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乳腺癌是我国女性最为常见的恶性肿瘤之一。2022年，我国女性乳腺癌新发病例约35.72万例，死亡病例约7.5万例，分别占同期全部恶性肿瘤新发病例及死亡病例的15.59%与7.94%[1]。激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性（hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative， HR+/HER2-）是晚期乳腺癌最常见的分子亚型，约占70%。长期以来，内分泌治疗（endocrine therapy， ET）是HR+/HER2-晚期乳腺癌的基础治疗方案，而ET耐药仍是临床实践中面临的核心挑战。
近年来，随着乳腺癌分子生物学机制研究的不断深入，以细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂为代表的靶向治疗药物取得突破性进展，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗步入“精准靶向时代”。目前，CDK4/6抑制剂联合ET已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，可显著延长患者的生存期。此外，针对ET耐药机制研发的多种新型靶向药物陆续问世，如PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂、口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader， SERD）、抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）及蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera， PROTAC）等，为ET或CDK4/6抑制剂耐药患者提供了更多治疗选择（图1）。
本文旨在系统综述HR+/HER2-晚期乳腺癌的最新治疗进展，重点阐述一线治疗方案的优化策略、耐药后的治疗选择及新兴疗法的前沿探索，以期为临床诊疗决策提供循证参考，并对未来个体化精准治疗的发展方向进行展望。
1 晚期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗
1.1 CDK4/6抑制剂联合ET
细胞周期蛋白D1（cyclin D1）可与CDK4/6结合并相互作用，促进视网膜母细胞瘤（retinoblastoma， RB）基因产物的磷酸化，进而推动细胞周期通过G1期检查点进入S期[2]。因此，Cyclin D-CDK4/6-RB信号通路的异常激活可导致肿瘤细胞增殖失控。在HR+/HER2-乳腺癌中，CDK4/6是驱动肿瘤发生与进展的关键分子，已成为重要的治疗靶点。目前，全球已有哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利及达尔西利等多个CDK4/6抑制剂获批用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的治疗。多项国际多中心Ⅲ期随机对照研究证实，不同CDK4/6抑制剂在一线治疗及ET治疗后进展的患者中均有获益（表1）。
长期以来，对伴有内脏危象（如弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移及肺癌性淋巴管炎等）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，化疗通常被认为是更优选的治疗策略。然而，该传统观念正不断受到前瞻性临床研究证据的挑战。RIGHT Choice研究是一项Ⅱ期临床试验，首次在侵袭性特征显著的患者群体中头对头比较了瑞波西利联合ET与化疗（多西他赛联合卡培他滨、紫杉醇联合吉西他滨、卡培他滨联合长春瑞滨）的疗效。该研究共入组222例具有侵袭性特征的患者（即有症状的内脏转移、疾病进展迅速或伴有明显症状的非内脏转移），其中47.7%存在内脏危象。结果显示，瑞波西利联合ET组mPFS达到21.8个月，较化疗组（12.8个月）显著延长（HR=0.61）[19]；且无论是否存在肝转移，瑞波西利联合ET组患者较化疗患者均有明显获益[20]。因此，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版）》明确推荐，对于ER>10%的晚期乳腺癌患者，无论是否伴有内脏危象，以ET为基础的治疗方案仍为优选策略[21]。
尽管CDK4/6抑制剂联合ET治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但其临床应用仍受不良反应（如骨髓抑制、消化道反应等）及经济负担等因素制约。Ⅲ期SONIA研究[22-23] 旨在探索CDK4/6抑制剂的最佳使用时机。该研究共纳入1 050例患者，随机分配至两组：A组接受AI+CDK4/6抑制剂一线治疗，疾病进展后接受氟维司群单药治疗；B组接受AI一线治疗，疾病进展后接受氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，一线使用CDK4/6抑制剂虽可带来5个月PFS2的获益（31.9个月vs. 26.7个月，HR=0.82，95% CI：0.71~0.94，P=0.01），但并未改善OS（47.9个月vs. 48.1个月，HR=0.91，95% CI：0.77~1.07，P=0.24），且≥3级不良事件发生率显著增加（86% vs. 76%）。亚组分析提示，绝经前患者可能从一线CDK4/6抑制剂治疗中获得OS益处（未达到 vs. 35.3个月，HR=0.53，95% CI：0.27~1.02，P=0.01）。
此外，由中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队牵头开展的Ⅲ期MECCA研究[24]探索了卡培他滨节拍化疗+AI在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗中的有效性和安全性。结果显示，与AI单药组相比，联合组患者mPFS（20.9个月vs. 11.9个月，HR=0.58，95% CI：0.43~0.76）及OS（未达到vs. 45.1个月，HR=0.58，95% CI：0.37~0.93）均显著延长，且患者总体耐受性良好，绝大多数不良事件为1~2级。该研究结果为临床诊疗提供了新的思路与选择：对于肿瘤负荷较小、生活质量未受明显影响的患者，或因经济条件限制无法使用CDK4/6抑制剂的患者，卡培他滨节拍化疗联合ET或延迟使用CDK4/6抑制剂也是可行的治疗策略。
1.2 CDK4/6抑制剂联合靶向治疗
1.2.1 CDK4/6抑制剂联合PI3K抑制剂
PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中常见的突变基因之一，30%~50%的晚期患者存在该基因突变[24]。已有研究证实，PI3K通路异常激活与CDK4/6抑制剂获得性耐药的发生密切相关。针对继发性ET耐药且携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，INAVO120研究[26]显示，伊那利塞（PI3Kα/δ抑制剂）+哌柏西利+氟维司群组mPFS显著延长至17.2个月，较对照组（哌柏西利+氟维司群）的7.3个月延长了9.9个月（HR=0.42，95% CI：0.32~0.55，P<0.000 1）；mOS达34.0个月，较对照组延长了7.0个月（HR=0.67，95% CI：0.48~0.94，P=0.019）；ORR提升至62.7%，显著高于对照组的28.0%。此外，针对ET敏感且携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，INAVO123研究（NCT06790693）正在评估一线伊那利塞+哌柏西利+来曲唑对比哌柏西利+来曲唑的疗效，其结果值得期待。
1.2.2 CDK4/6抑制剂联合SERD
ERα由ESR1基因编码，该基因发生突变可诱导ER构象性激活，是导致ET耐药的最常见机制之一。ESR1突变在原发性晚期乳腺癌中较为罕见（<5%），但在AI治疗后进展的患者中检出率（约40%）显著上升[27]。SERD是一类非甾体双功能分子，既可竞争性拮抗雌激素与ER的结合，又可诱导E3泛素连接酶介导的蛋白酶体降解，从而实现对ER信号通路的双重抑制。氟维司群是首个应用于临床的SERD，采用肌内注射方式给药。Ⅲ期PADA-1研究[28-29]首次探索了基于液体活检指导的早期干预策略：在CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗期间，经循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）监测发现ESR1突变但影像学未进展的患者，被随机分配至换用氟维司群组与继续AI治疗组。结果显示，换用氟维司群组的PFS显著优于继续AI治疗组（12.8个月 vs. 5.8个月，HR=0.54，95% CI：0.38~0.75，P=0.000 3）。新一代口服SERD的研发进一步推动了该领域的进展。camizestrant已在既往研究中展现出优于氟维司群的疗效潜力[30]。SERENA-6研究[31]进一步评估了其在ctDNA指导下早期换药策略中的应用价值。该研究纳入接受AI联合CDK4/6抑制剂一线治疗至少6个月后、ctDNA检出ESR1突变但影像学未进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机分配至换用camizestrant联合CDK4/6抑制剂组与继续原AI联合CDK4/6抑制剂组。结果显示，换用camizestrant联合CDK4/6抑制剂组mPFS显著延长（16.0个月vs. 9.2个月，HR=0.44，95% CI：0.31~0.60，P<0.000 1），且各亚组获益一致。其中，入组患者在随机化前接受AI联合CDK4/6抑制剂的中位治疗时长约为23个月，提示该早期换药策略可在一线治疗获得持久获益的基础上进一步延长疗效窗口。上述研究共同表明，对于ESR1突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，SERD的治疗活性优于AI。基于此，头对头比较一线治疗疗效的Ⅲ期SERENA-4研究（NCT04711252）正在开展中，旨在评估camizestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联合哌柏西利的疗效与安全性，其结果将为口服SERD能否取代AI成为一线标准治疗提供重要循证依据。
2 CDK4/6抑制剂耐药后的选择
随着CDK4/6抑制剂联合ET成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，其耐药后的管理已成为临床实践中最具挑战性的核心问题之一。目前，对于一线CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者，尚未建立统一的标准序贯治疗方案，治疗方案的选择需综合考量耐药机制、生物标志物状态、既往治疗疗效及患者体力状况等因素。当前可供选择的治疗策略主要包括：换用另一种ET单药、继续使用CDK4/6抑制剂，以及ET联合依维莫司（mTOR抑制剂）。对于存在PIK3CA体细胞突变的患者，采用alpelisib（PI3K抑制剂）或卡匹色替（AKT通路抑制剂）联合ET；对于存在BRCA1/2胚系突变的患者，采用奥拉帕利或他拉唑帕利（PARP抑制剂）、ADC和传统化疗。
2.1 PAM通路抑制剂
PAM通路基因改变引发的通路活化被认为是导致乳腺癌ET耐药的主要驱动因素之一，该通路上的核心分子PI3K、AKT及mTOR成为药物研发的热点方向。
针对PI3K抑制剂，Ⅲ期SOLAR-1研究[32]评估了alpelisib联合氟维司群在既往AI耐药且携带PIK3CA突变患者中的疗效。结果显示，联合治疗组较氟维司群单药组显著改善了患者的PFS（11.0个月vs. 5.7个月）和ORR（26.6% vs. 12.8%），但未改善OS。该研究中仅6%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。Ⅱ期BYLieve研究[33]进一步证实，对于携带PIK3CA突变且经CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，氟维司群联合alpelisib仍可带来临床获益，mPFS为7.3个月。针对CDK4/6抑制剂耐药且同时存在PIK3CA和ESR1共突变的患者，giredestrant（口服SERD）联合伊那利塞治疗的mPFS为9.2个月，ORR为40.0%，其中完全缓解（complete remission， CR）率为7.5%[34]，提示双重阻断耐药相关通路也是可选治疗方案。正在进行的INAVO-121研究（NCT05646862）将在CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，比较伊那利塞/alpelisib+氟维司群的疗效。这项头对头比较两种PI3K抑制剂疗效的研究将为后续患者的治疗选择提供参考。此外，VIKTORIA-1研究[35]证实，在CDK4/6抑制剂治疗进展后的PIK3CA野生型患者中，PAM抑制剂也可改善患者PFS，与氟维司群单药（2.0个月）相比，gedatolisib（静脉注射型PI3K/mTOR双重抑制剂）+哌柏西利+氟维司群（9.3个月）和gedatolisib+氟维司群（7.4个月）的PFS均显著延长。
针对AKT抑制剂，Ⅲ期CAPItello-291研究[36]评估了卡匹色替联合氟维司群在AI治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，在总体人群中，卡匹色替联合组mPFS显著优于氟维司群单药组（7.2个月vs. 3.6个月，HR=0.60，95% CI：0.51~0.71）；在AKT通路异常（携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）的人群（占40.8%）中，联合组获益更为突出（7.3个月vs. 3.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38~0.65）。值得注意的是，该研究中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗[37]，提示该方案在CDK4/6抑制剂经治人群中同样具有临床应用价值。CAPItello-291研究[38]的中国人群数据进一步验证了上述结果。在中国亚组中，卡匹色替联合氟维司群与氟维司群单药治疗的mPFS在总人群中分别为6.9个月和2.8个月（HR=0.51，95% CI：0.34~0.76）；在AKT通路异常人群中，两组mPFS分别为5.7个月和1.9个月（HR=0.41，95% CI：0.19~0.85），其中既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别为38.0%和36.5%。另一个AKT抑制剂ipatasertib联合氟维司群，相比氟维司群单药治疗，亦可显著改善CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-乳腺癌患者总人群（5.32个月vs. 1.94个月，HR=0.61，95% CI：0.46~0.81，P=0.000 7）及AKT通路异常人群（5.45个月vs. 1.91个月，HR=0.47，95% CI：0.31~0.73，P=0.000 5）的mPFS[39]。
针对mTOR抑制剂，BOLERO-2研究纳入了NSAI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，与依西美坦单药相比，依维莫司联合依西美坦可显著延长患者的mPFS（7.8个月vs. 3.2个月，HR=0.45，95% CI：0.38~0.54，P<0.000 1）[40]，但并未显著延长mOS（31.0个月vs. 26.6个月，HR=0.89，95% CI：0.73~1.10，P=0.14）[41]。因该研究开展较早，缺乏在CDK4/6抑制剂广泛应用后相关人群的高级别临床证据。近年来，多项小样本研究探索了依维莫司在CDK4/6抑制剂经治人群中的应用价值。一项针对哌柏西利治疗后进展患者（n=41）的研究显示，依维莫司单药治疗的mPFS为4.2个月，mOS为18.7个月，ORR为17.1%[42]。另一项研究对比了依维莫司联合依西美坦在CDK4/6抑制剂经治人群（17/43）与未使用过CDK4/6抑制剂人群（26/43）中的疗效，结果显示，两组mPFS无明显差异（3.6个月vs. 4.2个月），但mOS呈现改善趋势（15.6个月vs. 11.3个月）[43]。西班牙一项回顾性研究显示，依维莫司联合ET在CDK4/6抑制剂治疗后进展患者中的mPFS为6.0个月，其中既往CDK4/6抑制剂使用时间>18个月的患者PFS获益更为显著（8.7个月）[44]。这些研究提示，在CDK4/6抑制剂进展后，ET联合依维莫司仍可能是一种有效的治疗策略。然而，受限于样本量较小且多为回顾性设计，上述结论尚需大规模前瞻性随机对照研究进一步验证。
2.2 口服SERD
口服SERD克服了氟维司群需肌内注射的局限性及生物利用度较低的问题，尤其在ESR1突变型乳腺癌中展现出显著疗效，为CDK4/6抑制剂经治患者提供了新的ET选择。
elacestrant是首个在Ⅲ期研究中证实疗效的口服SERD。EMERALD研究[45]纳入CDK4/6抑制剂经治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机分为elacestrant组或标准ET方案组（对照组）。结果显示，在总人群中，elacestrant组mPFS显著优于对照组（2.8个月vs. 1.9个月，HR=0.70，95% CI：0.55~0.88，P=0.002）；在ESR1突变患者中，elacestrant组mPFS获益更为突出（3.8个月vs. 1.9个月，HR=0.55，95%CI：0.39~0.77，P=0.000 5）。进一步分析显示，在既往CDK4/6抑制剂联合ET获益时间≥12个月的ESR1突变患者中，elacestrant组mPFS可达8.6个月，而对照组仅为1.9个月（HR=0.41，95% CI：0.26~0.63，P<0.014）[46]。另一个针对口服SERD imlunestrant（Imlu）的Ⅲ期EMBER-3研究[47-48]纳入了AI经治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中59.8%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在ESR1突变患者中，Imlu组与标准治疗组（standard of care，SOC）的mPFS分别为5.5个月和3.8个月（P<0.001），表明Imlu单药可有效克服ESR1突变导致的ET耐药。此外，Imlu与阿贝西利联合治疗展现出强大的协同效应，在所有患者中，联合治疗的mPFS达到10.9个月。在ESR1突变患者中，Imlu组mOS为34.5个月，SOC组为23.1个月（HR=0.60，95% CI：0.43~0.86，P=0.004 3），Imlu联合阿贝西利组mOS尚未达到。camizestrant作为新一代口服SERD及完全ER拮抗剂，展现出强大的ER降解能力。Ⅱ期SERENA-2研究[49]中，50%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在ESR1突变患者中，与氟维司群（2.2个月）相比，camizestrant 75 mg剂量组（6.3个月）和150 mg剂量组（9.2个月）PFS均显著延长，在总人群中，PFS也获得显著改善；而在既往使用过CDK4/6抑制剂的患者中，camizestrant 75 mg剂量组和150 mg剂量组的mPFS分别为5.5个月和3.8个月，均优于氟维司群组的2.1个月。Ⅲ期evERA BC研究在CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了giredestrant联合依维莫司对比ET联合依维莫司的疗效。结果显示，在ESR1突变患者中，与ET联合依维莫司组相比，giredestrant联合依维莫司组mPFS显著延长（5.45个月vs. 9.99个月，HR=0.38，95% CI：0.27~0.54，P<0.000 1）；在总人群中，giredestrant联合依维莫司组的mPFS也获得显著改善（8.77个月vs. 5.49个月，HR=0.56，95% CI：0.44~0.71，P<0.000 1）[50]。上述研究提示，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，无论ESR1基因状态如何，口服SERD均是较优选择。
2.3 ADC
ADC是一类由细胞毒性药物、单克隆抗体及连接子组成的药物，通过将单克隆抗体的高度特异性与细胞毒性药物的强效杀伤力相结合，可将细胞毒性药物定向输送至肿瘤细胞并有效释放，在杀伤肿瘤细胞的同时最大限度降低对正常细胞的损伤，进而减少不良反应的发生[51]。目前，针对不同靶点的ADC已展现出显著的临床价值。其中，靶向HER2的德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd），以及靶向TROP2的戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan， SG）、德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan， sac-TMT）等在ET耐药HR+/HER2低表达乳腺癌治疗领域均显示出强劲的抗肿瘤活性。
T-DXd的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究[52-53]是一项开创性临床试验，首次证实了T-DXd在HER2低表达（IHC 2+/FISH-、IHC 1+）晚期乳腺癌中的卓越疗效。该研究允许入组患者既往接受过1~2线化疗。在HR+/HER2低表达患者中，约70%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，T-DXd组与医师选择的化疗（treatment of physician's choice of chemotherapy， TPC）组mPFS分别为9.6个月和4.2个月（HR=0.37，95% CI：0.30~0.46），mOS分别为23.9个月和17.6个月（HR=0.69，95% CI：0.55~0.87），且无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均能获得一致的PFS获益。进一步的Ⅲ期DESTINY-Breast06研究[54]纳入了HR+/HER2低表达或HER2超低表达（IHC 0、伴细胞膜染色）的患者，且大部分患者（90.4%）曾在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组较化疗组mPFS显著延长（13.2个月vs. 8.1个月，HR=0.62，95% CI：0.52~0.75）；在HER2超低表达人群中，T-DXd组同样呈现出PFS获益趋势（13.2个月vs. 8.3个月，HR=0.78，95% CI：0.50~1.21），尽管未达到统计学显著性，但获益方向与总体人群一致。进一步的探索性ctDNA分析显示，无论基线是否存在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2基因突变，T-DXd相较于化疗均显示出一致的疗效获益[55]。
TROP2在90%以上的ER+/HER2-乳腺癌细胞中高表达[56]，是ADC研发的重要靶点之一。SG的Ⅲ期TROPiCS-02研究[57]纳入既往接受过CDK4/6抑制剂治疗且至少接受过一线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，SG组mPFS（5.5个月vs. 4.0个月）和mOS（14.4个月vs. 11.2个月）较化疗组显著延长。针对以中国人群为主的亚洲患者开展的SG桥接研究EVER-132-002[58]显示，SG组与化疗组的mPFS分别为4.3个月和4.2个月（HR=0.67，95% CI：0.52~0.87，P=0.002 8），mOS分别为21.0个月和15.3个月（HR=0.64，95% CI：0.47~0.88，P=0.006 1），获益幅度相对有限。Dato-DXd的Ⅲ期TROPION-Breast01研究[59]纳入经ET进展且接受过1~2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中约80%既往使用过CDK4/6抑制剂。结果显示，Dato-DXd组mPFS较研究者选择的化疗（investigator’s choice of chemotherapy， ICC）组显著改善（6.9个月vs. 4.9个月，HR=0.63，95% CI：0.52~0.76，P<0.000 1），各亚组获益趋势一致。然而，在OS方面，两组无显著差异（18.6个月vs. 18.3个月，HR=1.01）[60]，提示该方案可有效延缓疾病进展，但尚未转化为生存获益。该研究的中国亚组（83例患者）分析显示，Dato-DXd组较ICC组mPFS获益更为显著（8.1个月vs. 4.2个月，HR=0.54，95% CI：0.30~0.96，P=0.032 9）[61]。此外，由我国四川科伦博泰公司自主研发的sac-TMT也在HR+/HER2-晚期乳腺癌中展现出较好的疗效。Ⅱ期OptiTROP-Breast02研究[62]纳入CDK4/6抑制剂和化疗经治患者，结果显示，sac-TMT组较ICC组mPFS显著延长（8.3个月vs. 4.1个月，HR=0.35，95% CI：0.26~0.48，P<0.000 1），ORR亦显著提升（41.5% vs. 24.1%），为其后续研发与临床应用提供了有力依据。
综上所述，多项临床研究已充分证实，以T-DXd、SG、Dato-DXd及Sac-TMT为代表的ADC，在ET耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌中展现出显著的抗肿瘤活性。ADC已成为CDK4/6抑制剂经治患者重要的后线治疗选择，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南亦将其列为优先推荐方案。
2.4 CDK4/6抑制剂再挑战
CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者是否可继续使用该类药物（即“跨线治疗”或“再挑战”），是临床实践中备受关注的问题。Ⅱ期MAINTAIN研究[63]结果显示，针对CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，换用瑞波西利联合另一种ET药物较ET联合安慰剂的mPFS显著延长（5.29个月vs. 2.76个月，HR=0.59，95% CI：0.38~0.91，P=0.02）。该研究中86.5%的患者既往接受哌柏西利治疗，提示换用不同CDK4/6抑制剂可能是有效的治疗策略。相反，PACE研究[64]显示，对既往CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者继续使用哌柏西利（>90%的患者继续使用哌柏西利）联合氟维司群在mPFS（4.6个月vs. 4.8个月，HR=1.11）及mOS（24.6个月vs. 27.5个月，HR=1.02）方面均未观察到明显获益。同样，BioPER研究[65]中，既往经哌柏西利治疗的患者再次接受哌柏西利联合ET，mPFS仅2.6个月（95% CI：1.8~6.7），ORR为6.3%。上述结果提示，换用另一种CDK4/6抑制剂（如MAINTAIN研究）可能较持续使用同一种药物（如PACE和BioPER研究）更为有效。不同CDK4/6抑制剂在分子结构、作用机制及耐药谱方面的差异或可解释该现象。Ⅲ期postMONARCH试验[66]进一步评估了换用不同CDK4/6抑制剂的策略。该研究纳入ET联合CDK4/6抑制剂（以哌柏西利或瑞波西利为主）一线治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机接受阿贝西利联合氟维司群或氟维司群单药治疗。结果显示，阿贝西利联合组mPFS显著优于氟维司群单药组（6.0个月vs. 5.3个月，HR=0.73，95% CI：0.57~0.95，P=0.017）。亚组分析提示，无内脏转移、既往CDK4/6抑制剂治疗时间≥12个月的患者从跨线治疗中获益更为显著，可为临床筛选适宜人群提供参考。因此，CDK4/6抑制剂的跨线使用也是可选方案。
2.5 PROTAC和PARP抑制剂
2.5.1 PROTAC
PROTAC是一种新兴的靶向蛋白降解技术，通过构建双功能小分子化合物，一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，通过同时结合使目标蛋白被泛素标记，进而通过泛素-蛋白酶体途径被降解。该技术不仅可有效克服因ER构象改变导致的耐药，而且其分子在催化目标蛋白降解后可循环发挥作用，具有独特的药理学优势。vepdegestrant是一款选择性口服PROTAC类ER降解剂，可靶向降解包括野生型及突变型在内的多种ER蛋白。Ⅲ期VERITAC-2研究[67]在CDK4/6抑制剂经治且携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者中证实，与氟维司群相比，vepdegestrant 可显著延长PFS（5.0个月vs. 2.1个月，HR=0.57，95% CI：0.42~0.77，P<0.001），ORR亦由4.0%提升至18.6%。
2.5.2 PARP抑制剂
在中国Luminal型乳腺癌患者中，BRCA1/2胚系致病性突变检出率约为5.9%，而在有乳腺癌家族史的人群中，该突变率可高达16.5%~52.6%[68]。目前，在乳腺癌领域已获批的PARP抑制剂主要包括奥拉帕利和他拉唑帕利。FABULOUS研究[69]在HER2-乳腺癌患者中证实，氟唑帕利联合阿帕替尼较标准化疗可显著改善BRCA1/2胚系突变患者的预后，其中，HR+患者中约30%既往使用过CDK4/6抑制剂。联合组、氟唑帕利单药组、化疗组的mPFS分别为11.0、6.7、3.0个月（HR=0.60，95% CI：0.40~0.91，P=0.007 9），mOS分别为29.2、31.5、21.5个月，ORR分别为67.3%、43.6%、23.3%，提示氟唑帕利在BRCA1/2胚系突变人群中疗效显著。此外，DOLAF研究[70]纳入ET经治ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，所有患者均携带同源重组修复基因突变、微卫星不稳定或ET耐药相关基因突变，其中86%既往使用过CDK4/6抑制剂。该研究探索了奥拉帕利联合度伐利尤单抗及氟维司群的三联方案，结果显示，mPFS为9.3个月，mOS为30个月，ORR为41%，且整体安全性可控，未出现新增安全性信号。上述结果提示，对于携带BRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，PARP抑制剂单药或联合治疗可作为有效的后线治疗选择。
3 新兴治疗策略
3.1 免疫治疗
免疫治疗的出现已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局，但目前相关临床研究多集中于三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）人群。HR+/HER2-乳腺癌多被归类为“免疫冷肿瘤”，免疫单药治疗疗效普遍欠佳。临床前研究显示，CDK4/6抑制剂可通过增加抗原呈递、促进CD8+ T细胞浸润、上调肿瘤细胞PD-L1表达及减少调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）浸润等途径提升肿瘤微环境的免疫原性，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可发挥协同抗肿瘤作用[71-72]。然而，该联合策略在临床转化中面临严峻的安全性挑战。
一项针对晚期HR+/HER2-乳腺癌的Ⅰ期研究探索了阿贝西利联合帕博利珠单抗及阿那曲唑的疗效，但由于3级中性粒细胞减少、肝炎、间质性肺病发生率较高，且出现2例治疗相关死亡事件，该联合方案的临床应用受到严峻挑战[73]。同时，Ⅱ期NEWFLAME试验也证实，纳武利尤单抗联合阿贝西利+ET存在明显的安全性问题，≥3级中性粒细胞减少、转氨酶升高、肝炎及1例间质性肺病治疗相关死亡，最终导致该研究提前终止[74]。另一项Ⅰ期研究在HR+/HER2-乳腺癌及卵巢癌患者中评估了瑞波西利联合PD-1抑制剂spartalizumab±氟维司群的安全性和疗效，其中乳腺癌患者占73%（24/33）[75]。结果显示，队列A（瑞波西利+spartalizumab）的mPFS约为2个月，无客观缓解患者；队列B（瑞波西利+spartalizumab+氟维司群）的mPFS为9.95个月，ORR为13.3%。但队列A与队列B≥3级不良事件发生率分别为75.0%和66.7%，主要为中性粒细胞减少及转氨酶升高。综上所述，尽管CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）在作用机制上存在协同作用，但目前较高的安全性风险可能严重制约其临床应用。
ADC可诱导免疫原性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern， DAMP），激活巨噬细胞交叉呈递并启动T细胞应答；在此基础上，联合ICI可解除PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制，使ADC触发的免疫效应持续放大[76]。SACI-IO研究评估了SG±帕博利珠单抗在ET经治HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。，结果显示，联合组和SG单药组的mPFS分别为8.4个月和6.2个月（HR=0.76，95% CI：0.47~1.23，P=0.26），mOS分别为16.9个月和17.1个月（HR=0.65，95% CI：0.30~1.41，P=0.28）；安全性方面，联合组未出现新的安全性信号[77]。尽管该研究主要终点未达到统计学差异，但ADC联合ICI在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗价值仍值得进一步探索。
3.2 RET抑制剂
RET致癌基因重排或突变可导致MAPK和PAM通路异常激活，进而驱动细胞增殖。RET融合在乳腺癌中发生率极低，仅占0.1%~0.5%[78]，主要见于HR+/HER2-或TNBC亚型。因其发生率较低且缺乏标准化伴随诊断策略，目前仅建议在高通量测序检测中同步纳入RET融合基因筛查。塞普替尼是一种高选择性RET抑制剂。LIBRETTO-001研究[79]在携带RET基因变异的肿瘤患者中评估了该药物的疗效。该研究共纳入2例RET融合乳腺癌患者，治疗后分别获得部分缓解（partial response， PR）和CR。其中实现CR的患者为46岁绝经前日本女性，基线诊断为ER+右乳腺癌伴多发淋巴结和肺转移，既往接受他莫昔芬和戈舍瑞林一线治疗后进展，对肿瘤组织进行二代测序检出CCDC6-RET融合。该患者接受塞普替尼治疗后临床症状快速改善并获得PR，持续治疗3个月后达到CR[80]。
3.3 FGFR抑制剂
约20%的乳腺癌患者存在成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor， FGFR）基因异常[81]，其中以FGFR1扩增最为常见。FGFR基因异常是ET耐药的重要驱动因素，其机制涉及PAM通路、RAS/RAF/MEK/ERK通路异常激活及cyclin D1过表达[82]。临床证据显示，经CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，ctDNA中FGFR通路异常检出率显著升高；MONALEESA-2研究基线样本分析也表明，FGFR1扩增与患者不良生存预后显著相关[83]。futibatinib（FGFR抑制剂）联合氟维司群（NCT04024436）在CDK4/6抑制剂经治ER+/HER2-伴FGFR1扩增的转移性乳腺癌患者中展现出良好疗效，ORR为18.2%，mPFS为7.2个月，mOS为23.9个月[84]。然而，其他联合治疗方案的临床获益相对有限：一项纳入23例CDK4/6抑制剂经治ER+/HER2-伴FGFR1扩增的转移性乳腺癌患者的Ⅰb期研究中，厄达替尼（FGFR抑制剂）+氟维司群+哌柏西利联合方案的mPFS仅为3个月[85]；ⅡA期RADICAL研究纳入52例ET耐药患者，结果显示，AI联合fexagratinib（FGFR抑制剂）的ORR仅为10%[86]。FGFR高表达可能是预示更佳治疗应答的生物标志物[85-86]。
4 总结与展望
HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已步入精准靶向治疗时代。以CDK4/6抑制剂联合ET为核心的方案已确立一线标准治疗地位。以T-DXd为代表的ADC重塑了CDK4/6抑制剂耐药后的治疗格局，PAM抑制剂等靶向药物为携带特定基因突变的患者提供了精准治疗选择。免疫治疗及针对RET、FGFR等罕见靶点的探索亦展现出初步潜力，但仍需进一步研究验证。未来，随着联合治疗策略的持续优化、新型药物的不断研发上市及生物标志物检测技术的进步，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将更加精准化和个体化。
同时，仍需关注未解决的临床问题：首先，现有治疗策略的最优排序尚未明确，面对不断丰富的治疗选择，如何进行合理序贯与联合，以最大限度延长患者生存期并提高其生活质量，仍是未来研究的核心方向。其次，生物标志物检测的普及与规范化亟待加强，提高PIK3CA、AKT1、BRCA、ESR1等驱动基因检测的可及性与标准化水平，是实施精准治疗决策的重要前提。此外，药物安全性管理同样关键，如ADC相关间质性肺炎等严重不良事件的预防、监测与规范处理，直接影响患者的治疗耐受性与最终临床获益。随着上述问题的逐步解决，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存预后与生活质量将持续改善，实现长期生存的目标有望逐步达成。
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作者：陈冬芍，王树森
通信作者：王树森，中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室/广东省恶性肿瘤临床医学研究中心，博士，主任医师。
内容来源：肿瘤药学杂志
