A Phase I, Open-label, 2 Part, Fixed Sequence Study to Assess the Effect of Co-administration of Camizestrant (AZD9833) on the Pharmacokinetics of Midazolam Exposure (CYP3A4/5 Substrate) and of Carbamazepine (CYP3A4/5 Inducer) on Camizestrant Exposure in Healthy Post Menopausal Female Participants

This study will be conducted in order to determine the effect of repeated oral doses of camizestrant on the pharmacokinetics (PK) of midazolam and to determine the effect of repeated oral titrated doses of carbamazepine on the PK of camizestrant in healthy post-menopausal female participants.

开始日期2024-08-27

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06380751 / Recruiting临床3期

A Randomised, Open-Label, Phase III Study of Saruparib (AZD5305) Plus Camizestrant Compared With Physician's Choice CDK4/6 Inhibitor Plus Endocrine Therapy or Plus Camizestrant for the First-Line Treatment of Patients With BRCA1, BRCA2, or PALB2 Mutations and Hormone Receptor Positive, HER2-Negative (IHC 0, 1+, 2+/ ISH Non-amplified) Advanced Breast Cancer (EvoPAR-Breast01)

The primary objective of the study is to measure efficacy of saruparib (AZD5305) plus camizestrant compared with physician's choice CDK4/6i plus ET in patients with BRCA1, BRCA2, or PALB2m, HR-positive, HER2-negative (defined as IHC 0, 1+, 2+/ ISH non-amplified) advanced breast cancer.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

CTR20233662 / Recruiting临床3期

CAMBRIA-2：在已完成根治性局部区域治疗且无疾病证据的中-高或高复发风险的 ER+/HER2- 早期乳腺癌患者中评估 Camizestrant（AZD9833，下一代口服选择性雌激素受体降解剂）对比标准内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或他莫昔芬）作为辅助治疗的疗效和安全性的 III 期、开放标签、随机研究

主要疗效：通过评估无浸润性乳腺癌生存期 (IBCFS)，证明 Camizestrant ± 阿贝西利相较于标准内分泌治疗±阿贝西利有优效性。次要终点：通过评估无浸润性疾病生存期 (IDFS)、无远处复发生存期 (DRFS)、总生存期 (Overall Survival, OS)，证明 Camizestrant±阿贝西利相较于标准内分泌治疗±阿贝西利有优效性。通过评估出现给药中断或感觉至少“有点”受治疗副作用困扰的研究治疗时间的比例，证明 Camizestrant±阿贝西利具有更好的耐受性。评估患者报告的 Camizestrant±阿贝西利与标准内分泌治疗±阿贝西利相比的关节痛、潮热和阴道干燥治疗相关症状。评估接受 Camizestrant±阿贝西利与接受标准内分泌治疗±阿贝西利治疗的患者相比，患者报告的健康相关生活质量 (QoL)。评估根据研究方案接受至少 1 剂 Camizestrant 且至少有 1 个可报告 PK 浓度的患者中 Camizestrant 的稳态 PK。安全性：评估 Camizestrant±阿贝西利相较于标准内分泌治疗±阿贝西利的安全性。

开始日期2024-03-29

申办/合作机构

AstraZeneca AB

[+2]

100 项与 Camizestrant 相关的临床结果

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100 项与 Camizestrant 相关的转化医学

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100 项与 Camizestrant 相关的专利（医药）

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项与 Camizestrant 相关的文献（医药）

2024-11-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review

Review

作者: Gheysen, Mathilde ; Neven, Patrick ; Wildiers, Hans ; Punie, Kevin

BACKGROUND:

Primary and acquired endocrine resistance remains a major issue in the treatment of hormone receptor positive breast cancer. Acquired resistance often results from estrogen receptor 1 (ESR1) mutations leading to estrogen independent estrogen receptor activation. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) induce degradation of this receptor, thereby overcoming this resistance. The intramuscular administration and modest efficacy of fulvestrant, the first SERD, triggered development of oral, more potent SERDs. This narrative review gives an overview of the current evidence regarding this new drug class.

METHODS:

Medline/PubMed and Embase database were screened using a systematic search strategy. We assessed the San Antonio Breast Cancer Symposium abstract reports, the European Society of Medical Oncology (ESMO) and American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting resources by applying the following terms: 'SERD', 'giredestrant', 'elacestrant', 'imlunestrant', 'amcenestrant', 'camizestrant' and 'rintodestrant'.

CLINICALTRIALS:

gov was consulted to include ongoing trials.

RESULTS:

The search retrieved 1191 articles. After screening, 108 articles were retained. In the phase 3 EMERALD trial, elacestrant demonstrated benefit in progression free survival (PFS) in second line metastatic disease in postmenopausal women or men, leading to Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) approval for the ESR1 mutated population. This PFS advantage was more pronounced among patients who had priorly received at least 12 months of a cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor (CDK4/6i). In the phase 2 SERENA-2 trial, camizestrant improved PFS as second line treatment. However, trials of giredestrant and amcenestrant failed to show PFS benefit in second line metastatic setting. In the preoperative setting, several oral SERDs resulted in a significant reduction of tumoral proliferation. Furthermore, many trials are still in progress.

CONCLUSION:

Oral SERDs constitute an exciting new drug class. Ongoing and future research will further refine the role of these drugs next to standard endocrine treatments and targeted therapies.

2024-11-01·LANCET ONCOLOGY

Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial

Article

作者: van Zyl, Ruaan ; Andabekov, Timur ; Arkania, Ekaterine ; Ajimi, Maxine ; Nesterova, Alfiya ; Nowecki, Zbigniew ; Kulyaba, Yaroslav ; Zamagni, Claudio ; Vladimirov, Vladimir ; Horvath, Zsolt ; Pominchuk, Denys ; Neven, Patrick ; Melkadze, Tamar ; Hamilton, Erika ; Klinowska, Teresa ; Traugottova, Zuzana ; Forget, Frédéric ; Denys, Hannelore ; Oliveira, Mafalda ; Nemsadze, Gia ; Lindemann, Justin P O ; Kirova, Bistra ; Hotko, Yevhen ; Lissa, Delphine ; Mathewson, Alastair ; Morrow, Christopher J

BACKGROUND:

Resistance to endocrine therapies in hormone receptor-positive breast cancer is challenging. We aimed to assess the next-generation oral selective oestrogen receptor degrader (SERD) and complete oestrogen receptor antagonist, camizestrant, versus the first-approved SERD, fulvestrant, in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer.

METHODS:

SERENA-2 is an open-label, randomised, phase 2 trial that is being conducted at 74 study centres across Asia, Europe, the Middle East, and North America. Female patients aged 18 years or older who were post-menopausal with histologically or cytologically confirmed metastastic or locoregional oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group or WHO performance status of 0 or 1, and disease recurrence or progression on at least one line of endocrine therapy, and no more than one previous endocrine therapy in the advanced setting. Patients were initially randomly assigned (1:1:1:1) to receive oral camizestrant once daily at 75 mg, 150 mg, or 300 mg (until the 300 mg group was closed), or fulvestrant intramuscularly at 500 mg (per label). Randomisation was managed through an interactive web-based system and stratified by previous treatment with CDK4/6 inhibitors and presence of liver and/or lung metastases. The primary objective was to determine clinical efficacy of camizestrant versus fulvestrant at each dose level using the primary endpoint of investigator-assessed progression-free survival, per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (version 1.1), assessed by intention to treat in all randomly assigned patients (full analysis set). No formal statistical comparison for the efficacy analysis of the camizestrant 300 mg dose versus fulvestrant was to be performed. Safety analyses included all randomly assigned patients who received at least one dose of study treatment. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04214288, and is ongoing.

FINDINGS:

Between May 11, 2020, and Aug 10, 2021, 240 patients were randomly assigned to receive camizestrant 75 mg (n=74), 150 mg (n=73), 300 mg (n=20), or fulvestrant (n=73), and were included in the full analysis set. All patients received at least one dose of study drug. Median follow-up was 16·6 months (IQR 12·9-19·4) for the camizestrant 75 mg group, 16·3 months (12·9-18·3) for the camizestrant 150 mg group, and 14·7 months (12·7-20·1) for the fulvestrant 500 mg group. Median progression-free survival was 7·2 months (90% CI 3·7-10·9) with camizestrant 75 mg, 7·7 months (5·5-12·9) with camizestrant 150 mg, and 3·7 months (2·0-6·0) with fulvestrant. The hazard ratio for camizestrant 75 mg versus fulvestrant was 0·59 (90% CI 0·42-0·82; p=0·017), and the hazard ratio for camizestrant 150 mg versus fulvestrant was 0·64 (0·46-0·89; p=0·0090). Treatment-related adverse events occurred in 39 (53%) of 74 patients in the camizestrant 75 mg group, 49 (67%) of 73 patients in the camizestrant 150 mg group, 14 (70%) of 20 patients in the camizestrant 300 mg group, and 13 (18%) of 73 patients in the fulvestrant group. No single grade 3 or worse treatment-emergent adverse event occurred in more than two (3%) patients in any group. Serious treatment-emergent adverse events occurred in six (8%) patients in the camizestrant 75 mg group, seven (10%) patients in the camizestrant 150 mg group, two (10%) patients in the camizestrant 300 mg group, and four (5%) patients in the fulvestrant group. No treatment-related deaths occurred.

INTERPRETATION:

Camizestrant at 75 and 150 mg showed a significant benefit in progression-free survival versus fulvestrant. These results support further development of camizestrant for the treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.

FUNDING:

AstraZeneca.

2024-08-01·ANNALS OF ONCOLOGY

A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results

Article

作者: Gibbons, L ; Boni, V ; Brier, T ; Turner, N ; Lindemann, J P O ; Klinowska, T ; Ciruelos, E M ; Oliveira, M ; Baird, R D ; Vaklavas, C ; García-Corbacho, J ; Patel, M R ; Incorvati, J ; Sykes, A ; Hamilton, E ; Armstrong, A ; Hernando, C ; Morrow, C J ; Twelves, C ; Ruiz-Borrego, M ; Kabos, P

BACKGROUND:

SERENA-1 (NCT03616587) is a phase I, multi-part, open-label study of camizestrant in pre- and post-menopausal women with estrogen receptor-positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer. Parts A and B aim to determine the safety and tolerability of camizestrant monotherapy and define doses for clinical evaluation.

PATIENTS AND METHODS:

Women aged ≥18 years with metastatic or recurrent ER+, HER2- breast cancer, refractory (or intolerant) to therapy, were assigned 25 mg up to 450 mg once daily (QD; escalation) or 75, 150, or 300 mg QD (expansion). Safety and tolerability, antitumor efficacy, pharmacokinetics, and impact on mutations in the estrogen receptor gene (ESR1m) circulating tumor (ct)DNA levels were assessed.

RESULTS:

By 9 March 2021, 108 patients received camizestrant monotherapy at 25-450 mg doses. Of these, 93 (86.1%) experienced treatment-related adverse events (TRAEs), 82.4% of which were grade 1 or 2. The most common TRAEs were visual effects (56%), (sinus) bradycardia (44%), fatigue (26%), and nausea (15%). There were no TRAEs grade 3 or higher, or treatment-related serious adverse events at doses ≤150 mg. Median t_max was achieved ∼2-4 h post-dose at all doses investigated, with an estimated half-life of 20-23 h. Efficacy was observed at all doses investigated, including in patients with prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) and/or fulvestrant treatment, with and without baseline ESR1 mutations, and with visceral disease, including liver metastases.

CONCLUSIONS:

Camizestrant is a next-generation oral selective ER antagonist and degrader (SERD) and pure ER antagonist with a tolerable safety profile. The pharmacokinetics profile supports once-daily dosing, with evidence of pharmacodynamic and clinical efficacy in heavily pre-treated patients, regardless of ESR1m. This study established 75-, 150-, and 300-mg QD doses for phase II testing (SERENA-2, NCT04214288 and SERENA-3, NCT04588298).

102

项与 Camizestrant 相关的新闻（医药）

2024-12-11

·药明康德

显著减缓脑部肿瘤进展！礼来降解剂3期结果登《新英格兰医学杂志》

▎药明康德内容团队编辑礼来（Eli Lilly and Company）今日宣布其3期临床试验EMBER-3的积极结果。分析显示，与标准内分泌治疗（SOC ET）相较，其口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）imlunestrant显著改善了雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡的风险降低了38%，这些患者携带ESR1突变并在之前使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗后出现进展。详细研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》，并在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中公布。目前，这些数据已提交给全球监管机构。根据全球癌症观察站（GLOBOCAN），乳腺癌是全球确诊人数第二高的癌症，仅次于肺癌。估计2022年新发病例达230万例，意味着约每4例新确诊的癌症中就有1例是乳腺癌。2022年乳腺癌导致约66.6万人死亡，成为全球癌症死亡的第四大原因。转移性/晚期乳腺癌是指癌症从乳腺组织扩散到身体其他部位。局部晚期乳腺癌则意味着癌症已扩散至原发部位之外，但尚未转移至其他身体部位。在美国，所有高风险早期乳腺癌病例中，约30%会进展为转移性乳腺癌；同时，6-10%的新发乳腺癌病例在确诊时已是转移性。对于确诊时处于晚期的患者，生存率更低：局部病变的五年相对生存率为99%，区域性/局部晚期为86%，而转移性/晚期疾病则仅为30%。肿瘤大小等其他因素也会对五年生存率产生影响。 EMBER-3是一项3期随机、开放标签试验，旨在评估imlunestrant、研究者选择的SOC ET以及imlunestrant联合CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这些患者的疾病在使用AI治疗后（有或无CDK4/6抑制剂）出现复发或疾病出现进展。试验共入组了874名成年患者。患者被随机分配接受imlunestrant单药、SOC ET（氟维司群或依西美坦）或imlunestrant联合abemaciclib治疗。这次公布的主要结果如下： Imlunestrant对比SOC ET 在携带ESR1突变的患者中，imlunestrant显著改善了患者的PFS。接受imlunestrant治疗患者的中位PFS为5.5个月，而接受SOC ET治疗患者的PFS为3.8个月（HR=0.62，95% CI：0.46-0.82，p<0.001）。而imlunestrant组患者的总缓解率（ORR）为14%，SOC ET组则为8%。在所有患者中，imlunestrant组与SOC ET组患者的中位PFS分别为5.6个月和5.5个月（HR=0.87，95% CI：0.72-1.04，p=0.12）。 ▲接受imlunestrant单药与SOC ET治疗的ESR1突变患者（上）与所有患者（下）的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）与临床前数据显示imlunestrant具备中枢神经系统（CNS）穿透性与活性的结果一致，事后分析显示，在所有患者中，使用imlunestrant治疗患者的CNS进展率显著降低（HR=0.47，95% CI：0.16-1.38），而在携带ESR1突变患者中这一趋势更为明显（HR=0.18，95% CI：0.04-0.90）。然而，这些分析因事件数量较少以及未对所有患者进行连续无症状CNS成像而受到一定限制。 Imlunestrant与abemaciclib联合疗法对比imlunestrant单药联合疗法显著改善所有患者的PFS，联合疗法组患者的中位PFS为9.4个月，而接受单药治疗患者的中位PFS为5.5个月（HR=0.57，95% CI：0.44-0.73，p<0.001）。联合疗法对患者的PFS益处在所有患者亚群中表现一致，无论患者是否携带ESR1或PI3K信号途径的突变，以及无论患者之前是否曾接受CDK4/6抑制剂治疗。联合疗法与单药组患者的ORR分别为27%与12%。 ▲接受联合疗法与imlunestrant单药治疗的所有患者（上）与CDK4/6抑制剂经治患者（下）的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）安全性方面，联合疗法组的不良事件与已知的氟维司群联合abemaciclib的安全性一致，大多为低级别不良反应，如腹泻（86%）、恶心（49%）、中性粒细胞减少症（48%）和贫血（44%）。停药率仅为6.3%。除了EMBER-3，imlunestrant还正在针对早期乳腺癌患者的3期辅助治疗试验EMBER-4中接受评估，预计将在全球范围内招募6000名患者。 Imlunestrant是一种具有脑渗透性的口服选择性雌激素受体降解剂，可持续抑制雌激素受体，包括抑制那些带有ESR1突变的癌细胞。雌激素受体是治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的核心靶点。新型雌激素受体降解剂通过提供稳定的口服药效和便利的用药方式，有望克服内分泌治疗的耐药性。目前，imlunestrant正在被研究用于治疗晚期乳腺癌，以及作为早期乳腺癌的辅助疗法。参考阅读：造福数百万患者！这类疗法正在改变癌症治疗图片来源：123RF SERD类药物能与ER结合并引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。早在2002年，首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市，治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物，便成了业内关注的重要方向。除了礼来的imlunestrant，目前产业界还有多款在研SERD类药物处于3期临床阶段。例如罗氏（Roche）的giredestrant，之前公布的2期试验coopERA结果显示，giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。而阿斯利康（AstraZeneca）的camizestrant（AZD9833）的2期临床试验的结果显示，与活性对照组相比，在晚期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。由Olema Oncology所开发的palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD。此前公布的1b/2期临床试验结果显示，无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中，都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定（SD）。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Lilly's Imlunestrant, an Oral SERD, Significantly Improved Progression-Free Survival as Monotherapy and in Combination with Verzenio® (abemaciclib) in Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer. Retrieved December 11, 2024 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-imlunestrant-oral-serd-significantly-improved-progression [2] Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, Kim SB, Tokunaga E, Aftimos P, Saura C, O'Shaughnessy J, Harbeck N, Carey LA, Curigliano G, Llombart-Cussac A, Lim E, García Tinoco ML, Sohn J, Mattar A, Zhang Q, Huang CS, Hung CC, Martinez Rodriguez JL, Ruíz Borrego M, Nakamura R, Pradhan KR, Cramer von Laue C, Barrett E, Cao S, Wang XA, Smyth LM, Bidard FC; EMBER-3 Study Group. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa2410858. Epub ahead of print. PMID: 39660834. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床3期临床结果临床成功临床失败

2024-12-08

·医脉通

HR+/HER2-转移性乳腺癌：现有和新兴治疗策略

编者按乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是其主要分子亚型，约占70%。近年来，随着对疾病机制的深入理解和新药的开发，其治疗策略日新月异，为HR+/HER2- mBC患者带来了新的希望。《Cancer Treatment Reviews》杂志上发表的一篇综述详细阐述了HR+/HER2- mBC的当前和新兴的治疗手段，包括CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等，旨在帮助临床医生了解当前的治疗策略，并为患者提供更精准的治疗方案[1]。「 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗」过去HR+/HER2- mBC多以内分泌治疗（ET）为首选方案，主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和芳香酶抑制剂（AI）。随着疾病的进展，临床医生与患者不得不面对因内分泌耐药导致治疗难度加大等问题。如今，CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。CDK4/6i在多项关键研究中显示出良好疗效，可较ET单独使用显著延长无进展生存期（PFS），部分研究还显示出了总生存期（OS）的获益。如MONALEESA-3研究中瑞波西利联合内分泌治疗对比安慰剂联合内分泌治疗，mPFS为20.5个月vs12.8个月，HR=0.59（95% CI：0.48-0.73），P<0.001[2]。另有诸如MONARCH、PALOMA等系列研究展开了相关探索并取得了疗效获益。在安全性方面，与ET单独使用相比，CDK4/6i增加了3/4级中性粒细胞减少和腹泻的风险[3]，[4]。在治疗顺序方面，CDK4/6i经治进展后的最佳治疗顺序尚不明确，已有CDK4/6i跨线、靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂、ADC等药物展开探索。「 SERD等新型内分泌治疗策略」口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）等新型内分泌治疗药物，为HR+/HER2-mBC患者提供了新的治疗选择。氟维司群是首个获批的SERD，长久以来一直是HR+乳腺癌治疗的主要手段，存在生物利用度低、剂量依赖性疗效特点，长期应用进展后可能伴随ESR1突变。艾拉司群（Elacestrant）则是首个获批用于ESR1突变mBC的口服SERD。EMERALD研究表明，在接受过1-2线ET、CDK4/6i和≤1线化疗的ER+/HER2- mBC 患者中，艾拉司群较标准内分泌治疗延长了mPFS（2.8个月vs 1.9个月），在ESR1突变患者中的mPFS获益更显著（3.8个月vs1.9个月）[5]。其他口服SERD（如camizestrant、giredestrant）的相关临床研究也在探索中，值得期待。目前对于ESR1突变的检测仍存在一定的挑战。PADA-1研究尝试通过ctDNA监测ESR1突变，在发现突变时早期转换治疗策略可改善PFS，但该治疗策略广泛应用于临床实践则受到成本、可行性和药物可及性等因素限制[6]。此外，对于ESR1野生型ER+/HER2- mBC口服SERD的获益证据仍不充足，需进一步延展。其他新型内分泌药物，如第三代SERM Lasofoxifene、蛋白水解靶向嵌合抗体ARV-471、完全雌激素受体拮抗剂 OP-1250等的研究也在进行中，将为HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗带来更多可能。「新型靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂」 PI3K/AKT/mTOR通路在HR+/HER2-乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色，针对该通路关键信号节点开发靶向治疗药物是当今的主要研发趋势之一。在SOLAR-1研究中，对PIK3CA突变的HR+/HER2- mBC患者使用PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗，较安慰剂联合内分泌治疗可延长患者mPFS，为11.0个月vs 5.7个月（HR=0.65，95% CI：0.50-0.85，P<0.001）[7]。卡匹色替是一种AKT抑制剂，基于其靶向作用于PI3K/AKT/mTOR通路核心位点AKT的关键机制，可有效阻断信号传导，在对伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2- mBC患者治疗中发挥着重要作用[8]。此外，还有更多针对PI3K/AKT/mTOR通路的新型靶向治疗药物、新的联合治疗方案开发中。「 ADC：内分泌抵抗患者化疗的替代选择」内分泌抵抗是HR+/HER2- mBC治疗的难点，其机制复杂，可能与ER介导信号失调或其他致癌通路改变有关。目前，内分泌抵抗HR+/HER2- mBC患者的主要治疗策略包括化疗和ADC，在化疗方面，卡培他滨是其首选的一线化疗药物之一[9]，也有其他多种化疗药物可供选择，需根据患者情况权衡利弊。ADC由抗体、细胞毒性药物经过连接子结合组成，具有肿瘤特异性和细胞毒性，能将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，从而成为此类患者的新选择，是化疗的有效替代方案。靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种化疗的，或辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）成人乳腺癌患者[10]。DESTINY-Breast04研究显示，对于HER2低表达HR+晚期乳腺癌患者，T-DXd对比医生选择的化疗方案（TPC）的mPFS为10.1个月vs5.4个月，HR=0.51，95% CI：0.40-0.64，P <0.001，mOS为23.9个月vs17.5个月，HR=0.64，95% CI：0.48-0.86，P=0.003。安全性方面，T-DXd组与TPC组的≥3级不良事件发生率分别为52.6% vs 67.4%，常见不良事件为中性粒细胞减少、贫血、恶心等，安全性可管理[11]。靶向Trop-2的 ADC戈沙妥珠单抗（SG）已获批用于内分泌经治且在转移性乳腺癌阶段接受过≥2线系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在TROPiCS-02研究中，对于内分泌耐药的HR+/HER2- mBC患者，SG与TPC相比显著延长mPFS，为5.5个月vs 4.0个月， HR=0.66，95% CI：0.53-0.83，P=0.0003）[12]，mOS为14.4个月vs11.2个月，HR=0.79，95% CI：0.65-0.96，P=0.02 [13]。SG常见不良反应是腹泻和中性粒细胞减少，值得关注。研究者指出，T-DXd和SG在患者人群、研究设计和治疗方法不同，无法直接对比。现有证据中，DESTINY-Breast04研究纳入的患者在转移阶段接受了≥1线治疗，TROPiCS-02研究纳入的患者治疗线序更为靠后。研究者认为，在临床中综合考虑HER2状态、既往治疗和病史等因素合理安排治疗线序，其中HER2表达是决策T-DXd临床应用的关键因素。此外，尚有其他ADC如Dato-DXd、HER3-DXd、SKB264等新药也在评估中，正在不断挖掘可能的治疗方案。「总结」 HR+/HER2- mBC的治疗策略不断发展，CDK4/6i联合ET显著改善了患者的生存结果，新型内分泌疗法和靶向PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂为患者提供了更多选择，ADC则为内分泌抵抗患者带来了可豁免化疗且更有效的治疗手段。虽然可选择的治疗策略日益丰富，但如何优化这些药物的组合和治疗线序，如何克服此类新兴治疗策略耐药性，仍然是未来研究的重点方向。研究者们持续地开展临床研究和真实世界评估将有助于治疗策略的进一步优化，从而改善患者的治疗效果和生活质量。参考资料： [1] Jhaveri K, Marmé F. Current and emerging treatment approaches for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024;123:102670. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102670 [2] Slamon D, Neven P, Chia S, Fasching P, De Laurentiis M, Im S-A, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36:2465–72. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.9909. [3] Sledge Jr GW, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6:116–24. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782. [4] Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im S-A, Gelmon K, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375:1925–36. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1607303. [5] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, Streich G, Montero AJ, Forget F, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol 2022;40:3246–56. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00338. [6] Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F, Bachelot T, Pierga JY, de la Motte RT, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:1367–77. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00555-1 [7] Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2019;380:1929–40. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904. [8] Turner N., Oliveira M., Howell S.J., Dalenc F., Cort´ es J., Gomez H., et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the phase III CAPItello-291 trial [abstract]. In: Proceedings of the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec 6-10, 2022; San Antonio, TX. Philadelphia (PA ): AACR. Cancer Res 2023;83:Abstract GS3-04. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-GS3-04. [9] O'Shaughnessy JA, Kaufmann M, Siedentopf F, et al. Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer. Oncologist. 2012;17(4):476-484. doi:10.1634/theoncologist.2011-0281 [10] ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) [prescribing information] Basking Ridge, NJ: Daiichi Sankyo Co., Ltd; 2022. Available at: https://daiichisankyo.us/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true. [accessed March 31, 2023]. [11] Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387:9–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690. [12] Rugo HS, Bardia A, Marme F, Cortes J, Schmid P, Loirat D, et al. Sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2022;40:3365–76. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01002. [13] Rugo H.S., Bardia A., Marme F., Cortes J., Schmid P., Loirat D., et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023:Online ahead of print. doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X. 声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医药卫生专业人士参考。内容涉及阿斯利康未获批产品/适应症，阿斯利康不推荐任何未批准药品/适应症的使用审批编号：CN-147977 过期时间：2025-11-26 -THE END- 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

抗体药物偶联物临床结果

2024-11-09

·医学新视点

《柳叶刀-肿瘤学》：PFS几乎翻倍，疾病进展和死亡风险降低41%！创新口服疗法为乳腺癌患者带来新选择

▎药明康德内容团队编辑乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性（HR+/HER2-）亚型在所有乳腺癌中占比达70%，对于这部分患者，内分泌治疗是基石，但部分患者在一线治疗后会产生耐药，影响治疗效果。这种耐药通常由多种机制驱动，一种常见的机制是ERα编码基因ESR1突变。目前获批的内分泌治疗药物中，选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗选择之一，尤其在一线治疗失败后作为二线治疗应用。然而，氟维司群需通过肌肉注射，且月剂量限制在500 mg，不能完全降解雌激素受体（ER），其疗效受到一定限制。因此，开发更有效且具有口服生物利用度的SERD成为迫切需求。Camizestrant作为新一代口服SERD，也是ERα拮抗剂，既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解。既往研究已证实camizestrant单药或联合治疗在HR+/HER2-乳腺癌中的有效性和安全性，目前正处于3期临床研究阶段。近日，肿瘤领域权威期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了SERENA-2的2期研究结果，结果显示，在既往接受过内分泌治疗的绝经后雌激素受体（ER）+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与氟维司群（500 mg/月）相比，camizestrant（75 mg/天和150 mg/天，两种剂量）显著改善无进展生存期（PFS）。这些研究结果支持进一步开发camizestrant作为这部分患者的新治疗选择，改变其治疗结局。论文指出，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线内分泌治疗中，camizestrant优于氟维司群，且解决了由ESR1突变引起的内分泌耐药问题。该研究结果显示，camizestrant有望成为ER+乳腺癌患者的内分泌二线治疗新标准，无论患者是否携带ESR1突变。截图来源：The Lancet Oncology SERENA-2是一项开放标签、多剂量、随机的2期临床研究，于2020年5月至2021年8月在亚洲、欧洲等多个国家和地区的74个医学中心开展，纳入了240例年龄≥18岁（中位年龄为60岁）、绝经后、经组织学或细胞学检查确诊为转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者，评估旨在评估不同剂量的camizestrant与氟维司群相比的疗效和安全性。入组患者被按照1:1:1:1的比例随机分配。分别接受口服camizestrant，每日一次，剂量分别为75 mg（74例）、150 mg（73例）或300 mg（20例，由于其他研究中表明150 mg以上的剂量无明显疗效改善，该剂量组提前关闭且不纳入正式的疗效分析），可按需减少剂量；或肌肉注射氟维司群组500 mg（第1天、第15天和第29天进行注射，之后每4周注射一次；73例）。治疗以4周为一个周期，直至疾病进展。在2022年8月30日主要分析的数据截止统计时，camizestrant 75 mg组和150 mg组的中位随访时间分别为16.6个月和16.3个月，氟维司群500 mg组则为14.7个月。该研究的主要终点为研究者评估的PFS，分析结果显示：与氟维司群组相比，不同剂量的camizestrant经研究者评估的中位PFS均得到显著改善，近乎翻倍，camizestrant 75 mg组和150 mg组的患者疾病进展和死亡风险可分别降低41%（HR：0.59，90% CI：0.42-0.82；P=0.017，中位PFS：7.2个月VS 3.7个月）和36%（HR：0.64，90% CI：0.46-0.89；P=0.0090，中位PFS：7.7个月 VS 3.7个月）。与氟维司群相比，不同剂量组的camizestrant在各个疗效次要终点上也展现出优势。具体来看： camizestrant 75 mg组、150 mg组与氟维司群组的客观缓解率（ORR）分别为16%、17%和12%；在第24周时，75 mg组、150 mg组与氟维司群组的24周临床获益率（CBR）分别为47%、49%和38%；在数据截止时，camizestrant组的中位OS数据尚不成熟，有待更长期的随访揭示生存获益。在预设的探索性分析中发现，在多个亚组中都观察到一致的PFS的获益，包括先前使用过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的患者、存在肝和/或肺转移的患者，以及在基线时循环肿瘤DNA中检测到ESR1突变的患者。从安全性来看，不同剂量的camizestrant的安全性与既往研究中观察到的结果一致，在治疗中剂量调整较少，且未发现新的安全性问题。在任何一组中，发生常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs）的患者均未超过2例。严重TRAEs在camizestrant组（75 mg、150 mg、300 mg）和氟维司群组发生的比例分别为8%、10%、10%和5%。未发生与治疗相关的死亡。总体而言，该研究表明，对于绝经后转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者来说，每日75 mg和150 mg剂量的camizestrant单药治疗在PFS方面优于每月500 mg肌肉注射的氟维司群，这种改善具有统计学意义和临床意义。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Oncology官网阅读完整论文。相关阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料 [1] Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.035. [2] Santos, R, Nasir, K, Shapiro, M. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.019. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

临床2期临床结果

100 项与 Camizestrant 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	保加利亚	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2024-08-01
晚期乳腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2024-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04214288 (SERENA-2, Literature) 人工标引	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative	240	camizestrant 75 mg	鹽繭鬱憲膚觸窪鏇製獵(醖窪製鏇夢糧繭鹹廠顧) = 積餘選簾簾鹽鹽鹽醖選壓選鹽鹽艱衊齋糧遞憲 (製鬱積製積廠鹽願蓋顧, 3.7–10.9) 更多	积极	2024-11-09
				camizestrant 150 mg	鹽繭鬱憲膚觸窪鏇製獵(醖窪製鏇夢糧繭鹹廠顧) = 壓選獵鏇襯鑰積淵襯糧壓選鹽鹽艱衊齋糧遞憲 (製鬱積製積廠鹽願蓋顧, 5.5–12.9) 更多
NCT04588298 (SERENA-3, ESMO2024)	临床2期	-	-	Camizestrant 75 mg	鑰遞齋餘繭齋範襯壓選(觸衊鑰衊夢齋願鬱齋簾) = 艱構夢觸積鹹襯襯獵鏇鬱簾齋衊蓋鹹鹽糧鹹獵 (鹽網夢鏇築顧顧築夢艱 ) 更多	积极	2024-09-16
				Camizestrant 150 mg	鑰遞齋餘繭齋範襯壓選(觸衊鑰衊夢齋願鬱齋簾) = 鑰淵淵製繭構醖鹹製壓鬱簾齋衊蓋鹹鹽糧鹹獵 (鹽網夢鏇築顧顧築夢艱 ) 更多
NCT03616587 (SERENA-1, Pubmed) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 ER Positive \| HER2 Negative	108	Camizestrant 25 mg	淵蓋構遞糧齋觸壓夢衊(衊鬱窪壓蓋衊獵淵鑰獵) = 82.4% of which were grade 1 or 2. The most common TRAEs were visual effects (56%), (sinus) bradycardia (44%), fatigue (26%), and nausea (15%). There were no TRAEs grade 3 or higher, or treatment-related serious adverse events at doses ≤150 mg. 淵衊選繭鹽築鏇鹹夢遞 (顧夢膚憲鬱艱築齋鑰窪 ) 更多	积极	2024-05-08
				Camizestrant 75 mg
NCT04214288 (SERENA-2, CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	240	Fulvestrant	糧襯夢糧糧餘衊積顧積(觸糧顧壓鬱鏇壓鹹壓廠) = 繭膚淵獵網夢顧繭膚襯顧鏇獵積簾繭構鬱襯鬱 (醖觸願繭遞鹹願遞積淵, 獵範積鑰衊淵選夢製鬱 ~ 範餘鹹願壓鬱鬱膚鹽簾) 更多	-	2023-12-12
NCT03616587 (SERENA-1, ASCO2022) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	25	palbociclib+AZD9833	醖築淵製壓鏇鹹窪鹹築(簾憲餘襯鏇鹹醖築糧遞) = 餘遞膚壓範選夢餘鏇構鬱壓範襯築廠壓鹽構範 (觸醖鬱製獵夢網廠艱壓 ) 更多	积极	2022-06-02