似乎具有侵袭性病程，伴有远处转移和早期死亡。在这项研究中，侵袭性肿瘤行为与较大的肿瘤大小和较高的胃泌素水平相关。近期一项基于人群的研究表明，患有胃泌素瘤的MEN1患者的预期寿命缩短。此外，该研究还显示空腹血清胃泌素水平与总生存期相关，因此可以为选择可能受益于手术的患者提供依据。然而，由于胃泌素瘤手术通常范围广泛，并非总能治愈，且与并发症相关，因此在手术适应症和时机方面存在争议。值得注意的是，既往幽门螺杆菌暴露与MEN1患者高胃泌素血症的患病率和严重程度增加相关。基于这些发现，建议所有MEN1患者均应常规进行幽门螺杆菌血清分型，并对有活动性感染证据的患者进行根除治疗。在 MEN1 患者中，最常见的功能性 pNET 是胰岛素瘤，发病率为 10% 至 15%。胰岛素瘤会导致有症状的、甚至危及生命的低血糖症。患者通常很年轻，在存在多个其他 pNET 的情况下，胰岛素瘤的定位很困难。因此，决定手术的类型和范围是一个复杂的过程。尽管仅对 6 名有胰岛素瘤证据的 MEN1 患者进行了研究，但最近开发的68 Ga-exendin-4 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 扫描似乎有助于指导选择性胰腺手术。这种功能成像技术利用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体与合成的 GLP-1 类似物 exendin-4 的结合。尽管手术策略各有不同，但切除MEN1相关胰岛素瘤通常有效，但具体效果取决于患者的个体特征。同样的困境也适用于更为罕见的功能性pNET，例如胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤和生长激素释放激素瘤，这些肿瘤也会因激素分泌过剩而出现症状，预后不良。无功能性 pNET (NF-pNET) 是 MEN1 患者中最常见的 pNET。因此，临床实践指南建议通过血浆生化肿瘤标志物结合放射学检查或 EUS筛查新肿瘤并监测现有肿瘤。根据最近的文献，不再建议每年使用肿瘤标志物来诊断 NF-pNET 。首选的放射学检查是磁共振成像扫描，不仅因为累积电离辐射暴露的风险较低，而且因为与 CT 扫描相比灵敏度更高。EUS 是最敏感的成像方式；然而，它依赖于操作者并且具有侵入性。使用68 Ga-DOTA PET-CT 进行功能成像似乎对检测流行的 NF-pNET 转移最有用。到目前为止，尚未就最佳随访计划和手术干预时机达成一致，而手术干预是唯一的治愈方法。鉴于缺乏高质量的证据，对现有文献的评估仍然存在对手术干预时机和干预程度的不同意见。在照顾 MEN1 患者的多学科团队中，NF-pNET 的管理是最大的难题之一。一方面，NF-pNET 手术通常会导致严重的短期和长期并发症，在进行手术前的决策中应考虑到这些并发症。另一方面，到目前为止，手术是 NF-pNET 的唯一治愈方法。在一项小型非随机非盲研究中，生长抑素类似物 (SSA) 兰瑞肽似乎可以改善小于 2 cm 的非转移性 NF-pNET 患者的无进展生存期 (PFS)。然而，在其应用于临床实践之前，还需要更有力的证据。对于MEN1相关的NF-pNET，要制定最佳的随访和治疗方案，需要深入了解其自然病程和预后因素。NF-pNET病例稀缺，且常存在偏倚风险。这强调了在将这些科学发现应用于临床实践之前需要谨慎。在患者的随访中，pNET 的大小通常用于决定随访时间表和何时进行手术。从现有研究中可以得出结论，肿瘤越大，转移的可能性就越大，生存率也越差。此外，从比较手术切除和观察等待策略效果的研究中可以得出结论，肿瘤小于 2 cm 的患者发生转移和死亡的总体绝对风险较低。因此，对于这些患者，观察等待策略似乎在肿瘤学上是安全的，当权衡并发症风险时，手术并不足以降低转移风险。在日常临床实践中，肿瘤随时间推移的生长情况通常被用作个体患者病程的预测指标。在上述综述中，确定了两项评估 NF-pNET 生长的研究。总体而言，从目前可用的文献中可以得出结论：小于 2 cm的NF-pNET 病程通常稳定，对这些患者采取观察等待策略似乎是安全的。然而，小于 2 cm 的 NF-pNET 很少发生转移，因此迫切需要可靠的个体患者病程预测指标，以便为个体患者做出决策。已对 MEN1 患者进行了多项研究，评估了通过手术切除的 NF-pNET 的病理检查评估的肿瘤组织标志物的预后价值。对非 MEN1 相关 NET 的研究清楚地表明，根据有丝分裂指数和 Ki67 标记指数较高的肿瘤，患者生存率较差。仅在一项研究中，肿瘤分级被评估为因 NF-pNET 而手术的 MEN1 患者生存率的预测因素。与 Ki 67 标记指数相比，根据有丝分裂指数评估的肿瘤分级较高，肝转移的风险较高。这些患者通常接受大于 2 cm 的肿瘤手术。表观遗传学改变促进肿瘤发展。该机制具有潜在的可逆性，因此可能成为新的治疗靶点。据报道，启动子高甲基化在偶发性pNET中存在。在MEN1相关的pNET中，也研究了以累积甲基化指数表示的启动子高甲基化与临床结果之间的关联。NF-pNET远处转移患者的累积甲基化指数似乎更高。Cejas 等人的研究显示，在 NF-pNET 组中，表达转录因子 ARX 的 α 细胞肿瘤与表达转录因子 PDX1 的 β 细胞肿瘤之间存在差异。本研究通过免疫组织化学方法评估了这两种转录因子。MEN1 相关 NF-pNET（通常大于 2 cm）术后远处转移的发生与 ARX 表达密切相关，而非 PDX1 表达。值得注意的是，在 ARX 阳性表达的此类肿瘤亚组中，远处转移几乎全部发生在伴有 ALT 的病例中。在目前可用的标志物中，WHO 肿瘤分级可用于评估转移风险。由于 2 级肿瘤转移风险更高，因此应在切除此类肿瘤后密切随访患者。此外，可以通过免疫组织化学方法评估转录因子 ARX 和 PDX1 等组织预后因素。此外，ALT 可作为重要的补充生物标志物，用于预测表达 ARX 的肿瘤患者的转移风险。需要新的生物标志物，例如多分析物循环转录瘤、基于组织的分子因子和基于图像的标志物，以预测个体 MEN1 患者的肿瘤病程。未来十年，MEN1 相关 DP-NET 的目标应该是能够在疾病早期预测侵袭性行为，并开发新的疗法来预防转移性疾病。散发性pNET患者通常伴有转移性疾病，而研究旨在开发针对晚期疾病的新型治疗方案并预测治疗反应，因此MEN1存在预防转移性疾病的机会。由于MEN1是一种罕见疾病，且迫切需要高质量的研究，因此患者应在专业中心接受治疗，这些中心将多学科专业护理与合作研究相结合，以寻求新的见解，为患者提供更个性化的治疗。MEN1 内分泌肿瘤手术方法的创新由于MEN1疾病具有多灶性和多腺体特性，且即使手术干预后肿瘤复发风险较高，其手术治疗复杂且存在争议。在做出手术决定之前明确诊断MEN1，并将患者转诊给有治疗MEN1经验的外科医生，对于避免不必要的手术或不恰当的手术方法至关重要。甲状旁腺肿瘤的治疗MEN1 PHPT 的手术时机和范围仍存在争议。一旦需要手术干预，通常建议以甲状旁腺次全切除术（切除 3-3.5 个腺体）作为初始治疗。如果切除 3.5 个或更多腺体，则疾病持续存在的概率为 5% 至 6%。术前影像学检查不够可靠，不足以证明单侧探查的合理性，86% 的患者存在增大的对侧甲状旁腺肿瘤而被遗漏。其余患者中，50% 的患者在术中可发现对侧最大的甲状旁腺。由于增生的甲状旁腺组织可被刺激从胚胎位置沿着颈部和纵隔的路径生长，因此通常需要再次手术。甲状旁腺全切除术并将甲状旁腺组织自体移植到前臂可能会带来严重的后遗症，导致患者出现甲状旁腺功能低下。同期进行经颈部胸腺切除术可降低复发率，理论上还可降低胸腺神经内分泌肿瘤（可发生在男性中）的发展风险，因此建议在初次手术中进行。标准颈部探查仍然是首选方法。初次手术时，应显露所有 4 个甲状旁腺。有时还会发现多余的甲状旁腺组织。甲状旁腺的大小和重量可能有所不同。选择残余部位的因素包括相对宏观正常性、保留腺体以便后续再次手术的可及性（下甲状旁腺可能更适合位于更靠前的位置，远离喉返神经）以及血管活力。作者在探查早期选择残余部位，以便在切除其他腺体之前确认其活力。理想的残余部位约为正常腺体 (60 毫克) 的两倍。机器人和视频内镜技术已被描述，但其资源配置和价值尚未被证明更佳。然而，对于复发性病变或位于纵隔内且无法经颈部入路的病变，视频辅助胸腔镜技术是有用的。十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤的治疗DP-NET 的手术时机和范围存在争议，取决于多种因素，包括症状的严重程度、疾病的范围、功能成分、部位以及单纯剜除术、次全或全胰腺切除术和胰十二指肠切除术（PD；Whipple 手术）的必要性。胰十二指肠切除术的治愈率较高，可改善总体生存率，但术后并发症和长期患病率也较高。应仔细考虑风险和益处，并根据具体情况做出手术决定。对于开放手术或微创（腹腔镜或机器人）手术，对于特定患者，微创胰腺切除术似乎是安全的，并且与住院时间较短、并发症较少相关。过去几十年来，微创手术技术在肿瘤外科领域取得了显著发展，包括微创胰腺切除术。由于远端胰腺切除术相对简单，微创远端胰腺切除术已被广泛接受，并且越来越多地应用，且据报道其安全性较高 ( 210 )。大型回顾性分析以及最近的系统评价表明，与开放性远端胰腺切除术相比，微创远端胰腺切除术失血量更少、住院时间更短，两种技术在短期并发症（包括术后胰瘘）发生率、死亡率或完全肉眼肿瘤切除率方面没有显著差异。Alfieri 及其同事报道了一项意大利大型多中心对比研究，比较了腹腔镜与机器人远端胰腺切除术治疗 pNET。该研究共纳入 181 名患者（96 名机器人远端胰腺切除术和 85 名腹腔镜远端胰腺切除术），作者报告称，这两种方法对于 pNET 治疗都是安全有效的，两组之间的中转率、术后发病率和胰瘘发生率相似。据报道，与腹腔镜 PD 相比，机器人方法具有更高的脾脏保留率和更少的失血量，但这是一种技术要求很高的外科手术，与高死亡率和发病率有关。微创 PD 技术不断发展，其中最重要的是机器人手术平台的出现。LEOPARD-2 试验在荷兰进行。这项多中心全国性研究在入组 99 名患者后因安全问题提前终止，报告称腹腔镜组 90 天死亡率为 10%，而开放组为 2%。LEOPARD-2 试验的结果清楚地表明了腹腔镜 PD 的安全性问题。增强的手术灵活性，特别是机器人手术平台提供的广泛的器械关节范围，可以提高机器人 PD 的安全性和普遍性，一些回顾性队列研究已经报告了有希望的结果。越来越多的报告支持使用机器人微创 PD（图 6）；然而，有必要进行前瞻性随机对照试验，以确定机器人 PD 与开放 PD 相比对 pNET 患者的安全性和非劣效肿瘤学结果。图 6.胰头神经内分泌肿瘤 (pNET) 机器人胰十二指肠切除术后重建前的术中视图。CHA，肝总动脉；IVC，下腔静脉；SMA，肠系膜上动脉；SMV，肠系膜上静脉。介入胃肠病学的最新进展为 pNET 患者标准治疗的辅助治疗提供了新的治疗方法。已证实可使用多种不同技术局部治疗 pNET。这些研究规模较小，且均未涉及大样本 MEN1 患者，但其中几项值得一提。局部治疗包括乙醇消融，使用 1 至 2 个或更多周期的不同浓度乙醇灌洗以治疗局部 pNET 。2015 年，Park 等人发表了一系列研究结果，研究对象为 11 名患者，共有 14 个病灶。10 名患者患有无功能性 NET，2 名患者患有症状性胰岛素瘤（1 名患者有 3 个病灶）。使用 98% 乙醇进行多次内镜乙醇消融，并对患者进行了 1 年的随访。两名胰岛素瘤患者均无症状。3名患者患有轻度胰腺炎，因腹腔镜狭窄而需置入支架。3名急性胰腺炎患者均在单次手术中接受了超过2毫升的乙醇灌洗。超声内镜引导下近距离放射治疗、光动力疗法、激光消融疗法以及射波刀无框架放射外科手术（被视为图像引导放射治疗）也被认为是新兴技术。射频消融 (RFA) 可能是最常见且安全的内镜治疗方法。RFA 技术发射热能，导致周围组织凝固性坏死。最近的研究表明，对于无法切除的胰腺癌患者，无论是在开放手术、腹腔镜手术还是经皮手术中，RFA 都具有良好的治疗效果。EUS 引导下 RFA (EUS-RFA) 可以实时成像胰腺肿瘤，并可实现安全的组织消融。2015 年，Armellini 等人证明了 EUS-RFA 对拒绝手术的 pNET 患者进行治疗的安全性和可行性。消融后，患者无症状，1 个月后的 CT 显示放射学消融完全，这表明 RFA 在某些病例中可作为手术的潜在替代方案。 Lakhtakia 和 Seo 以及 Waung 等报道，对 4 例胰岛素瘤患者进行了 EUS-RFA 治疗，经过 12 个月和 10 个月的随访，所有患者均获得临床完全缓解（2 例患者获得形态学完全缓解）。也有研究探讨了胰腺病变射频消融 (RFA) 对全身免疫调节反应的影响。初步评估 RFA 全身反应的结果已证明，对于局部晚期胰腺肿瘤（并非特指 pNET），增加免疫调节作用的证据是可行的。一个研究小组观察到，免疫抑制的适应性反应普遍激活。这种情况是否也适用于 pNET 尚需进一步研究。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗约50%的MEN1患者会发展为NF-pNET。这些肿瘤通常是在评估和探索功能性肿瘤时偶然发现的。与胃泌素瘤一样，转移率与肿瘤大小相关。小于1.5厘米的肿瘤不太可能出现淋巴结转移，但转移性疾病的存在与死亡年龄低于无DP-NET的患者相关。垂体瘤的治疗抑制激素分泌过多的药物治疗通常是MEN1相关垂体瘤的一线治疗方案。对于难以接受该治疗的患者，通常需要手术。MEN1相关垂体瘤的手术切除指征与非综合征性垂体瘤相似。这些指征包括：激素分泌过多，对药物治疗无反应；视神经受压和/或视交叉危及视力；以及诊断不明确需要活检。分泌生长激素（GH）（导致肢端肥大症）或促肾上腺皮质激素（ACTH）（导致库欣病）的腺瘤通常通过手术治疗，因为针对这些肿瘤类型的药物治疗策略往往是缓解而非治愈。催乳素瘤通常使用多巴胺激动剂治疗，手术仅用于那些副作用限制患者长期持续服用这些药物，或这些药物无法完全有效实现激素正常化和控制肿瘤生长双重目标的患者。在一项涉及 136 名患者的研究中，大约一半的分泌性肿瘤患者（116 名中的 49 名，42%）通过药物治疗获得了成功，并且成功的抑制与较小的肿瘤尺寸相关。对于 MEN1 中看到的大多数垂体肿瘤，手术是控制肿瘤的主要方法。小型无功能性腺瘤（微腺瘤，< 10 毫米）通常需要观察，只有当它们长到足够靠近视交叉而需要切除时才需要干预。只有患有垂体卒中（腺瘤内出血导致视力丧失和/或激素崩溃）或出现严重视交叉受压并有失明风险的 MEN1 患者才应优先治疗垂体肿瘤。目前大多数垂体手术都是通过经鼻蝶窦入路进行的，这可以通过显微镜或内窥镜观察蝶窦和鞍区来实现。显微镜具有双目视觉和景深的优势；内窥镜提供更宽的视野。这两种技术本质上都是微创的，这种手术通常需要在术后短暂住院 1 至 3 天。垂体肿瘤通常柔软易碎，可以使用专门设计的刮匙选择性切除，以保护邻近的正常腺体并使其保留。虽然这种切除通常是分块的，但在过去的十年中，由于认识到大于 2 毫米的肿瘤被假包膜包围，为外科医生提供了一个平面，整块切除已经成为可能。特别是对于 ACTH 阴性和 GH 阳性的肿瘤，整块切除可提供更高的持久缓解率。只有 1% 到 2% 的患者需要开颅手术，但开颅手术具有更大的神经损伤风险，仅适用于肿瘤从鞍区横向延伸、包裹鞍上动脉、侵入颅底或质地坚硬而使经蝶窦切除过于困难且不太安全的患者。手术切除 MEN1 相关腺瘤的成功率与一般人群中大型垂体肿瘤系列研究的成功率相似。尽管据报道，MEN1 患者的垂体肿瘤比非 MEN1 患者的垂体肿瘤更具侵袭性或恶性程度，但最近的一项手术系列研究显示，82% 的肿瘤局限于鞍区（Knosp 0、1 和 2 级），激素高分泌的缓解率和肿瘤控制率与非 MEN1 患者相当。MEN1 患者中未手术的无症状微腺瘤通常会随着时间的推移而停止生长，这与这些结果相符。将垂体手术的一般原则应用于 MEN1 相关腺瘤，可对大多数病例获得良好的控制，而且现代技术（整体切除、内窥镜辅助）已经提高了此类手术的安全性和有效性，使此类患者受益匪浅。放射治疗仅适用于手术切除不完全的患者。MEN1相关内分泌肿瘤的药物治疗MEN1 患者通常患有多发性、多灶性肿瘤，这些肿瘤发生于较年轻患者，且与散发性单发肿瘤相比，具有更高的转移潜能。这意味着可能无法进行手术，尤其是对于 pNET 而言。此外，随着筛查的增加和随后的早期诊断，也可以使用药物治疗来延迟手术干预或控制功能性肿瘤的症状。然而，选择最佳药物疗法具有挑战性，因为 MEN1 患者通常不会进行临床试验，而是从单个内分泌肿瘤患者的结果推断出来，或基于描述性的小队列研究。尽管如此，仍有许多可用于治疗 MEN1 相关肿瘤的药物或医学疗法，大致可分为生物疗法和化学疗法。生物疗法是针对特定肿瘤相关受体或信号通路的药物。对于NET，这些药物主要包括针对生长抑素受体 (SSTR)、雷帕霉素机制靶点 (mTOR) 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 信号通路的药物。MEN1 相关 NET 的一线药物治疗通常是 SSA。SSA 与 SSTR（一个由 SSTR1-5 组成的 G 蛋白偶联受体家族）结合，从而激活其下游信号通路。MEN1 相关的 NET 可以表达所有 5 种 SSTR；但最常见的是表达 SSTR2 和 SSTR5。以影响抗分泌和抗增殖途径的 SSTR 信号为靶点，可有效控制激素分泌过多引起的症状并减轻肿瘤负担。三种 SSA，即奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，已在临床上用于治疗 NET。奥曲肽和兰瑞肽主要与 SSTR2 结合，已被证实对垂体和胃肠胰腺肿瘤 NET 有效。一项针对 5 名患有与高胃泌素血症相关的胃肠胰腺 NET 患者的研究也证实了奥曲肽和兰瑞肽对 MEN1 患者有效的具体证据，这些患者经过 3 个月的治疗后胃泌素分泌过多减少，肝转移灶缩小；一项关于 40 名 MEN1 相关 DP-NET 患者的回顾性研究显示，经过 12 至 15 个月的奥曲肽治疗，10% 的患者肿瘤缓解，80% 的患者病情稳定；一项纵向开放标签研究显示，8 名 pNET 小于 2 cm 的 MEN1 患者接受奥曲肽治疗后，约 80% 的患者 GEP 激素下降，病情稳定；一项前瞻性观察性研究显示，23 名 pNET 小于 2 cm 的 MEN1 患者接受兰瑞肽治疗后，PFS 显著改善。据报道，与 SSTR 1～3 和 5 结合的帕瑞肽可有效治疗垂体腺瘤和 pNET。因此，据报道，帕瑞肽可改善胰岛素瘤患者的低血糖症，并可对奥曲肽和兰瑞肽无反应的患者有效。然而，临床试验表明，在控制病情进展方面，帕瑞肽的疗效并不明显优于奥曲肽和兰瑞肽，且与需要医疗干预的高血糖症发生率较高有关，从而限制了其使用 。此外，由于缺乏针对 MEN1 患者的详细临床试验，目前尚不清楚使用帕瑞肽治疗 MEN1 相关肿瘤的证据。SSA 也已用于肽受体放射性核素治疗 (PRRT)，其中它们被标记有 β 发射放射性核素，例如镥。一项前瞻性随机研究表明，对于转移性中肠 NET，与单独使用 SSA 相比，PRRT 可延长 PFS，目前推荐将 PRRT 作为转移性中肠和 pNET 的三线治疗。小规模回顾性病例系列研究也强调了 PRRT 对转移性 MEN1 相关肿瘤的益处。除了SSTR外，其他受体也可作为NET治疗的靶点。例如，NET通常血管丰富，并表达RTK，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、胰岛素样生长因子1受体和血小板衍生生长因子受体。据报道，RTK抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼可将pNET患者的PFS从约5.5个月延长至11.4个月。然而，这些抑制剂对MEN1患者的疗效证据尚无定论，因为只有一项研究专门探讨了舒尼替尼在MEN1患者中的治疗效果，并且该研究中纳入的2名患者的PFS均未见改善。除了SSTR和RTKs外，垂体瘤还可表达G蛋白偶联多巴胺能2型受体，已知多巴胺激动剂（如卡麦角林）可降低PRL水平并减小非MEN1和MEN1患者泌乳素瘤的肿瘤大小。除受体外，靶向下游信号通路的分子也被证明对NET有效，包括mTOR信号抑制剂。依维莫司是一种获批用于治疗晚期NET的mTOR抑制剂，已被证实可将转移性胰腺和肺NET患者的PFS从约4个月延长至约11个月。一项针对 6 名患者的回顾性研究也证实了依维莫司可用于治疗 MEN1 患者中的局部晚期或转移性 pNET 的证据，该研究显示，携带MEN1突变的患者的 PFS（33.1 个月）高于散发性非 MEN1 疾病患者的 PFS（12.3 个月）。最后，对于MEN1患者，手术切除多个甲状旁腺肿瘤是最终的治疗方法。然而，对于手术失败或禁忌的患者，钙敏感受体激动剂（钙敏感受体激动剂，例如西那卡塞）可成功治疗高钙血症和前列腺增生性甲状腺功能亢进(PHPT) 。因此，据报道，8例患者接受每日两次、每次高达30毫克的西那卡塞治疗后，血清钙中位数降低0.35毫摩尔/升，血清甲状旁腺激素中位数降低5.05皮摩尔/升，而尿钙无变化；所有患者均未出现复发性结石形成。化疗药物包括烷化剂、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物和细胞毒性抗体，已用于治疗 NET。然而，这些药物仅用于转移性疾病、高肿瘤负荷或高增殖指数的胰腺、胸腺和支气管肺 NET 患者。常用药物包括烷化剂链脲佐菌素和替莫唑胺、抗微管剂多西他赛、拓扑异构酶抑制剂多柔比星以及抗代谢物卡培他滨和吉西他滨，可单独使用或联合使用。因此，据报道，对于高级别、低分化的 pNET，以链脲佐菌素为基础的化疗是有效的；然而，由于缺乏针对这些患者的详细临床试验，对于非 pNET 或 MEN1 相关 NET 的益处尚不清楚。在过去的几十年里，随着对menin功能认识的不断加深以及稳健的MEN1肿瘤模型的开发，许多针对MEN1相关肿瘤通路的新型药物疗法已开始进行临床前评估。这些疗法包括基因替代疗法、表观遗传靶向疗法、Wnt通路抑制剂以及新型mTOR和RTK抑制剂。此外，这些药物以及现有药物也已接受化学预防方面的评估。这些临床前研究将在下文讨论，如图7所示。图 7.针对MEN1的新兴疗法。由MEN1基因编码的menin在与细胞增殖相关的多种通路中发挥作用。新兴化合物可以靶向这些通路，包括受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂、雷帕霉素新型靶点(mTOR)抑制剂、β-catenin拮抗剂、表观遗传调节剂以及血小板反应蛋白类似物。此外，临床前研究表明，MEN1基因置换可能对MEN1患者有效，而生长抑素(SST)类似物可能具有化学预防作用。Menin 是一种肿瘤抑制因子，menin 表达或功能丧失会导致 NET 肿瘤形成。因此，MEN1基因替代疗法有望治疗所有 MEN1 相关肿瘤。将含有受巨细胞病毒启动子控制的Men1 cDNA 的重组非复制型腺病毒血清型 5 载体注射到常规杂合子Men1基因敲除小鼠 ( Men1 +/– ) 的垂体肿瘤中，可导致 menin 表达增加、增殖减少，且不诱导免疫反应。此外，全身性递送腺相关病毒和噬菌体混合载体（该载体在病毒表面展示活性奥曲肽，从而实现肿瘤坏死因子转基因的靶向递送），可显著减小条件性Men1胰腺基因敲除小鼠模型 ( Men1 f/f ;RIP-Cre) 中的 pNET 大小。尽管基因疗法有望成为治疗 MEN1 相关 NET 的潜在方法，但将其转化为临床试验可能很复杂，因为在递送、特异性和脱靶效应方面的挑战仍需明确。Menin 的关键功能之一是通过表观遗传机制调节基因转录，包括通过甲基转移酶和去乙酰化酶复合物对组蛋白进行修饰（如前所述）。因此，使用表观遗传靶向化合物可能有助于治疗 MEN1 相关肿瘤。临床前研究表明，BET 蛋白家族的抑制剂 JQ1 可与乙酰化组蛋白残基结合以促进基因转录，可能对 MEN1 相关的 pNET 有效，因为它在条件性Men1 基因敲除小鼠模型中显著降低 pNET 增殖并增加 pNET 凋亡。此外，JQ1 还被证明可以减少垂体肿瘤细胞系 AtT20 的 ACTH 分泌。此外，另一种 BET 抑制剂 CPI203 能够显著降低 BON-1 异种移植模型的增殖，进一步表明 BET 抑制可能对 pNET 有用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACis) 在临床前 NET 模型中的效用也得到了评估。HDAC5 抑制剂 LMK-235 显著降低了 pNET 细胞系的增殖并增加了其凋亡，而 HDAC1/3 抑制剂依替司他可显著抑制转移性胃肠胰腺 NET 的主要调节蛋白表达，并减少中肠 H-STS 细胞系异种移植小鼠模型的肿瘤生长。此外，据报道，HDACi SAHA 可显著降低生长激素和泌乳素分泌的 GH3 大鼠垂体肿瘤细胞系的增殖并增加其凋亡，并降低 AtT20 和人源促皮质素肿瘤细胞的细胞活力和促肾上腺皮质激素的分泌。类似地，HDACi曲古抑菌素也显著降低了AtT20细胞的增殖并抑制了ACTH的产生。许多BET和HDACi药物已进入临床试验阶段，因此这些药物可能为MEN1相关的NET提供一种有前景的新型治疗方法。据报道，menin 还能促进 β-catenin 磷酸化，从而抑制 Wnt 信号传导；因此，当 menin 功能丧失时，β-catenin 会在细胞核中聚集并促进基因转录。β-catenin 抑制剂 PRI-724 已被证明能显著降低 pNET 细胞系活力，而针对条件性Men1 基因敲除小鼠的临床前研究表明，β-catenin 拮抗剂 PKF115-584 可减少 pNET 的数量和大小，并提高小鼠的总体存活率。PRI-724 已在其他疾病的临床试验中进行，因此这可能为 MEN1-NET 的评估提供一种新的药物。RTK 和 mTOR 抑制剂已在临床上使用，尽管它们的疗效有限，而且患者通常会对这些抑制剂停止反应。因此，许多临床前研究已经探索了针对 RTK 和 mTOR 信号通路的不同方法。这包括使用抗 VEGF（与 RTK 结合的细胞因子，VEGFR）单克隆抗体靶向血管生成通路。然而，在 RipTag2 胰岛素瘤小鼠模型中的研究表明，虽然这些化合物减轻了肿瘤负担，但它们增加了侵袭性和转移性。通过同时靶向多个 RTK 通路可以克服这种侵袭性的增加。例如，分别使用舒尼替尼和克唑替尼同时抑制 VEGF 和 cMET，可降低 RipTag2 pNET 模型中的侵袭性和转移性。此外，据报道，针对小激酶抑制剂宁德他尼的 VEGF、PDGF 和成纤维细胞生长因子可以减缓肿瘤生长并延长 Rip1Tag2 胰岛素瘤的生存期，而不会增加局部侵袭性或转移性扩散。此外，抑制一氧化氮合酶也可能是一种新的血管生成靶向药理学方法，因为一氧化氮合酶抑制剂 L-NAME 可以增加传统Men1基因敲除小鼠模型中 pNET 中肿瘤供血小管的收缩。还有报道称，功能活性的血管生成肽（包括血栓素 1 的活性肽）可以抑制 RipTag2 pNET 中的血管生成和肿瘤生长，并且由于 menin 与血栓素 1 受体信号下游的 SMAD3 相互作用，这也可能为 MEN1 患者提供一种针对 menin 的治疗方法。最后，新型mTOR抑制剂正在研究中；例如，萨帕尼塞替布可能为依维莫司耐药的pNET提供一种新的药物。因此，萨帕尼塞替布可使植入雌性无胸腺裸鼠体内的MEN1突变患者异种移植瘤缩小，其中包括对依维莫司无反应的肿瘤。药物可有效减少增殖和激素分泌；然而，它们也可具有化学预防作用，这对 MEN1 患者尤为重要，可预防或延缓肿瘤发生。SSA 可能具有化学预防作用，因为用帕色里奥肽治疗传统的Men1 基因敲除小鼠模型和 Pd​​x1-Cre Men1 基因敲除模型（Men1 f/f；Pdx1-Cre）可显著降低 pNET 的发生率。此外，与接受载体治疗的小鼠相比，用兰瑞肽治疗传统的Men1 基因敲除小鼠模型也显著减少了新生 pNET 的数量和大小。此外，临床试验表明，接受奥曲肽治疗的患者病情稳定。因此，对有家族性或经基因诊断的 MEN1 患者施用 SSA 可能提供一种预防或控制肿瘤发展的新方法。针对肿瘤中menin丢失所干扰的menin特异性通路的新型药物的临床前研究，可能为治疗MEN1相关肿瘤提供丰富的药理学方法。然而，这些方法需要在专门招募MEN1患者的前瞻性临床试验中进行仔细评估。预后和生活质量与正常人群或 MEN1 家族中未受影响的成员相比，MEN1 与更高的死亡率相关，其中 DP-NET 和胸腺 NET 是主要死因（70%）( 3,282 ) 。肾上腺癌和甲状旁腺癌等其他肿瘤即使不常见，也是致命的。据报道，女性 MEN1 患者在平均 45 岁时患乳腺癌（主要为管腔型），比一般人群更早，因此建议40岁左右的 MEN1 患者进行乳腺癌筛查。女性MEN1患者的死亡率低于男性，这可能是因为女性胸腺神经内分泌肿瘤（NET）的发病率较低。此外，散发性MEN1病例的死亡率高于家族性病例。所有这些观察结果都影响着MEN1患者的监测策略。最新指导文件 的发布无疑有助于降低与 MEN1 肿瘤相关的死亡率，并显著改善 MEN1 患者的管理。MEN1 的肿瘤学特性、肿瘤的多样性、某些肿瘤的侵袭性、以及预后和表型基因型相关性的可靠数据的缺乏，增加了该疾病对患者健康相关生活质量 (HRQoL) 产生显著影响的可能性。近期研究支持这一假设，表明该疾病及其治疗在 MEN1 成年患者较低的 QoL 评分中起着一定作用。影响 MEN1 患者 HRQoL 的重要变量包括患者能否转诊至专门的多学科中心以及能否获得专门的患者权益组织的支持。不幸的是，目前尚未开发出专门用于测量 MEN1 或其他遗传性癌症的 HRQoL 的问卷，这导致人们低估或高估了该综合征的具体特征关于多发性内分泌瘤基因检测的共识性意见过去十年，在研究MEN1的自然病程、诊断和治疗，以及在理解MEN1相关肿瘤病理生理学的基础和临床前研究中，取得了显著进展。本综述概述了自最新MEN1指导文件发布以来的主要进展。基础研究人员和临床医生的共同努力，在降低患者发病率和死亡率方面发挥了重要作用。国家级登记处和数据库的建立，有助于获取相对庞大、特征明确的患者群体，从而促进诊断和治疗的发展。全球范围内的患者协会和联盟的建立，可以加强未来的筛查或干预项目。与此同时，卓越中心正在获得认可，这些中心代表着可靠的信息和临床护理的高质量联系，能够满足各种类型患者的需求。对menin和Men1缺失小鼠模型特征的基础研究揭示了肿瘤中受影响的蛋白质相互作用和通路，这些通路可以作为潜在的治疗靶点。然而，许多重要问题仍未得到解答，必须向参与 MEN1 患者护理的临床医生提供适当、及时的建议。MEN1 是一种复杂的疾病，可诱发 20 多种良、恶性内分泌及非内分泌肿瘤。参与此类患者临床治疗的多学科团队应由内分泌科、放射科、胃肠科、外科和遗传学领域的专家组成，紧密协作。这是对这一疑难杂症进行最佳治疗的必要条件。鼓励专家定期重新评估生物医学文献和原始遗传数据，以帮助识别具有特定综合征特征但缺乏已知遗传易感性突变的个体中的新基因或尚未确诊的综合征。需要进一步研究，以识别可能解释MEN1与罕见肿瘤之间罕见关联的表观遗传或修饰因素。应建立MEN1生物材料生物样本库。临床前和临床证据表明，潜在的药物治疗对MEN1肿瘤有效。这些令人鼓舞的数据明确表明，应在国内外开展多中心临床试验。液体活检检测方法的开发可以预测患者的具体治疗方案和疗效，从而促进这些研究。此外，设计专门的HRQoL问卷将是提高MEN1治疗方案分析有效性的必要步骤。倡导协会将在开展这些研究方面发挥重要作用。

在迎来成立 100 周年之际，意大利跨国药企锐康迪（Recordati）表示，正在评估来自私募股权基金的收购要约。今年年初，锐康迪在中国的业务已经宣布停止运营（见 MRCLUB 历史消息：一跨国药企终止在华业务）。 在此之前，意大利财经媒体《Il Sole 24 Ore》已率先报道潜在交易，推动锐康迪公司股价当日上涨约 5%。 3 月 26 日收盘后，锐康迪总部发布公告，就近期媒体关于潜在交易的相关报道，确认其已收到来自控股股东（由 CVC Capital Partners 管理的基金）的一份非约束性意向函。 公告显示，该意向函涉及一项可能发起的自愿公开收购要约，拟以每股 52.00 欧元的价格收购除控股股东已持股份之外的全部流通股，并计划在交易完成后推动公司退市。 锐康迪表示，该要约仍处于初步阶段，尚不具约束力，需满足包括完成尽职调查、落实融资安排、引入联合投资方以及获得相关监管批准等多项条件。目前公司董事会尚未就该事项进行评估或作出任何决定，并将根据监管要求及时披露后续进展。 简单介绍一下，CVC Capital Partners是一家总部位于卢森堡的全球私募股权与投资咨询公司。该公司以管理大型杠杆收购基金和信贷基金闻名，是欧洲最具影响力的私募股权机构之一，在全球范围内拥有广泛的投资布局。 CVC 起源于花旗银行在欧洲的企业融资部门，于 1981 年独立运营。1993 年后，公司通过设立独立基金加速扩张，在欧洲私募股权市场中确立领导地位。此后，CVC 将业务扩展至北美、亚洲及澳大利亚，形成全球性投资网络。 早在 2018 年，CVC就已入股锐康迪，当时以 30.3 亿欧元（按当时汇率折算约 35 亿美元）收购了锐康迪 51.8% 的控股权。 之前和小伙伴们有过介绍，锐康迪（Recordati）是一家源自意大利米兰的百年制药跨国企业，始于 1926 年创立的一个家族药房，经过近一个世纪的发展，目前已成长为一家全球制药集团，在约150个国家开展业务，并于 1984 年在意大利证券交易所上市。 成立以来，锐康迪从常见慢性病药物起步，逐步拓展到心血管、泌尿、生殖系统、胃肠等多个治疗领域，近年来，这家公司在罕见病和稀有肿瘤领域的布局尤为显著，通过旗下 Recordati Rare Diseases 部门推动库欣综合征、肢端肥大症、卟啉症等少见病治疗方案的研发与商业化，回应全球罕见病患者亟需创新疗法的呼声。 近年来，锐康迪处于增长加速阶段，过去十年销售额已实现翻倍。 2021 年，锐康迪于 以 7.5 亿欧元（约 8.45亿 美元）收购 EUSA Pharma，正式切入罕见病领域。该交易引入了用于治疗库欣综合征的药物适锐飒（Isturisa，磷酸奥唑司他片）。 2025 年 11 月 11 日，锐康迪在2025年三季度业绩沟通中，将该产品的峰值销售预期上调至 12 亿欧元（约 14 亿美元）。在锐康迪本月 19 日发布的最新 2025 年财报中，适锐飒已被明确定位为罕见病板块的核心增长引擎，随着适应症拓展及患者覆盖人群扩大，其商业潜力正进一步释放。 2025 年，锐康迪公司总销售额达到 26.18 亿欧元（约 29 亿美元）。 锐康迪在华运营实体锐康迪（北京）医药有限公司成立于 2021 年 9 月，在华上市的产品有卡巴谷（卡谷氨酸分散片）、肢端肥大症产品赛尼芬（注射用双羟萘酸帕瑞肽微球）、库欣综合征产品适锐飒(磷酸奥唑司他片）等。 去年 12 月初，有该司小伙伴们反馈，公司内部已通知将逐步停止现有工作，原因是公司即将“解散”。 今年 1 月 9 日，锐康迪（北京）医药有限公司发布公司清算组《致各位合作伙伴的沟通函》，正式表示公司将停止运营（见 MRCLUB 历史消息：一跨国药企终止在华业务）。 清算组表示，根据公司唯一股东的正式决议，公司已于 2025 年 12 月 11 日依法完成清算组备案，并进入清算程序。基于此，公司全部业务活动将于近期内逐步、有序地全面终止。未来，公司将无法继续提供任何形式的产品、服务或业务支持。 近日热点阅读： 辉瑞多位高管，2025薪酬公布 强生CEO跻身3000万美元俱乐部 全球器械巨头遭攻击，公司最新回应 一天之内，多家知名药企高管变动 强生起诉前员工：PIP后还在下载文件 盛大启幕！6500+医药人齐聚苏州 第12批国采预测名单 复宏汉霖2025成绩单亮了 谢慧娟就任和铂医药首席科学官 又一跨国药企出售成熟药品 10个品种！重点监控药品名单 30亿美金！诺华拿下一款在研新药 国家医保局公布一带金销售案例 国家医保局公布第二例带金销售案 AI时代，医药人如何让自己更有“活人感”？ 重磅！诺和诺德参加CDF2026年年会 裁员2.2万，跨国药企“集体瘦身” 康宁杰瑞任命首席财务官 张雪峰的离去，让很多医药人破防了 勃林格交卷了，业绩亮眼 前恒瑞大佬，就任先声药业CEO 三种原料药暂停进口，不得销售 豪掷67亿美元！默沙东布局“后K药时代” 拜耳中国新春热招 赛诺菲疫苗全国热招中 安斯泰来泌尿团队全国热招 最新药企内部招聘（3月27日更新） #跨国药企在进博会 医药代表 伴您成长！