Non-interventional Study to Assess the Effectiveness and Safety of Ribociclib in the Adjuvant Therapy of Hormone Receptor Positive (HR+) HER2-negative Stage II and III Breast Cancer in Real Clinical Practice in Russia

This prospective, observational, multicenter study aims at evaluating the efficacy of adjuvant ribociclib in combination with hormone therapy (aromatase inhibitor ± GnRH aginost) in various subgroups of patients with HR+HER2- stage II-III breast cancer in real clinical practice in Russia. Subgroup division will be based on the tumor grade, lymph node involvement, and the response to test hormone therapy. The study will consist of two cohorts: a prospective one with patients receiving adjuvant therapy with ribociclib combined with Aromatase inhibitors (AI), and a retrospective one with patients receiving adjuvant therapy with AI alone. Thus, both primary data collection and secondary use of data will be organized.

开始日期2025-12-03

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT07195227

/ Not yet recruiting临床2期

Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Camizestrant Plus Ribociclib in Patients With Hormone Receptor Positive (HR+) Breast Cancer

This trial will study a type of breast cancer defined by the expression of hormone receptor in the cancer cells (HR+). Patients will be treated with ribociclib, a cyclin-dependent kinase inhibitor, and camizestrant, a selective estrogen receptor degrader (SERD) and complete ER antagonist. The main purpose of the Study is to analyze the efficacy (to find out how effective a treatment is) of ribociclib in combination with camizestrant in patients with advanced HR+ breast cancer who have received endocrine therapy (ET) in early breast cancer setting for at least 5 years, of which at least 2 years with aromatase inhibitor (AI). Ribociclib plus camizestrant efficacy will be determined by assessing the period from treatment initiation until disease progression, defined as progression free survival (PFS).
The anticipated favorable clinical benefits of the combination of ribociclib and camizestrant therapy are projected to outweigh the risks of this treatment. This Study will be performed in full compliance with International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) and all applicable local Good Clinical Practice (GCP) and regulations.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

ChiCTR2500111780

/ Not yet recruiting临床4期IIT

A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial of Neoadjuvant Endocrine Therapy versus Chemotherapy in Patients with HR+/HER2- Early-Stage Breast Cancer

开始日期2025-11-15

申办/合作机构

中山大学孙逸仙纪念医院

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,279

项与琥珀酸瑞波西利相关的文献（医药）

2026-02-01·BREAST

Real-world outcomes with palbociclib, ribociclib, and abemaciclib plus endocrine therapy in HR+/HER2− advanced breast cancer: A multicenter retrospective study

Article

作者: Lipiec, Paulina ; Kiszka, Joanna ; Żubrowska, Justyna ; Bieńkowski, Michał ; Danielewicz, Iwona ; Kustra, Ewa ; Szymanowski, Bartosz ; Pogoda, Katarzyna ; Czartoryska-Arłukowicz, Bogumiła ; Bałata, Anna ; Lewandowski, Tomasz ; Łobaza, Magdalena ; Sobocki, Bartosz K ; Szymanik-Resko, Magdalena ; Hudała-Klecha, Joanna ; Winsko-Szczęsnowicz, Karolina ; Tomasik, Bartłomiej ; Koriat-Błońska, Anna ; Kalinka, Ewa ; Jurczyk, Michał ; Kowalewska-Felczak, Agnieszka ; Grela-Wojewoda, Aleksandra ; Szwiec, Marek ; Łacko, Aleksandra ; Soter, Katarzyna ; Ziobro, Marek ; Duchnowska, Renata ; Kade, Grzegorz ; Myśliwiec, Paulina ; Streb, Joanna ; Radecka, Barbara ; Ramlau, Rodryg ; Jassem, Jacek ; Smok-Kalwat, Jolanta ; Litwiniuk, Maria

BACKGROUND:

Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i) combined with endocrine therapy (ET) are the standard first- and second-line treatments for hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Real-world data (RWD) may inform the optimal use of these agents in routine practice.

PATIENTS AND METHODS:

The multicenter, population-based POLiCDK study compared progression-free survival (PFS), second PFS, and overall survival (OS) in ABC patients with HR+/HER2- ABC treated with palbociclib (PAL), ribociclib (RIB), or abemaciclib (ABE) in first- or second-line ET settings at 16 Polish centers between September 2017 and January 2025. Analyses were stratified by endocrine sensitivity/resistance, and stabilized inverse probability of treatment weighting was used to balance baseline characteristics.

RESULTS:

Among 2063 patients (701 PAL, 968 RIB, 394 ABE), 1583 (76.7 %) received CDK4/6i in the first-line and 480 (23.3 %) in the second-line setting. Overall, 927 (44.9 %) had de novo ABC; 819 (39.7 %) were endocrine-naïve, 158 (8.9 %) primary resistant, and 808 (39.2 %) secondary resistant. Median follow-up was 35.9, 24.1, and 21.4 months for PAL, RIB, and ABE, respectively. In endocrine-naïve patients, PFS did not differ significantly between CDK4/6i combined with aromatase inhibitors (AIs). In secondary endocrine-resistant disease, RIB and ABE outperformed PAL with AI combinations, whereas outcomes with fulvestrant were similar. In second-line therapy, all three CDK4/6i showed comparable results. Adjusted hazard ratios confirmed these trends without consistent superiority of any single agent.

CONCLUSIONS:

Endocrine sensitivity/resistance and ET partner were major determinants of outcome with CDK4/6i plus ET in HR+/HER2- ABC, informing individualized treatment selection and sequencing.

2026-02-01·BREAST

Omission of sentinel lymph node biopsy in early stage luminal breast cancer: impact on adjuvant CDK4/6 inhibitor recommendation and oncological outcomes

Article

作者: Schwab, Fabienne D ; Loesch, Julie M ; Maggi, Nadia ; Kiblawi, Rama ; Weber, Walter P ; Heidinger, Martin ; Montagna, Giacomo ; Halbeisen, Florian S ; Kurzeder, Christian ; Zwimpfer, Tibor A ; Frevert, Marie Louise

BACKGROUND:

Sentinel lymph node biopsy (SLNB) omission is safe in many patients with small, clinically and imaging node-negative (cN0/iN0), hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer (BC). However, recruitment of the pivotal SOUND/INSEMA trials ended prior to approval of adjuvant cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i). Therefore, the impact of SLNB omission on eligibility for CDK4/6i and associated oncological outcomes is unknown.

METHODS:

Single-center, retrospective study including patients with ≤cT2, cN0/iN0, HR-positive/HER2-negative early BC who underwent breast-conserving surgery and SLNB between 01/2014-12/2024. CDK4/6i eligibility was based on monarchE inclusion criteria and FDA approval (abemaciclib) and NATALEE inclusion criteria (ribociclib). Predictors of CDK4/6i eligibility and node-positivity were identified using multivariable logistic regression analysis. Impact on invasive disease-free survival was estimated based on published number needed to treat values in stage II disease (abemaciclib 28; ribociclib 63).

RESULTS:

Among 309 patients, eligibility was 6.1 % (19/309), 3.2 % (10/309), and 7.8 % (24/309) for abemaciclib (monarchE), abemaciclib (FDA approval), and ribociclib based on node-criteria; consequently, the number of SLNB necessary to identify one eligible patient was 17 (95 %CI 11-27), 31 (95 %CI 17-64) and 13 (95 %CI 9-20). Lymphovascular invasion was identified as a predictor for CDK4/6i eligibility and node-positivity. Omitting SLNB could increase recurrences by 0.3 % (95 %CI 0.2-0.4), 0.2 % (95 %CI 0.1-0.3), and 0.2 % (95 %CI 0.1-0.2) due to missed treatment with abemaciclib (monarchE), abemaciclib (FDA approval), and ribociclib, respectively.

CONCLUSION:

Omission of SLNB in patients with small HR-positive/HER2-negative tumors results in a missed indication for CDK4/6i in <8 % with minimal impact on recurrence.

2026-01-01·TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY

Metformin alleviates ribociclib-induced lung injury by restoring impaired autophagy via targeting Mucolipin-1

Article

作者: Xin, Wenxiu ; Ding, Haiying ; Lu, Shuanghui ; Pan, Libin ; Zhang, Yu ; Shu, Chang ; Chen, Jing ; Qiu, Yueping ; Fang, Luo ; Hu, Yan

Ribociclib, a cornerstone CDK4/6 inhibitor for advanced breast cancer, carries a risk of serious pulmonary toxicity, including rare but fatal interstitial lung disease. This study demonstrates that ribociclib directly induces alveolar epithelial cell apoptosis, driving lung injury in mice and human alveolar epithelial cells. Mechanistically, we identify an off-target activation of Mucolipin-1 (MCOLN1) as the critical event, which arrests autophagic flux by blocking autophagosome-lysosome fusion. Moreover, this autophagic impairment precedes and precipitates apoptosis independently of CDK4/6 inhibition. Crucially, we reveal the antidiabetic drug metformin as a potent therapeutic intervention. Metformin rescues ribociclib-induced toxicity both in vitro and in vivo by restoring autophagic flux through suppressing Mucolipin-1 expression to overcome the autophagosome-lysosome fusion blockade. This significantly attenuates epithelial apoptosis, inflammatory infiltration, and pathological damage in the lungs. Our work provides the first demonstration of Mucolipin-1-mediated autophagic arrest as the core mechanism underlying ribociclib's pulmonary toxicity and establishes metformin as a clinically actionable strategy for mitigation, highlighting autophagic flux restoration as a new paradigm for countering kinase inhibitor-related organ toxicities.

969

项与琥珀酸瑞波西利相关的新闻（医药）

2025-12-23

·医脉通

胡夕春教授：Giredestrant——20年来首个改善乳腺癌生存的靶向ER通路的内分泌药物

前言近期，第48届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）圆满落幕。会上，多项关键研究成果相继揭晓，引发了业界的高度关注。其中，lidERA BC研究聚焦激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌辅助内分泌治疗，证实了新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant在与标准辅助内分泌治疗（SOC ET）头对头比较时，无浸润性疾病生存期（IDFS）具有显著的统计学差异及临床意义的双重改善[1]，成为HR+/HER2- 早期乳腺癌辅助内分泌治疗领域近 20 年来首个取得突破的全球Ⅲ期临床试验，Giredestrant也成为首个在辅助治疗中取得iDFS阳性结果的口服SERD。在此背景下，医脉通特别邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授接受专访，结合lidERA BC研究的核心数据，深入解读Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的应用前景，共同展望HR+乳腺癌治疗新格局。 Q1.HR+/HER2-早期乳腺癌是临床最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗是其核心治疗手段，但长期以来仍存在未被满足的临床需求。能否请您介绍当前HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗现状，以及临床实践中面临的核心挑战？胡夕春教授复旦大学附属肿瘤医院早期乳腺癌一般是指可手术乳腺癌，即operable breast cancer。其中，HR+/HER2-亚型约占70%以上，对于该类患者而言，实现“临床治愈”是核心目标，而内分泌治疗则是实现这一目标的重要基石。目前，芳香化酶抑制剂（AIs）和他莫昔芬是标准内分泌治疗的主要选择。自20世纪早期乳腺癌系统治疗规范化以来，患者10年远处复发率长期维持在30%-40%左右[2]；而随着内分泌治疗策略的不断优化，患者的复发风险呈现下降趋势。进入21世纪后，CDK4/6抑制剂（如瑞波西利和阿贝西利）的应用，进一步降低了HR+/HER2-患者的复发风险，但仍有部分患者在系统治疗后出现疾病复发或进展。此外，随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，其长期用药的安全性问题成为影响治疗依从性的关键挑战。比如，阿贝西利使用后可能会出现的腹泻和间质性肺病，瑞波西利可能会造成的心电图QT间期延长、一定程度的肝脏毒性及皮疹等不良反应。因此，开发兼顾疗效及安全性的创新药物，已成为当前临床亟待解决的重要课题。 Q2.IidERA BC研究证实了下一代口服SERD Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的重大突破。能否请您分享一下该研究中令您印象深刻的核心数据？这些数据对于该类患者辅助治疗具有哪些重要价值？胡夕春教授复旦大学附属肿瘤医院回顾近二十年，乳腺癌内分泌治疗在ER通路、PI3K/AKT/mTOR通路与CDK4/6抑制剂通路这“三驾马车”中，针对ER通路的探索长期缺乏突破性进展。此次lidERA研究能够取得阳性结果，正是在这条经典通路上取得的重大突破，具有里程碑意义。具体来看，lidERA BC研究[1]是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，共纳入了超过4100例ER+/HER2早期乳腺癌中高风险患者。经过超3年的随访（中位随访时间32.3个月）结果显示，Giredestrant组3年IDFS率为92.4%，而标准内分泌治疗组为89.6%，绝对获益为2.8%，风险比（HR）为0.70，疾病复发风险降低了30%（图1）。这一结果无论在统计学还是临床意义上均具有重要价值，成为近二十年来早期乳腺癌辅助内分泌治疗领域的首个突破性进展。图1 lidERA BC研究主要终点IDFS数据[1] 更值得关注的是，亚组分析结果显示，无论发病年龄、分期、淋巴结状态，风险等级（高风险/中风险）及绝经状态（绝经前/绝经后）如何，Giredestrant均带来了一致的IDFS获益。同时，在次要终点方面，观察到DRFI亦获得显著改善（HR=0.69），远处转移风险降低了31%，这一结果同样至关重要，因为远处转移风险的降低，往往强烈提示着未来总生存期获益的积极趋势。此外，对于需要长期服用的辅助内分泌治疗药物，安全性同样是医生和患者考量的重中之重。lidERA研究安全性结果表明，Giredestrant组与SOC ET组的总体安全性相当（图2）。但在一些容易导致患者停药的关键不良事件上，Giredestrant组的发生率明显更低，例如Giredestrant组关节痛停药率为1.6%（vs SOC ET组3.7%），潮热停药率不足0.1%（vs SOC ET组0.8%）。此外，Giredestrant组与SOC ET组因AE而导致治疗终止的比例分别为5.3%和8.2%，证实Giredestrant可能提供了一个更利于患者长期坚持的治疗选择。图2 lidERA BC研究安全性数据[1] 总的来说，lidERA BC研究终结了近20年来辅助内分泌治疗无新药突破的困境。Giredestrant不仅在疗效上优于传统的他莫昔芬和AI，其良好的安全性特征也更便于临床管理，成为早期乳腺患者辅助内分泌治疗的福音。Giredestrant作为早期乳腺癌患者提供了一个更为卓越的单药内分泌治疗新选择，有望推动辅助内分泌治疗格局向前迈进。 Q3.IidERA BC研究入组的早期患者，ESR1突变较为罕见(~1%)。这其中，Giredestrant相比传统AI或他莫昔芬的优效性是基于怎样的核心机制？相比氟维司群及其他口服SERD，Giredestrant具备哪些独特的药理学特性，使其能够实现此次辅助内分泌治疗领域的关键性突破？胡夕春教授复旦大学附属肿瘤医院目前临床上常用的内分泌治疗药物主要包括以下几类：选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、卵巢功能抑制剂（OFS）、AI（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等），以及SERD（如氟维司群）。其中，传统SERD药物氟维司群虽然可通过肌肉注射给药，但其标准500mg剂量常难以实现对雌激素受体（ER）的完全占位，临床中往往需要将剂量提高至750mg甚至1000mg。且氟维司群口服生物利用度低，这些因素共同限制了其在早期乳腺癌适应症中的应用。在此背景下，新一代口服ESRD Giredestrant在30mg剂量下即可实现对ER超过90%的高占有率，并能持续抑制肿瘤活性，展现出明显优势。从作用机制上看，Giredestrant具有以下特点：首先，ER活性越强，Giredestrant的抑制效果更为显著，因此Giredestrant能够以较低的剂量实现对ER通路的强效阻断作用；其次，Giredestrant能有效阻断ER与PR信号通路之间的异常协同作用，从根本上逆转了由激素受体互作驱动的肿瘤生长，实现更持久的抑制。再者，凭借其独特的分子构型，Giredestrant不仅能促进ER受体降解，还能将剩余的ER“固定”在核基质上，使其无法扩散到转录位点上，实现深度缓解、消灭微小病灶。基于以上机制特点，Giredestrant在早期乳腺癌治疗中表现优异，并在lidERA BC研究中取得突破进展。值得一提的是，Giredestrant对ESR1突变型乳腺癌也具有明确治疗价值。ESR1突变在早期乳腺癌中发生率较低（约1%），而在接受过AI治疗的晚期患者中，因治疗压力，ESR1突变率可上升至30%-40%。evERA研究进一步证实了Giredestrant在ESR1突变晚期乳腺癌患者中的良好疗效及耐受性。综上所述，基于多重作用机制优势，Giredestrant在lidERA临床试验中取得了积极成果，为早期乳腺癌治疗提供了新的方向。未来，其他SERD类药物是否具备类似机制，尚需进一步研究探索。 Q4.胡教授，听说您给Giredestrant总结了16个字的作用机制：“既降又定，全面抗雌；既防又治，早晚通吃”。您能否为我们详细解释下这16个字的含义？胡夕春教授复旦大学附属肿瘤医院基于Giredestrant独特的作用机制，我将其核心优势概括为“既降又定，全面抗雌，既防又治，早晚通吃”： “既降又定，全面抗雌”：乳腺癌细胞由于保留了正常乳腺组织中的ER和PR，因此任何针对ER或PR的干预均可影响疾病进展。从最初作用于ER的他莫昔芬，到降低全身及局部雌激素的AI，直至可降低ER水平的第一代SERD氟维司群，内分泌治疗始终围绕“全面抗雌”推进。然而，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，如Vepdegestrant（ARV-471）在VERITAC-2[3]研究中对ESR1突变患者显示显著无进展生存期（PFS）获益，却在野生型人群中疗效未超越氟维司群。这提示我们，在降低雌激素水平的基础上，如果能够让ER在细胞核里面稳定不动，治疗效果会更好。也就是说，只有实现对ER的”既降又定”，才可以从根本上“全面抗雌”。而Giredestrant正是通过“既降又定”的双重机制，实现对ER信号更全面的抑制，这也成为lidERA研究取得突破的重要原因。 “既防又治，早晚通吃”：是指Giredestrant对于早晚期HR+/HER2-乳腺癌均有良好的疗效。对于早期乳腺癌，其核心治疗目标是预防复发转移，而针对晚期患者，实现切实的疾病控制是临床管理中的首要任务。除了lidERA BC研究，在evERA研究中，Giredestrant联合依维莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中也展现了卓越的临床应用价值[4]，展现出在HR+/HER2-乳腺癌全程管理中的突出优势。因此，Giredestrant作为内分泌治疗中极具治疗前景的强有力竞争者，在早期及晚期HR+/HER2-乳腺癌中显示出的显著生存获益，也让我们对HR+乳腺癌治疗格局的变革充满信心。 Q5.结合IidERA研究的突破性成果，您认为Giredestrant将对HR+/HER2-早期乳腺癌的临床治疗格局带来哪些变革？Giredestrant未来在辅助治疗中的定位是什么？胡夕春教授复旦大学附属肿瘤医院在lidERA BC研究公布之前，在乳腺癌治疗当中，尤其是对Luminal型乳腺癌中高风险的患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已经成为标准方案。而lidERA BC研究结果提示，Giredestrant单药已取得HR=0.70的优异疗效，与CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗的疗效相当，且无CDK4/6抑制剂相关副作用，Giredestrant因不良事件导致治疗中断的比例较低，有利于患者长期规范治疗，从而更好地保证治疗效果。而关于Giredestrant与CDK4/6抑制剂的“强强联合”是否能够降低高危HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险，在lidERA BC研究中也基于该联合策略的用药安全性开展了专门的子研究。此外，针对Luminal型乳腺癌，尤其是其中40%-50%存在PAM通路突变（PIK3CA基因突变）的患者群体，在Giredestrant+CDK4/6抑制剂的基础上进一步联合PAM通路抑制剂能否实现明确的获益改善，这些还需要我们从未来的前瞻性研究中寻找答案。而对于PIK3CA野生型突变或Luminal A型的患者来说，Giredestrant±CDK4/6抑制剂或许就可以很好地满足临床治疗的需求。总的来说，随着循证证据的不断累积，HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗必将会朝着精准、个性化的方向不断迈进。我们也期待针对不同危险分层的个性化诊疗，可以为中国乳腺癌患者带来更为持久、稳定的临床获益。专家简介 - 胡夕春教授 - 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院大内科首席复旦大学附属肿瘤医院CMUP多学科首席 ESMO乳腺癌Faculty Member 国际ABC 5-8 panelist 乳腺癌 NEJM （第二作者), Lancet Oncol（第一/通讯），STTT （ARX788）原发不明癌 Lancet Oncol（通讯，里程碑）,引领中国的90-基因检测主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等主编《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等参考文献： 1.Aditya Bardia, et al. 2025 SABCS GS1-10. 2.Pan H, et al. N Engl J Med. 2017;377:1836-1846. 3.Erika P. Hamilton, et al.2025 ASCO LBA 1000. 4.Erica Mayer, et al. 2025 ESMO. Abstract LBA 16. 审校：Ninian 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2025-12-23

·靶点圈

从免疫逃跑到精准击杀：p53靶向疗法的最新突破

引言：TP53的核心地位与研究背景 ◆ 发现历程：1979年首次被鉴定为与SV40大T抗原结合的细胞因子，初期被误认为癌蛋白，后证实为关键抑癌基因。 ◆ 核心功能：调控细胞周期、DNA修复、凋亡、自噬、代谢及免疫应答等多种细胞过程，参与癌症所有特征的调控。 ◆ 基因别称：因功能重要性获“基因组守护者”“死亡之星”等多个称号，研究热度极高(超12万篇论文、25万个突变记录)。 ◆ 突变频率：人类癌症中最常突变的基因，约50%的恶性肿瘤(如结直肠癌、卵巢癌、食管癌、肺癌等)存在改变，包括编码区基因突变、病毒介导的功能抑制(如HPV的E6蛋白)、MDM2扩增导致的蛋白不稳定，热点突变包括R175H、R248Q、R273H等，可导致功能丧失(LOF)或功能获得(GOF)。 ◆ 突变特征：部分突变与致癌物暴露相关(如黄曲霉毒素B1导致肝癌codon249的G→T转换)，CpG位点的G:C→A:T转换为常见自发突变类型。 ◆ 突变异质性：不同癌症类型的突变频率差异显著，甲状腺癌仅5%-10%，高级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌接近100%；部分癌症(如前列腺癌、白血病)的突变率随疾病进展或治疗升高。 ◆ 核心功能：作为转录因子，调控细胞周期阻滞(CDKN1A/p21)、DNA修复(GADD45家族)、凋亡(BAX、PUMA)、衰老等通路；同时具备非转录功能，参与线粒体介导的细胞死亡。 TP53基因突变的分子特征 TP53基因与蛋白结构 ◆TP53基因结构：长约20kb，含11个外显子，编码393个氨基酸组成的锌配位蛋白。 ◆p53蛋白：p53蛋白是一种转录因子，包含五个核心的结构域： ①转录激活域(TAD1：aa21-28；TAD2：aa47-55)：激活细胞周期阻滞(如CDKN1A)和凋亡相关基因(如BAX、PUMA)转录，结合MDM2。 ②脯氨酸富集域(PRD：aa62-94)：参与肿瘤抑制相关信号传递，调控细胞凋亡。 ③DNA结合域(DBD：aa94-292)：与靶基因的p53响应元件(5'-RRRCWWGYYY-3')直接结合。因结构脆弱，单个氨基酸替换即影响功能，是突变高发区(>90%突变集中于此)。 ④四聚化域(TET：aa318-355)：促进p53单体形成四聚体，增强DNA结合活性，依赖反平行β-折叠和α-螺旋稳定结构。 ⑤C端调控域(RD：aa363-393)：含核定位/输出信号及翻译后修饰位点，可折叠至DBD抑制DNA结合，调控DBD与DNA的结合效率，维持蛋白静息状态。图1 p53和MDM2功能域的示意图 p53蛋白的功能调控机制 ◆静息状态：正常细胞中p53通过MDM2/MDMX复合物介导的泛素化降解，维持低表达水平，以细胞质二聚体形式存在(DNA结合效率低)。 ◆转录调控机制 ①正负反馈网络：MDM2-MDM4异二聚体是主要负调控因子，MDM2通过泛素化降解p53；ARF蛋白可隔离MDM2，促进p53核积累；PI3K-AKT通路通过磷酸化MDM2增强其活性，同时促进p53乙酰化激活。 ②应激激活：DNA损伤通过ATM/ATR-CHK1/2激酶磷酸化p53，代谢应激通过AMPK激活p53，病毒感染、癌基因激活等也可通过不同通路触发p53活化。 ◆翻译后修饰(PTMs)：磷酸化(ATM/ATR激酶)抑制降解、乙酰化(p300/CBP)增强DNA结合，泛素化(MDM2)调控降解，甲基化、糖基化等进一步拓展功能多样性。 ①磷酸化：ATM/ATR介导S15、S37磷酸化，阻断MDM2结合并稳定p53；TAF1磷酸化Thr55可促进p53降解。 ②乙酰化：p300/CBP催化K382乙酰化，增强p53-DNA结合能力；SIRT1介导的去乙酰化可抑制p53凋亡功能。 ③泛素化：MDM2介导的K48泛素化促进p53降解，是核心调控轴。 ◆非转录功能 ①线粒体通路：p53定位于线粒体，与BAX/BAK相互作用促进外膜通透化，释放细胞色素c启动凋亡；竞争结合抗凋亡蛋白MCL1，解放BIM等促凋亡因子。 ②交叉调控：参与铁死亡、坏死性凋亡，通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)激活炎症小体。图2 p53的信号通路突变类型与作用机制 ◆ 主要突变类型：错义突变占比最高(涉及>190个密码子)，另有截短突变、剪接位点突变、框内插入/缺失等。 ◆突变体的三大作用机制 ①功能丧失(LOF)：丧失对p53靶基因的转录调控能力，导致细胞周期失控、DNA损伤无法修复。 ②显性负效应(DNE)：突变体与野生型p53形成异源四聚体，抑制野生型蛋白功能(需保留野生型等位基因)。 ③功能获得(GOF)：部分突变体获得新致癌活性，如促进细胞增殖、转移、代谢重编程及治疗抵抗，但近年研究对GOF的普遍性提出质疑，认为LOF和DNE是主要特征。 ◆热点突变：约30%错义突变集中于6个热点密码子，产生8种高频突变体(R175H、G245S、R248Q/W、R249S、R273C/H、R282W)，分为两类： ①接触突变(R248Q/W、R273C/H)：破坏与靶基因DNA的结合，部分或完全丧失功能。 ②构象突变(R175H、G245S、R249S、R282W)：导致蛋白折叠异常，丧失锌配位功能。图3 TP32突变的频率和位置突变体的功能影响 ◆细胞定位相关功能：核定位突变体(如P151H、R282W)可抑制自噬，细胞质定位突变体(如E258K、R273H)无此作用。 ◆相互作用网络：突变体可结合NF-Y、YAP等转录因子，异常激活细胞周期基因(如cyclinA/B、CDK1)；拮抗p63/p73的抑癌功能。 ◆临床关联：与肿瘤侵袭性增强、放化疗抵抗(如上调MDR1基因导致药物外排)、患者预后不良密切相关，生殖系突变(如Li-Fraumeni综合征)导致早发癌症风险升高。癌症中的TP53突变 ◆突变特征：多为错义突变(分散于蛋白序列)，经典失活模式为“单等位基因突变+17号染色体短臂缺失”，部分存在拷贝中性杂合性丢失(CN-LOH)。图4 癌细胞中p53网络的失调 ◆临床意义 ①预后价值：突变与肿瘤遗传不稳定性、治疗抵抗、患者短生存期相关。 ②临床应用：仅少数癌症(慢性淋巴细胞白血病CLL、急性髓系白血病AML、套细胞淋巴瘤MCL)将TP53突变作为常规诊断指标，指导治疗决策(如CLL中del(17p)提示化疗耐药)。 ③特殊场景：健康人群中TP53突变可导致克隆性造血(CH)，是白血病的前驱状态；治疗相关髓系肿瘤(tMNs)中TP53突变率高，与不良预后相关。表1 一些常见癌症中的Tp53突变及其引起的影响生殖系突变与多态性 ◆生殖系突变：与Li-Fraumeni综合征(LFS)相关，常染色体显性遗传，表现为早发癌症(肾上腺皮质癌、肉瘤、乳腺癌等)，penetrance高且女性风险更高。 ◆创始人突变：巴西人群的p.R337H、德系犹太人的p.G334R、中东人群的p.R181C，功能影响各异(如p.R337H仅在低pH下表现弱LOF)。 ◆多态性：非致病性SNPs广泛存在，最常见的p.P72R(rs1042522)影响蛋白折叠和凋亡活性，部分罕见SNPs(如rs78378222)与癌症风险升高相关，但目前均未用于临床。 TP53相关信号通路 p53的激活与调控机制 ◆应激信号激活途径 ①DNA损伤：通过ATM/ATR/CHK1/CHK2激酶磷酸化p53，阻断MDM2结合，促进p53积累。 ②癌基因激活：依赖ARF蛋白结合MDM2，抑制p53降解。 ③营养缺乏/缺氧：通过AMPK/mTOR通路、IKKβ磷酸化等机制激活p53，缺氧环境下MDM2抑制剂仍保持活性。 ④病毒感染：部分病毒蛋白(如HPVE6)抑制p53，部分(如西尼罗河病毒衣壳蛋白)可诱导p53激活。 ◆负反馈调控网络 ①MDM2-p53环路：p53转录激活MDM2，MDM2通过泛素化降解p53，形成核心负反馈。 ②PPM1D-p53环路：p53诱导PPM1D磷酸酶表达，去磷酸化p53上游激酶，抑制p53激活。 ③其他调控：MDM4(无E3连接酶活性)抑制p53转录功能，cyclinG、PTEN/AKT等参与辅助调控。图5 在生理条件下，细胞应激通过翻译后修饰促进p53的激活和稳定 TP53相关信号通路 ◆促肿瘤抑制通路 ①细胞周期阻滞：激活靶基因CDKN1A(编码p21)，抑制cyclin/CDK复合物，阻止RB磷酸化，阻断G1/S期转换，避免损伤DNA复制。 ②凋亡通路：直接转录激活BAX、PUMA、NOXA(内在通路)和FAS、DR5(外在通路)，介导应激细胞凋亡。 ③其他通路：调控DNA修复(Gadd45a、XPC)、自噬、衰老、免疫应答等，覆盖多维度细胞应激反应。 ◆转录抑制通路(p53-p21-DREAM通路)：p53激活p21后，通过hypophosphorylatedRB维持DREAM复合物稳定性，抑制细胞周期相关基因(如DNA复制、修复基因)表达，增强细胞周期阻滞效果。图6 p21在响应p53活化时的双重功能 p53在肿瘤微环境与免疫调节中的作用图7 诱导p53的刺激及受p53激活影响的细胞程序 ◆血管生成调控 ①抑制机制：wtp53直接结合HIF-1α并促进其降解，抑制VEGF、bFGF等促血管生成因子转录；激活TSP-1、BAI1等血管抑制基因表达。 ②突变体效应：mutp53可上调VEGF表达，增强胰腺癌、卵巢癌的血管生成与转移能力。 ◆免疫监视调控 ①免疫激活：wtp53上调MHC-I分子和抗原加工相关基因(TAP1、ERAP1)，增强肿瘤抗原呈递；诱导IFN-β分泌，促进树突状细胞成熟和NK细胞cytotoxicity；下调CD47、IDO1等免疫检查点分子。 ②免疫逃逸：mutp53可结合PD-L1启动子，上调其表达；通过增强MDSCs的ARG1、IDO2表达，构建immunosuppressive微环境，降低免疫治疗响应。图8 p53调节免疫系统的反应 ◆肿瘤微环境炎症调节 ①wtp53：抑制NF-κB通路，减少IL-6、IL-8等促炎细胞因子分泌，阻断MDSCs招募和M2巨噬细胞极化。 ②mutp53：与HIF1α形成复合物，激活COX-2/mPGES-1通路，通过PGE2维持NF-κB活化，形成慢性炎症回路，促进EMT和转移。图9 p53的异常会影响其免疫环境 p53与癌症代谢重编程 ◆葡萄糖代谢 ①抑制Warburg效应：wtp53下调GLUT1/3等葡萄糖转运体，通过TIGAR降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解；促进丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，增强三羧酸循环(TCA)和氧化磷酸化(OXPHOS)。 ②糖异生调控：p53可诱导G6PC、PCK2等糖异生相关基因，也可通过SIRT6抑制G6PC和PCK1，调控具有组织特异性。图10 p53调控糖酵解和线粒体的功能 ◆脂质与氨基酸代谢 ①脂质代谢：wtp53通过上调CROT、CPT1A促进脂肪酸β-氧化；抑制SREBP-2成熟，阻断甲羟戊酸(MVA)通路；mutp53则激活MVA通路，加速乳腺癌、肝癌进展。 ②氨基酸代谢：p53通过GLS2调控谷氨酰胺分解，维持ROS稳态；serine饥饿时，p53诱导p21介导细胞周期阻滞，优先保障谷胱甘肽(GSH)合成。 ◆其他代谢通路 ①核苷酸代谢：抑制IMPDH酶减少GTP合成，同时通过p53R2激活核糖核苷酸还原酶，保障DNA修复所需核苷酸供应。 ②铁代谢：调控HAMP、TFR1等基因，减少细胞铁吸收与储存，抑制铁依赖的肿瘤增殖和转移。图11 p53通过调控中心碳、氨基酸和脂质代谢来协调代谢网络 p53与癌症干细胞(CSCs)及治疗抵抗 ◆CSCs干性调控 ①wtp53：抑制CSC标志物(CD44、CD133、ALDH1A1)表达，通过miR-34a靶向CD44，阻断前列腺癌、胰腺癌CSCs自我更新。 ②mutp53：上调CSCs相关基因(ALDH1A1、LGR5)，抑制miR-130b/194，通过Zeb1、Bmi1促进EMT和干细胞表型。 ◆治疗抵抗机制 ①药物外排：mutp53上调ABC转运体(MDR1)，增强化疗药物外排。 ②抗凋亡增强：mutp53升高Bcl-2、Bcl-xL表达，抑制Bax、Bid等促凋亡蛋白。 ③DNA修复增强：mutp53促进CSCs高表达DNA修复基因，抵消放化疗诱导的DNA损伤。 ④代谢适应：mutp53增强糖酵解和乳酸分泌，构建酸性微环境，削弱免疫细胞功能。图13 CSCs与MUTP53的相互作用 TP53在非肿瘤性疾病中的作用 ◆骨髓衰竭综合征(如范可尼贫血、Diamond-Blackfan贫血)：慢性细胞应激(端粒损伤、核糖体功能异常、DNA修复缺陷)导致p53持续激活，引发造血干细胞凋亡或衰老，进而导致贫血和骨髓衰竭；部分患者通过somaticTP53突变获得“遗传拯救”，但增加白血病风险。 ◆ 发育障碍(如CHARGE综合征、TreacherCollins综合征)：p53过度激活导致组织特异性细胞死亡，与CDH7、TCOF1等基因突变相关，表现为先天性畸形。图14 p53的激活增加可能导致骨髓衰竭综合征和白血病 TP53作为癌症治疗靶点的研究进展图15 针对人类癌症中p53的靶向策略降解突变体p53 ◆核心机制：通过破坏突变体与分子伴侣(如Hsp90)的结合，或激活泛素-蛋白酶体通路，促进突变体降解。图16 MUTP53蛋白稳定性背后的机制及相关干预策略的发现 ◆关键途径与药物 ①分子伴侣干扰：HSP90抑制剂(如Ganetespib)、HDAC6抑制剂(如SAHA)破坏mutp53与分子伴侣的结合，促进泛素化降解。 ②甲羟戊酸通路抑制：他汀类药物通过减少甲羟戊酸-5-磷酸，破坏mutp53与DNAJA1的相互作用，增强其被MDM2/CHIP降解的敏感性。 ③谷胱甘肽(GSH)调控：2-AAPA通过抑制GSH还原酶，选择性促进mutp53谷胱甘肽化及泛素化降解，对wtp53无影响。 ④自噬诱导：藤黄酸、姜黄素锌复合物等通过自噬途径清除mutp53(如R175H、R280K突变)。表2 靶向MUTP53蛋白稳定性分子总结恢复野生型p53功能 ◆核心机制：通过小分子药物诱导突变体构象重构，恢复其转录调控活性。图17 用于p53突变肿瘤的一些小分子化合物结构以及作用机制 ◆代表性药物及临床进展 ①APR-246(PRIMA-1Met)：通过代谢产物MQ结合mutp53半胱氨酸残基，修复构象，同时干扰细胞redox平衡。联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS/AML，Ⅲ期试验完全缓解率从22.4%提升至34.6%，但存在死亡率升高风险；在卵巢癌中可增强深度缓解，但毒性增加。 ②PEITC(十字花科植物提取物)：特异性靶向R175H、P223L突变体，同时降低突变体蛋白水平，处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。 ③PC14586：口服小分子，特异性修复Y220C突变体，获FDA快速通道资格，用于晚期实体瘤(客观缓解率38%)，处于Ⅰ期临床试验，安全性可控，但Y220C突变罕见限制适用范围。 ④三氧化二砷(ATO)：针对结构型mutp53，通过结合DBD域稳定构象，对390种常见结构突变有功能恢复作用，大多处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。但治疗窗窄，可靶向突变在泛癌中仅占0.48%。 ⑤葡萄糖酸锑钠(SSG)：重定位温度敏感型突变体，拯救65种非热点突变，处于Ⅱ期临床试验。 ⑥COTI-2(锌螯合剂)：抑制R175H、R273H等突变体错误折叠，处于Ⅰ期临床试验。 ◆其他潜在药物：RITA、CP-31398(均能恢复多种热点突变体功能，未进入临床)；PK7088(靶向Y220C)、ZMC1(靶向R175H)。表3 临床试验中重新激活MUTP53分子的总结其他治疗方向 ◆p53相关基因治疗 ①wtp53基因递送：Gendicine(重组人p53腺病毒)为首个获批基因治疗药物(中国2003年)，用于头颈部鳞癌，联合放化疗可提升疗效；SGT-53(阳离子脂质体负载wtp53DNA)在Ⅰ期试验中使7/11例晚期实体瘤患者疾病稳定。 ②RNA治疗：siRNA可特异性沉默mutp53mRNA(如针对R248W突变)，但存在稳定性差、细胞穿透难等问题，需依赖递送系统。 ③CRISPR-Cas9编辑：碱基编辑器可纠正TP53错义突变，但可能激活p53通路导致细胞周期arrest，且校正效率有待提升(如乳腺癌细胞中校正率仅7.6%)。图18 基于p53的基因治疗 ◆ PROTAC降解策略 ①核心机制：双功能分子将mutp53与E3泛素连接酶偶联，诱导其蛋白酶体降解。 ②代表性药物：dp53m-RA(RNA适配体PROTAC)、dp53m(DNA适配体PROTAC)可特异性降解p53-R175H突变体，抑制肿瘤增殖且无系统性毒性。 ◆免疫治疗：靶向突变体新抗原的疫苗、双特异性抗体、工程化T细胞疗法。 ◆MDM2抑制剂：适用于野生型TP53肿瘤，通过阻断MDM2-p53相互作用升高p53水平(尚未获批)。靶向mutp53的纳米治疗策略递送mutp53激活剂 ◆核心优势：提升药物靶向性、保护药物稳定性、降低脱靶毒性。 ◆典型纳米载体与应用 ①Cer-RUB纳米胶束：递送C16-神经酰胺，恢复mutp53细胞中wtp53表达及p21水平。 ②MtrapNPs：模拟ARF蛋白螯合MDM2，同时递送ATO，拯救p53突变并增强肿瘤抑制。 ③CD19靶向聚合物囊泡：共递送p53激活肽ATSP-7041与BCL-2抑制剂ABT-263，降低DLBCL治疗毒性。表4 用于递送MUTP53再活化剂的纳米制剂触发mutp53清除 ◆锌离子递送系统：Zn²+可诱导mutp53构象转换并促进降解，锌负载纳米颗粒(如ZnFe-4、ZIF-8、Mn-ZnO₂)在酸性TME中释放Zn²+，同时通过ROS生成、GSH消耗增强抗肿瘤效应。图19 ZIF-8@MnO2纳米颗粒合成过程及MUTP-53降解机制的示意图 ◆药物递送系统 ①黑磷纳米片(PEITC修饰)：整合PEITC降解mutp53，联合光热治疗逆转多药耐药。 ②氟铂-PEG-PE纳米颗粒：共载顺铂与瑞舒伐他汀，降解mutp53并激活wtp53，缓解顺铂耐药。 ◆ 固有清除活性纳米材料 ①PEGylated-CeO₂-NPs：通过ROS生成促进mutp53泛素化降解，选择性杀伤p53突变癌细胞。 ②线粒体靶向纳米制剂(如HA-TPP、AIE-Mit-TPP)：诱导线粒体损伤并降解mutp53，与KRAS抑制剂协同作用于KRAS/TP53共突变肿瘤。 ◆生物模拟纳米受体(NR)：通过mutp53结合肽(MBP)特异性识别mutp53，诱导自噬降解，联合顺铂前药可增强细胞毒性。表5 用于触发MUTP53清除的纳米配方靶向递送合成致死化合物 ◆ ADA@MOF-EPL纳米制剂：pH响应性金属有机框架，靶向递送adavosertib，超声照射可加速药物释放并生成ROS，增强WEE1抑制剂对p53突变细胞的合成致死效应，降低系统毒性。图20 ADA@MOF-EPL合成及其处理机制的示意图纳米介导的p53基因治疗 ◆基因递送载体：CS修饰硅纳米颗粒、Chol-5LD纳米脂质体等可高效递送p53质粒，提升肿瘤细胞转染效率，诱导凋亡。表6 基于p53基因治疗的纳米策略 ◆mRNA递送：redox响应型纳米颗粒、PAL纳米颗粒(共载紫杉醇与p53mRNA)可实现靶向递送，联合mTOR抑制剂或免疫检查点抑制剂可增强疗效。 ◆基因编辑递送：金纳米颗粒(bPEI修饰)可增强mutp53靶向gapmers的递送效率，腺病毒载体递送碱基编辑器可同时校正TP53与EGFR突变，提升吉非替尼敏感性。表7 通过基因方法消蚀p53表达的纳米策略，用于癌症治疗递送wtp53蛋白 TPP修饰EVs、LHRH肽偶联纳米胶囊：可靶向递送重组wtp53蛋白至肿瘤细胞，激活Bcl-2/Bax凋亡通路，无明显全身毒性。表8 用于癌症治疗的纳米策略，用于递送wtp53蛋白 MDM2抑制剂的联合治疗策略 MDM2抑制剂的现状与局限 ◆核心作用：通过阻断MDM2-p53结合激活p53，代表药物包括nutlin-3a、idasanutlin、sulanemadlin等，已完成Ⅲ期临床试验，但存在突变克隆选择导致的耐药问题。 ◆单药临床困境： ①疗效有限：仅对白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等少数癌种敏感，多数肿瘤仅出现细胞周期阻滞，难以诱导凋亡。 ②毒性显著：血液毒性(中性粒细胞减少、血小板减少)为类效应，源于骨髓细胞中p53激活导致的增殖抑制。 ③临床失败案例：sulanemadlin因严重中性粒细胞减少和脱发终止临床试验(NCT05622058)。 ◆优化策略： ①给药方式：间歇给药可降低血液毒性，维持疗效。 ②药物形式：MDM2PROTAC降解剂(如MD-224)在小鼠模型中显示低毒性，仍需临床验证。 ③联合治疗：目前最核心的优化方向，通过协同激活p53网络或靶向肿瘤依赖通路提升疗效。调控p53网络的协同药物 ◆染色质修饰剂：HDAC抑制剂(SAHA、entinostat)可增强p53靶基因表达，与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，纳米共递送可降低血液毒性。 ◆翻译组调节剂：nelfinavir、guanabenz等抑制eIF2α去磷酸化，激活整合应激反应(ISR)，促进p53靶基因翻译，增强凋亡效应。 ◆蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米通过稳定p53、激活ER应激，与MDM2抑制剂协同杀伤多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤细胞，对p53突变细胞也有部分协同作用。靶向下游通路的协同药物 ◆凋亡调节剂： ①BH3拟似物(venetoclax、navitoclax)：靶向Bcl-2家族，与MDM2抑制剂协同诱导AML、神经母细胞瘤凋亡，部分可克服venetoclax耐药。 ②TRAIL/Fas配体：MDM2抑制剂上调DR5/Fas表达，增强肿瘤细胞对凋亡配体的敏感性。 ◆CDK抑制剂： ①CDK4/6抑制剂(palbociclib、ribociclib)：与MDM2抑制剂协同抑制黑色素瘤、神经母细胞瘤生长，但需注意部分CDK抑制剂可能削弱p53转录活性。 ②CDK9抑制剂(atuveciclib)：下调MDM4表达，增强p53激活效果。 ◆代谢靶点药物： ①葡萄糖代谢：二甲双胍通过抑制mTOR通路，与MDM2抑制剂协同抑制卵巢癌、间皮瘤生长。 ②氨基酸代谢：谷氨酰胺酶抑制剂CB-839与MDM2抑制剂在乳腺癌模型中显示协同效应。 ◆生长信号通路抑制剂： ①mTOR/PI3K抑制剂(everolimus、idelalisib)：阻断癌性增殖信号，与MDM2抑制剂协同抑制前列腺癌、CLL生长。 ②MEK抑制剂(selumetinib、trametinib)：在AML、实体瘤中与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，临床trial显示31%的复发/难治AML患者有响应。 ◆酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)： ①BCR-ABL抑制剂(imatinib、nilotinib)：与MDM2抑制剂协同清除CML干细胞，提升治疗-free缓解率。 ②FLT3抑制剂(quizartinib)：联合MDM2抑制剂治疗FLT3突变AML，完全缓解率达50%。 ◆其他通路： ①磷酸酶抑制剂(GSK2830371，靶向PPM1D)：阻断p53负反馈，增强MDM2抑制剂的凋亡诱导效果。 ②DNA损伤应答抑制剂(PARP抑制剂、ATM抑制剂)：利用p53激活后的DNA修复缺陷，实现合成致死。 ③铁死亡诱导剂(erastin)：通过下调SLC7A11，与MDM2抑制剂协同杀伤神经鞘瘤细胞。 ④免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂与MDM2抑制剂联合，可增强肿瘤抗原呈递，提升免疫应答，临床中部分患者响应率翻倍。抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Wang X, Yang J, Yang W, Sheng H, Jia B, Cheng P, Xu S, Hong X, Jiang C, Yang Y, Wu Z, Wang J. Multiple roles of p53 in cancer development: Regulation of tumor microenvironment, m6A modification and diverse cell death mechanisms. J Adv Res. 2025 Sep;75:539-560. Baliakas P, Soussi T. The TP53 tumor suppressor gene: From molecular biology to clinical investigations. J Intern Med. 2025 Aug;298(2):78-96. Albakri MM. TP53-mutated MDS and AML: immune dysregulation, tumor microenvironment, and emerging therapeutic strategies. Front Oncol. 2025 Aug 20;15:1655486. Wen J, Fu L, Zhong H, Chen H. The Role of P53 in Immune Evasion and Therapeutic Strategies in Hematologic Malignancies. J Cancer. 2025 Aug 28;16(13):3899-3906. Xu B, Maimaitijiang A, Nuerbiyamu D, Su Z, Li W. The Multifaceted Role of p53 in Cancer Molecular Biology: Insights for Precision Diagnosis and Therapeutic Breakthroughs. Biomolecules. 2025 Jul 27;15(8):1088. Bruzzese A, Vigna E, Martino EA, Labanca C, Caridà G, Mendicino F, Lucia E, Olivito V, Puccio N, Neri A, Morabito F, Gentile M. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Unanswered Questions. Hematol Oncol. 2025 Jul;43(4):e70106. Shim YJ. Therapeutic Targeting of DNA Damage Response Pathways in TP53- and ATM-Mutated Tumors. Brain Tumor Res Treat. 2025 Jul;13(3):73-80. Toledo F. Mutant p53 as a Therapeutic Target: The Report of Its Death Was an Exaggeration. Int J Mol Sci. 2025 Jul 4;26(13):6446. Shah MV, Arber DA, Hiwase DK. TP53 -Mutated Myeloid Neoplasms: 2024 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management. Am J Hematol. 2025 Jun;100 Suppl 4(Suppl 4):88-115. Ghimire B, Zimmer M, Donthireddy V. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Review of Treatment and Challenges. Eur J Haematol. 2025 Jun;114(6):924-937. Zhang N, Jing Z, Song J, Liang Q, Xu Y, Xu Z, Wen L, Wei P. Discovery of Drugs Targeting Mutant p53 and Progress in Nano-Enabled Therapeutic Strategy for p53-Mutated Cancers. Biomolecules. 2025 May 26;15(6):763. Koo KY, Moon K, Song HS, Lee MS. Metabolic regulation by p53: Implications for cancer therapy. Mol Cells. 2025 Apr;48(4):100198. Andrysik Z, Espinosa JM. Harnessing p53 for targeted cancer therapy: new advances and future directions. Transcription. 2025 Feb;16(1):3-46. Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2025 Jan;55(1):7. Mirgayazova R, Khadiullina R, Gilyazova E, Davletshin D, Ganeeva I, Zmievskaya E, Chasov V, Valiullina A, Bulatov E. The importance of TP53 status in cancer therapy: The example of chronic lymphocytic leukemia. Mol Biol Res Commun. 2025;14(3):179-198. Wong TN, Link DC. Are TP53 mutations all alike? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):321-325. Shahzad M, Amin MK, Daver NG, Shah MV, Hiwase D, Arber DA, Kharfan-Dabaja MA, Badar T. What have we learned about TP53-mutated acute myeloid leukemia? Blood Cancer J. 2024 Nov 19;14(1):202.

临床1期

2025-12-23

·同花顺投顾平台

诺华转型战略复盘：巨额资金押注研发，下一个“药王”或产生

在21世纪20年代中期的全球生物医药版图中，诺华制药（Novartis AG）正处于其百年历史上最为关键的战略转折点。面对全球医疗支付体系的紧缩、地缘政治的不确定性以及《通胀削减法案》（IRA）带来的政策逆风，传统的大型制药企业（Big Pharma）普遍面临着增长模式的重构。诺华的应对之道显得尤为激进且彻底——通过剥离非核心资产，全面转型为一家100%聚焦于创新药物（Innovative Medicines）的“纯粹”制药公司。一、宏观概览与战略重塑1.1 全球生物医药产业背景与诺华的战略定位这一战略并非一蹴而就，而是经过了长达十年的精心布局。从早年剥离动物保健业务给礼来、将疫苗业务转让给葛兰素史克（GSK）、剥离消费者健康业务给GSK，再到2019年剥离眼科器械巨头爱尔康（Alcon），直至2023年10月4日正式完成对仿制药和生物类似药部门山德士（Sandoz）的拆分上市，诺华彻底告别了“多元化医疗健康集团”的旧身份。这一系列资本运作的核心逻辑在于消除多元化折价（Conglomerate Discount），将资源高度集中于高风险、高回报的创新疗法研发与商业化。诺华公司转型2024年是诺华作为“纯粹”创新药企的第一个完整财年。财报数据显示，这一转型已初显成效。在剥离了低毛利的山德士业务后，诺华的核心运营利润率显著提升，逼近40%的大关，这一指标在大型跨国药企中处于领先地位。市场对诺华的估值逻辑也随之发生了根本性变化，从关注营收规模转向关注研发管线（Pipeline）的转化效率及重磅药物（Blockbusters）的生命周期管理。1.2 山德士（Sandoz）拆分山德士的拆分是诺华近年来规模最大、影响最深远的资本运作。2023年10月，诺华通过向股东派发股息的方式完成了这一剥离，股东每持有5股诺华股份即可获得1股山德士股份。这一剥离决策背后蕴含着深刻的行业洞察。虽然山德士是全球仿制药和生物类似药的领军者，但在全球药品集采（如中国的VBP）和美国仿制药价格通缩的双重压力下，其增长潜力和利润率已无法与诺华的核心创新药业务相匹配。保留山德士不仅拖累了诺华整体的毛利率水平，更分散了管理层对前沿技术平台（如放射配体疗法、基因疗法）的关注。拆分后，诺华的资本配置策略变得更加清晰。公司将原本用于维持庞大仿制药制造网络的资本支出（CapEx），重新导向了高技术壁垒的放射配体疗法（RLT）生产设施建设及早期生物技术公司的并购。这种“瘦身”实际上是为了更强健的“肌肉”生长，使诺华能够以更敏捷的姿态应对“专利悬崖”的挑战。1.3 “4+5”战略矩阵：核心治疗领域与技术平台转型后的诺华确立了清晰的战略架构，即聚焦于四大核心治疗领域和五大技术平台。四大核心治疗领域：心血管、肾脏与代谢（CRM）：以Entresto和Leqvio为基石，通过Fabhalta拓展至肾病领域，巩固其在全球慢病管理市场的领导地位。免疫学（Immunology）：依托Cosentyx的持续放量，并布局Remibrutinib（BTK抑制剂）和Ianalumab等下一代免疫调节剂。神经科学（Neuroscience）：凭借Kesimpta在多发性硬化市场的强势表现及Zolgensma在脊髓性肌萎缩症（SMA）领域的统治力，构建高增长引擎。肿瘤学（Oncology）：诺华最大的收入来源，重点布局乳腺癌（Kisqali）、前列腺癌（Pluvicto）、血液瘤（Scemblix）及放射配体疗法。五大技术平台：不同于许多药企仅专注于一两种技术路线，诺华构建了行业内罕见的多模态（Multi-modality）技术能力：化学（Chemistry）：传统小分子药物仍是基石，如Kisqali和Scemblix。生物大分子（Biotherapeutics）：单抗与重组蛋白，如Cosentyx和Kesimpta。放射配体疗法（RLT）：诺华在此领域拥有绝对的全球垄断优势，代表药物为Pluvicto和Lutathera。基因与细胞疗法（Gene & Cell Therapy）：包括CAR-T疗法和AAV基因疗法（Zolgensma）。xRNA：以siRNA药物Leqvio为代表，通过与Alnylam的合作及后续收购，掌握了核酸药物开发的关键能力。二、财务绩效全景与资本配置深度分析2.1 2024-2025年财务表现综述诺华的财务报表在转型后展现出极强的韧性与盈利能力。根据2024年财报及2025年前三季度的业绩披露，公司在剥离山德士后，营收与利润均实现了高质量增长。诺华制药核心财务指标概览（2023-2025Q3）深度财务洞察：① 运营杠杆效应：2024年，诺华的销售额增长了12%（cc），而核心运营利润增长了22%（cc），利润增速显著快于营收增速。这一现象揭示了诺华转型后的运营杠杆优势——随着高毛利创新药（如Kisqali, Kesimpta）的放量，固定成本（研发与行政支出）被有效摊薄，导致利润率大幅扩张。② 现金流与再投资能力： 2024年高达163亿美元的自由现金流为诺华提供了充足的“弹药”。这笔资金被用于三个方向：持续增长的股息支付（约70-80亿美元）、股票回购计划（约50亿美元）以及关键的BD交易（如收购MorphoSys和Chinook Therapeutics）。③ 汇率对冲与全球化风险：虽然诺华以美元报告业绩，但其总部位于瑞士，且在欧洲和日本拥有庞大业务。财报显示，美元的强势周期对名义增长率产生了一定压制（USD增长率低于cc增长率），但公司通过完善的对冲工具将这种影响控制在可接受范围内。2.2 研发投入效率分析诺华的研发支出（R&D Expenses）长期维持在营收的20%左右，这一比例在大型药企中属于第一梯队。2023年研发支出为113.7亿美元，占销售额的25%；2024年这一绝对值虽然受资产剥离影响有所调整，但针对核心管线的投入强度并未减弱。值得注意的是，诺华通过引入AI技术（与微软、英伟达合作）和数据科学平台（Data42），试图提高临床试验的成功率并缩短开发周期。例如，在Pluvicto和Kisqali的后期临床开发中，精准的患者筛选显著提升了试验的统计效力。三、肿瘤学深度分析：构筑后发优势与技术壁垒肿瘤业务是诺华的皇冠明珠，占据了公司近40%的营收。在这一领域，诺华避开了竞争白热化的PD-1/PD-L1赛道，而是选择了差异化的CDK4/6抑制剂和放射配体疗法（RLT）作为突破口。3.1 乳腺癌战场：Kisqali (Ribociclib) 的逆袭之路在HR+/HER2-乳腺癌领域，曾长期由辉瑞的Ibrance（哌柏西利）主导，礼来的Verzenio（阿贝西利）紧随其后。诺华的Kisqali作为第三个上市的CDK4/6抑制剂，在2024-2025年凭借临床数据的绝对优势，实现了教科书般的逆袭。Kisqali化合物结构式3.1.1 NATALEE vs. MonarchE：适应症的决胜局Kisqali的转折点在于其在辅助治疗早期乳腺癌（eBC）中的关键III期研究——NATALEE试验的成功。研究设计差异：礼来的MonarchE研究主要针对淋巴结阳性、高复发风险的患者。而诺华的NATALEE研究不仅纳入了淋巴结阳性患者，还大胆纳入了淋巴结阴性（N0）的中高危患者。数据表现：2025年公布的5年随访数据显示，Kisqali组在停药后（Kisqali给药期为3年）仍保持了显著的获益，主要终点iDFS（无浸润性疾病生存期）风险降低了28.4%（HR=0.716, p<0.0001）。更重要的是，Kisqali在广泛患者群体中展现出了一致的疗效。市场影响： NATALEE的成功使得Kisqali的潜在患者群体规模达到了Verzenio的2-3倍。2025年Q3数据显示，Kisqali在美国早期乳腺癌市场的新处方份额（NBRx）已迅速攀升至52%，超越了先发者Verzenio。3.1.2 竞争格局演变辉瑞 Ibrance：由于在辅助治疗研究（PALLAS, PENELOPE-B）中接连失败，且在晚期一线治疗中缺乏总生存期（OS）获益证据，Ibrance的市场份额正在被快速蚕食。礼来 Verzenio：凭借早期获批的先发优势，Verzenio在淋巴结阳性高危群体中根基深厚，且因连续给药（无需停药周）在依从性上有一定特点。诺华 Kisqali：凭借唯一在所有三项关键晚期临床试验中均证实显著延长总生存期（OS）的CDK4/6抑制剂地位，叠加NATALEE在早期乳腺癌的广泛适应症，Kisqali正朝着年销售额100亿美元的“药王”级别迈进。NATALEE研究结果3.2 放射配体疗法（RLT）：Pluvicto 的护城河构建放射配体疗法是诺华最具战略防御性的资产。通过收购AAA（Advanced Accelerator Applications）和Endocyte，诺华掌握了从同位素生产到药物递送的全产业链。3.2.1 Pluvicto (Lu-177 PSMA-617) 的临床价值Pluvicto是一种靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）的放射性疗法，利用Lu-177释放的β射线精准杀伤前列腺癌细胞。VISION研究：确立了其在化疗后末线治疗的地位。PSMAfore研究：这一III期研究旨在将Pluvicto推进到化疗前（Pre-taxane）的mCRPC二线治疗。尽管对照组交叉用药导致OS数据受到干扰（HR=1.16，未达统计学显著），但主要终点rPFS（影像学无进展生存期）显示出巨大优势（12.0个月 vs 5.6个月，HR=0.41）。尽管FDA审批过程因此略有波折，但考虑到rPFS的显著获益及患者对免化疗方案的强烈需求，该适应症的获批仍是大概率事件，这将使目标患者群体扩大3倍以上。3.2.2 供应链即壁垒RLT的商业化难度极高，因为Lu-177的半衰期仅为6.7天，这意味着药物必须在生产后的一周内完成全球配送并注射到患者体内，完全是“即产即用”（Just-in-Time）模式，无法通过库存调节供需。2023年，诺华曾因产能不足面临供应短缺。为此，诺华在2024-2025年激进扩产：美国：印第安纳波利斯工厂（全球最大RLT工厂）和新泽西Millburn工厂全面投产。中国：浙江海盐工厂正在建设中，预计2026年投产，这将是跨国药企在中国建立的首个核药生产基地。日本： Sasayama工厂扩建，服务亚太市场。这种全球分布式生产网络构建了极高的物理壁垒，使得竞争对手即便开发出类似药物，也难以在短时间内复制诺华的交付能力。3.3 血液瘤新星：Scemblix (Asciminib)Scemblix是全球首个靶向BCR-ABL蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP抑制剂）的药物。ASC4FIRST研究：头对头比较Scemblix与所有现有标准治疗（包括一代伊马替尼和二代TKI）的一线治疗效果。结果显示，Scemblix在48周的主要分子学反应（MMR）率上显著优于对照组（67.7% vs 49.0%），且副作用显著更低。战略意义：随着伊马替尼专利过期，CML市场一度被认为缺乏增长点。Scemblix凭借更优的疗效和安全性，有望取代伊马替尼成为新的一线金标准，并在未来十年独占CML高端市场。四、心血管、肾脏与代谢 (CRM)：老将的坚守与新锐的突围CRM板块是诺华的传统强项。面对Entresto的专利悬崖，诺华一方面通过法律手段延缓仿制药上市，另一方面通过Leqvio和Fabhalta接力增长。4.1 Entresto：专利悬崖下的防御战Entresto（沙库巴曲缬沙坦）是心衰治疗的基石药物，依据摩熵医药销售数据库显示，自2015年起，其销售额呈爆发式增长，2024年销售额近80亿元（达78.22亿元）。专利挑战：其核心化合物专利将于2025年7月到期（含儿科独占期）。然而，诺华构筑了复杂的专利网，特别是针对“剂量方案”和“晶型”的专利，有效期分别延伸至2036年和2027年。法律博弈：在美国，诺华已对多家申请ANDA的仿制药企提起诉讼。根据Hatch-Waxman法案，诉讼启动会自动触发30个月的FDA批准停滞期。此外，诺华还通过特拉华州地方法院申请了临时禁令。虽然部分专利被挑战无效，但诺华通过上诉流程有效拖延了仿制药的全面上市时间。中国市场：在中国，Entresto的核心专利保护面临更大挑战，部分专利已被国家知识产权局宣告无效，但诺华通过下沉市场覆盖和品牌忠诚度，依然维持了强劲的销售惯性。4.2 Leqvio (Inclisiran)：siRNA的商业化破局Leqvio是诺华以97亿美元收购The Medicines Company获得的核心资产，是全球首款用于降脂的小干扰RNA（siRNA）药物。商业模式创新：Leqvio一年仅需注射两次，极大提高了患者依从性。但在美国，其属于医疗福利（Medical Benefit）而非药房福利（Pharmacy Benefit），这意味着医生需要先买药再报销（Buy-and-Bill）。这种模式初期阻碍了放量，因为心内科医生不习惯这种操作。破局：诺华通过大规模的系统整合（System Integration）策略，与大型医疗机构合作简化报销流程。同时，FDA在2025年批准了Leqvio作为一线单药（无需强制联用他汀）用于特定人群，以及将其标签扩展至更广泛的一级预防人群（未发生心血管事件但在高危风险中），彻底打开了市场天花板。中国表现：Leqvio进入中国医保目录后，利用其独特的给药频次优势，迅速在血脂管理依从性差的中国患者群体中放量，2025年Q3中国区销售额翻倍。4.3 Fabhalta (Iptacopan)：肾病领域的First-in-ClassFabhalta是一种口服B因子抑制剂，靶向补体旁路途径。IgA肾病突破：APPLAUSE-IgAN研究显示，Fabhalta不仅能显著降低蛋白尿（9个月降低38%），还能在长期随访中延缓肾小球滤过率（eGFR）的下降速度。竞争优势：相比需要注射的C5抑制剂（如Soliris），Fabhalta作为口服药物具有极大的便利性优势。其不仅获批用于PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿症），在C3肾小球病（C3G）等罕见肾病中也展现出独家疗效，正在成为诺华CRM板块的新支柱。五、免疫学与神经科学：双轮驱动的第二增长曲线5.1 免疫学：Cosentyx 的韧性与 Remibrutinib 的潜力Cosentyx (Secukinumab)：作为IL-17A抑制剂的开创者，Cosentyx面临来自艾伯维Skyrizi（IL-23）和礼来Taltz（IL-17A）的激烈竞争。Skyrizi凭借更少的给药频次（每12周一次）在银屑病领域占据了上风。应对策略：诺华将Cosentyx的重心转向脊柱关节炎（SpA）、强直性脊柱炎（AS）以及化脓性汗腺炎（HS）等竞争相对缓和的适应症。同时，静脉注射剂型（IV）的获批使其能够进入这一原本由TNF抑制剂主导的市场。Remibrutinib：这是一款具有高选择性的口服BTK抑制剂。差异化：相比赛诺菲的Rilzabrutinib等竞品，Remibrutinib在慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期研究中展现出极快的起效速度（2周见效）和优异的安全性（无显著肝毒性信号）。这使其有望成为抗组胺药治疗失败后的首选口服疗法，填补了奥马珠单抗（Xolair，需注射）之外的市场空白。5.2 神经科学：Kesimpta 与 ZolgensmaKesimpta (Ofatumumab)：针对复发型多发性硬化（RMS）。竞争格局：主要竞品是罗氏的Ocrevus。Ocrevus需要每半年去医院输液一次，而Kesimpta是每月一次的家用自动注射笔。市场表现：这种给药便利性在后疫情时代极具吸引力。数据显示，Kesimpta的新患者份额（NBRx）在欧美市场持续攀升，成为B细胞耗竭疗法中的首选家用方案。Zolgensma：治疗SMA的基因疗法，定价高达210万美元。尽管随着存量患者（Prevalent pool）被消耗殆尽，增长趋于平缓，但其长期随访数据证实了疗效的持久性（长达7.5年），为基因疗法的商业模式提供了重要验证。六、中国市场深度洞察：政策共舞与创新跃迁中国已稳居诺华全球第二大市场，且战略地位持续提升。诺华在中国的策略可以概括为“同步开发、医保准入、下沉覆盖”。6.1 医保目录（NRDL）谈判的战略艺术诺华是参与中国国家医保谈判最为积极的跨国药企之一。以价换量：Cosentyx：早在2020年便大幅降价进入医保，虽然单价受损，但销量呈指数级增长，迅速覆盖了中国广大的二三线城市市场。Leqvio：2024年进入医保目录。考虑到中国庞大的心血管高危人群和极低的血脂达标率，Leqvio进入医保被视为诺华中国业务未来三年的核心增长引擎。展望：2025年医保谈判的焦点在于Kisqali（早期乳腺癌适应症）和Pluvicto（晚期前列腺癌）。鉴于中国医保局对“创新性”的日益重视，这两款具有明确生存获益（OS）数据的药物进入目录的可能性极高，但预计需面临30%-50%的价格降幅。6.2 研发本地化与“China for Global”诺华不仅在中国卖药，更在中国造药、研药。研发中心：诺华上海研发中心已完全整合入全球研发网络。在ASC4FIRST（Scemblix）和NATALEE（Kisqali）等全球关键III期研究中，中国患者的入组速度和数据质量对全球获批起到了关键推动作用。早期开发：诺华积极与中国本土Biotech合作，如与传奇生物（Legend Biotech）在CAR-T领域的探索，利用中国在细胞疗法领域的临床资源优势。6.3 应对VBP（带量采购）的终局随着代文、格列卫等昔日王牌药物全部纳入集采，VBP对诺华的负面冲击已在2023-2024年基本出清。目前的销售结构中，创新药占比已超过80%。这意味着诺华中国业务已从“政策受损股”转变为“创新成长股”，业绩增长将与全球创新管线高度同步，而不再受制于仿制药的断崖式下跌。七、制造与供应链：构建全球韧性网络7.1 RLT供应链的极致挑战与解决方案前文已提及RLT的半衰期挑战。诺华的应对方案是建立“轴辐式”（Hub-and-Spoke）的全球生产网络。核心节点：意大利Ivrea和美国Millburn负责生产核心同位素前体。区域中心：美国印第安纳波利斯、西班牙Zaragoza、中国海盐负责药物的最终标记（Labeling）和分装，确保药物能在24-48小时内送达区域内的医院。物流控制：诺华甚至自建了部分物流专线，与航空公司建立紧密合作，以确保具有放射性的产品能优先通关和运输。7.2 美国制造回流响应美国政府对生物医药供应链安全的关切，诺华启动了高达23亿美元的美国制造基地升级计划。目标：实现美国市场关键药物的“端到端”本土生产，减少对海外（尤其是原料药API）的依赖。具体项目：包括在北卡罗来纳州扩建生物制剂工厂，以及在加州建立新的研发与临床生产中心。这不仅是经济决策，更是地缘政治风险管理的重要一环。八、ESG与企业文化：Unbossed的长期价值8.1 组织文化变革CEO Vas Narasimhan推行的“Unbossed”（去老板化/赋能）文化，旨在打破大药企的官僚主义。实践：取消了繁琐的汇报层级，赋予研发团队更大的自主决策权。这一文化在Scemblix和Fabhalta的快速开发中得到了验证，项目团队能够直接调动跨部门资源，无需层层审批。8.2 ESG具体绩效环境：承诺2025年实现自身运营（Scope 1 & 2）碳中和，2030年实现全价值链（Scope 3）碳中和。具体措施包括在所有制造基地部署太阳能发电及转向绿色化学合成工艺。药物可及性：诺华是全球极少数设有专门“全球健康部门”且该部门自负盈亏的药企。其针对疟疾、麻风病等被忽视热带病的药物研发投入持续增加，并在撒哈拉以南非洲建立了非盈利的分销网络。道德合规：在经历了历史上的合规阵痛后，诺华实施了基于AI的风险监控系统，实时分析全球数万名销售代表的费用支出和行为模式，确保此类风险不再发生。九、风险因素与未来展望9.1 核心风险矩阵① IRA政策外溢风险：随着Entresto面临价格谈判，未来Kisqali和Pluvicto等高价药物一旦进入医保支出前十名，也将面临强制降价。这可能压缩药物生命周期后段的利润空间。② Entresto专利诉讼的不确定性：虽然诺华目前防守成功，但如果美国上诉法院推翻地方法院关于组合专利有效的判决，仿制药可能在2025年下半年提前涌入，这将造成数十亿美元的直接收入损失。③ RLT供应链中断风险：核反应堆的计划外停机或地缘政治导致的同位素运输受阻，可能瞬间切断Pluvicto的供应，这种脆弱性是RLT疗法固有的系统性风险。9.2 结论诺华制药通过剥离山德士，完成了一次教科书式的战略“蜕变”。它不再是那个臃肿的医疗巨头，而是一支装备了化学、生物、放射配体、核酸导弹的现代化精准医疗舰队。短期看点：关注Pluvicto生产释放后的销售爬坡及Kisqali在早期乳腺癌市场的份额抢夺。中期逻辑：看好Leqvio、Scemblix和Fabhalta接棒Entresto成为新的现金牛。长期愿景：放射配体疗法（RLT）若能成功拓展至乳腺癌、肺癌等大癌种（目前已有早期管线布局），诺华将重新定义肿瘤治疗的范式，并获得长达20年的技术垄断红利。对于投资者和行业观察者而言，诺华展示了传统巨头如何通过自我革命，在生物技术新时代重新找到增长坐标的范本。

财报生物类似药疫苗基因疗法核酸药物

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	琥珀酸瑞波西利	L01XE	DB11730

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	美国	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	葡萄牙	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	西班牙	Novartis AG	2022-03-28
早期乳腺癌	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-03-31
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
6型髓鞘减少脑白质营养不良	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
局部晚期乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
乳腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-06-07
晚期癌症	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2016-11-30
晚期癌症	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2016-11-30

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	84	Palbociclib (HR+/HER2- advanced breast cancer)	壓簾襯觸顧壓夢獵鏇艱(獵鹽網鹹鏇齋鏇網簾觸) = 膚糧壓鑰獵艱築範網衊衊鏇鹽範餘簾製壓構網 (壓簾鏇築遞構廠醖窪醖 ) 更多	积极	2025-12-10
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	84	Ribociclib (HR+/HER2- advanced breast cancer)	壓簾襯觸顧壓夢獵鏇艱(獵鹽網鹹鏇齋鏇網簾觸) = 齋醖鬱餘積窪淵範繭鏇衊鏇鹽範餘簾製壓構網 (壓簾鏇築遞構廠醖窪醖 ) 更多	积极	2025-12-10
NCT02278120 \| NCT02422615 \| NCT01958021 (MONALEESA-7, SABCS2025 \| Company_Website) 人工标引	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| HR Positive	666	Ribociclib + endocrine therapy (pooled, post-hoc analysis of 1L pts)	鑰齋夢鑰憲網選遞鹽窪(鬱鹹齋醖簾繭齋願窪齋) = 選齋鹹夢獵簾憲顧遞選窪選壓獵網餘廠選觸繭 (衊繭膚網淵廠積餘簾顧 ) 更多	积极	2025-12-09
ESMO_ASIA2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 hormone receptor-positive \| HER2-negative	40	Ribociclib plus Fulvestrant	選鹽製築範蓋蓋淵鏇襯(獵網網積範願鹽餘網窪) = occurred in 18.5% of treatment cycles 鹹憲鹽蓋願膚鬱鬱願襯 (鏇鑰餘襯齋觸願膚窪願 ) 更多	积极	2025-12-05
ESMO_ASIA2025	N/A	ER阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER2-negative \| ER+/PR+	34	Fulvestrant+Triptorelin+Ribociclib	齋構鏇艱顧襯積壓選繭(艱憲廠窪鏇選鹽獵範觸) = 壓襯繭夢窪鬱觸廠鑰鏇積糧範鏇襯選製觸鑰範 (壓選襯鏇築壓廠鏇艱窪 ) 更多	积极	2025-12-05
NCT03701334 (NATALEE, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助 hormone receptor-positive \| ERBB2 (formerly HER2)-negative	5,101	Ribociclib plus NSAI	衊蓋願壓夢選積鹽鬱夢(蓋壓鹽構選衊獵鏇醖願) = 糧艱獵窪獵鹽積觸糧顧襯鏇範壓廠襯壓構廠鹹 (衊襯積窪簾鹹構獵餘選 ) 更多	积极	2025-11-01
NCT03701334 (NATALEE, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床3期		5,101	NSAI alone	衊蓋願壓夢選積鹽鬱夢(蓋壓鹽構選衊獵鏇醖願) = 壓鏇夢蓋憲遞壓膚範鬱襯鏇範壓廠襯壓構廠鹹 (衊襯積窪簾鹹構獵餘選 ) 更多	积极	2025-11-01
NCT03822468 (AMALEE, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床2期	晚期乳腺癌一线 HR+/ERBB2-	376	Ribociclib 600 mg + a nonsteroidal aromatase inhibitor (premenopausal patients also received goserelin)	膚獵壓鬱壓蓋網製鑰襯(範鹹簾蓋衊夢顧製窪壓): ratio = 0.87 (90.0% CI, 0.74 ~ 1.03)	不佳	2025-11-01
NCT03822468 (AMALEE, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床2期	晚期乳腺癌一线 HR+/ERBB2-	376	Ribociclib 400 mg + a nonsteroidal aromatase inhibitor (premenopausal patients also received goserelin)		不佳	2025-11-01
ESMO2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	270	Ribociclib as first-line (1L)	構醖鬱壓製顧網鬱窪製(醖觸顧齋壓鏇齋選鹽製) = Most common AEs were neutropenia (151, 55.9%), fatigue/asthenia (36, 13.3%), anemia (33, 12.2%), and leukopenia (25, 9.3%). 夢鏇壓窪製積齋襯遞糧 (憲廠獵餘廠蓋衊遞艱淵 ) 更多	积极	2025-10-17
ESMO2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+/HER2−	352	Ribociclib plus endocrine therapy	壓餘繭鑰構夢醖顧夢膚(鑰範願艱鬱夢選鏇範遞) = 壓窪顧憲範願願窪觸積繭範觸構製夢壓鹽鏇積 (選廠願鹹糧鏇築築餘鹽, 0.94 ~ 1.27) 更多	不佳	2025-10-17
NCT05296746 (RIBOLARIS, ESMO2025)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HR+ \| HER2-	686	Ribociclib + Endocrine Therapy	顧選觸襯範齋築壓鬱簾(艱選壓醖製夢鏇襯餘遞) = 膚遞網遞繭顧夢餘製觸築窪淵餘醖鏇齋鬱廠鹽 (製遞選製選觸窪鬱繭選, 10.5 ~ 12.2)	积极	2025-10-17
REALEESA (ESMO2025)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+/HER2-	132	Ribociclib plus HT	壓範醖觸獵選範獵淵鏇(鹽餘鹹築築鏇艱蓋夢廠) = Musculoskeletal disorders were the most frequent AE (46.3%), followed by infections (24.4%) and neutropenia (20.7%). 鹽壓構鬱鏇夢糧夢簾糧 (鏇顧顧選艱壓範構製範 )	积极	2025-10-17