摘要
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)已成为激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线标准治疗方案,显著改善了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,绝大多数患者最终仍会发生疾病进展,进展后的治疗策略选择成为临床面临的核心难题。跨线使用CDK4/6抑制剂——即在疾病进展后继续使用同一种或更换为另一种CDK4/6i——是一种具有争议但备受关注的二线治疗策略。本文系统梳理了CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据,涵盖MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等II/III期临床试验以及真实世界研究,分析不同跨线模式(同药再挑战 vs. 同类换药)的疗效差异及其可能的机制基础,探讨耐药机制与跨线获益的关联,并结合当前国内外指南推荐,对这一策略的临床应用现状与未来方向进行评述。
关键词:晚期乳腺癌;CDK4/6抑制剂;跨线治疗;内分泌治疗;耐药机制一、引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的60%~70%,是发病比例最高的分子分型。在过去的十余年间,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。三项CDK4/6i(哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利)分别通过PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列III期研究证实,联合内分泌治疗较单药内分泌治疗可显著延长PFS,且瑞波西利和阿贝西利已证实OS获益。目前,国内外各大指南均将CDK4/6i联合ET作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。
然而,随着CDK4/6i联合ET在临床中的广泛应用,耐药问题日益突出。绝大多数患者在接受一线治疗后约10~28个月会发生疾病进展,进展后的最佳后续治疗策略迄今尚无统一标准。在多种探索中的二线治疗策略中,跨线使用CDK4/6i——即在疾病进展后继续使用或更换为另一种CDK4/6i联合ET——是临床关注度最高、争议也最大的方向之一。其理论依据在于:部分患者对CDK4/6i的耐药并非完全丧失对CDK4/6通路的依赖性,更换不同类型的CDK4/6i(尤其是具有更广泛激酶抑制谱的药物)可能克服耐药,继续带来临床获益。
近年来,MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等多项前瞻性研究以及一系列真实世界研究和Meta分析相继报道,为跨线使用CDK4/6i的疗效提供了重要循证依据,但不同研究之间结果异质性显著,学界对这一策略的价值仍存在激烈争论。本文旨在系统梳理CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据,从耐药机制、临床研究、指南推荐和未来方向四个维度,全面呈现该领域的当前认知与未来展望。二、CDK4/6抑制剂耐药的分子机制
理解耐药机制是探讨跨线策略合理性的基础。CDK4/6i的耐药机制极为复杂,可分为原发性耐药和继发性耐药两大类。原发性耐药指患者在一线治疗开始后短期内即出现疾病进展,通常提示肿瘤对CDK4/6i联合ET缺乏内在敏感性;继发性耐药则指患者初始获益后逐渐出现进展,涉及获得性分子改变。2.1 细胞周期通路相关改变
CDK4/6i的核心作用是抑制CDK4/6激酶活性,阻止Rb蛋白磷酸化,使细胞周期阻滞于G1期。因此,Rb1基因的功能缺失是最直接、最明确的耐药机制之一。Rb1缺失或突变可解除CDK4/6对细胞周期的控制,导致药物失效。真实世界多组学分析显示,进展后样本中RB1改变的频率显著升高。此外,Cyclin E1过表达和CDK2激活可绕过CDK4/6依赖性,通过替代性细胞周期驱动机制介导耐药。2.2 ER信号通路与旁路通路激活
内分泌治疗联合CDK4/6i的双重阻断策略中,任何一个通路激活都可能导致耐药。ESR1基因突变是内分泌治疗最常见的获得性耐药机制之一。ESR1突变(如Y537S和D538G)导致雌激素受体在无配体条件下持续活化,使肿瘤对芳香化酶抑制剂不敏感。研究表明,ESR1和RB1改变在进展后样本中均显著富集。
PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路的异常激活是另一条关键耐药途径。约40%的HR+乳腺癌存在PIK3CA突变,该突变持续激活PAM通路,促进细胞生存和增殖。此外,FGFR信号上调、FAT1抑癌基因缺失等也与耐药相关。2.3 ER依赖与非依赖性耐药的双轨演化
2025年发表于 Nature Communications 的真实世界多组学研究提供了耐药机制的重要洞见。通过对400例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗前和进展后样本进行分析,研究者发现耐药机制存在三条分支:ER驱动型、ER共同驱动型和ER非依赖型。值得注意的是,ER非依赖型亚组从治疗前的5%增长至疾病进展后的21%,其特征为雌激素信号下调,伴随TP53突变、CCNE1过表达和Her2/基底样亚型富集。机器学习模型预测,ER依赖性肿瘤对ESR1和CDK4具有治疗依赖性,而ER非依赖性肿瘤则表现为CDK2依赖性,提示不同耐药机制需要差异化治疗策略。这一发现对跨线策略有重要启示:对于保持ER信号依赖性的肿瘤,更换CDK4/6i联合不同内分泌药物可能有效;而对于已转变为ER非依赖性的肿瘤,跨线CDK4/6i的获益可能有限。三、跨线治疗的关键临床研究证据3.1 关键前瞻性临床试验概述
目前,评估CDK4/6i跨线治疗的前瞻性临床试验主要包括MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等。下表汇总了这些研究的核心设计与结果:研究名称阶段入组人数一线CDK4/6i跨线方案对照组主要结果(mPFS)HRMAINTAINII期120主要为哌柏西利瑞波西利+更换ET安慰剂+更换ET5.29 vs 2.76个月0.57PALMIRA
II期
198
哌柏西利
哌柏西利+更换ET
单独更换ET
4.9 vs 3.6个月
0.84postMONARCHIII期368哌柏西利为主阿贝西利+氟维司群安慰剂+氟维司群6.0 vs 5.3个月0.73PACE
II期
220
哌柏西利为主
哌柏西利+氟维司群
单药氟维司群
4.6 vs 4.8个月
1.113.2 关键研究的详细解读
MAINTAIN研究:换药跨线的阳性探索。MAINTAIN是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究,纳入既往CDK4/6i联合ET治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者被随机分配接受瑞波西利联合更换ET(研究者选择的氟维司群或依西美坦)或安慰剂联合更换ET。结果显示,瑞波西利+ET组的中位PFS为5.29个月,显著优于对照组的2.76个月(HR=0.57,P=0.006)。值得注意的是,MAINTAIN研究中多数患者一线使用哌柏西利,跨线换用瑞波西利获得了阳性结果,且PFS获益在各亚组中表现一致。这是目前唯一一个在研究设计时取得阳性结果的CDK4/6i跨线研究,属于同时更换CDK4/6i和内分泌治疗的策略探索。
postMONARCH研究:换用阿贝西利的III期验证。postMONARCH是迄今样本量最大、证据级别最高的跨线治疗III期临床试验,共纳入368例CDK4/6i联合内分泌一线治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示,阿贝西利联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组显著延长PFS,研究者评估的中位PFS分别为6.0个月和5.3个月(HR=0.72,P=0.02)。亚组分析显示,对于既往CDK4/6i治疗获益时间较长(超过12个月)的患者,跨线治疗的疗效更为显著;且跨线治疗的获益似乎独立于PIK3CA或ESR1的突变状态。然而,携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的人群获益趋势较弱(HR=0.86),提示通路改变可能削弱跨线疗效。postMONARCH研究进一步证实了从哌柏西利/瑞波西利换用阿贝西利的跨线策略具有临床价值。
PALMIRA研究:同药再挑战的阴性结果。PALMIRA是一项随机、开放标签的II期研究,调查哌柏西利再挑战联合二线ET是否优于单独二线ET。198例一线哌柏西利联合ET治疗后进展的HR+/HER2-ABC患者被随机分配至哌柏西利+ET组或单独ET组。结果显示,两组中位PFS分别为4.9个月和3.6个月(HR=0.84,P=0.149),差异未达到统计学显著性。尽管联合治疗组的6个月临床获益率在数值上优于单药ET组(41.9% vs 27.4%),但总体而言,PALMIRA研究未能证实同药再挑战的PFS获益。这表明,继续使用同一种CDK4/6i在疾病进展后可能获益有限。
PACE研究:继续同药的阴性验证。** PACE研究同样评估了在哌柏西利联合ET进展后继续使用哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群的疗效,结果显示两组PFS无明显差异(HR=1.11),进一步支持继续使用同种CDK4/6i可能无效的结论。3.3 跨线治疗的系统综述与Meta分析
2025年发表于 Cancers 的一项系统综述和Meta分析纳入13项研究共1530例患者,评估了CDK4/6i跨线治疗的整体疗效。结果显示,跨线治疗策略总体带来中等程度的临床获益。亚组分析提示,高龄患者、既往未接受化疗者、无内脏转移者以及携带ESR1突变的患者可能从跨线治疗中获益更多。值得注意的是,初始接受哌柏西利作为CDK4/6i的患者(占96.3%)在跨线治疗中获益有限,提示不同药物的跨线策略可能存在差异。
另一项2026年发表于 Cancer Treatment Reviews 的系统综述和网络Meta分析纳入20项RCT共4716例患者,聚焦于CDK4/6i经治后的内分泌治疗策略,强调分子分层对治疗决策的重要性。在ESR1突变肿瘤中,口服SERD联合CDK4/6i或mTOR抑制剂显示出最佳疗效;在PI3K/AKT/PTEN突变肿瘤中,PAM通路抑制剂联合氟维司群和口服SERD联合CDK4/6i获益最大;而在野生型肿瘤中,换用CDK4/6i或PAM通路抑制剂均显示中等获益。3.4 真实世界研究证据
除前瞻性临床试验外,多项真实世界研究也为跨线治疗提供了重要补充。一项回顾性研究纳入82例HR+/HER2-ABC患者,评估跨线CDK4/6i治疗的临床获益。结果显示,总体中位PFS为7.6个月(95% CI:5.9-9.2)。值得注意的是,既往接受阿贝西利后进展、跨线换用哌柏西利的患者中位PFS达10.7个月,提示不同药物之间的互换方向可能影响疗效。Cox回归分析显示,肺转移和跨线治疗时更换ET是PFS的独立预测因素。安全性方面,血液学毒性是最常见的≥3级不良事件,未观察到致死性安全事件。3.5 汇总分析:同药再挑战与换药跨线的疗效差异
综合上述研究证据,可以得出一个清晰的分化趋势:继续使用同一种CDK4/6i(同药再挑战)效果有限,而更换为不同类型的CDK4/6i(同类换药)可能带来显著的PFS获益。PALMIRA和PACE研究一致显示,在哌柏西利进展后继续使用哌柏西利不能显著改善PFS;而MAINTAIN(换用瑞波西利)和postMONARCH(换用阿贝西利)均显示出有统计学意义的PFS改善。
这一差异可能与不同CDK4/6i的分子特性有关。阿贝西利具有更广谱的激酶抑制活性,除CDK4/6外还可靶向CDK1、CDK2、CDK7和CDK9,这些激酶已被证实与CDK4/6i耐药有关,提示阿贝西利可能在耐药后仍保留一定的抗肿瘤活性。此外,不同类型CDK4/6i的耐药谱可能存在差异,更换药物可以绕过由特定药物诱导的获得性耐药突变。四、跨线治疗的适用人群与生物标志物4.1 临床特征对跨线疗效的影响
多项研究的亚组分析提示,并非所有患者均能从跨线CDK4/6i治疗中获益。识别适宜人群是优化跨线策略的关键。目前较为一致的证据包括:
较长的初始治疗获益时间是跨线获益的积极预测因素。对于既往CDK4/6i治疗获益时间超过12个月的患者,跨线治疗的疗效更为显著。这一发现符合临床直觉:对CDK4/6i长期敏感的患者,其肿瘤可能仍保留对细胞周期阻断的依赖性,更可能从再次挑战中获益。
部分分子标志物与跨线治疗耐药相关。美国回顾性研究显示,血浆NGS检测出RB1缺失/突变、CDK4扩增及TP53突变的患者,对CDK4/6i跨线治疗反应不佳。这些分子标志物在未来或可作为排除跨线策略的重要参考。此外,PIK3CA/AKT1/PTEN通路的改变可能削弱跨线治疗的获益程度。4.2 液体活检与分子监测的指导价值
循环肿瘤DNA(ctDNA)检测在跨线治疗决策中日益受到重视。ESR1突变的状态不仅影响内分泌治疗药物的选择(如优先选用氟维司群或口服SERD),也可作为判断是否继续CDK4/6i的参考指标。ctDNA动态监测还可能帮助及早发现耐药发生,从而指导治疗策略的及时调整。postMONARCH研究的转化分析提示,无论患者基线ctDNA中是否存在PI3K/AKT通路改变或ESR1突变,阿贝西利联合氟维司群组的治疗均有获益,尽管某些亚组样本量较小无法得出明确结论。五、指南推荐与临床实践现状5.1 CSCO指南
2025版《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》明确推荐:对于既往接受CDK4/6i治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者,可使用另外一种CDK4/6i联合内分泌治疗作为治疗选择(II级推荐,2A类证据)。这是目前国内指南对跨线治疗最直接的推荐依据。指南同时强调,跨线治疗时应关注患者的前期治疗反应、分子分型特征以及耐受性等因素。5.2 NCCN与ESMO指南
NCCN指南推荐通过精准基因检测指导CDK4/6i经治患者的后续治疗,其中PAM通路抑制剂联合ET被认为是更为精准的治疗选择。ESMO 2025转移性乳腺癌指南在疾病进展后的治疗路径中,将“适合ET±TT”人群分为生物标志物指导的靶向联合方案路径,CDK4/6i跨线治疗可作为无明确靶点时的备选策略之一。
总体而言,跨线治疗虽已进入指南推荐,但推荐级别仍相对有限。目前CDK4/6i经治后暂无标准的后续治疗方案,跨线治疗只是众多探索方向之一,尚不能作为标准治疗全面推广。5.3 临床实践中的决策考量
在真实临床实践中,跨线策略的选择需综合考量以下因素:(1)患者一线治疗的反应深度与持续时间——长期获益者更值得尝试跨线;(2)耐药机制的分子特征——若存在RB1缺失或CDK2依赖性耐药,跨线效果可能有限;(3)患者对前一种CDK4/6i的耐受性——若因毒性停用而非进展,跨线换药具有明确合理性;(4)后续治疗的可及性与患者意愿——应充分告知跨线治疗的获益不确定性。六、挑战与未来方向6.1 当前争议与待解决问题
跨线使用CDK4/6i的策略虽已积累一定循证依据,但仍面临诸多未解难题。首先,不同研究结果异质性显著,PALMIRA阴性与MAINTAIN阳性结果之间的差异尚未得到完全解释。其次,除postMONARCH外,多数研究为II期或回顾性研究,样本量有限。此外,postMONARCH研究虽然达到了主要终点,但两组mPFS绝对差异仅为0.7个月,临床意义尚需更长期的OS数据佐证。目前的数据尚不足以支持将其作为标准治疗推广。6.2 新型治疗策略的挑战
除跨线策略外,CDK4/6i经治后的治疗选择正快速拓展。PAM通路抑制剂(如阿培利司、卡匹色替、伊那利塞)、口服SERD(如elacestrant、imlunestrant)、抗体药物偶联物(ADC,如T-DXd、SG)等新药的涌现,为患者提供了更多后线选择,也使治疗序列的优化更加复杂。如何在跨线治疗与新型靶向治疗之间作出合理选择,是未来临床实践的核心课题。6.3 未来研究展望
未来研究应重点关注以下几个方面:一是开展更大规模的III期研究,进一步明确跨线治疗的最佳适用人群和最佳药物组合;二是深化耐药机制的转化研究,开发能够预测跨线治疗疗效的可靠生物标志物,特别是将ER依赖性与非依赖性分型应用于临床决策;三是探索跨线治疗与新型药物(如口服SERD、PROTAC、新型CDK2抑制剂等)的联合策略;四是研究辅助CDK4/6i治疗后复发性乳腺癌的跨线价值——目前尚缺乏证据支持该人群中跨线使用CDK4/6i的有效性。七、结语
CDK4/6i跨线治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略优化的重要方向之一。现有研究表明,更换为不同类型的CDK4/6i联合内分泌治疗,可能为一线CDK4/6i联合ET进展后的患者带来PFS获益;而继续使用同一种CDK4/6i的获益有限。然而,跨线治疗的总体疗效仍属于中等水平,获益程度因药物类型、患者特征和耐药机制而异。在当前治疗选择日益丰富的背景下,跨线治疗应被视为众多后线策略之一,而非放之四海而皆准的标准方案。精准的分子分型和个体化决策是提升跨线治疗效果的关键。随着耐药机制研究的深入和新药研发的推进,我们期待未来能够建立基于生物标志物的精准治疗序列,为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更长生存、更好生活质量的优化方案。
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