A Multicenter, Open-label, Randomized Controlled Clinical Study Comparing the Efficacy and Safety of ctDNA-guided Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Chemotherapy Followed by Ribociclib Plus Endocrine Therapy as Adjuvant Treatment in Patients With HR+/HER2- Early Breast Cancer

This study is a prospective, multicenter, open-label, randomized controlled clinical trial designed to determine whether ribociclib plus endocrine therapy (ET) is non-inferior to adjuvant chemotherapy followed by ribociclib plus ET in patients with circulating tumor DNA (ctDNA)-negative, hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) early breast cancer.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

复旦大学

NCT07391774

/ Not yet recruiting临床3期IIT

A Phase III Trial of Rx Therapy Guided by Genomic Risk Assessment For High Anatomic Stage ER-pos/HER2-neg Breast Cancer With RS</=25 (RxFINE-Low)

This phase III trial compares standard of care hormone therapy plus ribociclib to chemotherapy followed by hormone therapy plus ribociclib for the treatment of patients with high anatomic stage breast cancer with low risk of the cancer returning (low risk recurrence). Ribociclib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Hormone therapy, with letrozole, anastrozole or exemestane, lowers the amount of estrogen made by the body. This may help stop the growth of tumor cells that need estrogen to grow. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Hormone therapy plus ribociclib may work as well as chemotherapy followed by hormone therapy plus ribociclib for the treatment of high anatomic stage breast cancer with low recurrence risk.

开始日期2026-07-07

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07405801

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus Ribociclib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Ribociclib Plus Fulvestrant in Patients With Endocrine- Resistant Hormone-Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer With Chromosome 8P Loss and Without a PIK3CA Mutation

A study to evaluate the efficacy and safety of triplet combination of inavolisib plus ribociclib and fulvestrant versus placebo plus ribociclib and fulvestrant in the first-line setting in participants with endocrine-therapy-resistant hormone receptor (HR)-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) with chromosome 8p loss (chr8p loss) and without PIK3CA mutation.

开始日期2026-04-30

申办/合作机构

Roche Holding AG

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,305

项与琥珀酸瑞波西利相关的文献（医药）

2026-12-31·Journal of Pharmaceutical Policy and Practice

Economic evaluation of cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors in advanced hormonal receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer: a nationwide budget impact analysis

Article

作者: Hamad, Anas ; Shafei, Laila ; Hisham Al-Ziftawi, Nour ; Mohamed Ibrahim, Mohamed Izham ; Bojassoum, Salha ; Elazzazy, Shereen

Background:

Several trials demonstrated improvements in clinical outcomes associated with cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in breast cancer patients. The challenge remains regarding their high costs. Ribociclib and Abemaciclib are cost-effective in Qatar. Yet, their affordability was not studied. This budget impact analysis (BIA) is to assess the affordability of adopting CDK4/6 inhibitors in Qatar over five years duration (2024-2028).

Methods:

We ran a BIA to evaluate two scenarios: (1) Increasing abemaciclib's market share from 20% to 60%, replacing both palbociclib and ribociclib. (2) Assuming equal market share for both ribociclib and abemaciclib up to 80%, reducing palbociclib's share. The analysis considered treatment costs, patient population, and disease prevalence. All data were retrieved from the National Center for Cancer Care and Research, and costs were presented in Qatari Riyals (QAR). Sensitivity analyses were run to ensure the robustness of the conclusion. All results were compared to Qatar's budget threshold, which is QAR 453,822.

Results:

Based on a total of 173 patients using CDK4/6 inhibitors, increasing abemaciclib's market share to 60% yielded cumulative savings of QAR 14 million over five years, which is around QAR 14,613 per patient per year. However, equally increasing ribociclib's and abemaciclib's market share to 80% resulted in a modest budget increase, remaining within acceptable thresholds. Sensitivity analyses confirmed the robustness of these findings, showing that cost reductions and higher uptake rates further enhanced savings.

Conclusion:

Abemaciclib is a budget-saving option for HR+/HER2- breast cancer in Qatar, should it replace the market share by up to 60% over five years. In addition, ribociclib and abemaciclib are affordable treatment options if they equally contributes to up to 80% of the market share for the eligible advanced breast cancer patients. The results supported the concept of allocating CDK4/6 inhibitors as they were found to be affordable to the Qatari healthcare system.

2026-04-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Optimizing the integration of modern systemic therapies and advanced radiotherapy techniques in breast cancer management: An expert opinion from the Institut Curie Breast Radiotherapy Group

Review

作者: Cao, Kim ; Loap, Pierre ; Kirova, Youlia ; Fourquet, Alain ; Cheptea, Cezara ; Allali, Sofiane

Abstract:

The integration of modern systemic therapies with radiotherapy (RT) represents a promising strategy in breast cancer management, enhancing both locoregional control and systemic disease outcomes. This expert consensus from the Institut Curie Breast Radiotherapy Group focuses exclusively on modern systemic agents, synthesizing current evidence on the concurrent administration of human epidermal growth factor receptor 2‐targeted agents (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan), cyclin‐dependent kinase 4 and 6 inhibitors (palbociclib, ribociclib), immunotherapies (pembrolizumab), poly(ADP‐ribose) polymerase inhibitors (olaparib), and new antibody‐drug conjugates (sacituzumab govitecan). Drawing from extensive clinical experience, including retrospective and prospective studies conducted at Institut Curie, this review provides a comprehensive analysis of the feasibility and safety of these novel combinations, ensuring an evidence‐based approach to optimizing breast cancer treatment strategies. In addition to systemic therapy considerations, this review highlights the importance of advanced RT techniques, including proton therapy, isocentric lateral decubitus positioning, and volumetric modulated arc therapy with deep inspiration breath hold, which play a crucial role in minimizing cardiac and pulmonary toxicities, particularly in patients receiving cardiotoxic agents or those with predisposing risk factors. By integrating both systemic advancements and optimized radiation delivery, this review provides a practical framework for the safe and effective combination of modern breast cancer therapies.

2026-04-01·BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT

Comparative effectiveness of CDK4/6 inhibitors in metastatic breast cancer: using the target trial emulation framework to investigate overall survival in routine care

Article

作者: Davies, Jessica ; Long, Gráinne H ; Nur, Ula ; Finn, Richard S ; Brufsky, Adam M ; Metzger, Otto ; Huang-Bartlett, Cynthia ; Sreenivasan, Sameet ; Goncalves, Rodrigo ; Grigorenko, Alex

PURPOSE:

Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) plus aromatase inhibitor (AI) is the recommended first-line treatment for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (mBC). CDK4/6i head-to-head trials have not been conducted, and randomized controlled trials (RCTs) report inconsistent overall survival (OS) results despite similar effects on the primary endpoint of progression-free survival. Real-world evidence can complement RCTs but selection biases and confounders can challenge interpretation. Target trial emulation applies the principles of RCTs to observational data to overcome such challenges. We emulated a hypothetical target trial to investigate whether causal differences in OS between patients receiving first-line CDK4/6i plus AI exist in the real-world clinical setting.

METHODS:

We used de-identified data (Flatiron Health mBC Enhanced Data Mart) from patients ≥ 18 years old at primary diagnosis who were treated with first-line palbociclib/ribociclib/abemaciclib plus AI for mBC between 2018 and 2024. Statistical adjustments included stabilized inverse-probability weighting (sIPTW), investigation of missing data mechanisms, and analyses for unmeasured confounders.

RESULTS:

2626 patients were included (palbociclib n = 1686; ribociclib n = 537; abemaciclib n = 403). After sIPTW, baseline characteristics were balanced between groups and there was no observable difference in real-world OS (ribociclib vs palbociclib, adjusted hazard ratio 1.00, 95% CI: 0.81-1.24; abemaciclib v palbociclib: 0.91, 95% CI: 0.74-1.14). Results were consistent after sensitivity analyses.

CONCLUSION:

Using target trial emulation, real-world OS is similar with palbociclib/ribociclib/abemaciclib plus AI. These findings may contribute to the development of combination strategies to improve clinical outcomes and to guide clinical decision-making.

1,169

项与琥珀酸瑞波西利相关的新闻（医药）

2026-04-06

·空中的根

库莫西利（赛坦欣®）：全球首个CDK2/4/6抑制剂，破解HR+乳腺癌耐药困局

国产原研，三重靶向精准出击，二线治疗mPFS达16.6个月，疾病进展风险降低64% 乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤。在众多亚型中，激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌占比最高，约65%-70%。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为这类患者的标准方案，但耐药和骨髓抑制两大难题始终困扰着临床医生和患者。 2025年12月9日，这一局面迎来了颠覆性的突破——库莫西利（商品名：赛坦欣®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。这是全球首个获批上市的CDK2/4/6三重靶点抑制剂，由中国生物制药（1177.HK）核心企业正大天晴自主研发，标志着中国在乳腺癌靶向治疗领域实现了从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。一、库莫西利是什么？—— 全球首创的三重靶点抑制剂库莫西利（Culmerciclib，研发代号TQB3616）是正大天晴自主研发的一款全新一代口服CDK2/4/6抑制剂，属于化药1类创新药。核心获批信息项目具体内容批准机构中国国家药品监督管理局（NMPA）批准日期2025年12月9日药品名称库莫西利胶囊商品名赛坦欣®生产企业正大天晴药业集团股份有限公司分子式 C24H27FN8分子结构全新化学结构，拥有独立知识产权剂型口服胶囊（60mg规格）全球首创意义在库莫西利获批之前，全球已上市的CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞博西尼、阿贝西利）均仅靶向CDK4和CDK6两个靶点。然而，研究发现，当CDK4/6被阻断后，部分癌细胞会通过激活另一条通路——CDK2——实现逃逸和增殖，这正是临床上CDK4/6抑制剂耐药的核心机制之一。库莫西利正是为解决这一痛点而诞生。它通过CDK2、CDK4、CDK6三重靶向设计，不仅阻断CDK4和CDK6，更精准抑制CDK2，从机制上堵住了癌细胞的“逃逸之门”，有望从源头延缓甚至克服现有CDK4/6抑制剂的耐药问题。作用机制库莫西利是一种周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，通过精准调控三条信号通路发挥抗肿瘤作用：靶点抑制策略临床意义CDK2（高抑制）强效抑制从机制上阻断癌细胞绕过CDK4/6的逃逸通路，是克服耐药的“关键钥匙”CDK4（高选择性抑制）选择性抑制确保核心抗增殖疗效，精准阻断肿瘤细胞周期CDK6（弱抑制）相对弱抑制保护骨髓造血干细胞，减少中性粒细胞减少等血液学不良反应在作用原理上，CDK2、CDK4、CDK6是驱动细胞周期进程的核心“引擎”。库莫西利通过降低CDK2/4/6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平，将肿瘤细胞周期阻滞在G1期，从而抑制其增殖。体外试验证实，库莫西利可抑制多种Rb阳性肿瘤细胞及CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌细胞的增殖。三重优势：与第一代CDK4/6抑制剂相比，库莫西利通过“高抑制CDK2 + 高选择抑制CDK4 + 弱抑制CDK6”的差异化策略，实现了延缓耐药、保障疗效、保护骨髓的三重突破。二、适应症与临床定位获批适应症本品联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。关键解读：治疗线数：二线治疗，适用于内分泌治疗经治后进展的患者精准人群：HR阳性、HER2阴性，这是乳腺癌中最常见的亚型，约占全部乳腺癌的65%-70% 联合用药：与内分泌治疗药物氟维司群联合使用，形成“靶向+内分泌”的双重打击一线治疗：新适应症加速推进中 2025年7月，库莫西利联合氟维司群用于既往未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的新适应症上市申请已获国家药监局药品审评中心（CDE）受理。这意味着从二线到一线的跨越正在加速。此外，库莫西利用于HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的III期临床试验也已完成了全部受试者入组，预计未来两年内递交上市申请。届时，库莫西利有望覆盖从早期到晚期、从一线到后线的乳腺癌治疗全周期。其他在研适应症适应症领域研发阶段去分化脂肪肉瘤临床II期局部晚期/非小细胞肺癌临床II期小细胞肺癌临床II期 ER阳性/HER2阴性乳腺癌临床I期HR+/HER2-乳腺癌的背景 HR+/HER2-乳腺癌是中国女性乳腺癌中最主要的亚型，约占全部乳腺癌的65%-70%。中国每年新发乳腺癌病例约36万，其中HR+/HER2-患者超过23万。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已被CSCO乳腺癌指南等国内外权威指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案。然而，耐药问题日益突出——约20%的患者存在原发耐药，30%-40%的患者在治疗过程中会出现继发耐药而病情进展，临床亟待更优的治疗选择。库莫西利精准靶向耐药核心机制，为临床提供了全新的解决方案。三、临床数据：疗效与安全性库莫西利的临床数据来自两项关键的III期注册研究——CULMINATE-1和CULMINATE-2，分别在二线和一线治疗中验证了其卓越的疗效与安全性。1. 二线治疗：CULMINATE-1研究（二线/内分泌经治）研究设计 CULMINATE-1（TQB3616-III-01）是一项随机、双盲、平行对照的多中心III期临床试验，由中国人民解放军总医院江泽飞教授和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，覆盖全国21家中心。研究参数具体内容研究类型随机、双盲、安慰剂对照III期入组人群既往内分泌经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（允许≤1线化疗）入组人数 293例分组方式库莫西利+氟维司群（194例）vs 安慰剂+氟维司群（99例），2:1主要终点研究者评估的无进展生存期（PFS）中位随访 13.77个月患者基线特征特征数据中位年龄 53岁绝经前/围绝经期比例约42% 内脏转移比例约59% ≥3个转移器官比例 34%-41% 内分泌治疗不敏感约21% 既往接受过解救化疗约23% 核心疗效数据疗效指标库莫西利+氟维司群组氟维司群单药组改善幅度中位PFS（INV评估）16.62个月 7.46个月延长9.16个月疾病进展/死亡风险 HR=0.36（95%CI 0.25-0.52） —降低64%客观缓解率（ORR）40.21% 12.12% 提升28个百分点可测量病灶患者ORR46.43% 14.12% 提升32个百分点疾病控制率（DCR）显著改善 — —总生存期（OS）获益趋势 — 随访中数据解读： 16.62个月的中位PFS：是氟维司群单药组的2倍以上（7.46个月），实现了统计学和临床上的双重显著获益 HR=0.36：疾病进展或死亡风险降低64%，是同类研究中罕见的低风险比，彰显了三重靶点的协同优势 40.21%的ORR：在同类内分泌经治人群研究中，库莫西利是唯一ORR超过40%的药物，意味着超过四成的患者实现了肿瘤显著缩小亚组分析亮点在所有预设的亚组因素中，库莫西利联合治疗的获益趋势与主分析一致。特别值得注意的是，在以下高危人群中，获益更为显著：接受过解救化疗的患者孕激素受体（PR）阴性患者内分泌原发耐药患者 HER2低表达患者伴有内脏转移的患者这一结果提示，即使在预后最差的患者群体中，库莫西利依然展现出卓越的治疗潜力。安全性数据安全性指标库莫西利+氟维司群组特点治疗相关不良事件多为1-2级易于管理≥3级骨髓抑制发生率低血液学毒性小腹泻 90.19%（任意级别）建议首次出现稀便时即启动抗腹泻治疗中性粒细胞计数降低 77.85%（任意级别），22.15%（≥3级）需定期监测血常规白细胞计数降低 77.85%（任意级别），12.97%（≥3级）需定期监测血小板计数降低 32.28%（任意级别）低于传统CDK4/6抑制剂肝功能异常（AST/ALT升高）约40% 需定期监测肝功能呕吐 66.77% 对症支持治疗贫血 58.23% 定期监测血常规安全性优势凸显：骨髓保护：库莫西利对CDK6的抑制作用较弱，从而减少了对骨髓造血干细胞的干扰，≥3级骨髓抑制的发生率显著低于传统CDK4/6抑制剂不良反应可管理：绝大多数治疗相关不良事件为1-2级，通过剂量调整和对症支持治疗可有效管理血液学毒性小：与传统CDK4/6抑制剂相比，≥3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率显著降低，为长期治疗的依从性提供了保障2. 一线治疗：CULMINATE-2研究（2025 ESMO大会公布）库莫西利在一线治疗中的关键数据于2025年欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）以最新重磅摘要（LBA）形式公布，标志着全球首个口服CDK2/4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期一线乳腺癌取得了阳性结果。研究设计 CULMINATE-2是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床试验，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在既往未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。核心疗效数据疗效指标库莫西利+氟维司群组氟维司群单药组改善幅度中位PFS尚未达到（NR） 20.2个月显著延长疾病进展/死亡风险 HR=0.56（95%CI 0.42-0.76，p=0.0004） —降低44%客观缓解率（ORR）59.3% 42.3% 提升17个百分点（p=0.0009）内脏转移/肝转移亚组 PFS优势更显著 — 疗效优势突出数据解读：尚未达到的中位PFS：一线治疗中，库莫西利联合组的中位PFS仍未达到，意味着疗效持续时间有望远超20个月疾病进展风险降低44%：HR=0.56，统计学差异极为显著（p=0.0004），证实了库莫西利在一线治疗中的优效性 ORR达59.3%：超过一半的患者实现肿瘤显著缩小，在一线治疗中疗效突出高危人群同样获益：在内脏转移和肝转移等预后不良的亚组中，库莫西利展现出更显著的PFS优势，这对临床上棘手的高危患者具有重要意义3. 二线vs一线疗效对比治疗线数研究中位PFS HR ORR二线（内分泌经治） CULMINATE-116.62个月0.3640.21%一线（初始内分泌治疗） CULMINATE-2 NR vs 20.2个月 0.5659.3% 库莫西利在二线治疗中展现出更大幅度的PFS获益（HR=0.36 vs 0.56），这与其精准靶向耐药机制的设计初衷高度吻合——对于已经产生耐药的患者，三重靶点的优势更为突出。四、用法用量项目具体内容推荐剂量一次60mg（1粒），每日一次（qd）给药方式口服，整粒吞服，不可咀嚼、溶解或打开胶囊与食物关系餐前餐后均可治疗周期持续治疗直至疾病进展或不可耐受漏服处理若距离下次服药时间＞12小时，可补服；否则按原计划服用特殊注意事项类别建议妊娠/哺乳期不建议在妊娠期间使用；建议哺乳期女性在治疗期间停止母乳喂养育龄期女性治疗期间及治疗结束后3个月内采取有效的避孕方法18岁以下患者有效性和安全性尚不明确老年患者目前临床试验中老年患者人数有限，建议在医师指导下使用腹泻管理首次出现稀便时即应开始抗腹泻药物治疗（如洛哌丁胺），增加口服补液，并及时告知医师实验室监测定期监测血常规（尤其关注中性粒细胞、白细胞、血小板）、肝功能（AST、ALT）、电解质（尤其血钾）药物相互作用库莫西利主要通过CYP3A4代谢，需注意以下药物相互作用：相互作用类型药物示例建议CYP3A4强抑制剂伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、葡萄柚/葡萄柚汁应避免合用CYP3A4强诱导剂利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、圣约翰草应避免合用五、医保与价格医保现状（2026年4月更新）项目具体内容医保类别非医保医保状态尚未纳入国家医保目录预计首次医保谈判 2026年国谈（最早2027年1月起执行）当前挂网价格参考挂网通知，正在进行价格公示当前自付费用参考：项目金额（估算）月治疗费用（非医保）约1.5-2.5万元/月（根据最终定价浮动）年治疗费用（非医保）约18-30万元医保前景：作为全球首创的CDK2/4/6抑制剂，库莫西利的临床价值获得了CDE的认可，目前正处于商业化初期的价格挂网阶段。参考同类创新药规律，预计其将参与2026年国家医保谈判（即“国谈”），最早有望于2027年1月起正式执行医保价格。届时，年治疗费用有望降至10万元以内，大幅提升患者可及性。六、同类竞品对比目前全球范围内已上市的CDK4/6抑制剂主要有以下四款，库莫西利作为全球首个CDK2/4/6三重靶点抑制剂，与之形成了鲜明的差异化优势。国内外主要竞品对比药物名称生产企业靶点获批时间（中国）医保状态二线mPFS（对照）核心特点库莫西利（赛坦欣®）正大天晴CDK2/4/6 2025年12月非医保16.62个月（HR=0.36）全球首创三重靶点，克服耐药，骨髓保护更优哌柏西利（爱博新®）辉瑞 CDK4/6 2018年医保乙类 — 全球首个CDK4/6抑制剂，市场应用最广瑞博西尼（凯丽隆®）诺华 CDK4/6 2023年医保乙类 — 疗效数据优越，国内获批时间较晚阿贝西利（唯择®）礼来 CDK4/6 2021年医保乙类 — 单药有效，可单用无需联合内分泌治疗达尔西利（艾瑞康®）恒瑞医药 CDK4/6 2021年医保乙类 15.8个月国产首个CDK4/6抑制剂，已惠及大量患者库莫西利的差异化优势全球首创（First-in-Class）：全球首个获批上市的CDK2/4/6三重靶点抑制剂，从机制上开创了乳腺癌治疗的全新路径卓越的二线疗效：CULMINATE-1研究中，库莫西利联合氟维司群的中位PFS达16.62个月，较氟维司群单药延长9.16个月，疾病进展风险降低64%（HR=0.36），显著优于现有CDK4/6抑制剂的二线历史数据破解耐药的“关键钥匙”：通过强效抑制CDK2，从机制上堵住癌细胞绕过CDK4/6的逃逸通路，为临床上CDK4/6抑制剂耐药患者提供了全新的治疗选择骨髓保护更优：对CDK6抑制作用较弱，减少了对骨髓造血干细胞的干扰，≥3级骨髓抑制等血液学毒性显著小于传统CDK4/6抑制剂，为长期治疗的依从性提供了保障高危人群全面获益：在接受过解救化疗、PR阴性、内分泌原发耐药、HER2低表达、内脏转移等预后不良的亚组中，PFS获益趋势更为显著全周期布局：从二线到一线，从晚期到早期辅助治疗，覆盖乳腺癌治疗全周期的适应症正在同步推进，未来应用前景广阔国产原研，自主研发：由正大天晴自主研发，拥有完全自主知识产权，有望在价格和可及性上提供更具竞争力的选择非头对头疗效参考药物二线治疗人群中位PFS HR库莫西利（CULMINATE-1）内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌16.62个月0.36 达尔西利（DAWNA-1研究）内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌 15.8个月 0.42 阿贝西利（MONARCH-2研究）内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌 16.4个月 0.55 哌柏西利（PALOMA-3研究）内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌 11.2个月 0.50 注：以上为各药物独立III期研究数据，非头对头直接比较，患者基线存在差异，仅供参考。七、未来布局与研发前景库莫西利的上市只是其临床价值的起点。正大天晴正在加速推进其在乳腺癌治疗全周期的布局：布局方向研发阶段预期时间二线治疗（已获批） NMPA批准上市已完成一线治疗上市申请已获受理预计2026年获批辅助治疗 III期临床试验受试者已全部入组预计未来两年递交上市申请其他实体瘤临床II期（脂肪肉瘤、肺癌等）推进中若一线治疗和辅助治疗相继获批，库莫西利将成为覆盖HR+/HER2-乳腺癌从早期到晚期、从辅助到解救、从一线到后线的全方位治疗药物，有望惠及更广泛的乳腺癌患者群体。八、一句话总结库莫西利（赛坦欣®）是正大天晴自主研发的全球首个CDK2/4/6三重靶点抑制剂，2025年12月获批用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。关键III期CULMINATE-1研究显示，联合氟维司群治疗中位PFS达16.62个月，较氟维司群单药延长9.16个月，疾病进展/死亡风险降低64%（HR=0.36），客观缓解率达40.21%，是同类研究中唯一超过40%的药物。其独特的CDK2/4/6差异化抑制策略，不仅有望克服现有CDK4/6抑制剂的耐药问题，还能显著减轻骨髓抑制，改善治疗安全性与依从性。该药已向CDE递交一线治疗适应症上市申请，辅助治疗III期临床试验受试者也已全部入组，未来有望覆盖乳腺癌治疗全周期，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供贯穿始终的全新靶向治疗选择。写在最后从CDK4/6抑制剂的三代迭代，到库莫西利三重靶点的“换代升级”，HR+/HER2-乳腺癌的治疗走过了从“精准阻断”到“多重围剿”的演进之路。库莫西利作为全球首个CDK2/4/6抑制剂，不仅为临床提供了一种全新的治疗选择，更以其独特的作用机制，从根源上回应了CDK4/6抑制剂耐药的临床痛点，为耐药患者带来了新的希望。对于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，库莫西利联合氟维司群的二线治疗方案值得与主治医生深入探讨。规范治疗、定期监测、积极管理不良反应，是获得持久生存获益的关键。此外，库莫西利在一线治疗中展现的“尚未达到”的中位PFS和高达59.3%的ORR，预示着其在一线治疗中的巨大潜力。随着更多临床数据的公布和适应症的拓展，这款国产原研的全球首创药物有望重塑乳腺癌治疗格局，为更多中国乳腺癌患者带来生存希望。（本文仅供科普参考，具体用药请务必咨询专业医生，根据个人情况制定治疗方案。）参考资料： NMPA药品批准证明文件送达信息（2025年12月11日）国家药监局：库莫西利胶囊获批上市公告中国生物制药：全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利（赛坦欣®）获批上市医药魔方：全球首个！CDK2/4/6抑制剂库莫西利获批上市觅健：库莫西利——对付耐药乳腺癌细胞，保护白细胞雪球：库莫西利亮相2024 CSCO，III期研究数据公布湖南药事服务网：库莫西利药品说明书智慧芽：库莫西利（Culmerciclib）药物数据库米内网：正大天晴首创口服CDK2/4/6抑制剂 ioncology：全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利获批上市正大天晴新闻中心：库莫西利（赛坦欣®）获批上市中国生物制药：CSCO 2024年会新闻稿中国生物制药：ESMO 2025公布库莫西利一线III期数据中国生物制药：新适应症上市申请获受理公告

上市批准

2026-04-06

·马岩hhx

KRAS G12C肺癌20个临床试验药物大全｜机制+数据+药企完整版

part1 点击上方蓝字关注我们阅前说明！！我的作用：分享临床试验方案，雷打不动。我的承诺：不发水文！一篇好文章，胜过一百篇垃圾文。编者愿景：所有的病友都能找到合适的方案！报名入组：15541090371（同V） KRAS G12C肺癌临床试验药物全解析所有信息均匹配最新临床试验注册数据、官方获批信息及顶级学术会议公布的核心数据，适配研究人员的专业使用需求。一、美国FDA已获批上市的KRAS G12C靶向抑制剂1. Sotorasib（研发代号：AMG510，中文通用名：索托雷塞，商品名：LUMAKRAS®/卢马克拉斯®）研发企业美国安进公司（Amgen），全球首款获批上市的KRAS G12C共价抑制剂，实现了KRAS靶点从“不可成药”到“可成药”的历史性突破。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：特异性与KRAS G12C突变蛋白第12位的突变半胱氨酸残基共价结合，将突变蛋白永久锁定在非激活的GDP结合状态，阻断下游RAF-MEK-ERK信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡；同时可调节肿瘤微环境，增加CD8+T细胞浸润，具备与免疫治疗协同的潜力。药代动力学特征：半衰期约5小时，推荐给药方案为960mg 每日一次口服，食物可提高药物暴露量，建议随餐服用。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据关键II期CodeBreaK 100研究（经治患者注册队列）：纳入124例既往接受过含铂化疗+免疫治疗失败的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，IRC评估客观缓解率ORR 36%（完全缓解CR 2%，部分缓解PR 34%），疾病控制率DCR 81%，中位缓解持续时间mDOR 10.0个月，中位无进展生存期mPFS 6.8个月，中位总生存期mOS 12.5个月。关键III期CodeBreaK 200研究（头对头对比标准化疗）：纳入345例经治患者，对比索托雷塞与多西他赛，索托雷塞组mPFS 5.6个月 vs 化疗组4.5个月（HR=0.66，P=0.002），ORR 28.1% vs 13.2%，mOS 10.6个月 vs 11.3个月（HR=0.91，P=0.53），是首个在III期研究中证实无进展生存获益的KRAS G12C抑制剂。一线联合化疗SCARLET研究：纳入未经治疗的KRAS G12C突变非鳞状NSCLC患者，给予索托雷塞联合卡铂+培美曲塞，IRC评估ORR 68%，mPFS 12.3个月，mOS 25.0个月，展现出一线联合治疗的优异获益。获批与研发进展 2021年5月获美国FDA加速批准，2022年9月转为完全批准，适应症为：既往接受过至少1种系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期/转移性NSCLC成人患者。 2023年1月获中国NMPA批准上市，中文商品名卢马克拉斯，是中国首个获批的进口KRAS G12C抑制剂。同步在推进脑转移人群、围手术期治疗、耐药后联合治疗等多个方向的全球多中心临床试验。核心关联临床试验 CodeBreaK 100、CodeBreaK 200、CodeBreaK 101（联合治疗平台研究）、SCARLET（一线联合化疗II期）2. Adagrasib（研发代号：MRTX849，中文通用名：阿达格拉西布，商品名：KRAZATI®）研发企业美国Mirati Therapeutics公司研发，全球第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：与KRAS G12C突变蛋白的Switch Ⅱ口袋不可逆结合，锁定非激活GDP结合状态，阻断下游MAPK信号通路；分子结构经过优化，具备长半衰期（约24小时）、高组织渗透性、优异的血脑屏障穿透能力，对肺癌脑转移病灶具备明确的抗肿瘤活性。推荐给药方案：600mg 每日两次口服，空腹或随餐服用均可。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据关键I/II期KRYSTAL-1研究（经治患者注册队列）：纳入116例既往接受过含铂化疗+免疫治疗失败的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，IRC评估ORR 43%，DCR 80%，mDOR 8.5个月，mPFS 6.5个月，mOS 12.6个月；其中伴中枢神经系统（CNS）脑转移患者，颅内ORR 33%，颅内DCR 85%，证实了明确的脑转移治疗活性。关键III期KRYSTAL-12研究（头对头对比标准化疗）：纳入428例经治患者，对比阿达格拉西布与多西他赛，阿达格拉西布组mPFS 5.5个月 vs 化疗组3.8个月（HR=0.58，P<0.0001），ORR 42.9% vs 9.6%，最终OS 11.5个月 vs 10.1个月（HR=0.89，P=0.31），疗效显著优于标准化疗。获批与研发进展 2022年12月获美国FDA加速批准，适应症为：既往接受过至少1种系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期/转移性NSCLC成人患者。目前正在推进一线联合免疫+化疗、术后辅助治疗、联合靶向药克服耐药等多个III期全球多中心临床试验。核心关联临床试验 KRYSTAL-1、KRYSTAL-12、KRYSTAL-4（一线联合免疫+化疗III期，NCT06875310）、KRYSTAL-7（联合EGFR抑制剂）二、美国处于临床阶段的在研KRAS G12C抑制剂1. MK-1084（通用名：Calderasib，卡尔德拉塞布）研发企业美国默沙东（MSD）公司自主研发的新一代KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：高度特异性结合KRAS G12C突变蛋白，优化分子结构降低脱靶毒性，同时与默沙东核心产品PD-1抑制剂帕博利珠单抗具备高度协同的抗肿瘤活性，是默沙东在KRAS靶点的核心布局产品。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据 I期KANDLELIT-001研究数据显示：单药治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，ORR 34%，DCR 76%，mPFS 7.0个月；联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的初治患者，ORR高达92%，展现出一线去化疗方案的巨大潜力。研发进展目前处于全球多中心III期临床试验阶段，是美国在研药物中进展最快的新一代KRAS G12C抑制剂之一。核心关联临床试验 KANDLELIT-001（I期剂量递增/扩展）、KANDLELIT-004（一线联合免疫III期）、KANDLELIT-007（联合皮下注射帕博利珠单抗III期）2. Divarasib（研发代号：GDC-6036，通用名：迪瓦拉塞布）研发企业美国基因泰克（Genentech，罗氏集团全资子公司）研发的高选择性KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、不可逆、高选择性KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：通过结构优化实现对KRAS G12C突变蛋白的超高亲和力，相比已上市药物，具备更低的有效剂量、更高的肿瘤组织暴露量，同时降低了胃肠道、肝脏毒性风险。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据 I期临床研究长期随访数据显示，单药治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，ORR 53.4%，mPFS 8.3个月，展现出优于已上市药物的初步疗效信号。研发进展目前处于全球多中心III期临床试验阶段，重点推进一线联合免疫治疗的注册性研究。核心关联临床试验 KRASCENDO-2（一线联合帕博利珠单抗vs标准化疗III期，NCT05575050）3. JDQ443研发企业瑞士诺华（Novartis）公司研发的新一代KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：采用结构导向的药物设计，精准结合KRAS G12C突变蛋白的Switch Ⅱ口袋，靶点选择性极高，脱靶活性极低，安全性窗口更宽；可与MEK、CDK4/6等下游通路抑制剂形成协同作用，克服单药耐药。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据 I期临床研究显示，单药治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，ORR 37.5%，DCR 79.2%；联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）治疗，即使在PD-L1阴性患者中，ORR也达到58%，且3级肝毒性发生率仅5%，安全性显著优于同类联合方案。研发进展目前处于Ib/II期剂量扩展和联合治疗探索阶段，同步布局了全球多中心平台型临床试验。核心关联临床试验 KontRASt-03（多臂适应性平台Ib/II期研究，NCT05358249）4. RMC-6291研发企业美国Revolution Medicines公司研发的新型KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性KRAS G12C RAS(ON)抑制剂核心作用机制：采用创新的三复合物结合设计，靶向激活态GTP结合的KRAS G12C突变蛋白（区别于已上市药物靶向的非激活GDP结合态），可同时结合KRAS G12C、GTP及下游效应蛋白，实现对KRAS信号通路的深度阻断；针对已上市药物耐药的二次突变（如G12C/Y96D、G12C/G13D等）具备明确的抑制活性，是针对耐药人群开发的新一代产品。研发进展目前处于I期剂量递增和剂量扩展阶段，正在美国开展针对KRAS G12C突变晚期实体瘤（含NSCLC）的临床试验，重点探索单药及联合治疗的安全性、耐受性和初步疗效。核心关联临床试验 NCT05462717（I/1b期全球多中心研究）三、中国NMPA已获批上市的KRAS G12C靶向抑制剂IBI351（研发代号：GFH925，通用名：伊鲁塞布，商品名：艾瑞凯®）研发企业和黄医药自主研发，与阿斯利康达成全球战略合作共同开发的KRAS G12C抑制剂，是中国首个获批上市的自主研发KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：特异性共价结合KRAS G12C突变蛋白的突变半胱氨酸残基，锁定非激活状态，阻断下游MAPK信号通路异常激活；分子结构经过优化，具备更高的靶点选择性和更低的脱靶毒性，在中国人群中展现出优异的药代动力学特征和安全性。推荐给药方案：600mg 每日一次口服。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据中国多中心I期注册临床研究（NCT05288205）数据显示：纳入既往接受过至少1种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，IRC评估ORR 42.9%，DCR 88.1%，mDOR 8.2个月，mPFS 7.6个月，mOS 18.3个月，疗效和安全性均达到国际领先水平。获批与研发进展 2025年5月22日，获中国NMPA正式批准上市，适应症为：至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌成人患者。同步在推进一线联合化疗、联合免疫治疗、辅助治疗等多个方向的临床试验，同时启动全球多中心国际注册研究。核心关联临床试验 NCT05288205（中国I期注册研究）、NCT07198841（联合西妥昔单抗临床研究）、NCT07198620（真实世界研究）四、中国处于临床阶段的在研KRAS G12C抑制剂1. Glecirasib（研发代号：JAB-21822，通用名：戈来雷塞）研发企业北京加科思新药研发有限公司自主研发的高选择性KRAS G12C抑制剂，是中国进展最快的自主研发KRAS G12C抑制剂之一。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：精准靶向KRAS G12C突变蛋白，不可逆结合并锁定非激活状态，阻断下游信号通路；分子结构优化后实现了每日一次给药的便利性，患者依从性更高，同时具备优异的靶点选择性，脱靶毒性极低。推荐给药方案：800mg 每日一次口服。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据关键II期注册研究：纳入119例经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，IRC评估ORR 47.9%，DCR 90.8%，mPFS 8.2个月，mOS 17.2个月，疗效数据处于全球第一梯队。联合SHP2抑制剂JAB-3312一线治疗I/IIa期研究：纳入88例初治晚期NSCLC患者，ORR 72.5%，DCR 96.3%，6个月PFS率67.3%，12个月PFS率53.7%，是目前全球一线联合治疗中疗效最突出的数据之一。研发进展已向NMPA提交新药上市申请（NDA），获CDE纳入突破性治疗品种；同步开展了中国首个KRAS G12C突变NSCLC术后辅助治疗临床试验，以及围手术期新辅助治疗、联合免疫治疗等多个方向的研究。核心关联临床试验 NCT05009329（II期注册研究）、ChiCTR2500107544（术后辅助治疗II期研究）、NCT07472478（GIVEN围手术期研究）2. D-1553（通用名：Garsorasib，格索雷塞）研发企业上海益方生物科技股份有限公司自主研发的KRAS G12C抑制剂。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：特异性结合KRAS G12C突变蛋白，阻断下游MAPK信号通路，具备优异的体内外抗肿瘤活性；分子结构经过优化，口服生物利用度高，组织分布广泛，对脑转移病灶具备潜在治疗活性。推荐给药方案：600mg 每日两次口服。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据中国多中心I期研究显示：剂量递增阶段确定600mg 每日两次为推荐II期剂量；剂量扩展阶段，该剂量治疗经治NSCLC患者的ORR 52.4%，DCR 90.5%，mPFS 8.3个月，展现出优异的抗肿瘤活性。联合卡铂+培美曲塞一线治疗的II期研究，ORR 68%，mPFS 12.3个月，疗效显著优于传统化疗。研发进展目前处于关键注册性临床试验阶段，同步推进联合FAK抑制剂IN10018的一线治疗全球多中心III期研究，该联合方案获CDE纳入突破性治疗品种。核心关联临床试验 NCT07174908（联合IN10018一线治疗III期研究）、NCT04449887（I/II期注册研究）3. JMKX1899（通用名：Sosimerasib，索西美雷塞）研发企业北京加科思新药研发有限公司自主研发的第二代KRAS G12C抑制剂，针对一代药物耐药人群优化设计。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性、不可逆KRAS G12C共价小分子抑制剂核心作用机制：在戈来雷塞的基础上优化了分子结构，针对一代KRAS G12C抑制剂耐药的二次突变（如Y96D、G13D等）具备明确的抑制活性，同时保留了对野生型KRAS的高选择性，安全性更优。针对KRAS G12C肺癌的核心临床数据 2025年ASCO年会公布的I期临床数据显示，单药治疗既往接受过至少一线系统治疗（含一代KRAS G12C抑制剂治疗失败）的晚期NSCLC患者，ORR 42.9%，DCR 85.7%，展现出针对耐药人群的优异疗效潜力。研发进展目前处于I/II期剂量扩展阶段，正在中国和美国同步开展全球多中心临床试验。4. Olomorasib（研发代号：LY3537982，通用名：奥洛莫拉塞布）研发企业美国礼来（Eli Lilly）公司研发的新型KRAS G12C抑制剂，同步在中国开展国际多中心临床试验。药物类型与作用机制药物类型：口服、高选择性KRAS G12C抑制剂核心作用机制：创新的分子结构设计，实现了对KRAS G12C突变蛋白的长效抑制，同时具备优异的免疫调节活性，与PD-1/PD-L1抑制剂协同作用显著，重点布局围手术期和一线治疗场景。研发进展目前正在中国开展全球多中心III期临床试验，是首个在中国启动围手术期治疗III期研究的KRAS G12C抑制剂。核心关联临床试验 ChiCTR2500111173（SUNRAY-02围手术期III期研究）五、临床试验中核心联合用药配套药物以下为KRAS G12C抑制剂临床试验中核心的联合用药，补充准确的基础信息：1. 免疫治疗核心配套药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达®，Keytruda®）：美国默沙东研发的PD-1抑制剂，是全球适应症最广的免疫检查点抑制剂，已在中国获批NSCLC一线、后线等多个适应症，也是KRAS G12C抑制剂联合治疗中最常用的PD-1药物。纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：欧狄沃®，Opdivo®）：百时美施贵宝研发的PD-1抑制剂，在中国获批NSCLC、胃癌等多个实体瘤适应症，是KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗的核心备选药物。依沃西单抗（Ivonescimab，研发代号：AK112，商品名：开坦尼®）：中山康方生物研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，是中国首个获批的自主研发双抗药物，正在开展与戈来雷塞联合用于NSCLC围手术期治疗的临床试验。2. 靶向联合治疗核心配套药物JAB-3312 ：北京加科思研发的口服SHP2抑制剂，SHP2是KRAS信号通路上游的关键调节因子，与KRAS G12C抑制剂联合可实现上下游双重阻断，克服单药耐药，是目前全球进展最快的SHP2抑制剂之一。IN10018 ：应世生物（InventisBio）研发的口服FAK抑制剂，通过抑制FAK-YAP信号通路，减少肿瘤间质纤维化、诱导免疫原性细胞死亡，与KRAS G12C抑制剂D-1553联合具备协同抗肿瘤作用，是全球首个进入III期临床的FAK+KRAS G12C联合方案。西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：爱必妥®）：德国默克（Merck KGaA，达姆施塔特默克）研发的抗EGFR单克隆抗体，可阻断EGFR信号通路，与KRAS G12C抑制剂联合可抑制旁路激活耐药，是结直肠癌中已验证的联合方案，目前正在NSCLC中开展临床试验。曲美替尼（Trametinib，商品名：迈吉宁®）：瑞士诺华研发的口服MEK抑制剂，靶向KRAS下游MEK靶点，与KRAS G12C抑制剂联合可实现MAPK通路双重阻断，克服耐药。瑞波西利（Ribociclib，商品名：凯丽隆®）：瑞士诺华研发的口服CDK4/6抑制剂，靶向细胞周期调控通路，与KRAS G12C抑制剂联合可协同抑制肿瘤细胞增殖。3. 化疗核心配套药物多西他赛（Docetaxel）：经典紫杉类化疗药物，是晚期NSCLC二线标准化疗方案，也是KRAS G12C抑制剂III期临床试验的标准对照药物。卡铂+培美曲塞：晚期非鳞状NSCLC一线标准化疗方案，是目前KRAS G12C抑制剂一线联合治疗中最常用的化疗骨架，在多项研究中证实了联合靶向药的协同获益。 END 试验入组报名找到试验小助理！！ 01 微信：15541090371（同📞） 02 转发美好：他入组了，他CR了，功德一件，福生无量！！

上市批准临床3期临床结果加速审批免疫疗法

2026-04-03

·ioncology

驱动蛋白样蛋白KIFC2通过稳定CDK4加速HR+/HER2-乳腺癌生长并导致治疗耐药

点击上方蓝字关注我们编者按：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，具有较高的远期复发和转移风险。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗方案，但耐药问题仍是临床面临的主要挑战。近期，《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）发表了一项研究[1]，揭示了驱动蛋白家族成员C2（KIFC2）通过募集去泛素化酶USP9X稳定CDK4，从而促进HR+/HER2-乳腺癌生长并导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的关键机制。研究背景 HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的2/3[2]。内分泌治疗（如他莫昔芬）是该亚型的主要治疗手段，但约20%的早期患者和绝大多数转移患者最终会产生耐药[3]。对内分泌治疗耐药的细胞依赖CDK4驱动增殖，因此CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）联合内分泌治疗可克服耐药，但耐药问题仍是临床挑战。驱动蛋白家族成员是微管相关马达蛋白，参与细胞内物质运输、基因转录和蛋白稳定性调控，其功能异常与癌症相关。KIFC2是驱动蛋白家族中研究较少的成员，在乳腺癌中的功能尚未阐明。本研究旨在探索KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌进展和治疗耐药中的作用及机制。研究方法本研究整合分析了复旦大学附属肿瘤医院、TCGA和METABRIC三个HR+/HER2-乳腺癌队列的多组学数据，包括拷贝数变异、RNA测序、体细胞突变和代谢组学数据。通过GISTIC 2.0定义拷贝数变异事件，DESeq2筛选差异表达基因。采用RT-qPCR和免疫印迹验证临床样本中KIFC2的表达水平。在HR+/HER2-MCF7和T47D细胞中，通过慢病毒感染构建KIFC2过表达和敲低的稳定细胞系，采用CCK-8、集落形成实验评估细胞增殖能力。通过裸鼠原位移植瘤模型评估体内成瘤能力。通过细胞活力实验评估对他莫昔芬、阿贝西利、帕博西尼及卡培他滨的药物敏感性。采用患者来源类器官模型验证药物反应。通过免疫沉淀联合质谱分析鉴定KIFC2相互作用蛋白。采用免疫共沉淀、免疫荧光共定位验证蛋白间相互作用。通过放线菌酮追踪实验评估蛋白半衰期，蛋白酶体和溶酶体抑制剂处理明确降解途径，体内泛素化实验检测泛素化水平变化。通过流式细胞术分析细胞周期分布。采用免疫组织化学染色检测临床样本中KIFC2、USP9X、CDK4和Ki-67的表达水平。研究结果 1. KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌中高度扩增并与患者不良预后相关通过整合分析FUSCC、TCGA和METABRIC三个队列中驱动蛋白家族成员的拷贝数变异和表达谱，发现KIFC2和KIF14是唯一同时存在高频扩增和表达上调的驱动蛋白家族成员。由于KIF14在包括乳腺癌在内的人类癌症中的功能已有报道，本研究选择研究较少的KIFC2作为研究对象。 △KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌中扩增和过表达。（A）FUSCC、TCGA和METABRIC数据集中超过5%患者存在KIF家族成员的高水平扩增；（B）FUSCC和TCGA数据集中KIF家族成员在肿瘤与正常样本间的表达差异；（C）维恩图显示同时在三个数据集中存在高频扩增且在两个数据集中表达上调的KIF家族成员；（D）KIFC2在三个数据集中的拷贝数变异状态；（E）FUSCC和TCGA数据集中KIFC2 mRNA表达水平分析；（F）KIFC2拷贝数变异与mRNA表达水平的相关性；（G）15对HR+/HER2-乳腺癌组织及配对癌旁样本中KIFC2 mRNA水平；（H）免疫印迹检测15对样本中KIFC2蛋白水平。在FUSCC、TCGA和METABRIC数据集中，分别有52.5%、49.8%和43.3%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在KIFC2扩增。肿瘤组织中KIFC2 mRNA和蛋白水平均显著高于配对正常组织。生存分析显示，KIFC2高表达与患者较差的总生存期相关。 2. KIFC2在体内外促进HR+/HER2-乳腺癌细胞生长在MCF7和T47D细胞中过表达KIFC2显著促进细胞增殖和集落形成能力，而敲低KIFC2则抑制这些能力。裸鼠原位移植瘤模型中，敲低KIFC2显著延缓肿瘤生长，且肿瘤组织中Ki-67阳性细胞比例降低。 △KIFC2在体内外促进HR+/HER2-乳腺癌细胞生长。（A-B）免疫印迹验证KIFC2过表达和敲低效率；（C）CCK-8检测过表达KIFC2后的细胞增殖；（D-E）集落形成实验检测过表达KIFC2后的集落形成能力；（F）CCK-8检测敲低KIFC2后的细胞增殖；（G-H）集落形成实验检测敲低KIFC2后的集落形成能力；（I-K）裸鼠原位移植瘤模型中肿瘤生长曲线、移植瘤图像和肿瘤重量；（L）移植瘤组织中Ki-67免疫组化染色及定量分析。 3. 敲低KIFC2增强HR+/HER2-乳腺癌细胞对他莫昔芬和CDK4/6抑制剂的敏感性敲低KIFC2显著降低MCF7和T47D细胞对他莫昔芬、阿贝西利和帕博西尼的IC50值，集落形成实验也证实敲低KIFC2的细胞对上述药物更敏感。裸鼠移植瘤模型中，敲低KIFC2的肿瘤对他莫昔芬和阿贝西利治疗反应更佳。在患者来源类器官模型中，KIFC2低表达的类器官对上述药物单药或联合治疗更敏感。 4. KIFC2扩增与TP53体细胞突变增加及嘧啶代谢活跃相关伴有KIFC2扩增的肿瘤样本中TP53突变频率增加。在野生型p53表达的MCF7细胞中敲低p53后KIFC2蛋白水平上调，重新表达野生型p53可部分逆转这一效应，而突变型p53则无此抑制作用。功能实验显示，野生型p53而非突变型p53可减弱KIFC2介导的生长促进和耐药表型。代谢组学和转录组学分析显示，KIFC2扩增的肿瘤中嘧啶代谢通路一致上调。敲低KIFC2后，细胞内嘧啶代谢产物下调，且KIFC2过表达细胞对抗代谢化疗药物卡培他滨的敏感性增加。KIFC2高表达的患者来源类器官也对卡培他滨更敏感。 5. KIFC2与CDK4相互作用并增强其蛋白稳定性免疫沉淀联合质谱分析鉴定出165个KIFC2潜在相互作用蛋白，KEGG富集分析显示这些蛋白主要参与细胞周期等通路。免疫共沉淀证实KIFC2与CDK4存在相互作用，而与E2F5无相互作用。免疫荧光显示KIFC2与CDK4在细胞中部分共定位。过表达KIFC2上调CDK4蛋白水平，敲低KIFC2则下调CDK4蛋白水平，但均不影响CDK4 mRNA水平，提示KIFC2在转录后水平调控CDK4。放线菌酮追踪实验显示，敲低KIFC2缩短CDK4蛋白半衰期，表明KIFC2增强CDK4蛋白稳定性。敲低KIFC2后RB磷酸化水平和cyclin A2表达降低，G1期细胞比例增加，S期细胞比例减少。 6. KIFC2通过招募去泛素化酶USP9X稳定CDK4 蛋白酶体抑制剂MG-132可部分恢复由KIFC2敲低导致的CDK4下调，而溶酶体抑制剂Baf-A1无此效应。体内泛素化实验显示，过表达KIFC2降低CDK4泛素化水平，敲低KIFC2则增加CDK4泛素化水平。质谱分析提示去泛素化酶USP9X是KIFC2的潜在相互作用蛋白。USP9X在HR+/HER2-乳腺癌中表达上调，且高表达与患者较差的总生存期相关。免疫共沉淀证实KIFC2、CDK4和USP9X三者可形成复合物。敲低USP9X降低CDK4蛋白水平、增加CDK4泛素化水平、缩短CDK4蛋白半衰期。过表达野生型USP9X而非酶活突变体可降低CDK4泛素化水平。USP9X抑制剂WP1130可减弱USP9X介导的CDK4去泛素化并降低CDK4蛋白水平。重要的是，敲低USP9X可减弱KIFC2过表达诱导的CDK4上调和去泛素化。KIFC2过表达增强USP9X与CDK4的相互作用，而KIFC2敲低则减弱这一相互作用。在获得性耐药的MCF7-TamR和MCF7-PalboR细胞中，KIFC2和USP9X表达水平上调，USP9X抑制剂WP1130可部分恢复耐药细胞对相应药物的敏感性。 7. CDK4回补部分逆转KIFC2敲低引起的生长抑制和药物敏感性增加在KIFC2敲低细胞中重新表达CDK4，可部分恢复细胞增殖和集落形成能力，并部分逆转对他莫昔芬、阿贝西利和帕博西尼的敏感性增加。裸鼠移植瘤模型中，CDK4过表达部分逆转了由KIFC2敲低引起的肿瘤生长抑制和他莫昔芬/阿贝西利敏感性增加。 8. 临床样本中KIFC2、USP9X和CDK4表达相关性及其预后价值在15对临床样本中，KIFC2、USP9X和CDK4蛋白水平在肿瘤组织中均高于配对正常组织，且KIFC2与CDK4、USP9X与CDK4的蛋白表达水平呈正相关。在45例肿瘤组织的免疫组化染色中同样观察到上述正相关。KIFC2 mRNA水平与Ki-67表达和肿瘤大小呈正相关。在接受单纯辅助内分泌治疗或内分泌治疗耐药后联合帕博西尼治疗的患者中，KIFC2高表达与较低的总生存率相关。 △临床样本中KIFC2、USP9X和CDK4表达相关性及其预后价值。（A-B）15对临床样本中KIFC2、USP9X和CDK4蛋白水平；（C-D）KIFC2与CDK4、USP9X与CDK4蛋白表达相关性；（E）45例肿瘤组织中KIFC2、USP9X和CDK4免疫组化染色；（F-G）免疫组化评分相关性分析；（H-I）KIFC2 mRNA与Ki-67表达的相关性；（J）KIFC2 mRNA与肿瘤大小的关系；（K-L）KIFC2表达与接受单纯辅助内分泌治疗或联合帕博西尼治疗患者总生存期的关系；（M）机制模式图。讨论与结论本研究发现KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌中高频扩增，其高表达与患者不良预后、TP53突变增加和嘧啶代谢活跃相关。KIFC2基因位于8q24.3，该区域在多种癌症中与染色体获得和扩增相关。 KIFC2扩增与TP53突变和嘧啶代谢激活相关。TP53突变也与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药相关。嘧啶代谢激活是细胞增殖所必需，与癌症进展和耐药密切相关。抗代谢化疗药物可能对KIFC2扩增患者具有治疗价值。 KIFC2促进乳腺癌生长并导致治疗耐药。本研究首次提供证据表明KIFC2作为潜在癌基因，加速肿瘤生长并导致对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药。临床层面，KIFC2高表达与接受相关治疗患者的较差生存相关。机制上，KIFC2通过招募USP9X稳定CDK4。CDK4过表达与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药相关。本研究发现USP9X作为CDK4的去泛素化酶，KIFC2通过增强二者相互作用来稳定CDK4。靶向USP9X可能是克服KIFC2介导耐药的有效策略。本研究优势在于：整合多队列多组学数据，系统鉴定KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌中的高频扩增和预后价值；通过体内外功能实验和多种模型全面验证KIFC2的促生长和耐药功能；深入阐明KIFC2通过招募USP9X稳定CDK4的分子机制；在临床样本中验证KIFC2、USP9X和CDK4的表达相关性及预后价值。研究局限性包括：KIFC2与TP53突变和嘧啶代谢间的调控机制尚需阐明；KIFC2是否影响其他耐药通路有待探索；USP9X抑制剂的体内效果需更多研究验证；KIFC2作为预测性生物标志物的价值需在大规模前瞻性队列中验证。综上，本研究发现KIFC2在HR+/HER2-乳腺癌中高频扩增，其高表达与患者不良预后相关。KIFC2通过招募去泛素化酶USP9X稳定CDK4，从而促进细胞增殖、加速肿瘤生长，并导致对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药。靶向KIFC2-USP9X/CDK4信号轴可能是克服治疗耐药、改善HR+/HER2-乳腺癌患者预后的潜在策略。KIFC2有希望作为预测治疗反应的生物标志物和潜在治疗靶点。 ▌参考文献： [1]. Shao-Ying Yang, Ming-Liang Jin,et al.Kinesin-like protein KIFC2 stabilizes CDK4 to accelerate growth and confer resistance in HR+/HER2–breast cancer.J Clin Invest. 2025;135(12):e183531. [2]. Huppert LA, et al. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023;73(5):480–515. [3]. Jeselsohn R, et al. ESR1 mutations a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(10):573–583. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

100 项与琥珀酸瑞波西利相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	琥珀酸瑞波西利	L01XE	DB11730

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-03-02
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	美国	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	葡萄牙	Novartis AG	2022-03-28
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	西班牙	Novartis AG	2022-03-28
早期乳腺癌	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-03-31
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
6型髓鞘减少脑白质营养不良	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
局部晚期乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-02
乳腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-06-07
晚期癌症	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2016-11-30
晚期癌症	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2016-11-30

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02712723 (FELINE, CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	121	Placebo+Letrozole (Placebo + Letrozole)	襯蓋積憲醖網膚齋選憲 = 鹽鹹築餘積構網網淵顧網糧鹹願蓋鹽衊衊鏇觸 (廠窪艱築顧衊構遞廠積, 壓簾醖顧窪艱憲鑰願壓 ~ 遞蓋網襯鹹繭糧鹹遞選) 更多	-	2026-03-11
				Letrozole+Ribociclib (Ribociclib 600 mg + Letrozole)	襯蓋積憲醖網膚齋選憲 = 襯淵艱鏇艱製齋構鬱憲網糧鹹願蓋鹽衊衊鏇觸 (廠窪艱築顧衊構遞廠積, 夢製鏇糧膚淵範艱壓膚 ~ 衊淵醖觸鑰窪繭選簾構) 更多
ESGO2026	临床1/2期	卵巢浆液性腺癌	70	Ribociclib + letrozole	糧窪網夢願膚積醖願鏇(製鑰顧廠艱繭製鏇鏇選) = 齋鑰網範糧糧範艱餘鏇積衊繭簾網鬱願鬱餘積 (網淵齋築簾簾憲構遞觸 ) 更多	积极	2026-02-28
				Ribociclib + letrozole	糧窪網夢願膚積醖願鏇(製鑰顧廠艱繭製鏇鏇選) = 製艱積糧製醖艱鏇遞鏇積衊繭簾網鬱願鬱餘積 (網淵齋築簾簾憲構遞觸 )
NCT03673124 (CTgov)	临床2期	复发性低级别输卵管浆液性腺癌 \| 卵巢癌 \| 浆液性囊腺癌	51	Letrozole+Ribociclib	淵膚獵憲糧簾選構構餘 = 餘遞鹽衊製齋襯選夢製獵襯鏇築憲遞餘築蓋壓 (積鑰衊鏇遞糧鏇壓艱鏇, 窪鏇願遞鹹簾網網製獵 ~ 憲齋積願製壓願願製齋) 更多	-	2025-12-23
NCT03701334 (BT CRC 1602, SABCS2025)	临床1/2期	AR阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌 AR-positive	21	ribociclib+bicalutamide	積淵廠襯壓遞膚願選夢(艱構遞鏇觸選廠襯淵築) = 積繭鏇窪積夢壓膚鹽積窪鹽艱醖鹹鏇構醖網餘 (壓構簾觸鑰齋淵積鹹製, 0.097 ~ 0.535) 更多	积极	2025-12-12
NCT03285412 (LEADER, SABCS2025)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER+ \| HER2-	152	Ribociclib 400mg plus aromatase inhibitor	鏇窪製衊構鏇選鏇積鹽(襯顧蓋鏇壓顧鏇觸蓋顧) = 鬱選蓋淵網糧遞廠窪壓繭獵遞窪製範廠獵衊憲 (製積壓鏇壓願鏇遞鹽鑰 ) 更多	积极	2025-12-11
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助 HR+ \| HER2-	197	Ribociclib	簾獵餘膚廠選餘獵鑰襯(齋夢餘製壓範製夢糧觸) = 築膚範積衊願膚窪窪膚繭衊繭顧網鑰鹽餘醖壓 (窪製淵餘齋構鬱鹹齋鏇, 17.57) 更多	积极	2025-12-11
				Abemaciclib	簾獵餘膚廠選餘獵鑰襯(齋夢餘製壓範製夢糧觸) = 範鏇積膚顧膚夢齋繭積繭衊繭顧網鑰鹽餘醖壓 (窪製淵餘齋構鬱鹹齋鏇, 22.26) 更多
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	136	Abemaciclib	夢襯願願遞鹹積顧齋鹽(艱積糧鹹範淵壓顧鹽鏇) = 簾選遞襯獵範壓願積鏇憲壓範壓築餘衊網憲鏇 (膚顧網憲艱淵願蓋淵繭 ) 更多	积极	2025-12-10
				Ribociclib	繭醖憲積鏇簾獵鏇鹽鬱(糧願製壓糧壓選齋願願) = 遞壓餘夢憲獵衊積壓壓廠觸蓋艱鑰醖構鹹網艱 (淵鬱範廠選膚艱鏇鏇顧 )
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HR+ \| HER2-	70	ET + CDK4/6 inhibitor	夢顧壓積醖築鑰遞繭遞(簾廠獵廠顧選構憲積築) = 齋鹹獵積繭艱膚範廠糧艱憲廠膚選願襯構簾構 (選遞壓鏇淵膚簾夢積觸 ) 更多	积极	2025-12-10
				Chemotherapy followed by ET + CDK4/6 inhibitor	夢顧壓積醖築鑰遞繭遞(簾廠獵廠顧選構憲積築) = 製範築膚網繭襯憲蓋網艱憲廠膚選願襯構簾構 (選遞壓鏇淵膚簾夢積觸 ) 更多
NCT05452213 (CAPTOR, SABCS2025)	临床4期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 HR+/HER2-	31	Ribociclib plus endocrine therapy	窪築膚廠鑰製鏇範願積(醖繭獵廠範鹹構簾齋壓) = 衊鏇壓積製廠醖衊窪醖簾醖餘觸鬱獵製醖築鹽 (壓觸構鹹齋願網鹹遞鏇 ) 更多	积极	2025-12-10
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	84	Palbociclib (HR+/HER2- advanced breast cancer)	淵繭鑰憲鏇選鏇繭構醖(繭憲積淵餘願獵壓鏇獵) = 遞構糧範醖齋鑰齋繭膚願鏇網選窪艱繭鬱鬱構 (襯壓壓鑰艱艱鬱鏇築餘 ) 更多	积极	2025-12-10
				Ribociclib (HR+/HER2- advanced breast cancer)	淵繭鑰憲鏇選鏇繭構醖(繭憲積淵餘願獵壓鏇獵) = 糧鹹衊鏇顧廠鬱襯鬱構願鏇網選窪艱繭鬱鬱構 (襯壓壓鑰艱艱鬱鏇築餘 ) 更多