Ribociclib Succinate

前言 HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，其中约10%~15%的患者存在内脏危象。所谓内脏危象，即因肿瘤进展导致重要器官功能急性衰竭，严重威胁患者生命。此类患者在临床中亟需快速有效的干预措施。既往对于内脏危象的患者，多采用化疗，然而很多患者无法耐受其不良反应。随着研究的不断深入，以达尔西利为代表的CDK4/6抑制剂打破了过去内分泌治疗药物起效慢的认知，同时凭借其显著的疗效和良好的安全性，为患者带来了更优化的治疗方案。 基于此，文本诚邀中国医学科学院肿瘤医院莫红楠教授分享一例初诊即伴内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗历程。该例患者初诊即发现乳腺癌伴肝、肺、多发骨转移，胸腔大量积液引起呼吸困难，病情相对危急。但在接受达尔西利联合内分泌治疗后，症状快速缓解，6个月内达到部分缓解（PR），并维持至今。且两年治疗期间一直是门/急诊检查和用药，实现“零”住院奇迹。在病例点评环节，莫红楠教授将深入探讨内脏危象的定义与临床表现，并针对伴内脏危象HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗方案展开分享与讨论。 诊前异象 2023年1月起，40岁的郭女士（化名）开始出现咳嗽、气短与喘息症状，并伴有后背隐痛，且活动后加剧。令人忧心的是，随着时间推移，这些不适不仅未见缓解，反而逐渐加重。即便保持静卧休息，郭女士呼吸困难和背部胀痛的症状仍愈发显著。为缓解症状，郭女士还曾尝试服用中成药补肺丸，然而收效甚微。 初次就诊与转诊 面对症状的持续加重，无奈之下，郭女士选择就近前往当地医院就诊。初步CT检查提示左侧胸腔存在大量积液，随后的病理检测在镜下发现可疑核异质细胞团，结合免疫组化结果，临床高度怀疑乳腺癌可能。进一步的全身影像学检查显示，郭女士左乳存在肿块，并伴随左侧淋巴结转移及肝、肺、骨等多处转移灶。这一结果让郭女士与家人倍感沉重——本以为是呼吸系统疾病，却不成想，导致咳嗽、气短的元凶竟是已经出现多发转移的乳腺癌。 考虑到病情的复杂性和严重性，郭女士一家在深思熟虑后，决定寻求更全面的医疗帮助，最终选择转诊至中国医学科学院肿瘤医院，希望能够为生命争取更多希望。 病史资料 郭女士被诊断为左乳浸润性导管癌，HR+/HER2-，肝、肺、骨多发转移伴大量胸腔积液。 入组研究 在得知自己罹患乳腺癌的那一刻，郭女士的世界仿佛崩塌了。经全面评估，郭女士的病情符合第五版晚期乳腺癌国际共识指南1（ABC5）中对内脏危象的定义。在主治医生的建议下，她了解到了一项名为“达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者中的探索性研究”的临床试验。 达尔西利作为国内首个自主研发上市的CDK4/6抑制剂，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。而这项临床研究，正是为了进一步探索达尔西利联合内分泌治疗在郭女士这类内脏危象患者中的疗效和安全性。在了解清楚研究的背景、目的、治疗方案以及可能的风险后，郭女士及家人决定勇敢地迈出这一步，入组了这项临床研究，希望通过这次尝试争取到更多的生存机会。 诊疗之旅：见证病情逐步受控的历程 2023年4月入组后，郭女士接受了达尔西利联合阿那曲唑和亮丙瑞林的治疗。治疗期间，她积极配合医生的指导，按时服药，定期进行检查。 胸腔积液显著下降，症状缓解见曙光 接受达尔西利联合方案治疗数周后，郭女士感受到体力有所回升。入组2个月随访时，主诊医生高度关注困扰郭女士已久的胸闷气短症状，决定实施胸腔穿刺引流术。令人振奋的是，手术过程十分顺利，术后第三天，郭女士的胸腔积液量显著减少，这也标志着郭女士的病情正在逐步受控。此后，郭女士严格按照医嘱继续坚持达尔西利治疗，并定期配合随访，左侧胸水呈现稳步下降的可喜趋势。最近一次CT检查显示，郭女士胸腔仅存少量积液，较治疗初期改善显著。 局势稳中向好，病情快速控制获PR 随着治疗的推进，郭女士全身多处病灶也得到了快速有效的控制。2023年10月，坚持达尔西利治疗6个月后，郭女士的疗效评估为PR，肿瘤负荷显著降低，这一结果大大增加了郭女士的治疗信心。时至今日，郭女士坚持达尔西利治疗已经接近两年，疗效评估依然持续为PR，目前治疗仍在有序进行中。回想当初，疾病来势汹汹，多么骇人，然而规范治疗力挽狂澜，如今稳中向好的治疗局势不仅印证了治疗方案的有效性，也让郭女士重燃了对生活的信心，赢得了更大希望与生机。 郭女士诊疗经过 规范管理不良反应，保障用药安全 在治疗期间，医疗团队通过定期血常规动态监测，发现郭女士曾出现3级白细胞减少及中性粒细胞降低（符合DAWNA-2研究报道的安全性特征）。通过及时给予人重组粒细胞刺激因子进行升白处理，郭女士的血液指标顺利恢复，未造成治疗中断，且未出现中性粒细胞缺乏伴发热情况，对生活质量影响较小。整体而言，郭女士治疗期间出现的血液学不良反应可控，且易处理，治疗安全性得到了有力保障。 研究者说 Q1：请您谈谈内脏危象的定义，并分享这名患者关于内脏危象的具体表现？ 莫红楠教授 内脏危象长久以来缺乏标准化的定义，最新的晚期乳腺癌治疗国际共识指南2（ABC6/7）指出，内脏危象并非仅指存在内脏转移，而是存在危及生命的重要内脏功能损害，需立即采取更积极的治疗方案。 表1 ABC指南对内脏危象定义的演变 （上下滑动查看） 今天病例中的这位患者，内脏危象病情非常典型，也非常值得关注。患者肿瘤已经累及胸膜和肺部，导致胸腔大量积液异常积聚和呼吸系统症状（如呼吸困难、咳嗽等）。这种情况在初诊IV期乳腺癌患者中相对少见，大多数患者在初诊时可能仅表现为局部症状或单一转移灶。而这位患者的多发转移（如肝、肺、骨等）进一步表明肿瘤具有高度侵袭性，病情进展迅速，是比较典型的内脏危象患者。 Q2：在这名患者的诊疗过程中，您对于患者胸腔积液的处理时机有哪些考量？ 莫红楠教授 这类患者的治疗确实面临较大挑战。首先，患者病情进展迅速，需要在评估全身状态情况下改善呼吸困难的症状。其次，多发转移意味着肿瘤负荷较高，传统化疗可能难以快速控制病情。此外，患者的生活质量和耐受性也是我们需要重点考虑的因素。在处理胸腔积液时，需与全身治疗紧密结合。在该患者的治疗中，通过综合评估，我们决定尽快启动CDK4/6抑制剂的全身治疗，以控制肿瘤进展。在治疗过程中，需要患者定期复查胸部CT，医疗团队借此评估积液变化，从而及时调整治疗方案。随着全身治疗的进行，患者呼吸系统症状有所减轻，但胸腔积液量仍在增加，且可能影响后续全身治疗，此时及时为患者进行胸腔穿刺引流进行干预，效果也非常显著。整体而言，选择合适的时机处理胸腔积液，不仅能够快速缓解症状并改善患者的生活质量，也为后续全身治疗的顺利进行奠定了基础。 Q3：针对伴内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者，结合目前研究进展，请您谈谈您的优选治疗方案？ 莫红楠教授 既往观点认为对于存在内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者，通常首选解救化疗。但是随着近年来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗在内脏危象患者中的数据和关注度也越来越多，因此治疗策略需要重新审视选择化疗还是内分泌治疗。在RIGHT Choice研究中，瑞波西利联合内分泌治疗在高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌中显示出显著优势，中位无进展生存期（PFS）达24.0个月，显著优于化疗组的12.3个月（HR=0.54），但可惜的是，在针对内脏危象的亚组分析中，瑞波西利联合内分泌治疗对比化疗，中位PFS无显著获益（13.2个月 vs 15.4个月，HR=0.953）4。ABIGAIL研究评估了阿贝西利在内脏转移患者中的疗效，结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗实现了更高的早期客观缓解率（ORR），对比单药紫杉醇组，阿贝西利联合内分泌组12周ORR显著提升（58.8% vs 40.2%，P=0.0193）5，但该研究未明确量化内脏危象患者的获益。在2024年SABCS大会上，我们也看到PADMA研究带来的最新数据，在具有化疗指标的HR+/HER2-高危转移性乳腺癌患者中，哌柏西利联合内分泌治疗中位PFS达到18.7个月对比化疗组7.8个月6，但同样没有公布对于内脏危象人群的数据。 在2024 SABCS大会中，国产CDK4/6抑制剂达尔西利的DAWNA-2研究和专门针对内脏危象患者的DARVIN研究相继公布了最新数据，在DAWNA-2最新亚组分析中，达尔西利联合内分泌治疗内脏转移亚组的中位PFS达到30.6个月，展现出优异的疗效。DARVIN研究是专门针对内脏危象患者设计的研究，结果显示达尔西利联合内分泌治疗的中位PFS为10.74个月，显著优于化疗组的4.63个月（HR=0.316），6个月总生存率（OS）达92.5%7。从几款CDK4/6抑制剂的研究数据来看，针对内脏危象的患者，达尔西利是一个不错的治疗选择。其他CDK4/6抑制剂如瑞波西利、阿贝西利虽然在高侵袭性或内脏转移患者中也有一定的疗效，但尚未有专门针对内脏危象亚组的前瞻性研究数据支持。目前聚焦伴内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者这一特定人群，只有探索达尔西利联合内分泌治疗对比化疗的疗效和安全性的DARVIN研究取得了显著的生存获益。 相比于传统的化疗方案，达尔西利的治疗安全性和耐受性更好，对于基线体能状态较差、静息状态下呼吸系统症状明显的患者，选择耐受性更好的内分泌治疗联合达尔西利，不仅能够有效避免传统化疗可能带来的额外不良反应负担，还能显著改善患者的治疗体验和生活质量。此外，该患者治疗一直为门诊治疗模式，不仅为患者提供了更便捷的治疗选择，还有效减轻了医疗资源的占用，节省了治疗床位负担。          DARVIN研究PFS曲线 DARVIN研究2024年SABCS大会中稿壁报 专家简介 莫红楠 教授 中国医学科学院肿瘤医院内科 医学博士，副主任医师，研究生导师 哈佛医学院访问学者，入选北京市“青年人才托举工程” 近年来致力于乳腺癌免疫治疗相关临床及转化研究，成果荣获中国抗癌协会科技奖一等奖、妇幼健康科学技术奖一等奖 以第一/通讯作者在Nature Medicine、Cancer Cell等期刊发表SCI论文40余篇，获国家发明专利5项 主持包括国家自然科学基金等在内的9项科研项目 作为主要执笔人，制定行业规范6部，参编专著2部 兼任北京市科学技术委员会科技项目评审专家，北京健康科普专家，中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员、中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员等， Cancer Innovation 、《临床药物治疗杂志》等杂志编委 参考资料： 1.Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623-1649. doi:10.1016/j.annonc.2020.09.010 2.Cardoso F, Paluch-Shimon S, Schumacher-Wulf E, et al. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). Breast. 2024;76:103756. doi:10.1016/j.breast.2024.103756 3.Cardoso F, Costa A, Norton L, Senkus E, Aapro M, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2)†. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-1888. doi: 10.1093/annonc/mdu385. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25234545; PMCID: PMC4176456. 4.Lu YS, Mahidin EIBM, Azim H, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(23):2812-2821. doi:10.1200/JCO.24.00144 5.Juan De la Haba Rodriguez, et al. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623     6.Sibylle Loibl1,et al.Primary results of the randomised Phase III trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study. SABCS 2024,LB1-03. 7.Mo HN, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in advanced breast cancer: a multicenter, prospective, external controlled phase 2 study. 2024 SABCS. Abstract P2-09-28     医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

近日，香港科技大学黄湧教授&深圳湾实验室陈杰安&蒋晨然&北京大学深圳研究院吴云东团队巧妙地运用了计算模拟、结构生物学分析以及化学合成等多学科交叉手段，揭示了 CDK4 与 CDK6 在 αD-螺旋基序上的细微序列差异，为实现 CDK4/9 的精准靶向提供了关键“位点”，为下一代 CDK 抑制剂的开发提供了宝贵经验和全新思路，有望在克服药物耐药性、增强疗效及降低不良反应等方面发挥重要作用，为肿瘤治疗领域带来新的希望。 研究背景 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs) 是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其通过与细胞周期蛋白形成具有催化活性的异源二聚体复合物，在实体瘤中调控细胞周期进程，控制凋亡、分化和增殖等关键过程。在这些激酶中，CDK4 和 CDK6 由于在细胞周期的 G1 期和 G1/S 转换中发挥关键作用而被研究得最为广泛，比如Palbociclib (Pfizer), Ribociclib (Novartis), Abemaciclib (Eli Lilly)。 尽管 CDK4/6 抑制剂具有良好的治疗潜力，但它们的治疗适应症狭窄以及获得性耐药令人担忧。最近的研究表明，与 CDK4/6 双重抑制剂相关的血液学毒性可能源于强效的 CDK6 抑制。因此，开发一种选择性靶向 CDK4 而保留 CDK6 的抑制剂是解决目前 CDK4/6 抑制剂安全性问题的策略之一。另外，有研究表明，靶向单个 CDK 亚型可能无显著疗效，然而同时靶向 CDK9 能够为接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者提供益处，证明靶向 CDK9 可能具有克服耐药，增强疗效和减少不良事件的益处。因此，开发 CDK4/9 抑制剂具有较大前景，是肿瘤学研究和相关药物发现的宝贵工具，有望克服药物耐药性、增强疗效并减少不良事件发生。 图1 化合物29的设计过程及活性数据[1] 研究内容 1. Ribociclib 与 CDK4/6/9 的结合模式探究 考虑到 Ribociclib 作为 CDK4/6 和 CDK9 的有效特异性抑制剂（IC50值分别为13、71 和 197 nM），作者选择了 Ribociclib 进行计算模拟，并结合分子对接、分子动力学 (MD) 模拟和分子力学/广义 Born 表面面积 (MM/GBSA) 分析，深入探究了 Ribociclib 与 CDK4、CDK6 和 CDK9 的结合模式。 首先，CDK4-His95和CDK6-His100对 Ribociclib 的选择性起着关键作用，因为它与 Ribociclib 的吡啶N原子形成了水分子介导的氢键网络，由于组氨酸仅存在于 CDK4/6 中，这种氢键网络可能揭示了为什么 Ribociclib 比其他 CDK 抑制剂更选择性地靶向 CDK4 和 CDK6 。其次，由于 αD-螺旋基序的序列差异，它在不同 CDKs 中形成了不同的蛋白内氢键。具体来说，CDK6 两个 Thr 残基通过侧链羟基与 ASP104 侧链O原子形成了稳定的氢键，而在 CDK4 中，仅在 Thr102 和 ASP99 侧链之间形成了一个这样的螺旋内氢键，而在 CDK9 中则不存在这种螺旋内氢键。因此，CDK6 的侧链更靠近 αD-螺旋，因此与配体形成氢键的可能性比 CDK4/9 小，这种氢键模式的差异可被用来设计针对 CDK4/9 而非 CDK6 的选择性抑制剂。 图2 Ribociclib在CDK4/6/9口袋中的结合模式[1] 2. 基于 Ribociclib 在 CDK4/6/9 中的结合模式差异进行化合物1的合理设计 受计算机模型的启发，作者开始进行分子设计，在提高对 CDK9 的抑制的同时，尽量减少对 CDK6 的抑制。鉴于 Ribociclib 的吡啶-哌嗪侧链与 CDK6-His100 之间存在显著的相互作用，而与 CDK6 中的 D-T-T 簇缺乏这种相互作用，因此需要寻找一种能够与更具疏水性的 CDK9-Phe105 相互作用、同时避免与 CDK6-His100 相互作用的片段，以实现对 CDK4/9 的选择性。LY2857785 是一种选择性 CDK9 抑制剂，其含有的反式-1,4-二氨基环己烷片段具有实现这一目的潜力。因此，作者将吡啶-哌嗪侧链替换为较小的反式-1,4-二氨基环己烷片段，从而得到具有选择性的新骨架化合物1。正如预期那样，由于反式-1,4-二氨基环己烷基团的疏水性质，化合物1与 CDK4/6 中的 CDK4-His95/CDK6-His100 的水桥相互作用减弱，铰链区残基 CDK4-Val96/CDK6-Val101 的氢键相互作用则与 Ribociclib 相似，但与 CDK- Cys106 的结合显著增强。此外，CDK6 中的 D-T-T 簇的内螺旋相互作用阻止了化合物1与D-螺旋的紧密结合。进一步的模拟实验表明，CDK6 中的 Thr106/Thr107 基序对Asp-配体相互作用起着关键作用，其存在削弱了 Asp104 与配体的结合。化合物1的合成和体外激酶抑制活性评估结果证实了其对 CDK4 和 CDK9 具有优异的抑制作用，IC50 值分别为 15 nM 和 7.7 nM，且对 CDK4/6 和 CDK9/6 的选择性分别超过 40 倍和 80 倍，对其他 CDKs 的选择性也超过 250 倍。 图3  化合物1在CDK4/6/9口袋中的结合模式[1] 3. 通过分析CDK6/9的结构差异来解释化合物1对CDK9的效力 鉴于化合物1所展示的选择性抑制特性，作者采用了结构生物学方法来阐明 CDK6 和 CDK9 选择性结合的分子机制。通过分析共晶可以看出化合物1的反式-1,4-二氨基环己烷环与 CDK9-Phe105 发生了疏水相互作用。此外，Gly26-Gly31 形成的门控 loop 环使得 CDK9-Phe30 能够与化合物1的反式-1,4-环己烷环发生疏水相互作用，此外，ILe25、Phe30 和 Phe105 在口袋出口处形成了一个疏水帽。相比之下，CDK6 结构缺乏这样的疏水帽，因为其侧链是无序的“开门”loop。虽然 CDK6 中 His100 的咪唑环与化合物1的环己基之间的疏水相互作用补偿了 Ribociclib 与 His100 之间的水桥相互作用，但咪唑环中两个氮原子的存在不利于与化合物1形成更强、更广泛的疏水相互作用，从而阻止了疏水帽的形成。这些发现与MD模拟结果一致，表明 CDK9 中的 Ile25 和 Phe105 与化合物1的结合亲和力比 CDK6 中的 Ile19 和 His100 更强，导致化合物1在 CDK9 的结合口袋中比在 CDK6 中更深。 图4 化合物1在CDK6/9口袋中的结合差异分析[1] 4. 化合物1的衍生以及构效关系研究 受到前期结合模式分析的鼓舞，作者进一步对化合物1进行衍生，以完善其构效关系分析。作者通过改变化合物1的五个关键片段 (A-E) ，独立评估每个片段的 SAR 。研究团队合成了一系列类似物，并以 MCF-7 细胞的细胞毒性 GI50 值作为筛选标准，仅选择GI50值低于1 μM 的分子进行进一步的激酶抑制测试。研究发现，化合物1中的环己烷基团和环戊烷基团对活性至关重要。对区域C的酰胺进行生物电子等排替换，并在区域D引入取代基，结果显示将酰胺替换为硫代酰胺（化合物9）可获得强效的细胞毒性和优异的 CDK4/9 结合亲和力，同时对 CDK6 具有高选择性。在区域E的 NH2 上引入取代基的研究中，发现引入4-哌啶基的类似物 14 和 15 虽然展现出与化合物1相似的激酶抑制和选择性，但细胞毒性仅为中等。而引入4-四氢吡喃基团得到的化合物 16，以及在区域E引入较小环或非环碳链的化合物17、19、21 和 23，均展现出显著的细胞毒性和激酶活性及选择性。特别是化合物 23 和含有羟基的化合物 29，不仅在细胞水平展现出优异的活性，还具有良好的酶学特性。在小鼠体内的药代动力学 (PK) 性质评估中，化合物 29 相较于化合物 1 和 23，展现出更长的半衰期、更广泛的分布容积、更低的清除率和更高的 AUC，因此被选为先导化合物进行进一步开发。其独特的 CDK4/9 选择性抑制特性，使其在抗癌治疗中具有潜在的差异化优势。 图5  化合物29的修饰历程[1] 表1 关键化合物的构效关系研究[1] 表2 化合物1、23、29在小鼠中的药代动力学性质[1] 总结 本文主要研究了 CDK4/9 抑制剂的开发，旨在提高对 CDK9 的选择性抑制，同时减少对 CDK6 的抑制。研究团队通过计算机模型和结构生物学方法，设计并评估了一系列化合物，最终发现化合物1对 CDK9 具有选择性抑制作用。通过对化合物1的构效关系 SAR 研究，团队进一步优化了化合物的结构，最终筛选出化合物29作为先导化合物，它在激酶和细胞水平上表现出优异的活性，并在小鼠体内展现出良好的药代动力学性质。这项研究为开发新型 CDK4/9 选择性抑制剂提供了重要的理论和实验基础，有望在抗癌治疗中发挥重要作用。 参考文献  [1] Jiang C, Ye Y, Kang W, et al.Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2025: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01686    声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓