A Phase III Multi-center, Open-label, Sponsor-blinded, Randomized Study of AZD0901 Monotherapy Compared With Investigator's Choice of Therapy in Second- or Later-Line Adult Participants With Advanced/Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing Claudin18.2 (CLARITY Gastric 01)

The purpose of this study is to measure the efficacy and safety of AZD0901 compared to Investigator's choice of therapy as 2L+ treatment for participants with advanced or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma expressing CLDN18.2.

开始日期2024-03-04

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06219941

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Open-label, Multi-centre Study to Evaluate Safety, Tolerability, Efficacy, PK, and Immunogenicity of AZD0901 as Monotherapy and in Combination With Anti-cancer Agents in Participants With Advanced Solid Tumours Expressing Claudin 18.2 (CLARITY-PanTumour01)

The purpose of this study is to assess the safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics (PK), and immunogenicity of AZD0901 as monotherapy and in combination with anti-cancer agents in participants with locally advanced unresectable or metastatic solid tumours expressing CLDN18.2.

开始日期2023-12-13

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

CTR20230169

/ Recruiting临床2期

一项在局部晚期不可切除或转移性胃或食管胃结合部腺癌受试者中评价新型联合治疗的有效性、安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性的开放性、多种药物、多中心、II期研究的主方案

主要目的：1. 通过评价ORR评估新型药物联合化疗的有效性；2. 通过评价PFS6评估新型药物联合化疗的有效性。次要目的：1. 通过评价DoR进一步评估新型药物联合化疗的有效性；2. 通过评价PFS进一步评估新型药物联合化疗的有效性；3. 通过评价OS进一步评估新型药物联合化疗的有效性；4. 评估新型药物联合化疗的安全性和耐受性特征；5. 评估新型药物联合化疗的PK；6. 研究新型药物与化疗联合治疗时的免疫原性

开始日期2023-03-21

申办/合作机构

阿斯利康全球研发（中国）有限公司

[+2]

100 项与 Sonesitatug vedotin 相关的临床结果

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100 项与 Sonesitatug vedotin 相关的转化医学

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100 项与 Sonesitatug vedotin 相关的专利（医药）

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项与 Sonesitatug vedotin 相关的文献（医药）

2025-02-01·LANCET ONCOLOGY

Claudin 18.2-targeting antibody–drug conjugate CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KYM901): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial

Article

作者: Wang, Zhen-Ning ; Shi, Xi ; Yang, Jian-Wei ; Luo, Su-Xia ; Liu, Fu-Rong ; Chen, Zhen-Dong ; Wu, Xiao-Jie ; Zhuang, Zhi-Xiang ; Ruan, Dan-Yun ; Chen, Bo ; Liang, Xiao-Hua ; Xu, Rui-Hua ; Liu, Fu-Nan ; Kumar, Rakesh ; Wei, Xiao-Li ; Zheng, Yu-Long ; Liu, Wei ; Zhang, Yan-Qiao ; Wang, Jun-Ye ; Zhang, Dong-Sheng ; Wang, Yong-Sheng ; Liu, Jian

BACKGROUND:

CMG901 is a novel first-in-class antibody-drug conjugate with a humanised anticlaudin 18.2 antibody linked to microtubule-disrupting agent monomethyl auristatin E. We aimed to assess the antitumour activity and safety of CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer and other solid tumours.

METHODS:

KYM901 is a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial consisting of dose-escalation and dose-expansion stages. Patients with advanced solid tumours, including gastric or gastro-oesophageal junction and pancreatic cancers, were recruited from 31 hospital sites in China. Eligible patients were aged 18 years or older, were refractory to standard therapy or had no available standard-of-care regimen, and had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0-1, a life expectancy of at least 3 months, and at least one measurable lesion. Patients received intravenous CMG901 every 3 weeks (0·3-3·4 mg/kg in dose escalation and 2·2-3·0 mg/kg in dose expansion) until disease progression, unacceptable toxic effects, initiation of new antitumour therapy, study withdrawal, or death. Primary endpoints were adverse events and dose-limiting toxic effects in the dose-escalation phase, and objective response rate and recommended phase 2 dose in the dose-expansion phase. Confirmed objective response was defined as a partial or complete response that was verified by follow-up imaging at least 4 weeks after the initial assessment. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of CMG901 with at least one post-dose safety evaluation. Antitumour activity was assessed in all patients who received at least one dose of CMG901 (full analysis set) and in all CMG901-treated patients with at least one post-dose imaging evaluation and no major protocol deviations (efficacy analysis set). Dose-expansion data for patients with pancreatic cancer will be published separately. Due to small sample sizes, results in patients with other solid tumours (n=2) are not planned for publication. This ongoing trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04805307.

FINDINGS:

Between Dec 24, 2020, and Feb 23, 2023, 27 patients were enrolled in the dose-escalation phase (median age 57·0 years [IQR 48·0-63·0]; 14 [52%] male, 13 [48%] female) and 107 patients with gastric or gastro-oesophageal junction cancer in the dose-expansion phase (median age 56·0 years [44·0-64·0]; 57 [53%] male, 50 [47%] female). As of Feb 24, 2024, one dose-limiting toxic effect (grade 3 pancreatitis) occurred at 2·2 mg/kg, and the maximum tolerated dose was not reached in the dose-escalation phase. All 27 patients reported at least one treatment-emergent adverse event, most frequently vomiting (19 [70%]), decreased appetite (16 [59%]), proteinuria (16 [59%]), and anaemia (15 [56%]), and five (19%) had drug-related grade 3 or worse treatment-emergent adverse events. In 107 patients, grade 3 or worse treatment-emergent adverse events occurred in 73 (68%) patients and serious adverse events occurred in 54 (50%) patients in dose expansion. The most common grade 3-4 adverse events were neutrophil count decreased (22 [21%]), anaemia (15 [14%]), and vomiting (11 [10%]). One treatment-related death was reported. At median follow-up of 9·0 months (IQR 4·4-12·9), among 113 patients with gastric or gastro-oesophageal junction cancer in the 2·2-3·0 mg/kg cohort full analysis set across both the dose-escalation and dose-expansion phases, the confirmed objective response rate was 28% (95% CI 20-38; 32 of 113 patients). In the 109 patients included in the efficacy analysis set, the confirmed objective response rate was 29% (95% CI 21-39; 32 of 109 patients). Based on overall safety, activity, and pharmacokinetics of CMG901, 2·2 mg/kg was the proposed recommended phase 2 dose.

INTERPRETATION:

CMG901 showed a manageable safety profile and had promising antitumour activity in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer.

FUNDING:

KYM Biosciences.

2024-09-01·Cell Reports Medicine

CMG901, a Claudin18.2-specific antibody-drug conjugate, for the treatment of solid tumors

Article

作者: Wang, Ying ; Chen, Bo ; Zhang, Libo ; Xu, Ruihua ; Liu, Wei ; He, Yanyun ; Song, Qin ; Wei, Xiaoli ; Li, Zhiyao ; Liu, Furong ; Xu, Gang ; Wang, Changyu

Claudin18.2 has been recently recognized as a potential therapeutic target for gastric/gastroesophageal junction or pancreatic cancer. Here, we develop a Claudin18.2-directed antibody-drug conjugate (ADC), CMG901, with a potent microtubule-targeting agent MMAE (monomethyl auristatin E) and evaluate its preclinical profiles. In vitro studies show that CMG901 binds specifically to Claudin18.2 on the cell surface and kills tumor cells through direct cytotoxicity, antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), complement-dependent cytotoxicity (CDC), and bystander killing activity. In vivo pharmacological studies show significant antitumor activity in patient-derived xenograft (PDX) models. Toxicity studies show that the major adverse effects related to CMG901 are reversible hematopoietic changes attributed to MMAE. The highest non-severely toxic dose (HNSTD) is 6 mg/kg in cynomolgus monkeys and 10 mg/kg in rats once every 3 weeks. CMG901's favorable preclinical profile supports its entry into the human clinical study. CMG901 is currently under phase 3 investigation in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma expressing Claudin18.2 (NCT06346392).

2024-01-12·Cancer discovery

Optimism Surrounds Claudin 18.2 ADC

Article

Abstract:

In a phase I trial of CMG901—a first-in-class antibody–drug conjugate targeting claudin 18.2—researchers found that it can best current therapies for treating gastric and gastroesophageal cancers. Historically, progression-free survival (PFS) hovers around 7 months and overall survival (OS) around 14 to 16 months. However, depending on the dose, PFS with CMG901 ranged from 3.3 to 14.5 months, and OS ranged from 8.5 months to not reached, after a median follow up of 6 months.

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项与 Sonesitatug vedotin 相关的新闻（医药）

2025-06-29

·药事纵横

中国药企率先撞线，全球首个实体瘤CAR-T申报上市！

6月25日，科济药业（股票代码：2171.HK）宣布，其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞产品舒瑞基奥仑赛注射液（研发代号CT041）新药上市申请（NDA）已正式提交至国家药品监督管理局药品审评中心（CDE），拟用于治疗Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）患者。据公开信息显示，这是全球首款且唯一一款提交上市申请用于治疗实体瘤的CAR-T细胞产品，中国创新药企在细胞治疗实体瘤领域即将实现零的突破。全球实体瘤CAR-T研发竞赛激烈，跨国药企巨头尚未攻克的堡垒由中国企业率先撞线，是意外也是惊喜。但也在情理之中，科济药业对该产品的投入已近十年，从2022年I期数据登上《Nature Medicine》到2024年底II期临床阳性结果公布，每一步都稳扎稳打。在今年5月CDE已将CT041纳入优先审评，为其上市开辟了快速通道，而此次正式提交NDA，标志着这款“潜在全球首款实体瘤CAR-T”距离临床落地仅剩最后一步。若获批，将验证CAR-T疗法在实体瘤领域的应用潜力，其意义远超产品本身。Claudin18.2靶点作为紧密连接蛋白家族成员，在正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，主要起细胞间连接作用。但一旦被肿瘤激活，它便导致细胞膜功能受损，组织通透性增加，反而为肿瘤转移打开方便之门。研究显示，约60%-80%的胃癌患者存在Claudin 18.2高表达，且该靶点具有高度肿瘤特异性，使其成为胃癌靶向治疗的“理想标的”。科济药业创始人李宗海博士曾指出，CT041的设计巧妙结合了靶点特性：所用抗体具有较高亲和力和稳定性，能精准识别肿瘤细胞；同时CAR结构经过优化，增强抗肿瘤活性的同时控制脱靶风险。核心II期临床试验（CT041-ST-01）的数据作为此次上市申请的主要依据，这项在中国开展的多中心随机对照研究，共纳入156例至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，按2：1随机分配至CT041组（104例）或研究者选择治疗组（52例，含紫杉醇、伊立替康等标准化疗）。结果显示：无进展生存期（PFS）方面：在所有随机人群中，CT041组中位PFS达3.25个月，显著优于对照组的1.77个月，患者疾病进展或死亡风险下降63%（HR=0.366）。而在实际用药人群（136例）中，这一优势进一步扩大，CT041组中位PFS达4.37个月，较对照组（1.84个月）提升137%，风险降幅达70%。总生存期（OS）方面：尽管对照组中近40%患者后续交叉接受了CT041治疗，CT041组仍展现出明确生存获益趋势。所有随机人群中，CT041组中位OS为7.92个月，较对照组（5.49个月）延长2.4个月，死亡风险降低30%。实际用药人群中，CT041组中位OS达8.61个月，死亡风险降幅达40%。尤其值得注意的是，所有接受CT041治疗的108例患者（含交叉治疗者）中位OS达9.17个月，显著优于未接受者的3.98个月，证明靶向治疗的本质价值。安全性方面：CT041展现出优异的风险控制能力。仅4例患者发生3级细胞因子释放综合征（CRS），无4-5级CRS事件，更未出现任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这对曾饱受安全性争议的实体瘤CAR-T领域而言是一剂强心针。过去十年，CAR-T疗法在血液肿瘤中战绩辉煌，全球已上市十余款产品，中国也批准了6款（含科济自身的BCMACAR-T产品泽沃基奥仑赛），但在占肿瘤90%的实体瘤面前，CAR-T却屡屡碰壁，核心难点在于实体瘤微环境的免疫抑制特性，使得CAR-T细胞难以有效浸润、激活和持久作战。科济的CT041通过靶点选择、CAR结构优化和临床方案改进，成功跨越了这一鸿沟，其II期研究不仅是全球实体瘤CAR-T领域首个确证性随机对照试验，更为后续开发树立了疗效和安全性双标杆。国产创新药百花齐放放眼全球Claudin18.2靶点竞争格局，国产创新药已形成集团优势。继安斯泰来的佐妥昔单抗（Zolbetuximab）2024年底在华获批成为全球首个Claudin18.2靶向药后，国内企业奋起直追。据统计，全球70多款活跃在研的Claudin18.2靶向药物中，国产占比近90%；7个进入III期临床的产品全部来自中国，形成单抗、双抗、ADC、CAR-T百花齐放的局面：单抗领域：奥赛康ASKB589、明济FG-M108、创胜Osemitamab三款产品领跑，均于2023年启动III期，凭借成熟的技术路径和80%以上的疾病控制率（DCR）抢占市场先机。ADC领域：信达生物IBI343（CDE突破性治疗品种）、恒瑞SHR-A1904（14亿欧元授权默克）、康诺亚/乐普生物CMG901（11亿美元授权阿斯利康）等4款产品进入III期。其中IBI343最新数据显示，6mg/kg剂量组在Claudin18.2高表达患者中客观缓解率（ORR）22.7%、中位OS达8.5个月，安全性表现突出。CAR-T领域：科济CT041凭借首个NDA暂时领先，但北恒生物CTB001、凯地医疗KD-182/KD-496等紧随其后，技术创新持续迭代。面对激烈竞争，CT041的商业化前景仍面临多重挑战。首当其冲的是治疗可及性问题，当前已上市的血液瘤CAR-T产品定价普遍在百万以上，尽管科济尚未公布CT041价格，但CAR-T复杂的个体化制备流程决定其成本居高难下。而胃癌患者中约40%初诊即为晚期，经济负担能力有限，如何通过医保谈判、商保合作或分期支付破解这一矛盾，考验企业智慧。其次是治疗场景定位。目前CT041适应症聚焦三线及以上治疗，但随着佐妥昔单抗进入一线方案，以及ADC等口服/注射剂型的便捷性优势，CAR-T需进一步证明其在早期治疗中的价值。科济已未雨绸缪开展术后辅助治疗研究（CT041-ST-05、CT041-CG4010），探索治疗前移可能。未来，CT041仍有较大的价值拓展，适应症方面，除胃癌外，Claudin18.2在胰腺癌（表达率50%）、食管癌（表达率30%）等领域同样潜力可观。科济已在北美启动针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib/II期研究（CT041-ST-02），并布局胰腺癌辅助治疗试验（CT041-ST-05），未来可能形成多癌种覆盖。联合治疗方面，CT041与PD-1抑制剂、放疗或靶向药的组合值得探索，有望突破单药疗效天花板。从技术演进看，实体瘤CAR-T的核心矛盾，肿瘤浸润不足和免疫抑制微环境仍未完全解决，科济正在开发的第四代CAR-T技术若能整合应用，或可进一步提升疗效。十年前，国内药企还在为CAR-T技术专利苦苦追赶；如今科济的实体瘤CAR-T已领跑全球，并吸引海外监管机构授予再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药等资质。这种转变源于企业对靶点生物学的前瞻把握、对临床需求的深度理解，以及对创新风险的持续投入。参考信息：[1]Keji Pharma.NDA Submission of Satricabtagene Autoleucel (CT041) Accepted by China NMPA for Advanced Gastric Cancer[2]Li Z, et al.Efficacy and Safety of CT041 CAR-T Cell Therapy in Advanced Gastric/GEJ Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial. Lancet. 2025; 396(10265): 1789-1801. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00834-X[3]Xu R, et al.Overall Survival Benefit of CT041 in Claudin18.2+ Gastric/GEJ Cancer: Final Analysis of a Pivotal Phase II Trial. J Clin Oncol. 2025; 43(suppl 18): LBA4001.[4]Sahin U, et al.Claudin18.2 as a Therapeutic Target in Gastrointestinal Cancers. Nat Rev Cancer. 2024; 24(3): 188-204. DOI: 10.1038/s41568-023-00652-9[5]U.S. FDA.Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation Letter for CT041. 2022-01-15.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

细胞疗法优先审批免疫疗法申请上市临床2期

2025-06-11

·靶点圈

探秘Claudin18.2靶向疗法的崛起之路：为何成为众多药企竞相角逐的热门靶点

01CLDN18.2的靶点概述CLDN家族的结构与功能人类Claudin(CLDN)基因家族包含24个基因，编码26种蛋白，均为跨膜蛋白，调控细胞极性和屏障功能。CLDN蛋白通过胞外环(ECL)和胞内结构域与ZO-1等蛋白相互作用，动态调控细胞运输与降解。其表达水平有组织异质性的，不同的组织表达不同CLDN蛋白，同一组织中也可能表达多种。图1 CLDN蛋白的作用机制及靶向治疗表1 人类CLDN基因家族及在每个器官中的分布CLDN18的分子特性与亚型差异CLDN18基因位于3q22，由6个外显子和5个内含子组成。通过外显子1a和1b的可变剪接形成CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型。二者在结构上存在一定差异，这也导致它们在组织表达和功能上有所不同。图2 CLDN18基因的结构示意图CLDN18.1（UniProt ID: P56856）：表达组织：主要表达于肺组织。功能：参与肺上皮细胞的紧密连接功能，维持肺组织的屏障完整性，敲除会导致肺泡液体清除异常。在肺腺癌中表达下调，具有抑癌作用。CLDN18.2（UniProt ID: Q5XG92）：表达组织：主要表达于胃黏膜上皮。功能：参与胃上皮细胞的紧密连接功能，调控离子通透性，维持胃黏膜屏障，缺失会引发炎症。在胃癌中表达下调，但在胰腺癌、食管癌等异位激活，促进肿瘤进展。CLDN18.2的结构CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，分子量在20-27kDa之间。由四个跨膜域(TMDs)、两个细胞外环(ECL1和ECL2)以及N端的短细胞质段和C端的细胞质尾部组成，通过与紧密连接蛋白(如ZO-1、Occludin)相互作用，维持细胞极性和细胞间屏障功能。图3 CLDN18.2的结构示意图CLDN18的氨基酸序列◆CLDN18.1：MSTTTCQVVAFLLSILGLAGCIAATGMDMWSTQDLYDNPVTSVFQYEGLWRSCVRQSSGFTECRPYFTILGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV◆CLDN18.2：MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYVExtracellular28-80,144-174Helical7-27,81-101,123-143,175-195Cytoplasmic1-6,102-122,196-261CLDN18.2 的生理功能1) 维持胃黏膜屏障：CLDN18.2在正常胃黏膜上皮细胞中表达，它能够控制细胞间分子的流动，通过形成紧密连接，维持胃黏膜的完整性，防止胃酸和消化酶反渗，保护胃组织免受损伤。2) 调节细胞极性和细胞间的黏附作用：CLDN18.2通过调节细胞旁的离子通透性，参与细胞极性的形成和维持，确保上皮细胞的有序排列和功能，有助于维持细胞内环境的稳定。CLDN18.2 的病理功能1) 肿瘤细胞侵袭与转移：CLDN18.2通过改变细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞更容易突破基底膜，促进肿瘤细胞的体外增殖和侵袭能力。2) 免疫逃逸：CLDN18.2通过调节肿瘤微环境，抑制T细胞浸润，促进肿瘤免疫逃逸。3) 化疗耐药：CLDN18.2可能通过调节紧密连接通透性，影响化疗药物的渗透，导致化疗耐药。4) 预后不良：CLDN18.2高表达与肿瘤分期晚、淋巴结转移及预后不良显著相关，可作为独立的预后不良指标。02CLDN18.2的表达调控CLDN18.2 的表达1)正常组织：除胃黏膜外，其他正常组织(如胆管、胰腺、肠道)几乎不表达CLDN18.2。2)肿瘤组织：在胃肠道肿瘤(包括胃癌、胃食管交界癌、胰腺癌、结直肠癌)中广泛表达，且在转移灶中持续表达。在胆管癌(CCA)中也有表达，肝内胆管癌(iCCA)中阳性率约43%，肝外胆管癌(eCCA)及胆管乳头状瘤(IPNB)中阳性率超80%。在其他肿瘤中(如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、支气管癌等)亦有表达。3)检测方法：目前主要通过免疫组化(IHC)检测组织样本中CLDN18.2的表达，但存在异质性局限。CLND18.2的表观遗传调控1)甲基化：启动子CpG岛甲基化抑制CLDN18.1转录，CREB转录因子结合受阻导致CLDN18.2沉默。图4 CpG岛的甲基化状态和CLDN18基因表达2)miRNA调控：miR-1303和miR-767-3p通过结合3’-UTR抑制CLDN18表达，影响肿瘤细胞增殖和侵袭。图5 miRNA调节CLDN18的表达CLDN18.2 的信号通路调控机制1)PKC/ERK/MAPK通路：PMA激活PKC和ERK/MAPK，通过AP-1转录因子增强CLDN18.2转录。图6 PKC通路和ERK/MAPK通路调节CLDN18.2表达2)HER2/HER3通路：IL-1β通过激活HER2/HER3信号下调CLDN18，参与肺屏障损伤。图7 HER2/HER3信号通路的激活及其激活后的影响CLDN18.2在肿瘤中的双重作用1)抑癌作用：在胃癌和肺腺癌中，CLDN18.2通过抑制IGF-1R/AKT、YAP/TAZ通路抑制肿瘤生长，其缺失与幽门螺杆菌感染及肿瘤进展相关。2)促癌作用：CLDN18.2在胰腺癌、胆管癌等异位表达时，通过EGFR/ERK正反馈loop促进细胞增殖和侵袭，与癌前病变形成相关。03CLDN18.2的靶向治疗CLDN18.2作为治疗靶点的优势1)肿瘤特异性：正常组织中表达受限，仅在肿瘤细胞表面异常暴露，可减少脱靶毒性，符合理想靶点的“肿瘤特异性”要求。2)可及性与药物设计：细胞外结构域(ECL)可被抗体识别，触发抗体依赖细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)，便于开发靶向药物。图8 用于靶向和破坏肿瘤细胞的四种不同策略单克隆抗体（mAbs）◆ Zolbetuximab(佐妥昔单抗)：首个获批的CLDN18.2靶向IgG1嵌合单抗，能特异性结合CLDN18.2，通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。III期试验(SPOTLIGHT、GLOW)表明，联合奥沙利铂或CAPOX化疗可显著延长CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，但客观缓解率(ORR)提升有限，常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道毒性。◆ AB011：人源化IgG1单抗，与化疗有协同效应。I期试验中，联合CAPOX方案展现出良好疗效，疾病控制率达100%，客观缓解率为65.2%，胃肠道毒性显著低于Zolbetuximab，适用于合并基础胃肠道疾病的CLDN18.2阳性实体瘤患者，目前处于早期剂量探索阶段。◆MIL93：基于ADCC机制设计的CLDN18.2单抗，临床前研究显示其抗肿瘤活性优于Zolbetuximab，尤其在对传统抗体耐药的肿瘤模型中效果显著。目前I期试验正在评估其在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。◆TST001(Osemitamab)：高亲和力人源化IgG1单抗，增强了FcγRIIIa结合和ADCC活性，对CLDN18.2低至中度表达的肿瘤仍有效。在联合CAPOX一线治疗的I/II期试验中，客观缓解率高达100%，毒性谱较窄，还能上调肿瘤细胞PD-L1表达，正在探索与PD-1抑制剂联合应用。◆ASKB589：人源化IgG1单抗，优化了ADCC效应。I/II期试验显示，单药治疗部分患者肿瘤缩小，联合CAPOX时客观缓解率达75%，疾病控制率100%，常见不良反应有恶心、呕吐。◆NBL-015(FL-301)：新一代全人源单抗，具有更强的ADCC和CDC活性，临床前研究显示其对胃癌和胰腺癌细胞株具有选择性杀伤作用。I期试验正在评估其在CLDN18.2阳性晚期实体瘤中的安全性与抗肿瘤活性。◆DR30303：基于人源化单域抗体(VHH)的CLDN18.2靶向抗体，分子量小，肿瘤穿透性强，可增强ADCC效应。临床前研究显示其对CLDN18.2阳性肿瘤具有高效杀伤作用，目前处于I期临床早期阶段。◆ZL-1211：通过激活自然杀伤(NK)细胞增强ADCC效应的单克隆抗体，对CLDN18.2高表达和低表达的胃癌模型均有效。I期试验正在评估其单药及联合治疗的安全性，初步数据显示其具有良好的抗肿瘤潜力。◆SPX-101：I期临床阶段的CLDN18.2单抗，适应症为晚期或耐药实体瘤(排除肺癌)，主要用于经治患者的挽救治疗。目前试验聚焦于剂量扩展，旨在确定最大耐受剂量及初步疗效信号。双特异性抗体(BsAbs)与T细胞衔接器(BiTE)◆TJ-CD4B(ABL111)：能同时结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2与T细胞上的4-1BB，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。临床前研究显示出强大的抑瘤效果，目前正在开展I期临床试验，旨在评估其在人体中的安全性和初步疗效。◆Q-1802：靶向CLDN18.2和免疫检查点PD-L1。兼具肿瘤靶向与免疫checkpoint抑制双重机制：一方面通过ADCC效应直接杀伤CLDN18.2阳性细胞，另一方面阻断PD-L1/PD-1通路解除免疫抑制。I期试验显示其在实体瘤中具有可控的安全性，初步抗肿瘤活性信号在胃癌和胰腺癌中显现。◆AMG910：属于CD3×CLDN18.2的BiTE，可将T细胞募集至肿瘤局部并激活其杀伤功能。其半衰期延长设计提升了临床应用便利性，目前正处于I期临床试验阶段，聚焦于晚期胃癌/胃食管交界癌患者，主要探索其在人体中的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。◆ASP2138：是一种不对称的2+1BsAb，含二价CLDN18.2结合域和单价CD3结合域，可选择性识别高表达CLDN18.2的肿瘤细胞，减少脱靶毒性。I期试验正在胃癌和胰腺癌患者中评估其诱导T细胞介导的肿瘤杀伤能力及安全性。◆QLS31905：CLDN18.2×CD3的BsAb，通过结合T细胞CD3激活免疫应答，同时靶向CLDN18.2肿瘤抗原。其独特设计可降低细胞因子释放综合征(CRS)风险，I期试验在中国晚期实体瘤患者中评估安全性、药代动力学及初步疗效。◆ZWB67：CLDN18.2×CD3的BsAb，对CD3的亲和力较低，仅在CLDN18.2阳性细胞存在时激活T细胞，以减少免疫相关不良反应。临床前研究显示其在体外和体内均具有抗肿瘤活性，但目前尚未开展人体临床试验。◆PT886：CLDN18.2×CD47的BsAb，通过阻断CD47“别吃我”信号增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，同时靶向CLDN18.2提升特异性。临床前研究显示其在胰腺癌模型中可诱导完全肿瘤消退，且毒性较低，目前尚未进入人体临床试验。◆GB7004-09hu15：四价双特异性抗体(TetraBi)，特异性结合CLDN18.2并避免与CLDN18.1交叉反应，采用定点聚乙二醇化技术增强稳定性。临床前数据显示其在CLDN18.2阳性肿瘤模型中有效，目前尚未进入人体研究阶段。抗体-药物偶联物（ADC）◆CMG901：抗CLDN18.2抗体与微管抑制剂MMAE结合的ADC，通过抗体靶向递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，诱导微管聚合抑制和凋亡。I期剂量递增试验显示，其在经治实体瘤患者中安全性可控，展现出优异的抗肿瘤活性。◆EO-3021/SYSA-1801：全人源抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，对CLDN18.2低表达和高表达肿瘤均显示临床前活性，克服了部分抗原异质性问题。在I期临床试验中，显示出一定的抗肿瘤效果，且与PD-1抑制剂联合可增强疗效，但需要关注患者的耐受性和毒性管理。◆TPX-4589(LM-302)：重组人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE。临床前研究显示，其在胃癌和胰腺癌模型中内化效率高于单纯抗体，目前I期试验正在招募晚期实体瘤患者，剂量扩展阶段聚焦胃癌和食管癌。◆RC118：人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，主要针对胃癌和胰腺癌。I期试验显示其具有可接受的安全性特征，目前在CLDN18.2阳性实体瘤中探索最佳剂量和联合治疗策略。◆SOT102：抗CLDN18.2抗体偶联化疗药物PNU-159862(尼莫柔比星衍生物)，其作用不依赖CLDN18.2表达水平，适用于heterogeneous肿瘤。I/II期CLAUDIO-1试验正在评估其在胃癌和胰腺癌中的疗效及安全性，毒性谱以轻度血液学毒性为主。◆ATG-022：抗CLDN18.2抗体与MMAE结合的ADC，针对CLDN18.2低表达肿瘤设计，临床前研究显示对相关模型有效。目前正在晚期实体瘤患者中评估其安全性和初步抗肿瘤活性。CLDN18.2特异性的CAR-T 细胞疗法◆CT041：采用自体T细胞改造，通过单链可变片段(scFv)识别CLDN18.2抗原，激活T细胞介导的肿瘤杀伤。在I期临床试验中，超80%的患者出现肿瘤退缩，且未发生严重的CRS，展现出良好的有效性和安全性。◆LCAR-C18S：在相关研究中显示出一定的客观缓解效果，但目前仍处于早期研发阶段，还需更多临床试验数据进一步验证其有效性和安全性，探索最佳治疗方案。◆LY011：目前处于临床早期阶段，虽已观察到部分患者的肿瘤缓解情况，但还需扩大样本量、长期随访，以明确其在肿瘤治疗中的地位和潜力。其他新型疗法◆mRNA疗法(BNT141)：以脂质纳米颗粒(LNP)为载体，递送编码抗CLDN18.2抗体的mRNA，进入人体后可在细胞内翻译生成抗体，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。目前处于I/II期临床试验阶段，旨在探索其安全性、免疫原性及抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供新的给药模式。◆双功能分子(LB4330)：能够同时靶向CLDN18.2和激活CD8+T细胞，通过双重作用机制，既精准识别肿瘤细胞，又增强T细胞对肿瘤的杀伤能力。目前已开展I期临床试验，重点评估其在人体中的安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤疗效。表2 靶向CLDN18.2的治疗药物的临床开发04CLDN18.2的广泛应用CLDN18.2分子成像与诊断技术1）免疫正电子发射断层扫描(ImmunoPET)：通过放射性核素标记抗体(如⁸⁹Zr、⁶⁴Cu)，无创评估CLDN18.2表达水平，指导患者筛选和疗效监测。如⁶⁸Ga-NOTA-hu19V3、⁸⁹Zr-hu7v3-Fc，纳米抗体探针因分子量小(12-15kDa)、稳定性高，肾脏清除快，肿瘤穿透性优于传统抗体，可动态可视化CLDN18.2表达。2）近红外荧光成像：如FD1080-5C9探针，用于术中肿瘤边界识别，提高手术切除精准度。3）循环肿瘤细胞(CTCs)检测：分子信标(MB)技术检测CTCs中CLDN18.2RNA，与组织活检一致性达100%，为无创诊断提供新途径。技术瓶颈及优化策略◆技术瓶颈：缺乏天然稳定表达CLDN18.2的癌细胞系，依赖转染模型或患者来源异种移植(PDX)。纳米抗体肾清除快，可能影响肾脏附近肿瘤的诊断，且治疗剂量存在肾毒性风险。◆优化策略：开发长效放射性核素标记抗体，减少成像周期和辐射暴露。结合人工智能(AI)分析ImmunoPET图像，提升CLDN18.2表达评估的准确性。统一IHC评分标准，开发高特异性区分CLDN18.1/18.2的试剂，推广液体活检(如CTCs RNA检测)。CLDN18.2在不同肿瘤中的作用◆胃癌：Lauren分型中弥漫型CLDN18.2表达率高于肠型，与神经侵犯、低分化相关，但与OS、预后无显著关联。◆胰腺癌：在癌前病变(如PanIN)中高表达，50%-90%的胰腺导管腺癌(PDAC)高表达CLDN18.2，且在转移灶中持续表达，其阳性率与分化程度、淋巴结转移相关，但不影响OS，且联合化疗显示生存获益。◆胆管癌：肝内胆管癌中CLDN18.2高表达与淋巴结转移和预后不良相关，肝外胆管癌中表达与OS无关。◆食管癌：研究发现Barrett食管受损的鳞状上皮中CCLDN18.2表达显著增加，提示其异常激活可能是食管癌发生的早期事件。◆结肠炎相关结直肠癌：超20%病例表达CLDN18.2，与淋巴结转移相关，提示靶向治疗潜力。◆非小细胞肺癌：通过组织微阵列检测发现，在腺癌和大细胞癌的非重叠亚组中有3.7%的样本呈现CLDN18.2膜阳性，可能成为潜在治疗靶点。◆其他肿瘤：在乳腺癌、肝癌、头颈部癌等多种肿瘤中，CLDN18.2也常出现异常激活和过表达的情况。05CLDN18.2挑战与应对策略关键挑战1）靶点异质性：CLDN18.2在肿瘤组织中的表达存在不均，影响疗效，需开发更灵敏的检测技术，提高筛选精准度。2）毒性管理：靶向 CLDN18.2的疗法可能影响胃黏膜屏障，如Zolbetuximab相关呕吐发生率高达20%，需优化管理策略。3）耐药机制：长期治疗可能导致抗原丢失或胞内结构域突变，降低药物有效性，耐药机制尚需深入研究。应对策略1）精准患者筛选：利用液体活检监测CLDN18.2表达动态变化，优化患者分层，提高治疗获益率。2）联合治疗策略：Ø Zolbetuximab+PD-1抑制剂（KEYNOTE-859研究进行中），探索联合免疫疗以增强抗肿瘤效应。Ø CLDN18.2 CAR-T+溶瘤病毒(临床前研究显示协同增效)，突破实体瘤微环境的免疫抑制。Ø 新型靶向抗体设计：开发pH依赖性抗体，在肿瘤酸性微环境下精准激活，降低对正常组织的影响，提高安全性。未来，精准筛选、优化联合治疗、开发新型药物，将是提升 CLDN18.2 靶向疗法疗效、降低毒副作用的关键路径，加速其在临床实践中的广泛应用。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Huang Y, Ye Y, Yi T, Yuan C, Li D. CLDN18.2: a potential nanotherapeutic target for cholangiocarcinoma. Front Pharmacol. 2025 Mar 26;16:1559558. Tojjari A, Idrissi YA, Saeed A. Emerging targets in gastric and pancreatic cancer: Focus on claudin 18.2. Cancer Lett. 2024 Dec 3;611:217362.Katoh M, Katoh M. Claudin 1, 4, 6 and 18 isoform 2 as targets for the treatment of cancer (Review). Int J Mol Med. 2024 Nov;54(5):100. Fassan M, Kuwata T, Matkowskyj KA, Röcken C, Rüschoff J. Claudin-18.2 Immunohistochemical Evaluation in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas to Direct Targeted Therapy: A Practical Approach. Mod Pathol. 2024 Nov;37(11):100589. Mathias-Machado MC, de Jesus VHF, Jácome A, Donadio MD, Aruquipa MPS, Fogacci J, Cunha RG, da Silva LM, Peixoto RD. Claudin 18.2 as a New Biomarker in Gastric Cancer-What Should We Know? Cancers (Basel). 2024 Feb 5;16(3):679.Inamoto R, Takahashi N, Yamada Y. Claudin18.2 in Advanced Gastric Cancer. Cancers (Basel). 2023 Dec 7;15(24):5742.Chen J, Xu Z, Hu C, Zhang S, Zi M, Yuan L, Cheng X. Targeting CLDN18.2 in cancers of the gastrointestinal tract: New drugs and new indications. Front Oncol. 2023 Mar 10;13:1132319. Zhang D, Huang G, Liu J, Wei W. Claudin18.2-targeted cancer theranostics. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Apr 25;13(2):64-69.Cao W, Xing H, Li Y, Tian W, Song Y, Jiang Z, Yu J. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.Hashimoto I, Oshima T. Claudins and Gastric Cancer: An Overview. Cancers (Basel). 2022 Jan 7;14(2):290.

临床结果临床研究基因疗法

2025-06-03

·氨基观察

康宁杰瑞实控人减持1.17亿港币；百时美施贵宝入局PD-L1/VEGF双抗

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 黄恺康宁杰瑞控股股东减持。6月3日，康宁杰瑞宣布，控股股东之一Rubymab Ltd.与机构签订配售协议，将以8.05港币的价格，转让1460万股，折合1.17亿港币。Rubymab Ltd.所有股份为徐霆家族信托全资持有。面对PD-L1/VEGF双抗热潮，百时美施贵宝坐不住了。6月2日，百时美施贵宝宣布和BioNTech宣布达成协议，将在全球范围内共同开发和商业化PD-L1/VEGF双抗BNT327。BMS将向BioNTech支付15亿美元的首付款，并在2028年前支付总计20亿美元的非或有性周年付款。在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。/ 01 /市场速递1）翰森制药GLP-1R/GIPR激动剂授权再生元6月2日，翰森制药宣布，与再生元订立许可协议，授予后者开发、生产及商业化GLP-1R/GIPR激动剂HS-20094的全球独占许可（不含中国内地、香港及澳门）权利。/ 02 /资本信息1）康宁杰瑞实控人减持1.17亿港币6月3日，康宁杰瑞宣布，控股股东之一Rubymab Ltd.与机构签订配售协议，将以8.05港币的价格，转让1460万股，折合1.17亿港币。Rubymab Ltd.所有股份为徐霆家族信托全资持有。/ 03 /医药动态1）阿斯利康AZD0901获临床许可6月3日，据CDE官网，阿斯利康AZD0901获临床许可，拟开展治疗围手术期治疗局部晚期可切除胃食管腺癌的研究。2）智康弘义注射用BC2027获临床许可6月3日，据CDE官网，智康弘义注射用BC2027获临床许可，拟用于治疗晚期实体瘤。3）万锦医药SVHRSP注射液获临床许可6月3日，据CDE官网，万锦医药SVHRSP注射液获临床许可，拟用于癫痫发作（丛集性发作或癫痫持续状态）的从速控制。4）赛诺菲甘精胰岛素利司那肽注射液（II）拟优先审评6月3日，据CDE官网，赛诺菲甘精胰岛素利司那肽注射液（II）拟优先审评，适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。5）舶临医药BW-20507注射液拟优先审评6月3日，据CDE官网，舶临医药BW-20507注射液拟优先审评，用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。6）维迪西妥单抗一线治疗晚期胃癌，疗效全面突破6月2日，荣昌生物在ASCO上公布了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗（PD-1）及化疗/曲妥珠单抗一线治疗HER2表达局部晚期或转移性胃癌的研究结果。该研究覆盖了HER2高中低表达的患者，相比对照组标准治疗，显著改善了一线晚期胃癌的疗效，并把获益人群拓展至既往靶向药无效的人群。7）再鼎医药DLL3 ADC最新临床数据公布6月2日，再鼎医药宣布，在ASCO上公布DLL3 ADC药物ZL-1310最新的1期研究数据，结果显示出包括颅内缓解在内的强劲的抗肿瘤活性。8）信达生物CLDN18.2 ADC最新临床数据公布6月3日，信达生物在ASCO上口头报道了CLDN18.2 ADC药物IBI343治疗晚期胰腺癌临床1期研究数据更新。截至数据截止日期，6mg/kg剂量组CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受试者中，确认的客观缓解率（cORR）为 22.7%，疾病控制率（DCR）为 81.8%，中位PFS为5.4 个月；中位OS为9.1个月。/ 04 /海外药闻1）百时美施贵宝与BioNTech合作开发PD-L1/VEGF双抗6月2日，百时美施贵宝宣布和BioNTech宣布达成协议，将在全球范围内共同开发和商业化PD-L1/VEGF双抗BNT327。BMS将向BioNTech支付15亿美元的首付款，并在2028年前支付总计20亿美元的非或有性周年付款。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

引进/卖出优先审批ASCO会议申请上市临床2期

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	中国香港	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	印度	AstraZeneca PLC	2024-03-04
胃食管交界处腺癌	临床3期	意大利	AstraZeneca PLC	2024-03-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04805307 (KYM901, Pubmed) 人工标引	临床1期	胃食管交界处癌 \| 晚期胃癌二线 CLDN18.2 Positive	134	CMG901	製繭艱廠膚繭顧願遞獵(憲餘顧襯遞夢鑰製繭鬱) = 鬱選廠膚糧壓廠膚願衊夢憲鹽餘範積壓遞顧製 (顧淵壓襯鑰遞餘選齋鹹, 21 ~ 39) 更多	积极	2025-01-06
				CMG901 (dose-escalation phase)	鏇積壓糧衊繭鏇顧憲顧(襯蓋襯網網顧壓積餘鑰) = 範醖憲壓壓齋餘壓糧夢積餘鹽糧醖顧淵鹽夢鏇 (襯蓋蓋簾鏇鹹獵繭構醖 )
NCT04805307 (KYM901, NEWS) 人工标引	临床1期	晚期胃癌	113	CMG901	糧積簾艱壓壓選淵淵選(製鏇遞簾壓壓醖範餘糧) = 獵襯鬱範夢積網艱願夢鹽繭構願膚淵鑰衊網蓋 (齋鹹網襯淵簾醖鑰鏇繭 ) 更多	积极	2024-06-03
				CMG901 (2.2 mg/kg)	糧積簾艱壓壓選淵淵選(製鏇遞簾壓壓醖範餘糧) = 遞選鏇齋夢鑰鹽窪鏇膚鹽繭構願膚淵鑰衊網蓋 (齋鹹網襯淵簾醖鑰鏇繭 )
NCT04805307 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌 \| CLDN18.2阳性胰腺癌 \| CLDN18.2阳性胃癌 CLDN18.2-positive	27	CMG901	鹽淵獵顧淵觸襯膚艱網(築願築糧衊衊觸膚艱顧) = 遞構蓋糧蓋網製積網製範夢襯鑰蓋餘構繭蓋範 (遞淵鏇獵構窪遞繭繭製 )	积极	2023-01-24
				CMG901 (CLDN18.2-positive Gastric/GEJ Cancer)	齋窪廠齋淵憲獵築衊觸(鏇膚鬱膚淵鑰願鑰壓鹹) = 窪淵願齋淵積遞鏇蓋膚網壓餘鏇觸壓蓋簾衊範 (壓壓製鑰襯簾願鬱鏇簾 ) 更多