点击蓝字 关注我们
编者按
HR+/HER2-是乳腺癌最常见的分子亚型。近年来,CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域取得突破性进展。随着NATALEE研究5年随访数据公布,CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的获益人群已从传统N+患者拓展至N0伴高危因素人群。近期ESMO-MCBS v2.0评分更新进一步明确了不同药物的获益等级——NATALEE研究维持A级,monarchE研究由A级降至B级,为临床个体化决策提供了更具参考价值的循证依据。
2026年6月29日至7月28日,“精准诊疗·共话乳愈·大师中国行”特邀德国柏林赫利俄斯医院Michael Untch教授来华,携手中国顶尖医院专家,在汕头、福州、武汉等六座城市连续举办10场学术接力,涵盖医院查房、多学科病例讨论、学术研讨会议及领袖圆桌访谈等多种形式,以中外学术碰撞推动HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗从循证到实践的精准落地。值此之际,《肿瘤瞭望》特邀汕头大学医学院附属肿瘤医院李杰教授、曾德教授,与Michael Untch教授围绕高危人群精准识别、CDK4/6抑制剂临床选择及依从性管理等热点展开深度对话,以期为临床医生优化辅助治疗策略、实现个体化精准决策提供国际视野与实践启迪。
♥
复发风险再评估——真实世界数据如何重新定义高危人群
♥
李杰教授
激素受体阳性(HR+)乳腺癌的复发风险持续时间较三阴性乳腺癌(TNBC)或人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌更长,因此治疗策略需相应延长。其中,NATALEE研究提供了重要启示,其入组人群不仅涵盖淋巴结阳性(N1)期患者,也纳入淋巴结阴性(N0)期伴高危因素的患者[1]。美国及中国多项真实世界数据显示,N1期患者及N0期伴高危因素患者的复发风险均处于较高水平,而既往针对这部分患者的强化治疗力度尚有不足[2-5]。NATALEE研究使HR+乳腺癌的获益人群从≥4枚淋巴结阳性的高危人群拓展至更多既往被忽视的群体,为临床实践提供了重要参考。
Michael Untch教授
HR+乳腺癌可称为“慢性杀手”——激素受体阴性(HR-)乳腺癌的复发和转移通常发生在最初3~4年内,而HR+乳腺癌的复发和转移风险可持续长达20年之久。即使在手术、放疗、化疗及标准内分泌治疗等最佳方案下,仍有超过20%、部分达30%~40%的患者出现复发和转移,这一问题在过去数十年间未得到根本解决[6]。
既往研究显示,芳香化酶抑制剂(AI)对比他莫昔芬(TAM)可使复发风险相对降低约15%。而CDK4/6抑制剂的问世将这一数值提升至约40%,标志着HR+早期乳腺癌辅助治疗疗效的重要跃升。
CDK4/6抑制剂在HR+转移性乳腺癌中已确立显著生存获益,由此推动了该类药物向早期辅助治疗前移的临床探索。在辅助治疗领域,PALLAS和PENELOPE-B两项以哌柏西利为干预药物的大型III期试验均未达到主要终点,而monarchE(阿贝西利)与NATALEE(瑞波西利)则取得了阳性结果[1、7-9]。monarchE采用2年阿贝西利联合内分泌治疗方案,NATALEE则选择3年瑞波西利联合芳香化酶抑制剂(AI)——该差异化设计基于HR+乳腺癌远期复发风险的充分考量,除此之外,NATALEE率先将N0高危患者纳入研究,为这部分既往缺乏强化治疗证据支持的人群提供了循证依据。两项研究均已在包括中国在内的多个国家和地区获批相应适应症。基于上述循证证据,临床实践中亟待厘清的核心问题在于:不同CDK4/6抑制剂的疗效与安全性特征存在哪些差异?如何基于患者特征进行个体化药物选择?各指南推荐又当如何解读?
♥
不同CDK4/6抑制剂辅助治疗研究的差异与临床优选
♥
李杰教授
monarchE和NATALEE两项研究的入组人群存在显著差异。阿贝西利主要入组更高危人群——≥4枚淋巴结阳性,或1~3枚淋巴结阳性且伴明确高危因素(G3级或肿瘤≥5cm),治疗时长为2年。瑞波西利的入组人群更为广泛,涵盖N1期及N0期伴高危因素的患者,治疗时长为3年,更长覆盖HR+乳腺癌高复发风险时段[1、9]。2026版CSCO指南已将NATALEE入组标准纳入风险分层体系,对N+、T3~4N0、T2N0伴临床危险因素或基因高风险的中高复发风险患者,I级推荐AI联合瑞波西利[10]。
在不良反应方面,可感知不良反应是影响治疗依从性的关键因素。阿贝西利导致严重腹泻的发生率相对较高,NATALEE研究中≥3级腹泻发生率仅为0.6%[1]。一项中国多中心回顾性PRO研究显示,瑞波西利组在腹泻、疲劳和脱发等维度的体验显著优于阿贝西利组;瑞波西利组剂量减量率显著低于阿贝西利组,因不良事件导致停药的比例阿贝西利组更高[11]。《HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识(2025版)》明确指出,对于胃肠功能欠佳或对生活质量重点关注的患者,建议优先选择瑞波西利[12]。
在医保覆盖方面,瑞波西利是中国唯一在辅助强化全人群(N+和高危N0)获批且纳入国家医保报销目录的CDK4/6抑制剂,这是临床决策中不可忽视的重要维度。
无论选择何种药物,均需加强密切监测与医患沟通,确保患者维持足够的用药剂量强度以保障疗效。
♥
依从性管理——确保CDK4/6抑制剂辅助治疗足疗程的关键策略
♥
曾德教授
提升依从性首先需要建立充分有效的医患沟通与患者教育机制——向患者准确告知短期与长期复发风险,阐明可降低风险的治疗方案,使患者对其疾病复发风险形成清晰认知。日常工作中通过宣教手册加强医学科普教育,帮助患者了解疾病及其复发风险,此为患者教育的基础环节。用药过程中应加强监测与随访,实现副反应的早期识别与及时干预,同时需充分了解患者的生活质量需求、工作状态及家庭角色等个体化因素,为患者制定适合其需求的个体化治疗策略。
可感知不良反应是影响依从性的首要威胁。一项来自中国PRO研究数据显示,阿贝西利组因不良事件停药比例高于瑞波西利组(50.0% vs 28.6%),剂量减量率亦显著更高(29.1% vs 9.6%,P<0.001)[11]。NATALEE研究5年健康相关生活质量(HRQoL)结果进一步提供了量化支撑:瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)组与NSAI单药组相比,在总体健康状况维度上自基线至5年的平均变化远低于最小重要差异阈值(±5分);超过70%的患者在整个3年治疗期间报告各项症状为“无困扰”或“仅有轻微影响”;至第5年(停药中位达2年时),瑞波西利组腹泻自基线平均变化值为2.67分,而NSAI单药组为3.22分,提示瑞波西利相关不良事件对患者日常生活的干扰更小[13]。2026版CSCO指南对CDK4/6抑制剂不良反应的分级管理方案作出了详细规定[10],临床医生应主动向患者传递“剂量调整不影响长期疗效”的理念,以消除患者对减量的顾虑。维持有效治疗剂量、保障患者在复发高风险期持续用药,是获得远期生存获益的重要保障。
♥
真实世界落地挑战与ESMO-MCBS v2.0评分的临床价值
♥
Michael Untch教授
monarchE与NATALEE两项研究累计纳入近万名全球患者,且均取得阳性结果,其临床意义重大。在德国,CDK4/6抑制剂辅助治疗HR+早期乳腺癌已临床应用超过3年。目前主要国际指南均已将CDK4/6抑制剂纳入辅助治疗推荐。欧洲肿瘤内科学会临床获益量表(ESMO-MCBS)最新评分赋予瑞波西利最高评级,评级基于NATALEE研究的阳性结果、对N0高危人群的覆盖以及3年治疗时长的设计[14]。不良反应方面,阿贝西利的腹泻发生率更高,且联合TAM时静脉血栓栓塞(VTE)风险增加,这一点在美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中予以警示[15]。
绝经前患者(<50岁)是HR+早期乳腺癌的重要治疗人群。在NATALEE研究中,瑞波西利在绝经前患者中与AI和卵巢功能抑制(OFS)联合使用;而monarchE研究中,绝经前患者可使用TAM联合阿贝西利[1、9]。2025年ESMO公布的数据显示,monarchE研究中阿贝西利组更优结局的主要驱动因素为接受了TAM治疗的患者亚群,这提示阿贝西利的疗效优势可能部分源于对照组内分泌治疗选择的相对不足。根据TEXT和SOFT研究,绝经前患者的标准内分泌治疗应为AI联合OFS[16]。对于65岁以上患者,瑞波西利联合标准治疗的风险降低幅度与总体人群一致。
曾德教授
ESMO-MCBS v2.0更新为临床决策提供了重要参考框架。NATALEE研究基于5年随访数据维持A级——5年无病生存期(DFS)绝对获益4.5%,无侵袭性疾病生存期(iDFS)风险比(HR)=0.716(95% CI:0.618~0.829),HR置信区间下限0.618<0.65且绝对获益≥3%,符合A级标准。monarchE研究基于7年随访数据由A级调整为B级——7年DFS绝对获益6.5%,iDFS HR=0.734(95% CI:0.657~0.820),HR置信区间下限0.657>0.65,导致评分下调;尽管总生存期(OS)获益具有统计学显著性(HR=0.84,P=0.027),但绝对获益仅1.8%,低于3%的阈值,OS评分未能提升最终等级。瑞波西利是唯一在早期辅助治疗中维持ESMO-MCBS A级的CDK4/6抑制剂,在晚期一线同样凭借MONALEESA-2和MONALEESA-7研究获得最高评分[14]。
Michael Untch教授
临床中部分患者初始使用阿贝西利后因毒性反应需转换为其他治疗方案。以一位45岁确诊的德国患者为例,该患者使用阿贝西利3个月后出现3级腹泻(每日>6次),导致治疗中断,换用瑞波西利后耐受性良好。这一案例提示,定期随访并根据不良反应及时调整用药策略至关重要,既可选择暂停用药,亦可适当减量。在转移性乳腺癌中瑞波西利标准剂量为600mg,辅助治疗中则采用更低剂量。研究设计之初该决策曾存争议,但研究者坚持降低起始剂量并延长治疗至3年的策略,在保证长期获益的同时提升治疗耐受性,最终结果达到预期。
李杰教授
完全赞同两位教授的观点。随着越来越多精准数据的涌现,临床医生能够更精确地筛选适宜患者。在ESMO-MCBS评分基础上建立以患者为中心的“多维适配”策略——将患者临床特征与各研究入组标准匹配、将不良反应谱与患者耐受性预期匹配、将医保可及性与患者经济状况匹配——最终实现疗效、安全性与生活质量的有机统一。
专家简介
李杰 教授
汕头大学医学院附属肿瘤医院
汕头大学医学院附属肿瘤医院党委委员、副书记、院长
博士 主任医师 博士生导师 博士后合作导师
学术任职:
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年常务委员、甲状腺专委会委员
中国抗癌协会乳腺分会(CBCS)/中华医学会乳腺学组青年专家组成员
广东省药学会肿瘤全程管理专委会主任委员
广州市医师协会乳腺病专业委员会主任委员
中国妇幼保健协会甲状腺疾病防治专业委员会主任委员
中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会副主任委员
广东省预防学会乳腺分会副主任委员
哈佛大学麻省总院(MGH/MEEI)、纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)访问学者
学术研究及成果:
近年来在国内外专业杂志发表论文50余篇,其中第一/通讯作者包括NEJM,Nature Cancer,MC×2,STTT,Adv Sci×3,CDDiff×2,JAMA SURG,Cancer research,Oncogene×2等。
担任STTT、Medcomm、Cancer、The Breast、Cancer Medicine、Gene、Endocrine、Oncotargets and Therapy 等杂志特邀审稿人
主编、参编或参译专著8部,近年来主持/参与包括国家自然科学基金在内的国家级、省部级科研基金十余项
曾德 教授
汕头大学医学院附属肿瘤医院
肿瘤学博士,副主任医师,荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师,博士后导师
汕头大学医学院附属肿瘤医院 乳腺肿瘤内科副主任
汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任
美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者
汕头大学医学院临床兼聘教师、全英班讲师,PBL认证导师
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗控制专家委员会第一届常务委员
广东省医学会乳腺病学分会委员
广东省医疗行业协会乳腺管理分会常务委员
广东省医学会循证医学分会委员
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员常务委员
广东省基层医药学会中西结合乳腺病专业委员会常务委员
深汕乳腺肿瘤防治联盟副主任委员兼秘书
汕头市医学会第三届肿瘤学专业委员会委员
汕头市抗癌协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
汕头市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
汕头市青年博士联合会副会长/乳腺疾病研究中心主任
岭南名医
Michael Untch 教授
柏林赫利俄斯医院
柏林赫利俄斯医院 (Helios Klinikum Berlin-Buch) 跨学科乳腺中心主任、妇产科主任
重点研究领域:早期乳腺癌新辅助/围术期治疗、乳腺外科与前哨淋巴结手术、化疗与抗体治疗、家族性乳腺/卵巢癌遗传咨询
学术地位: 拥有超过30年的乳腺癌临床与研究经验。作为全球顶级的乳腺外科与肿瘤学专家,Untch教授是多项改变全球乳腺癌诊疗指南的重磅国际多中心三期临床试验(如 NATALEE, KATHERINE, KEYNOTE-522 等)的核心研究者及共同作者。他在《新英格兰医学杂志》(NEJM)、《柳叶刀肿瘤学》等顶级期刊发表学术论文数百篇。
职业轨迹:LMU Munich 医学教育与妇产科专科训练;1990–1991 年赴迈阿密大学妇科肿瘤学进修;1994 年起任 LMU 高级医师;自 2006 年起任 Helios Berlin-Buch 主任医师及乳腺中心负责人。
社会任职:
期刊编委:Der Onkologe(肿瘤学家),继续教育专栏、Breast Care副主编、Radiotherapy & Medical Oncology 及 Best practice onkolo,科学顾问委员会、Senologie(乳腺学),研究专栏、Geburtshilfe und Frauenheilkunde(产科与妇科学)
学会成员与领导职务:美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会员、妇科肿瘤学工作组 (AGO) 会员,乳腺癌器官工作组指南委员会成员(自2000年)
德国癌症协会 S3 级乳腺癌指南委员会成员(自2004年)、德国妇科与产科学会 (DGGG) 会员、德国乳腺学会 (Deutsche Gesellschaft für Senologie) 会员、东北德国妇科肿瘤学会 (NOGGO) 董事会成员、柏林妇科与产科学会会员、柏林癌症协会会员
参考文献:
(上下滑动可查看)
1. Crown J, Stroyakovskii D, Yardley DA, et al. Adjuvant ribociclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: 5-year follow-up of NATALEE efficacy outcomes and updated overall survival. ESMO Open. 2025;10(11):105858.
2. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. HR+/HER-2−早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识(2025版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(7): 599-616.
3. Jhaveri K, et al. 235P Long-term risk of recurrence (RoR) among real-world patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative (HER2-) early breast cancer (EBC) with N1 disease. ESMO Open, 2026, 11(S4).
4. Howard F, et al. Predicting recurrence and survival in hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative (HER2-) early breast cancer (EBC) with machine learning models: Optimization of model complexity. 2026 ASCO, Abstract #562.
5. Fang T, et al. Who Truly Needs Escalated Endocrine Therapy? A Validated Real-World Nomogram for HR+/HER2- Early Breast Cancer Recurrence. 2026 ESMO BC, 255P.
6. Pan H. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.
7. Gnant M, Dueck AC, Frantal S, et al. PALLAS groups and investigators. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03). J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):282-293. 8. LOIBL S, MARME F, MARTIN M, et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(14): 1518-+. 9. Johnston S, Martin M, O'Shaughnessy J, et al. Overall survival with abemaciclib in early breast cancer. Ann Oncol. 2026;37(2):155-165.10. 《CSCO乳腺癌诊疗指南(2026版)》. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.11. Cong B, Hou C, Shan C, et al. Patient-reported Outcomes of Adjuvant Therapy with CDK4/6 Inhibitors for HR+/HER2- Early Breast Cancer: a Retrospective Cohort Study. BMC Cancer. 2026;26:668.12. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. HR+/HER2- 早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识(2025 版).中华肿瘤杂志. 2025, 47(7):599-616.13. Fasching PA, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC) receiving adjuvant ribociclib (RIB) plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) vs NSAI alone: NATALEE 5-y outcomes. 2026 ESMO BC, 230P.14. ESMO-MCBS Scorecards. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards15. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 3.2026. J Natl Compr Canc Netw 2026.16. Francis PA, et al. 15-year outcomes for women with premenopausal hormone receptor-positive early breast cancer (BC) in the SOFT and TEXT trials assessing benefits from adjuvant exemestane (E) + ovarian function suppression (OFS) or tamoxifen (T)+OFS. 2025 ASCO. 505.
8. Yuan, Q., Tan, R. J. & Liu, Y. Myofibroblast in kidney fibrosis: origin, activation, and regulation. Adv. Exp. Med. Biol. 1165, 253–283 (2019).
9. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature 589, 281–286 (2021).
10. Kramann, R. et al. Perivascular Gli1+ progenitors are key contributors to injury- induced organ fibrosis. Cell Stem Cell 16, 51–66 (2015).
11. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat. Rev. Nephrol. 18, 545–557 (2022).
12. Zhong, Y., Menon, M. C., Deng, Y., Chen, Y. & He, J. C. Recent advances in traditional chinese medicine for kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 66, 513–522 (2015).
13. Yang, L., Wang, B., Ma, L. & Fu, P. Traditional Chinese herbs and natural products in hyperuricemia-induced chronic kidney disease. Front. Pharm. 13, 971032 (2022).
14. Guo, L. et al. Targeted delivery of celastrol to mesangial cells is effective against mesangioproliferative glomerulonephritis. Nat. Commun. 8, 878 (2017).
15. Zhong, Y. et al. Arctigenin attenuates diabetic kidney disease through the activation of PP2A in podocytes. Nat. Commun. 10, 4523 (2019).
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
声 明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有,欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。