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“点击蓝字 关注我们黄敏中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长，《药学进展》编委，上海市优秀学术带头人。长期致力于靶向肿瘤代谢的抗肿瘤新药研发和精准治疗策略研究。作为项目负责人研发的 2 个新药在中美两国获批开展临床研究，获授权专利 14 项。作为通信（含共同）作者在 Cancer Cell, Mol Cell, Cell Res, Nat Commun, Cancer Res, J Cell Biol 等发表论文 50 余篇。主持多项国家级项目，包括国家自然科学基金青年科学基金项目（A 类、B 类）、重大研究计划项目、重点项目，以及科技部重大专项、科技合作专项。获中国青年女科学家奖、中国药理学会施维雅青年药理学家奖、药明康德生命化学研究奖、中国科学院卢嘉锡青年人才奖等。靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗进展 PPS 盖厦梦1, 2，黄敏2, 3*（1.南昌大学药学院，江西 南昌330006；2. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海201203; 3.烟台新药创制山东省实验室，山东 烟台264117）[摘要] 精氨酸是一种重要的半必需氨基酸，对于细胞维持正常的生命活动而言至关重要。精氨酸不仅作为底物参与细胞内多条代谢通路，还能作为信号分子直接参与调节细胞信号转导过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞常常会对精氨酸代谢进行重塑，以此来满足自身快速增殖的需求。目前，靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略已进入临床研究阶段。近年来的研究显示，精氨酸在肿瘤微环境中的多种免疫细胞内发挥着重要作用，这为针对精氨酸代谢的肿瘤治疗策略开拓了新的研究方向。综述精氨酸作为代谢物及信号分子所具备的功能，重点讨论精氨酸代谢对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境的调控作用和内在机制，同时阐述靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗的最新进展，旨在为靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略提供有力的理论支持。精氨酸是一种细胞能够自身合成的氨基酸，然而，由于内源合成的精氨酸无法满足细胞生命活动的需求，细胞通常需要通过外源摄取的方式来满足对精氨酸的需求，因此它被称为半必需氨基酸。精氨酸对于细胞维持基本生命活动至关重要。除了参与蛋白质的合成，精氨酸还可通过细胞代谢生成多种中间代谢物，进而参与细胞生命活动。此外，精氨酸能够作为信号分子，直接与细胞中的识别分子结合，激活相关信号通路，从而调控细胞功能。肿瘤细胞对精氨酸高度依赖，干预精氨酸及其相关代谢会影响肿瘤进展。一般认为，肿瘤细胞摄取肿瘤微环境中的精氨酸，导致微环境中精氨酸缺乏，降低了微环境中其他细胞对精氨酸的可及性。精氨酸对肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等都具有重要功能。因此，全面认识精氨酸对肿瘤细胞和微环境细胞的功能，有助于加深对精氨酸疗法的理解。本综述将围绕精氨酸的生物学功能展开，特别聚焦其作为代谢底物和信号分子的作用，分别从肿瘤细胞和微环境细胞的角度展开论述，以期为干预精氨酸代谢的相关治疗策略提供指导。1精氨酸生物学功能概述细胞中的精氨酸主要通过尿素循环合成 [1]。在肾脏和肝脏中，氨基酸代谢产生的氨在氨基甲酰磷酸合成酶 1（carbamoyl phosphate synthetase 1，CPS1）和鸟氨酸转氨甲酰酶（ornithine transcarbamylase，OTC）的催化作用下，转化为瓜氨酸。以瓜氨酸、ATP 和天冬氨酸为底物，经过精氨基琥珀酸合成酶 1（argininosuccinate synthase 1，ASS1）和精氨基琥珀酸裂合酶（argininosuccinate lyase，ASL）催化的 2 步反应，最终转化为精氨酸。 尽管细胞能够内源合成精氨酸，但其合成速率无法满足细胞需求，因此仍需从饮食中摄取。细胞从外界摄取精氨酸依赖于位于细胞膜上的转运蛋白[2]。目前已知的精氨酸转运体主要是阳离子氨基酸转运体（cationic amino acid transporter，CAT）[3]。CAT家族转运体主要包括 CAT-1，CAT-2，CAT-3，CAT-4以及 CAT-14，它们分别由溶质载体 7 家族（solute carrier family 7，SLC7） 基 因 编 码。 不 同 亚 型 的CAT，其表达谱和对精氨酸的转运能力存在较大差异。CAT-1（又称 SLC7A1）对精氨酸具有高亲和力，是精氨酸进入细胞的主要途径之一。CAT-2（又称SLC7A2）是诱导型的精氨酸转运体，包含 2 个亚型，即 CAT-2A 和 CAT-2B。其中，CAT-2A 对精氨酸的亲和力较低，而 CAT-2B 在巨噬细胞中表达，对精氨酸有很高的亲和力 [4]。CAT-3 也参与精氨酸的运输，对精氨酸的亲和力介于 CAT-1 和 CAT-2 之间。人源细胞中特异表达的 CAT-4 不介导氨基酸转运。目前，关于 CAT-14 的研究甚少，有待进一步深入探索。 细胞内存在 3 条精氨酸代谢通路，这些通路可以分解精氨酸，产生多种代谢产物。具体如下：1）精氨酸能够在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的催化下，生成一氧化氮（NO）和 L-瓜氨酸。2）精氨酸能够在精氨酸酶 1（arginase 1，ARG1）或 胍 丁 胺 酶（agmatinase，AGMAT） 的 催 化 下，转化为多胺 [5]。多胺主要包括腐胺（putrescine）、亚 精 胺（spermidine） 和 精 胺（spermine）。 其中，ARG1 催化精氨酸，使其先转化为鸟氨酸，然后鸟氨酸进一步经过鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）的作用生成多胺；AGMAT催化精氨酸转化为胍丁胺，随后胍丁胺再转化为多胺。3）精氨酸和甘氨酸在精氨酸甘氨酸氨基转移酶（arginine glycine aminotransferase，AGAT）的作用下，生成鸟氨酸和胍乙酸酯，鸟氨酸和胍乙酸酯进一步在胍基乙酸 N-甲基转移酶（guanidinoacetate N-methyltransferase，GAMT）的作用下，生成肌酸和S-腺苷同型半胱氨酸。精氨酸也是一类重要的信号分子，能够直接与细胞内的精氨酸感知分子结合，从而启动相关信号通路。目前研究最多的精氨酸感知分子有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）亚基 1 的胞质精氨 酸 传 感 器（cytosolic arginine sensor for mTORC1 subunit 1，CASTOR1）、溶质载体 38 家族成员 9（solute carrier family 38 member 9，SLC38A9）和转运RNA（transfer RNA，tRNA）。CASTOR1 和 SLC38A9主要调控 mTORC1 通路，而精氨酸结合 tRNA 则主要调控一般性调控阻遏蛋白激酶 2（general control non-derepressible 2，GCN2）通路。 CASTOR1 是 mTORC1 的 关 键 调 节 分 子， 它通过与 GATOR2 结合，抑制 GATOR2 对 mTORC1通路的激活。精氨酸能直接结合 CASTOR1，破坏 CASTOR1 与 GATOR2 的相互作用，进而促进mTORC1 信号的活化 [6]。GCN2 通路是细胞应对氨基酸缺乏的重要调控机制。当精氨酸缺乏时，tRNA 结合到核糖体上的效率降低，进而激活 GCN2 信号，导致真核起始因子 2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化增加，从而抑制细胞内的蛋白质合成。同时，GCN2 的激活还会上调精氨酸生物合成途径中关键酶和细胞膜上转运蛋白的表达，帮助细胞在氨基酸限制条件下尽可能维持精氨酸的供应。这些变化有助于细胞在营养压力下生存和维持内环境的稳定 [7]。 此 外，RNA 结合基序蛋白 39（RNA-binding motif protein 39，RBM39）是新近发现的精氨酸结合分子。RBM39 通过与精氨酸结合，促进 RBM39介导的转录功能 [5]。2精氨酸代谢对肿瘤发生发展的影响 2.1 肿瘤细胞的精氨酸代谢重塑及其机制 精氨酸需求增加和代谢更加活跃是肿瘤的代谢特征之一 [8]。在多种肿瘤类型中，常见尿素循环和多胺合成相关代谢酶的表达升高。例如，前列腺癌细胞在增殖过程中持续保持多胺的分泌，这提示存在高水平的多胺代谢 [9]；在乳腺癌患者的血清和唾液样本中，均能检测到 ARG1 活性升高，且该活性升高与肿瘤患者的预后显著相关 [10]；在头颈部鳞状细胞癌中，常见 ARG1 的激活，这会导致多胺生物合成增多，进而促进肿瘤生长 [11]。 值得一提的是，在尿素循环广泛上调的同时，多种肿瘤中常出现精氨酸自身合成障碍的现象，这主要是由 ASS1 表达水平下调导致的 [12]。例如，在约 45% 的小细胞肺癌肿瘤组织和 50% 的肿瘤细胞株中，几乎不表达 ASS1[13]。在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、恶性黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、前列腺癌和肾癌中，ASS1 启动子区域的表观遗传沉默，从而造成 ASS1 表达下调。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）激活能够抑制 ASS1 的表达 [14]。ASS1 下调导致的精氨酸合成障碍，也被称为“精氨酸营养缺陷（arginine auxotrophy）”[15]。深入研究发现，肿瘤细胞 ASS1 表达降低有利于细胞质中天冬氨酸的累积，这些天冬氨酸可用于补给嘧啶核苷酸的合成，进而有助于维持肿瘤细胞的生长优势 [16]。此外，在一部分铂类药物敏感的肿瘤，包括原发性卵巢癌、胃癌和结直肠癌中，表现出 ASS1 高表达的特征，这可能是受到促炎细胞因子调节 [17]。在胃癌细胞中，ASS1 表达上调，而沉默 ASS1 表达会抑制精氨酸合成，显著抑制胃癌细胞的迁移以及胃癌肿瘤的肝转移 [18]。 肿瘤细胞存在精氨酸合成障碍，这使得细胞更加依赖利用细胞膜上的转运体摄取外源精氨酸。在肿瘤组织中，已发现 SLC7A1，SLC7A3，SLC7A4等参与精氨酸摄取的几种转运蛋白水平上调 [5]。在精氨酸缺乏的情况下，肿瘤细胞能够上调转运体表达，增加对外源精氨酸的摄取。例如，在 HCC 中，精氨酸剥夺能诱导转运体 SLC7A1 的表达，并且肿瘤细胞依赖于该转运体确保摄取足够的精氨酸，以支持肿瘤生长 [7]。在骨肉瘤细胞中，信号调节蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPA）通过稳定特异性蛋白 1（specificity protein 1，SP1）的表达，促进 SLC7A3 的表达，进而增加精氨酸摄取，推动骨肉瘤细胞上皮间质转化和转移 [19]。2.2 精氨酸代谢对肿瘤细胞的影响 精氨酸通过生成 NO、多胺、肌酸等多种代谢物，参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程，在肿瘤发生发展中发挥重要作用（见图 1）。例如，NO 作为氮氧化合物，具有促进血管生成、肿瘤转移、抗细胞凋亡和抗宿主免疫反应等作用 [20]。在肿瘤患者中，检测到 NOS 表达水平升高及 NO 含量增加，且二者与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达、血管生成和转移高度相关 [20]。NO 通过激活局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）信号，促进细胞的迁移运动 [21-22]。在胰腺癌细胞中，NO 通过激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路以及 Ras 同源基因家族成员 A（Ras homolog gene family，member A，RhoA）信号，促进细胞的侵袭性 [23]。NO 诱导的遗传不稳定性可能导致肿瘤细胞的异质性，进而影响肿瘤的发展和对治疗的抵抗 [24]。 精氨酸能被 ARG1 和精氨酸脱羧酶（arginine decarboxylase，ADC）代谢产生多胺，多胺通过多种方式调控肿瘤生长。多胺参与蛋白质的翻译后修饰，多胺化修饰通过影响蛋白质的活性来促进细胞增殖；多胺能与 DNA，RNA 以及骨髓细胞瘤病毒基因（myelocytomatosis viral oncogene，c-Myc）编码的转录因子 c-MYC [25] 和活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的亚基 c-Jun [26] 结合，影响基因的转录和表达；多胺能通过调节自噬过程，影响肿瘤细胞的生存和死亡。此外，多胺还能通过影响 Rho GTP 酶（包括 RhoA，Rac1，Cdc42）的功能，来影响细胞的运动迁移 [27]。精氨酸的另一重要代谢产物肌酸是一种辅助为肌肉和神经细胞提供能量的有机酸，被广泛用于增加肌肉质量和改善运动功能。近年来，肌酸在肿瘤中的作用逐渐得到关注。早期的研究表明，肌酸及其类似物环肌酸可以抑制肿瘤的生长，具有抗肿瘤的潜力 [28-30]。近期研究表明，膳食补充肌酸能够通过激活单极纺锤体激酶 1（monopolar spindle kinase 1，MPS1），使 Smad2/3 磷酸化，进而促进下游靶基因的表达，最终导致肿瘤的转移 [31]。在不同的研究中，肌酸显示出不同的作用，但造成这一差异的内在原因仍有待进一步探索。 此外，精氨酸也能够作为信号分子调控肿瘤细胞增殖（见图 1）。例如，精氨酸调节 mTOR 介导的蛋白质合成、脂质合成和核苷酸合成这 3 种合成代谢途径，从而影响肿瘤细胞的增殖 [32]。有研究表明，在胰腺癌中，精氨酸剥夺抑制 mTOR 和p70S6K 的激活，导致 PI3K/AKT 通路失活 [33]。此外，SLC38A9 被认为是一种潜在的溶酶体精氨酸感受器，能在精氨酸的辅助下将溶酶体内的亮氨酸转运至溶酶体外，激活 mTORC1 信号 [34]，促进肿瘤细胞增殖。精氨酸与 RBM39 结合，调节其作为转录因子及影响 RNA 剪接体的功能，进而调控下游靶基因的转录 [5]，影响代谢相关基因的表达，调控HCC 细胞的代谢重编程，正反馈促进精氨酸的吸收，从而促进 HCC 细胞的生长和增殖 [5]。此外，精氨酸剥夺会诱导肝癌细胞内 GCN2 磷酸化，引起 p21 的积累，导致 HCC 细胞的细胞周期停滞 [7]。3精氨酸代谢对肿瘤微环境免疫细胞的影响精氨酸对于肿瘤微环境中其他细胞也具有重要的作用，特别是对微环境中的免疫细胞具有深远的影响。肿瘤微环境中精氨酸的匮乏，使得肿瘤细胞与免疫细胞之间、免疫细胞与免疫细胞之间存在精氨酸竞争关系（见图 2）。例如，在肿瘤微环境中，巨噬细胞对精氨酸的利用与 T 细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）形成了精氨酸竞争关系，导致 T 细胞和 NK 细胞出现精氨酸缺乏的情况，进而造成细胞增殖和功能障碍，形成免疫抑制的肿瘤微环境。3.1 精氨酸代谢对 T 淋巴细胞的影响 1968 年的一项开创性研究首次证明，当培养基中缺乏精氨酸时，会抑制淋巴细胞的活化和增殖 [35]。精氨酸缺乏导致 T 细胞产生白介素-2（interleukin-2，IL-2）减少，早期激活标志物 CD25 和 CD69 的表达量降低，并抑制 T 细胞糖酵解 [36-37]；反之，补充提高精氨酸能诱导激活的 T 细胞由糖酵解转变为氧化磷酸化，促使产生更多中央型记忆 T 细胞并提高细胞存活率 [38]。后续研究进一步证实了精氨酸对 T 细胞活化和增殖的重要性 [39]。在缺乏精氨酸的情况下，T 细胞会下调 CD3ζ 链，致使 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号受损，影响 T 细胞的增殖和功能，其机制与 GCN2 激活相关 [40-41]。值得注意的是，精氨酸缺乏也会影响佛波醇肉豆蔻酸酯（phorbol myristate acetate，PMA）刺激的 T 细胞增殖，而该刺激激活 T 细胞并不依赖于 TCR 受体表达 [42]，这提示精氨酸耗竭对 T 细胞增殖的抑制作用并非完全由 CD3ζ 表达和 TCR 信号介导 [43]。精氨酸缺乏还会导致 T 细胞的细胞周期蛋白 D3（cyclin D3）和细胞周期蛋白依赖性激酶 4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）的表达减少，造成细胞周期阻滞，使增殖减慢 [44]。 体内的瓜氨酸可以转化为精氨酸。在精氨酸匮乏的情况下，活化的 T 细胞可以通过 ASL 及 ASS1将瓜氨酸转化为精氨酸，从而恢复 T 细胞的增殖 [45]。另外，精氨酸的代谢物 NO 衍生的过氧亚硝酸盐可以通过硝化酪氨酸残基，阻断 T 细胞激活所需的蛋白酪氨酸磷酸化过程，进而抑制 T 细胞增殖。有研究表明，精氨酸的另一代谢物肌酸的摄取对 CD8+ T细胞的抗肿瘤活性至关重要。敲除肌酸转运蛋白基因 SLC6A8 的小鼠，其 CD8+ T 细胞无法摄取肌酸，导致 CD8+ T 细胞的效应分子，如 IL-2 和干扰素-γ（interfron-γ，IFN-γ）等，表达减少，而共抑制分子程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）表达增加，抗肿瘤能力降低 [30]。与 CD8+ T 细胞类似，精氨酸能够影响 CD3/CD28 信号对 CD4+ T 细胞激活的调控 [38]。此外，对于 CD4+ T 细胞的不同亚群，精氨酸也存在异质性的调节作用。例如，精氨酸代谢物多胺，通过影响 eIF5A 的羟丁赖氨酸修饰（hypusination），重塑表观遗传修饰，进而影响辅助性 T 细胞（helper T cell，Th cell）的分化状态 [46]。单细胞测序发现，在促炎性 Th17 细胞中，多胺代谢相关基因表达升高，而在抑炎性调节性 T 细胞（regulator T cell，Treg cell）中，多胺代谢基因的表达则降低。通过基因敲除或采用抑制剂干预多胺代谢，会促进 Th1 细胞分化为 Treg 细胞 [47]。此外，有研究发现，精氨酸匮乏的肿瘤微环境，更有利于 Treg 细胞发挥免疫抑制功能 [48]。而在 Th1 细胞中，ARG1 则具有负反馈调节作用，ARG1 缺失时会促进 Th1 依赖的抗病毒能力 [49]。但该研究也发现，ARG1 缺失后，细胞内多胺含量没有明显变化，同时伴随着谷氨酰胺代谢重塑，其中的分子机制有待进一步解析。上述研究共同表明，不同亚型的 CD4+ T 细胞对于精氨酸的利用和需求存在较大的异质性，深入的机制尚有待探究。3.2 精氨酸代谢对 NK 细胞的影响 精氨酸对 NK 细胞功能的影响很早就受到了关注。在健康志愿者和乳腺癌患者中，补充精氨酸可增强 CD56+ NK 细胞在体内外的细胞毒活性 [50]；相反，剥夺精氨酸能够抑制 NK 细胞增殖，下调 NKp46 和 NKp30 激活受体的表达， 减少细胞毒性和 IFN-γ 的分泌 [51]。 在 NK 细胞中，精氨酸主要通过 NOS 通路发挥作用，NK 细胞组成性表达 NOS3。NK 细胞通过 NOS3 代谢精氨酸产生的 NO，能够抑制 NK 细胞过度激活导致的死亡。此外，NOS 抑制剂 NG-单甲基-L-精氨酸（NG-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）和 Nω - 硝 基-L-精氨酸甲酯（Nω-nitro-L-arginine-methyl ester，L-NAME）能够部分抑制 NK 细胞的细胞毒作用 [52]。而精氨酸是否参与了 NK 细胞其他代谢通路，或者作为信号分子发挥功能，目前人们的认识还十分有限。3.3 精氨酸代谢对巨噬细胞的影响 精氨酸代谢是调节巨噬细胞功能的重要因素。精氨酸的代谢模式对于巨噬细胞的极化至关重要，M1 型和 M2 型巨噬细胞的精氨酸代谢途径存在显著的差异。M1 型巨噬细胞主要表达诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）， 代 谢 精氨酸产生 NO 和瓜氨酸。NO 具有一定促炎作用以及清除病原体的能力，同时能够造成线粒体损伤，抑制 M1 型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞分化 [53]。而瓜氨酸能够直接结合 Janus 激酶 2（Janus kinase 2，JAK2），通过抑制 JAK2/信号转导和转录激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）信号通路，以负反馈的方式抑制促炎巨噬细胞的活化，避免过度的炎症反应 [54]。M2 型巨噬细胞主要表达 ARG1，将精氨酸水解成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸进一步合成亚精胺，促进 eIF5A 发生羟丁赖氨酸修饰，促进氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHO）相关蛋白的翻译，维持三羧酸循环和电子传递链的完整性，对M2 型巨噬细胞起到正向调控作用 [55]。 精氨酸的另一代谢物肌酸在巨噬细胞的极化过程中也发挥着重要作用。在 IFN-γ 诱导的巨噬细胞活化过程中，IFN-γ 抑制溶质载体 6 家族成员 8（solute carrier family 6 member 8，SLC6A8）介导的肌酸摄取，肌酸通过阻碍 IFN-γ 受体 2（interfron-γ receptor 2，IFN-γR2） 与 JAK2 相互作用来抑制STAT1 的 磷 酸 化， 从 而 抑制 STAT1 靶基因（ 如iNOS）的表达，抑制巨噬细胞向 M1 型极化，进而削弱宿主清除细菌的能力。在 IL-4 诱导的巨噬细胞极化过程中，也能增加肌酸摄取，后者通过提升染色质重塑复合物 SWI/SNF 活性，维持 ARG1 启动子染色质的开放程度，促进其基因表达，从而促进巨噬细胞向 M2 型极化，并增强机体招募嗜酸性粒细胞的能力。此外，M2 型巨噬细胞通过代谢精氨酸产生多胺，维持巨噬细胞的胞葬（efferocytosis）作用，促进组织修复 [56]。 此外，在纤维化乳腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）通过自分泌转化生长因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）信号，促进自身对精氨酸的摄取，从而促进胶原蛋白合成，进一步加剧肿瘤纤维化 [57]。活化的巨噬细胞产生的 NO 具有抑制细胞生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA 复制等。 3.4 精氨酸代谢对树突状细胞的影响 树突状细胞（dendritic cell，DC）中存在 2 种精氨酸代谢模式，即 ARG 通路和 NOS2 通路。在炎症刺激下，DC 细胞高表达 NOS2，产生 NO 以发挥抗菌作用。NO 还能够抑制 DC 细胞向 CD4+ Th 细胞的抗原呈递 [58]。 在肿瘤微环境中，DC 细胞呈现出耐受性的特征，高表达 ARG1，消耗微环境中精氨酸，进而抑制抗肿瘤免疫细胞的功能；此外，ARG1 将精氨酸代谢为亚精胺，亚精胺可促进吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）的表达，从而促进肿瘤的免疫逃避 [59]。 同时，也有研究表明，抑制 ARG1 活性会影响DC 细胞抗原呈递分子的表达 [60]，这提示精氨酸代谢对于 DC 细胞免疫功能的调节，仍需深入解析其分子机制。3.5 精氨酸代谢对骨髓来源的抑制性细胞的影响 肿瘤患者中存在大量循环以及肿瘤浸润的骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）。在疾病早期，MDSC 在患者的外周血中累积，并伴随着 ARG1 和 iNOS2 的高表达，这提示 MDSC 中精氨酸代谢较为活跃。这一特征导致肿瘤微环境中的精氨酸缺乏，降低了 T 细胞对精氨酸的可及性，进而抑制了 T 细胞的功能 [61]。 此外，MDSC 高表达的 iNOS2 代谢精氨酸，产生的高浓度 NO，能够抑制 T 细胞内 JAK3/STAT5信号通路，从而抑制 T 细胞的增殖 [62]。由丙型肝炎病毒诱导的 MDSC 高表达 ARG1，会剥夺环境中的精氨酸，进而能够抑制 NK 细胞产生 IFN-γ[63]。4靶向精氨酸的肿瘤治疗策略基于精氨酸在肿瘤细胞代谢和治疗中的重要作用，精氨酸肿瘤疗法成为被广泛探索的治疗策略，主要涵盖限制精氨酸供给、补充精氨酸、抑制精氨酸摄取以及靶向精氨酸代谢酶等。目前，已有多个靶向精氨酸的候选药物进入临床试验阶段，详见表 1。4.1 限制精氨酸供给 当前，在针对精氨酸代谢的抗肿瘤策略中，精氨酸剥夺疗法是研究最多的方向。该策略主要利用肿瘤细胞高度依赖外源精氨酸这一特征，通过外源补充精氨酸降解酶，消耗肿瘤微环境中的精氨酸，从而达到限制肿瘤细胞精氨酸供给的目的。目前，研究最为广泛的是聚乙二醇化重组人 ARG1（PEGylated recombinant human arginase 1，代表性药物有 PEGrhArg 和 BCT-100）和聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶 [PEGylated arginine deiminase(ADI)，代表性药物有 ADI-PEG20]。它们的安全性和有效性在临床试验中已初步得到验证，但截至目前，尚无获批上市的产品 [77-78]。精氨酸剥夺疗法在治疗 ASS1 缺陷或低表达的肿瘤时，展现出了抗肿瘤潜力 [14, 79]。此外，临床前研究发现，MYC 驱动的 HCC 细胞对多胺合成具有依赖性，ADI 治疗在这类肿瘤中也能发挥较好的治疗作用 [80]。上述 2 种重组代谢酶疗法存在显著差异。聚乙二醇化重组人 ARG1 能够代谢精氨酸产生鸟氨酸，而鸟氨酸可被肿瘤细胞摄取用于合成多胺，这可能存在潜在的促肿瘤作用。ADI-PEG20 代谢精氨酸生成瓜氨酸，瓜氨酸不会被 ASS1 缺陷的肿瘤细胞利用，同时还能为免疫细胞提供养分，可能具有更好的治疗效果。此外，有研究表明，ADI-PEG20 能够增加肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的浸润，并且在小鼠移植瘤模型中，对 anti-PD-L1 抗体具有增敏作用。剥夺精氨酸疗法出现的耐药现象已受到关注。目前，主流观点认为，剥夺精氨酸疗法的耐药现象主要归因于治疗导致的肿瘤细胞内 ASS1 的反馈上调，这使得肿瘤细胞恢复合成精氨酸的能力，减少对外源精氨酸的依赖 [81]。目前研究发现存在以下几种机制。例如，ASS1 启动子区域去甲基化，恢复 ASS1 转录，从而导致对 ADI-PEG20 耐药 [82-83]。精氨酸剥夺或化疗药处理致使 MYC 激活，诱导ASS1 反馈性上调 [84]。此外，也有研究发现与 ASS1转录上调无关的耐药机制。例如，乳腺癌细胞MDA-MB-231 激活髓样细胞触发受体 1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM1）/C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）轴，从而克服 ADI 治疗耐药 [85]。不过，更具体的分子机制仍有待进一步深入探索。4.2 抑制精氨酸代谢酶 精氨酸通过 NOS 通路和 ARG 通路产生的代谢物，能够以不同机制促进肿瘤进展。因此，干预这 2 条通路也具有潜在的抗肿瘤作用。例如，采用ARG1 抑制剂能够抑制结肠癌细胞的迁移能力 [86]，缓解 MDSC 营造的免疫抑制微环境 [87]。ARG1 抑制剂 CB1158 联合 anti-PD-1 抗体治疗实体瘤目前正处于Ⅰ期临床试验阶段 [88]。与之类似，采用鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）抑制剂 α-二氟甲基鸟氨酸（α-difuoromethylornithine，DFMO）能够解除 TAM 和 MDSC 的免疫抑制功能，促进免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）疗法和过继 T 细胞治疗的效果 [89-90]。4.3 补充精氨酸 鉴于肿瘤微环境中的精氨酸缺乏会导致 T 细胞的活化、增殖和功能受到抑制 [91]，当前肿瘤精氨酸补充也被视为一类具有潜在价值的抗肿瘤治疗策略。通过改造工程菌，利用单菌种定植技术，增加瘤内精氨酸浓度，有利于增加 CD8+ T 细胞的浸润，提高免疫检查点抑制剂的疗效 [92]。当然，补充精氨酸存在促进肿瘤细胞增殖和生长的潜在风险。特异性提高 T 细胞内精氨酸浓度或许能够解决这一问题。如何特异性降低肿瘤细胞中精氨酸含量，同时不降低抗肿瘤免疫细胞中的精氨酸含量，是精氨酸疗法面临的一个重要问题。目前的研究也提出了几种策略来优化精氨酸疗法。例如，应用聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶进行治疗，维持微环境中瓜氨酸水平，以供免疫细胞利用。此外，设计稳定表达 ASS1 和OTC 的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞，使鸟氨酸再循环产生精氨酸，从而提升 CAR-T 的抗肿瘤功能和存活能力 [93]。 4.4 抑制精氨酸摄取 鉴于肿瘤细胞和肿瘤微环境中不同免疫细胞对精氨酸需求的复杂性，特异性针对细胞上的精氨酸转运过程进行干预，可能是更为可行的策略。例如，精氨酸转运体 SLC7A1 参与肝癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤的进展过程 [94-96]。SLC7A2 基因表达已被确定为乳腺癌的独立预后生物标志物 [97]，该基因的高表达与乳腺癌患者的生存优势有关 [98]。SLC7A2 在 NSCLC 中的低表达降低了药物敏感性、巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及无复发生存期 [99]。SLC7A3 可能是乳腺癌和甲状腺癌预后的生物标志物 [100]。这些证据共同表明，靶向精氨酸转运，阻断肿瘤细胞对外源精氨酸的利用，可能是一种具有潜力的抗肿瘤策略。5展望精氨酸作为代谢物和信号分子，其发挥的关键作用决定了它对肿瘤细胞以及肿瘤微环境中各类细胞而言都至关重要。可以预见，随着该领域的飞速发展，研究人员对精氨酸功能的认识会不断加深，更多关于精氨酸代谢物的功能、识别蛋白，以及基于精氨酸的肿瘤治疗策略也将随之不断发展完善。 早期的肿瘤治疗策略，主要是以 ADI-PEG20 为代表的干预手段，旨在限制肿瘤细胞对精氨酸的利用。在肿瘤组织中，肿瘤细胞对外源精氨酸存在大量需求，这会进一步消耗肿瘤微环境中的精氨酸，进而影响微环境中其他细胞对精氨酸的可及性。而肿瘤微环境中的抗肿瘤组分，如 NK 细胞、CD8+ T细胞等，它们的抗肿瘤功能均依赖于精氨酸。因此，补充精氨酸以恢复这类细胞的功能，有望能够发挥抗肿瘤的作用。 要实现精氨酸干预的最大治疗收益，关键在于依据不同肿瘤的代谢特征，精准地选择合适的治疗策略。例如，在 ASS1 缺失或低表达的肿瘤中，由于内源性精氨酸合成存在障碍，这些肿瘤细胞相较于微环境中的其他细胞，会更加依赖于摄取外源精氨酸。所以，在这些肿瘤中消耗微环境中的精氨酸，或许更易发挥抗肿瘤的效果。此外，干预精氨酸转运体也可能是一种可行的解决方案。精氨酸转运体存在较多的亚型，并且其在肿瘤细胞和不同类型的免疫细胞上的表达情况各不相同。若聚焦于那些在肿瘤细胞中高表达，而在抗肿瘤免疫细胞上低表达的亚型，就有可能实现对肿瘤细胞精氨酸摄取的精准干预。 在细胞内部，不同细胞所依赖的精氨酸代谢通路和精氨酸感知分子存在较大差异，因此，特异性地干预相关代谢酶或感知分子，同样是具有潜在价值的治疗策略。 综上，精氨酸作为一种重要的半必需氨基酸，研究人员对其作用机制和代谢模式的认识，为深入理解肿瘤代谢过程、探索肿瘤治疗的新契机提供了极具价值的研究范例。在未来的研究中，不仅需要进一步加深对精氨酸功能和作用机制的认识，更重要的是要从肿瘤的全局视角出发，全面认识精氨酸的功能，密切关注不同细胞、不同肿瘤类型以及肿瘤不同发展阶段的代谢异质性，努力揭示相关的生物标志物，积极探索更加精准有效的肿瘤治疗策略。参考文献：[1] Yang J S, Wang C C, Qiu J D, et al. 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“ 点击蓝字 关注我们 周璐 复旦大学药学院教授，副院长，教育部青年长江学者（2019），中国药学会药物化学专委会委员。主要针对潜在糖脂代谢药靶开发全新小分子调节剂，用于抗肿瘤及抗炎治疗。作为通信（含共同）作者在国际一流期刊包括 Cell Metab, Nat Struc Mol Biol, PNAS, JACS 发表论文 30 余篇，获授权国内外专利 10项，国际专利 3 项，2 项新药研发项目已完成成果转化，获得中国药学会科学技术二等奖（第一完成人）。 靶向肿瘤代谢酶小分子药物研究进展 PPS  李顺尧，冯磊，张昕晨，黄逸洋，姚雪莹，周璐 * （复旦大学药学院，上海 201203） [ 摘要 ] 肿瘤细胞通过代谢重编程适应快速生长和分裂的需求，表现出与正常细胞不同的代谢特征，包括葡萄糖和氨基酸摄取失调、利用中心碳代谢支持生物合成、对氧化应激保护机制的依赖增加等。这些特征为靶向肿瘤代谢提供了潜在的治疗策略。综述糖、氨基酸、脂质及核酸代谢通路中的关键代谢酶及其靶向药物的研究进展，并展望了未来药物研发的新方向，以期为肿瘤治疗提供参考。 糖、氨基酸、脂质及核酸是细胞的基本组成部分，其正常代谢对细胞生命活动至关重要 [1]。肿瘤细胞快速生长和分裂需要大量的营养物质和能量，通过代谢重编程，肿瘤细胞可以调整相应的转运体和代谢酶 [2-3]，以适应肿瘤微环境，展现出与正常细胞不同的代谢表型和异质性 [4]。 肿瘤代谢的主要特征有以下几条：1）葡萄糖和氨基酸摄取失调 [5]；2）利用中心碳代谢支持生物合成 [6]；3）采用机会性营养获取模式获取能量；4）对电子受体的需求扩大；5）对氧化应激保护机制的依赖增加 [7]；6）对“氮”的需求增加；7）不同肿瘤代谢适应具有异质性 [8]；8）代谢驱动信号通路改变；9）代谢与肿瘤微环境之间存在相互作用；10）融入全身代谢系统。 这些肿瘤代谢特征促进肿瘤的发生发展，保证肿瘤在不同环境下的生长代谢。同时，这些特异性代谢机制为靶向肿瘤代谢进行治疗提供了可能性。本文将简述糖、氨基酸、脂质及核酸的肿瘤代谢通路（见图 1），重点介绍部分代谢酶的临床小分子药物研究进展，并展望靶向肿瘤代谢药物发展的新方向，以期为药物研发提供参考，推动肿瘤治疗的新进展。 1 靶向肿瘤糖代谢 1.1 糖酵解通路及相应临床在研药物 尽管肿瘤代谢研究始于 Warburg 效应，但目前靶向糖酵解的抗肿瘤药物大多处于临床前研究阶段，只有少数药物进入临床试验（见表 1）。 1.1.1 靶向 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-双磷酸酶 3 临床在研药物 磷酸果糖激酶 1（phospho-fructokinase-1，PFK-1）能够催化 6-磷酸果糖磷酸化生成 1，6-二磷酸果糖（fructose 1，6-bisphosphate，FBP），是糖酵解中 3 个不可逆反应之一，也是限速步骤。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-双磷酸酶 3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase 3，PFKFB3）能够催化 6- 磷酸果糖磷酸化生成 2，6-二磷酸果糖（见图 1），变构激活 PFK-1，对糖酵解途径的调控有较大影响。PFKFB3 蛋白在多种癌症中过表达，其高表达和高活性与癌症的侵袭性和不良预后密切相关。研究发现，抑制 PFKFB3 会导致细胞凋亡、细胞周期停滞、自噬、DNA 损伤、巨噬及化疗增敏 [9]，因此开发 PFKFB3 靶向抑制剂是潜在的肿瘤治疗策略。 PFK-158[10] 是目前唯一靶向 PFKFB3 的临床在研药物，对 PFKFB3 有较好抑制作用（IC50 = 137 nmol· L-1），也是首个临床在研的靶向抑制糖酵解药物 [11]，目前处于Ⅱ期临床。PFK-158 对 Th17 细胞和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）具有免疫调节作用。实验结果表明，PFK-158 能在体内降低晚期癌症患者外周血中的Th17 细胞、γδT17 细胞和 MDSC，增加活化的效应CD4+ 和 CD8+ T 细胞。这意味着 PFK-158 与靶向药物及免疫治疗药物联合用药可能带来额外的临床益处 [12]。目前，PFK-158 的Ⅱ期临床试验仍在进行中，预计于 2025 年完成，主要研究 PFK-158 与奥比努图珠单抗等药物联用对复发或治疗无效的Ⅰ-Ⅲa 级滤泡性淋巴瘤的治疗效果。 1.1.2 靶向丙酮酸激酶 M2 临床在研药物 丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）是另一种关键的糖酵解酶，是糖酵解途径中最后的限速酶，能够不可逆地将磷酸烯醇丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）催化生成丙酮酸和腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。PK 在肌肉组织中具有 PKM1 和 PKM2 亚型，二者之间的显著区别在于其催化活性，PKM1 能够自发形成高活性的四聚体，PKM2 则会形成催化效率较低的二聚体 [13]。PKM1 主要存在于终末分化的细胞中，与肿瘤的发生发展关系较小 [13]，PKM2则主要存在于增殖细胞及大部分肿瘤细胞，能被FBP 变构激活（AC50 = 7.0 μmol· L-1）[14]。肿瘤细胞中 PKM2 的低活性，使得糖酵解中的上游中间体累积，进而激活其他生物合成途径，如脂质和核苷酸的合成 [15]，促进肿瘤的发生发展。目前临床上靶向PKM2 的分子包括 2 个激动剂和 1 个已终止的抑制剂（见表 1）。 TP-1454 是首个进入临床研究的 PKM2 小分子激动剂。TP-1454 通过 in-house 的片段筛选并经过改造得到（见图 2）[16]。起初的苗头分子 1 对PKM2 有一定激动活性（AC50 = 36 μmol· L-1）且最大激动效果与 FBP 相当。随后对酰胺氮原子处的化学孔间进行探索合成得到了化合物 2，在此基础上进一步改造发现了活性更优的先导化合物 3，其对PKM2 有更好的激活效果（AC50=0.011 μmol·L-1），且在肺癌细胞 A549 及 H1299 上展现出一定的抑制活性。在进一步改造后，得到了临床候选分子 TP-1454[17-18]。药效学研究显示 [19]，TP-1454 在与程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体联用时能显著增强抗肿瘤效果，并且对小鼠体重无显著影响，证实了该分子的有效性和安全性。目前 TP-1454 处于Ⅰ期临床，用于治疗转移性及晚期实体瘤 [20]，预计于 2025 年 12 月完成Ⅰ期临床研究。 ACT-001 是 PKM2 的选择性激动剂 [21]，能在生理条件下缓慢释放出乌心石内酯（micheliolide，MCL）[22]。ACT-001 及原型药 MCL 对 HL-60/A 细胞均有一定抑制效果 [IC50 分别为（21.5±2）和（6.2±2.2）μmol· L-1]；ACT-001 在急性髓细胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）NOD/SCID 小鼠模型上展现出较好药效，将模型鼠平均生存时长延长至 63 天（空白对照组为 43 天），并能够显著抑制骨髓中 CD45+ CD33+ 肿瘤细胞（抑制率达 98.4%）；同时，小鼠急毒实验显示 ACT-001 对肝、心及肾脏无明显毒性 [22]。后续研究发现 ACT-001 及 MCL 对胶质瘤等其他恶性肿瘤也有一定抑制效果 [23]。ACT-001 作为天然产物衍生物，具有多个潜在靶点与复杂的抗肿瘤机制。近年来研究发现，PKM2 是 ACT-001 的原型药 MCL 的作用靶点之一。MCL 能够高选择性地对 PKM2 的 424 位半胱氨酸进行共价结合，促进 PKM2 活性四聚体的形成 [21, 24]，对 PKM2 有非常好的激活效果（AC50 = 6 nmol·L-1），同时 MCL 的抗肿瘤活性依赖于 PKM2 的表达 [21]。ACT-001 目前正在美国进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于多种实体瘤治疗，结果显示其耐受性良好，未发现明显毒性 [25]。 1.2 三羧酸循环通路及相应临床在研药物 肿瘤细胞利用三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TAC）中间体进行生物合成，因此，靶向TAC 中的关键代谢产物是肿瘤治疗的潜在策略。表2 列举了靶向 TAC 代表性临床在研药物。 1.2.1 靶向丙酮酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶激酶临床在研药物 丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）通过催化丙酮酸不可逆脱羧为乙酰辅酶 A，是代谢中的关键酶，靶向调控 PDC具 有 重 要 意 义。 丙 酮 酸 脱 氢 酶 激 酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）能够对 PDC 进行磷酸化，降低其活性。肿瘤细胞通过上调 PDK 的表达水平，减少 PDC 活性，从而更倾向于进行糖酵解 [26]。 二氯乙酸盐（sodium dichloroacetate，DCA）是一种通过恢复 PDC 活性发挥抗肿瘤效果的小分子，它通过抑制 PDK 活性，恢复 PDC 的活性改变肿瘤酸性微环境 [27]，并能逆转由于 PDK4 导致的肿瘤耐药问题 [28]。DCA 与多种抗肿瘤药物联用，如紫杉醇、阿霉素及沙利霉素，在体内外实验中显示了一定的效果，并且没有严重血液学、肝、肾或心脏毒性 [28]。在针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的 DCA 联合同步放化疗的Ⅱ期临床试验中，DCA 添加组与安慰剂组相比有着更高的完全反应率（71.4% vs 37.5%，p = 0.036 2），并且在治疗后能够显著降低丙酮酸和乳酸的含量（治疗组与基线组含量之比分别为 0.47 和0.61，p ＜ 0.005）[29]。 CPI-613 是硫辛酸类似物，通过干扰硫辛酸作为氧化还原辅因子的功能抑制 PDC 和 α-酮戊二酸脱氢酶复合体（α-ketoglutarate dehydrogenase complex，α-KGDH）的活性 [27]。CPI-613 对 α-KGDH 的抑制是通过调节 E3 亚基产生的活性氧实现；对 PDC 的抑制则是通过调节 PDK 的活性间接影响 PDC 活性 [30]。目前临床结果显示，CPI-613 与常规化疗药物联用后效果显著优于单用药物 [31]，如 CPI-613 与大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌联合应用的疗效显著，老年患者的完全缓解率为 52%，中位生存期为 12.4 个月 [32]，显示出 CPI-613 的成药潜力。在Ⅰb 期临床试验中，未观察到 4 级毒性，经过中位 15.6 个月的随访，客观缓解率为 45%，中位无进展生存期为 10 个月（95%置信区间，7.1~14.9）[33]。 1.2.2 靶向异柠檬酸脱氢酶临床在研药物 异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH） 在TAC 中催化异柠檬酸氧化脱羧形成 α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）和 CO2，并将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+）还原为还原型烟酰胺腺嘌呤 二 核 苷 酸 磷 酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH），其活性与脂质和固醇的生物合成密切相关，也与氧化还原平衡的调节有关。IDH1/2 在多种肿瘤中均有发现相应的突变，突变型异柠檬酸脱氢酶（mutant isocitrate dehydrogenase，mIDH）能够将 α-KG 转化为 D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG），并将NADPH 转化为 NADP+，导致基因表达失调、DNA损伤修复障碍和炎症。同时，D-2HG 与 α-KG 结构相似，能竞争性抑制 α-KG 依赖的双加氧酶，导致表观修饰失调，形成过度甲基化的表型 [34]。 目前已有 3 个 IDH 抑 制 剂 上 市， 分 别 是enasidenib，olutasidenib 及 ivosidenib， 这 3 款药物的临床适应证均为急性髓细胞样白血病 [35]。在实体瘤治疗方面，IDH 抑制剂仍有所欠缺，ivosidenib和 enasidenib 在脑中的暴露量较少，难以用于治疗IDH 突变的胶质瘤。Vorasidenib（AG-881）是首款针对 mIDH1/mIDH2 的双重抑制剂，对 IDH1-R132H及 IDH2-R140Q 突变体有着非常好的抑制效果（mIDH1-IC50=6 nmol·L-1，mIDH2-IC50=12 nmol·L-1），且透脑性较好，能够显著降低脑内 D-2HG 的含量。在临床上，接受 vorasidenib 治疗的患者，其肿瘤组织中 mIDH 的代谢产物 D-2HG 浓度平均降低了90% 以上 [36]，并在Ⅲ期临床试验中展现出较好的疗效：与安慰剂组相比，vorasidenib 组 2 级 IDH 突变型胶质瘤患者的中位无进展生存期显著延长（27.7个月 vs 11.1 个月），疾病进展或死亡的风险比为0.39[37]。 1.3 靶向糖代谢在调控肿瘤免疫微环境中的应用前景 葡萄糖对于 T 细胞的增殖及功能十分重要，由于肿瘤细胞对于环境中葡萄糖大量摄取，造成周遭环境极度缺乏营养，因此对肿瘤周围的免疫细胞有较大影响。一方面，肿瘤浸润淋巴细胞为了满足自身营养物质需求，会促进氧化磷酸化过程造成活性氧产生，最终导致肿瘤浸润免疫细胞的失调及耗竭[38]。另一方面，在缺乏葡萄糖环境中，肿瘤相关巨噬细胞更倾向朝促进肿瘤的 M2 样表型转变，并能够促进多种肿瘤细胞的生长 [8]。 此外，由于 Warburg 效应的存在，肿瘤微环境中的乳酸大量蓄积从而使 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞的活性降低，并使肿瘤相关巨噬细胞极化为耐受性 M2 样表型 [39]。调节性 T 细胞也会通过 MCT1 摄取乳酸并上调 PD-1 表达，从而促进肿瘤免疫逃逸 [40]。其他一系列代谢产物如富马酸、琥珀酸、衣康酸及 D-2HG 等除了本身的代谢功能，也在肿瘤微环境中发挥着重要作用 [41]。 因此对开发靶向代谢酶的小分子调节剂而言，干扰肿瘤微环境，进而消除耗竭免疫细胞，是潜在的治疗策略。尽管目前靶向肿瘤微环境代谢的证据主要来自临床前研究，但这些策略具有较好的临床应用前景，值得进一步探索。 2 靶向肿瘤氨基酸代谢 2.1 靶向谷氨酰胺代谢 谷氨酰胺是癌细胞生长和增殖的第二大营养来源，为生物合成途径提供碳源。大多数癌细胞在代谢重编程后对谷氨酰胺表现出高度依赖性，这也被称为“谷氨酰胺成瘾”[42]。谷氨酰胺代谢通路中涉及的谷氨酰胺转运体、谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）、转氨酶等，对癌细胞生存至关重要 [43]，靶向这些与谷氨酰胺代谢相关的蛋白，在癌症治疗中表现出巨大的潜力，促进了新的抗癌候选药物的开发。 GLS 是多种肿瘤中生长和增殖的关键酶 [44]，能够将谷氨酰胺转化为谷氨酸。表 3 列举了目前正处于临床研究的 GLS 小分子抑制剂。 L-DON 是一类谷氨酸类似物，对 GLS 产生不可逆的抑制 [44-45]。在临床研究中，L-DON 表现出抗霍奇金淋巴瘤和抗胶质母细胞瘤活性 [44]。DRP-104（sirpiglenastat）是 L-DON 的前药，胃肠道不良反应小，在进入肿瘤组织后能够活化释放出原药L-DON[46]，在临床试验中与 PD-L1 抗体药物联合使用，用于晚期实体瘤治疗。 CB-839 是另一个处于临床阶段的 GLS1 小分子抑制剂（GLS1: IC50= 31 nmol·L-1；GLS2: IC50 ＞50 000 nmol·L-1），主要与其他抗癌药物联合使用。目前，该药通常与阿扎胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征，与 sapanisertib 联合治疗非小细胞肺癌，与nivolumab 联合治疗黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌和非小细胞肺癌，于放疗后与替莫唑胺联合治疗 IDH介导的弥漫性星形细胞瘤。在近期Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果中显示 [47]，针对晚期骨髓增生异常综合征患者，CB-839 与阿扎胞苷联用具有良好的耐受性，客观缓解率为 70%，其中 53% 的参与者达到（骨髓）完全缓解，中位总生存期为 11.6 个月。 IPN-60090 是 CB-839 的结构类似物，但化合物IPN-60090具有更优的理化性质和药代动力学特征，在联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1/2 双重抑制剂用于非小细胞肺癌的治疗中，表现出良好的药效 [48]。 2.2 靶向精氨酸代谢 精氨酸（arginine）直接或间接参与许多生物过程，包括细胞增殖、细胞信号转导、肌肉收缩、免疫、神经传递、血管舒张、生长因子和其他氨基酸的合成 [49]。许多癌细胞对外部精氨酸高度依赖，通过抑制精氨酸代谢酶如精氨酸酶（arginase，ARG）、精氨酸脱羧酶（arginine decarboxylase，ADC）和精氨酸脱亚胺酶（arginine deiminase，ADI），以此靶向外源性精氨酸已成为治疗多种癌症的重要手段 [50-51]。 ARG1 是调节精氨酸代谢的重要靶点之一。CB-1158（见表 4）为口服有效的选择性 ARG1 小分子抑 制 剂（Arg1: IC50 = 86 nmol· L-1；Arg2: IC50 = 296 nmol· L-1），通过阻断精氨酸耗竭来逆转对 T 细胞增殖的抑制，从而杀伤肿瘤细胞 [52]，目前 CB-1158处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，采用单用或与 PD-1 单抗联合使用的给药方式，用于结直肠癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤的治疗。 2.3 靶向甲硫氨酸代谢 甲硫氨酸（methionine，Met）为含硫必需氨基酸，主要是通过外部获得。它是琥珀酰辅酶 A、同型半胱氨酸、半胱氨酸、肌酸和肉毒素等的前体，参与细胞内 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAM）、多胺、肌酸和磷脂酰胆碱的生物合成。肿瘤细胞缺乏内源性 Met 生物合成，表现出对外源性Met 的严重依赖性，即霍夫曼效应 [53]。针对肿瘤中Met代谢的药物，如甲硫氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase，MAT）抑制剂，已被证明具有治疗肿瘤的潜力 [54]。 MAT2A 的功能是催化 ATP 和 Met 生 成SAM，而后者是核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质甲基化的甲基供体。MAT2A 在多种肿瘤中都异常表达；抑制 MAT2A 可抑制癌细胞生长、增殖和迁移，MAT2A 作为癌症治疗靶点也受到广泛关注 [55]。 AG-270 是由 Agios 公司通过高通量筛选及虚拟筛选，并通过基于结构的药物设计开发所得（见表 5）[56]，有较好的体外活性，吸收、分布、代谢和排泄性质以及口服生物利用度。AG-270 于 2023年 4 月完成了Ⅰ期临床试验，研究了 AG-270 单用或与紫杉醇以及吉西他滨联用在甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）基因缺失的晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、药代动力学及临床药效，但该药物目前因安全性及疗效问题已终止临床研究。IDE-397 是 IDEAYA 公司发现的另一款口服有效的 MAT2A 抑制剂，已在美国进入Ⅰ期临床试验，单用或与紫杉烷类抗癌药物（多西他赛、紫杉醇）、戈沙妥珠单抗联用以评估其在转移性癌症患者中的安全性、有效性、药效学和抗肿瘤活性（见表 5）。此外，IDE-397 与蛋白质精氨酸酶甲基转移酶 5 小分子抑制剂 AMG-193 联合疗法也正处于Ⅰ/Ⅱ期临床。 2.4 靶向色氨酸代谢 色氨酸为必需氨基酸，超过 95% 的色氨酸通过色氨酸降解参与犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）合成过程。通过这一途径，产生一些与免疫反应和神经传递相关的生物活性代谢物。色氨酸代谢主要发生在肝脏，经犬尿氨酸途径生成各种犬尿氨酸代谢物，其中限速酶为吲哚胺 2，3-双加氧酶 1/2（indoleamine 2，3-dioxygenase 1/2，IDO1/2）和色氨酸 2，3-双加氧酶（tryptophan-2，3-dioxygenase，TDO）。研究表明，大多数人类肿瘤组织中高表达IDO[57]，且 IDO/TDO 活性与癌症免疫逃逸机制以及T 细胞活性的调节密切相关 [58]，靶向 IDO/ TDO 小分子抑制剂的开发成为靶向抗癌药物研发策略之一。表6 列举了目前正处于临床研究的 IDO1 小分子抑制剂。 目前，indoximod，navoximod，epacadostat，linro-dostat 和 PF-0680003 是进入临床阶段的 IDO1 小分子抑制剂（见表 6）。色氨酸类似物 indoximod （NLG-8189）是 NewLink 公司开发的首个临床候选药物，于 2017 年启动与免疫检查点抑制剂联合治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验。同时，indoximod 的前药形式NLG-802于2017年也进入Ⅰ期临床试验[59-60]。然 而，indoximod（hIDO1: IC50 ＞ 100 mmol· L-1，HeLa IDO1: IC50 ＞ 2.5 mmol· L-1）及其前药并非特异性的 IDO1 抑制剂，其作用机制仍存在争议 [61]。近年来，还有许多不同类型母核结构的 IDO1 小分子抑制剂被陆续报道，也有许多小分子是 IDO1，IDO2 和 TDO 的泛抑制剂，IDO1 小分子抑制剂与组蛋白脱乙酰酶抑制剂、DNA 烷基化试剂、tubulin抑制剂以及 E3 配体偶联形成双功能分子也被开发并得到了广泛应用 [62]。 然而，目前大部分 IDO1 抑制剂的临床研究均已终止，失败的原因主要如下： 1）靶点的局限性。IDO1 抑制剂主要通过抑制IDO1 来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，但肿瘤微环境中涉及的免疫抑制机制非常复杂，单靠抑制 IDO1 不足以产生显著的抗肿瘤效果 [63]。 2）肿瘤微环境的复杂性。肿瘤微环境中存在 多 种 免 疫 抑 制 因 子， 如 TDO，PD-1/PD-L1 和CTLA-4 等，肿瘤细胞能绕过 IDO 途径，从而产生耐药 [63-64]。 3）非依赖 IDO1 的代谢途径。白细胞介素 4 诱导蛋白 1（interleukin 4 induced protein 1，IL4I1）通过独立于 IDO1 的机制继续促进肿瘤免疫逃逸，IL4I1 为分泌型 L-氨基酸氧化酶，主要通过代谢产生犬尿喹啉酸和其他内源性代谢物，激活芳香烃受体，从而在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用，这可能也是 IDO1 抑制剂在某些情况下疗效不佳的原因之一 [65]。 4）IDO 抑制剂本身缺陷。IDO 抑制剂在药代动力学特性上存在不足，如生物利用度低或代谢过快，或者在长期使用中出现不可接受的毒性反应，影响其临床应用 [63]。 2.5 靶向氨基酸代谢在调控肿瘤免疫微环境中的应用前景 氨基酸代谢除了在维持肿瘤生长中发挥重要作用外，在肿瘤免疫微环境的调节中也具有重要意义。首先，肿瘤细胞可通过营养竞争消耗微环境中的氨基酸，从而抑制 T 细胞免疫；其次，氨基酸的有毒代谢物也可抑制 T 细胞功能；再次，氨基酸可以通过调节葡萄糖和脂质代谢来干扰 T 细胞 [66]。 在肿瘤组织中，由于存在高浓度的生长因子，导致细胞内关键信号分子如 c-Myc[67] 和 E2F[68] 被激活，氨基酸转运蛋白表达增加，促进肿瘤细胞对氨基酸的高摄取，导致氨基酸耗竭。而由于肿瘤微环境中的营养限制，免疫细胞、基质细胞和癌细胞必须为生长、增殖等生命活动而竞争营养。免疫细胞往往不适应营养竞争，从而导致免疫能力减弱。 肿瘤细胞对氨基酸的大量消耗伴随着有毒代谢物的产生，这些代谢物中很多都被证明对 T 细胞免疫具有抑制作用。比如色氨酸代谢产生的犬尿氨酸衍生物，一方面可以直接对免疫细胞产生毒性作用，抑制 T 细胞增殖，诱导 T 细胞凋亡，另一方面犬尿氨酸衍生物可引起细胞内氧化还原平衡的改变，并通过产生活性氧类诱导细胞凋亡 [69-70]。 氨基酸代谢对葡萄糖代谢的影响最为显著，氨基酸代谢后可转化为葡萄糖代谢途径中的底物，直接调节葡萄糖代谢；同时还能影响葡萄糖转运体的活性，间接影响葡萄糖代谢。氨基酸（如丙氨酸、色氨酸和丝氨酸）也可以转化为丙酮酸，丙酮酸在一定程度上促进糖酵解并产生乳酸，最终导致 T 细胞整体代谢的改变和功能的抑制 [71]。氨基酸代谢除了影响葡萄糖代谢外，还能调节脂质代谢。谷氨酰胺代谢产生 α-KG，参与脂肪酸的合成，丝氨酸和甘氨酸也是脂质合成的必要前体 [72]，而 T 细胞的快速增殖高度依赖于脂质为其提供细胞膜的成分。 随着氨基酸代谢和肿瘤微环境之间关系被逐步掲示，目前也提出了靶向氨基酸代谢和免疫治疗相结合的疗法，比如靶向氨基酸代谢和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗以及与免疫检查点抑制剂联合疗法，在临床前实验以及临床试验中也取得了一些进展，但是整体来说通过靶向氨基酸代谢来开发新药还存在许多挑战。 3 靶向肿瘤脂质代谢 脂质代谢在癌症中被高度重编程，是癌症发生的重要标志之一。在癌症中，脂质代谢的改变通常表现为脂质生成增加、脂质摄取增加、脂滴的储存和动员增强 [73]。这些代谢改变通过提供膜脂成分、供能、调节细胞膜流动性、调控信号转导等多种方式促进肿瘤的增殖、侵袭和转移 [74]。表 7 列举了目前正处于临床研究的脂质代谢通路小分子抑制剂。 3.1 靶向脂肪酸代谢通路 癌细胞相较于普通细胞需要更多脂质以维持其存活和增殖。研究发现激活脂质合成途径是癌细胞增殖的必要条件，其中脂肪酸合成途径是癌细胞获取脂质的主要途径。脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）是脂肪酸合成途径中的关键酶，以 NADPH 依赖的方式催化棕榈酰辅酶 A 的合成，是脂肪酸合成关键的末端代谢酶。FAS 在肿瘤中表达显著上调，其上调不仅通过提高脂肪酸的合成代谢赋予肿瘤生存优势，还能够通过影响肿瘤微环境和癌症控制网络导致肿瘤的发展及恶性转化 [75]。 TVB-2640（denifanstat，ASC40）是首个经过临床测试的口服选择性强效可逆 FAS 抑制剂药物。该系列化合物通过抑制 FAS 调节脂肪酸合成通路，被用于相关适应证的研究，如丙型肝炎病毒感染、癌症、非酒精性脂肪性肝炎。TVB-2640 在癌症上的首次临床研究报告表明，其具有优异的口服生物利用度和安全性，体内半衰期约为 16 小时，试验中所有剂量水平的人体暴露量均高于小鼠临床前模型中预测的有效剂量 [76]。TVB-2640 在癌症上目前尚未有单药治疗策略的报道，但其与贝伐珠单抗的联合用药策略已进入Ⅲ期临床研究。TVB-2640 与贝伐珠单抗联合治疗复发性胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验取得了积极的结果。临床数据显示，TVB-2640的安全性良好，大多数的不良事件强度为 1 级或 2级；药效方面，TVB-2640 与贝伐珠单抗联用的 6个月无进展生存率为 31.4%，相较贝伐珠单抗组的16% 具有统计学差异，贝伐珠单抗与 TVB-2640 联用的总缓解率为 56%，包括 17% 的完全应答和 39%的部分应答 [77]。此外，Sagimet Biosciences 公司的另一款 FAS 抑制剂 TVB-3567（ASC60）片剂也于2022 年在中国获批临床，用于晚期实体瘤的治疗。 3.2 靶向胆固醇代谢通路 胆固醇代谢是免疫稳态和癌症进展的重要检查点，部分研究已报道了胆固醇在癌症中的积累。胆固醇可以促进细胞的增殖、迁移和侵袭，胆固醇的摄入增加和合成水平上调易于导致肿瘤发生 [78]。癌细胞对胆固醇的需求增加，并且比正常细胞含有更多的脂筏，以满足对促肿瘤细胞信号蛋白的需求 [79]。 在胆固醇代谢通路中与癌症相关研究最多的靶点是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR），是胆固醇合成代谢中的关键限速酶，催化羟甲基戊二酰辅酶 A（hydroxylmethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原为甲羟戊酸。除胆固醇外，甲羟戊酸下游胆固醇合成中间体也被发现对癌症的进展有关，如异戊二烯焦磷酸酯（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、 香 叶 基 香 叶 基 焦 磷 酸 酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）、 法 尼 基 焦 磷 酸（farnesyl pyropho-sphate，FPP）等，其中 GGPP 和 FPP 对各类蛋白的异戊二烯化翻译后修饰具有重要作用。 他汀类药物是 HMGCR 强效竞争性抑制剂，已有众多上市药物用于降低血浆胆固醇水平。近年来，他汀类药物的肿瘤抑制活性愈发受到关注。其抗癌机制多种多样，研究最广泛的是甲羟戊酸途径介导的机制。在该途径中，他汀类药物可通过耗尽GGPP 和 FPP 破坏关键蛋白的异戊二烯化来激活内在的凋亡途径，例如 Ras 和 Rho 的异戊二烯化降低进而延缓了肿瘤的进展 [80]；p53 突变可通过上调甲羟戊酸通路来破坏乳腺腺泡形态，从而发挥致癌作用，他汀类药物则抑制甲羟戊酸通路以发挥抑癌作用 [81]。此外，他汀类药物还被发现可通过调节自噬、诱导铁死亡、诱导焦亡、调节肿瘤微环境等方式抑制肿瘤发展进程 [80]。近年来，许多基于人群的观察性研究报告表明，与未使用他汀类药物的患者相比，癌症患者使用他汀类药物可降低死亡率 [82]。一些介入性临床数据也发现他汀类药物在抗癌治疗效果方面有积极作用，如辛伐他汀可提高局部晚期乳腺癌患者 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、阿霉素（adriamycin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）三药（FAC）联用的疗效，FAC 联合辛伐他汀的总缓解率为 90%，相较 FAC 组具有更好的活性和耐受性趋势 [83]；氟伐他汀对前列腺癌中肿瘤细胞凋亡具有积极作用 [84]；辛伐他汀可提高吉非替尼在吉非替尼耐药非小细胞肺癌患者亚组中的疗效，吉非替尼与辛伐他汀联合用药与吉非替尼单药组相比显示出更高的缓解率（38.5% vs 31.5%）和更长的无进展生存期（3.6 个月 vs 1.7 个月）[85]；他汀类药物与 PD-1抑制剂联合治疗恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）和晚期非小细胞肺癌（advanced non-small cell lung cancer，aNSCLC），在临床上有着更好的表现，在 2 种癌症中使用他汀类药物均展现出与 PD-1 抑制剂的协同效果，具有更高的缓解率（MPM：22% vs 6%；aNSCLC：40% vs 22%）和更长的无进展生存期（MPM：6.7 个月 vs 2.4 个月；aNSCLC：7.8 个月 vs 3.6 个月）[86]。这些研究展现了他汀类药物在抗癌治疗中的潜力，尤其是与其他抗癌药物联用。 3.3 靶向鞘脂合成通路 鞘脂代谢对癌症的发展也具有重要作用，其中神经酰胺（ceramide，Cer）、二氢神经酰胺、鞘氨醇（sphingosine，Sph）和 1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）可以调节肿瘤细胞死亡、增殖、耐药性以及宿主血管生成、炎症和免疫 [87]。鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）是肿瘤中研究最多的鞘脂代谢靶点，SphK 有 SphK1 和 SphK2 亚型，二者为同工酶，催化 Sph 生成 S1P。SphK 在许多肿瘤细胞中过表达，并且研究证实抑制 SphK 可以杀死肿瘤细胞 [88]。 ABC294640（opaganib）为强效竞争性 SphK抑制剂，目前已进入临床试验阶段。临床前研究发现，ABC294640 在组织培养中可以降低 S1P 水平，抑制多种肿瘤细胞系的增殖、迁移并伴随微丝的消失；ABC294640 在降低 S1P 的同时升高 Cer的水平，抑制信号转导，促进多种癌细胞的自噬和（或）凋亡，并下调多种肿瘤细胞系中 c-Myc 的表达，还能降低前列腺癌细胞系中雄激素受体的表达；ABC294640 还能够抑制二氢神经酰胺去饱和酶1（dihydroceramide desaturase 1，DES1），DES1 的抑制与视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化的减少和细胞周期进程的抑制有关，因此 ABC294640 是双功能抗肿瘤药物；ABC294640 与吉西他滨、索拉菲尼等多种药物联用在体外及动物模型中对多种癌症有积极的治疗效果 [88]。在一项针对 22 例晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中，ABC294640 表现出良好的耐受性，以 500 mg（bid）剂量给药达到了有效血药浓度，并将 500 mg（bid）的剂量水平确定为Ⅱ期临床推荐剂量；检测给药组患者体内 S1P 水平发现，给药后 12 小时血浆 S1P 达到最低值，250 mg/500 mg/750 mg组均表现出 50% 以上的 S1P 清除率，且血浆 S1P 在24 小时内恢复至基线水平；此外，在实体瘤反应评价标准可评估的患者中，1 例患者为部分缓解，6 例为病情稳定，9 例为最佳缓解 [89]。目前 ABC294640对胆管癌和前列腺癌的Ⅱ期临床试验正在进行中。 3.4 靶向脂质代谢在调控肿瘤免疫微环境中的应用前景 在肿瘤中，脂质代谢的重编程与肿瘤特殊微环境的形成相辅相成。一方面，肿瘤微环境的改变，如缺氧、酸中毒、营养物质改变，驱动了肿瘤细胞的脂质代谢重编程。肿瘤细胞的快速增殖消耗大量氧气，依赖氧气的脂肪酸分解代谢被抑制；在缺氧条件下，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 和-1β 被激活，可通过下调肉碱棕榈酰转氨酶-1、上调脂肪酸结合蛋白、上调低密度脂蛋白相关受体-1 的表达等方式抑制脂肪酸氧化并促进脂肪酸的摄取和储存 [90]。肿瘤微环境中乳酸的蓄积通过上调 CD36 和二酰基甘油酰基转移酶促进外源脂质摄取和脂滴的生成 [91]；激活 PI3K/AKT 通路并上调硬脂酰辅酶A去饱和酶-1促进脂肪酸的合成代谢[92]。肿瘤细胞的快速增殖导致肿瘤微环境中营养物质的快速消耗，为增加能量的供应，肿瘤细胞可通过分泌细胞因子诱导周围脂肪细胞释放游离脂肪酸供肿瘤细胞摄取 [93]。另一方面，脂质代谢的重编程也驱动肿瘤微环境转化为适应肿瘤发展的免疫抑制表型。肿瘤中脂质摄取增加会增加调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞和 MDSC 中的脂质代谢水平，促进其免疫抑制功能 [94-96]；CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞中CD36 的上调会抑制其抗肿瘤细胞因子释放并降低其对肿瘤细胞的杀伤能力 [97]。 尽管还未有通过调节脂质代谢以调节肿瘤微环境为机制的药物进入临床试验阶段，但众多研究表明该策略具有潜在的应用价值。 4 靶向肿瘤核酸代谢 核酸的合成代谢主要涉及嘌呤和嘧啶的合成，分为从头合成和补救合成途径。非增殖细胞中，从头合成途径活性通常很低或不存在，但在肿瘤细胞中，从头合成途径是必要的，目前大部分药物是针对肿瘤核酸的从头合成途径进行抑制。 一碳代谢作为从头合成中的重要原料提供途径，同样影响核酸代谢。该途径以四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，THF）和 SAM 为主，涉及嘌呤与嘧啶合成时碳原子的添加过程。SAM 循环对 DNA 甲基化有重要作用，也是研究致癌原因的重要组成部分 [98]。以下将介绍嘧啶与嘌呤从头合成中关键代谢酶的相关临床在研药物，包括嘧啶合成中的二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）和胸苷酸合成酶（thymidylate，TS）、嘌呤合成中的甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（glycinamide ribonucleotide transformylase，GART） 和 5-氨 基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷酸转化酶 /IMP 环 水 解 酶（5-amino-4-imidazolecarboxamide ribonucleotide transformylase/IMP cyclohydrolase，ATIC），以及一碳代谢中的二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）和甲硫氨酸腺苷转移酶 2A（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A）。 4.1 靶向嘧啶从头合成途径 4.1.1 DHODH抑制剂 来氟米特是已上市的DHODH抑制剂，但其抑制活性较差，且具有明显副作用 [99]。RP-7214 为结构尚未披露的新型 DHODH 抑制剂，对 DHODH 有较好抑制效果（IC50=7.76 nmol·L-1），在多种癌细胞系中均表现出不同程度的抗增殖活性，能够抑制 AML 细胞生长（GI50=2~3.2 μmol·L-1），在 1 μmol·L-1 时诱导细胞凋亡，并导致 S 期细胞周期阻滞。此外，RP-7214 还能增强乳腺癌和结肠直肠癌细胞对化疗药物的敏感性 [100]。临床前药效研究显示，RP-7214 在 MV-4-11 小鼠移植瘤模型中作为单一药物或与阿糖胞苷联用均展现出抗肿瘤活性 [101]。RP-7214在针对健康受试者进行的Ⅰ期临床研究中具有良好的吸收和暴露量，且具有良好的安全性 [102]（见表 8）。 4.1.2 TS 抑制剂 TS 抑制剂中的 5-FU 是被广泛应用的抗癌药物（见表 9），它在体内被代谢为活性物 质 5'-氟 脱 氧 尿 苷 一 磷 酸（5'-fluorodeoxyuridine monophosphate，FdUMP）， 通 过 取 代 内 源 性 底物 2'- 脱氧尿苷-5'- 一 磷 酸（2'-deoxyuridine-5'-monophosphate，dUMP）竞争性地抑制 TS。但由于85% 的 5-FU 在肝脏中被二氢嘧啶脱氢酶降解 [103]，且在细胞内转移需要碱基转运体和复杂的酶处理来产生活性物质 [104]，导致克服 5-FU 限制和药理学挑战的药物设计极为重要。在近期研究中发现，NUC-3373 在临床试验中有着良好表现（见表 9）。NUC-3373 是 FdUMP 的前药，采用的是近年来核苷类药物常用的 ProTide 策略，将 FdUMP 中的磷酸基团设计合成相应的磷酰胺结构得到 NUC-3373。在胞内，NUC-3373 能够水解释放出具有活性的FdUMP，从而跳过了胸苷激酶将 5'-氟脱氧尿苷（5'-fluorodeoxyuridine，FUdR）磷酸化的限速步骤，使其能更快在胞内起效，并且能避免胸苷激酶的下调从而克服了 5-FU 原有的耐药问题 [105]。 NUC-3373 对实体肿瘤细胞系（HT-29，HCT-116，MDA-MB-231，SW- 620）、急性髓系白血病细胞（KG1a）均有较好抑制活性。其中 KG1a 对NUC-3373 最为敏感，与 5-FU（LC50=1.4 μmol·L-1）和 FUdR（LC50 =1.18 μmol·L-1）相比，NUC-3373 对KG1a 细胞的抑制活性约有 22 ~ 26 倍的提升（LC50 =0.053 μmol· L-1）[105]。在人结直肠癌小鼠异种移植模型中发现，NUC-3373 比 5-FU 具有更明显的肿瘤抑制作用。在临床研究中也发现，与 5-FU 相比，单药 NUC-3373 在晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和与药代动力学性质 [106]。 4.2 靶向嘌呤从头合成途径 在 嘌 呤 从 头 合 成 过 程 中，有 2 个关键酶—GART 和 ATIC，负责催化甲酰基的转移，为嘌呤提供结构所需的碳源。这 2 个步骤都对 N10-甲酰-四氢叶酸具有依赖性。 目前，针对 GART 与 ATIC 的大部分抑制剂都是模仿叶酸结构设计进而达到抑制效果的经典抗叶酸类药物，如培美曲塞、洛美曲索等。培美曲塞虽然对 GART 和 ATIC 都有抑制活性，但仅在低微摩尔范围内 [107]；而洛美曲索及 AG-2034（见表 10）虽然对 GART 有较好亲和力（Ki = 60 nmol·L-1，Ki =28 nmol· L-1），但遗憾的是这 2 种药物的临床试验均已终止。其中，AG-2034 退出临床试验的原因不仅是其在Ⅰ期临床中并未观察到抗肿瘤疗效，而且存在血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血等不良反应，以及药物代谢蓄积问题 [108]。 经典抗叶酸类药物在使用过程中往往会产生耐药性，产生耐药的主要机制是通过基因突变导致运输和多谷氨酸化机制的损害 [109]。相比之下，非经典的抗叶酸剂通过被动扩散穿透细胞，可克服主动摄取受损引起的抗性。代表性化合物 ATIC 抑制剂LSN-3213128（见表 10）在分子水平对 ATIC 有较好抑制活性（IC50 = 16 nmol · L-1)，对 NCI-H460 细胞的 IC50 达 19 nmol · L-1，且具有适中的药代动力学性质，后续在移植瘤模型中也表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制 [110]。尽管 LSN-3213128 尚未进入临床阶段，但是具有一定成药潜力，值得进一步关注。 4.3 一碳代谢中的抑制剂 在核苷酸代谢中，一碳代谢是重要的生物合成过程。由于增殖指数的增加，癌细胞对该生物过程表现敏感，因此靶向一碳代谢的药物长期以来一直被用作癌症治疗方法 [111]。对于嘧啶，一碳代谢的产物在 TS 催化下与尿嘧啶核苷酸（uridine monophosphate，UMP）反应生成胸苷一磷酸（thymidine monophosphate，TMP），直接影响嘧啶的从头合成过程；在嘌呤的从头合成过程，甲酰化四氢叶酸参与嘌呤的第 4 步与第 10 步甲酰基转移的过程。由于 5，10-亚甲基-四氢叶酸会在胞质内通过亚甲基四氢叶酸还原酶不可逆地还原为 5-甲基四氢叶酸，5-甲基四氢叶酸经 SAM 循环重新转为四氢叶酸，因此叶酸循环与 SAM 循环之间存在着相互联系 [112]（由于 SAM 循环部分已在前述甲硫氨酸代谢部分进行介绍，下面将不再重复阐述）。 DHFR 催化叶酸转化为四氢叶酸，是叶酸循环的起始步骤，也是临床上验证可治疗癌症的一碳代谢靶点。尽管现有许多上市的 DHFR 抑制剂（如甲氨蝶呤、三甲曲沙、雷替曲塞、培美曲塞），但这些药物都有口服利用度差、不良反应多（如黏膜炎、白细胞减少）[112] 等一系列问题。遗憾的是近年来，针对 DHFR 靶点的临床在研药物均以失败告终（见表 11），开发新型安全有效的 DHFR 抑制剂仍具有难度。 5 总结与展望 肿瘤代谢涉及多种营养物质与细胞生长信号通路，各种代谢途径彼此之间相对独立互补又相互关联代偿维持着氧化还原平衡，部分肿瘤的代谢产物又能进一步塑造肿瘤微环境实现免疫逃逸，或能作为信号分子对肿瘤代谢进行调控以增强代谢适应性。肿瘤拥有一个庞大且复杂的“生态体系”，并通过上述多种机制维持着稳态平衡。通过靶向肿瘤代谢破坏其稳态平衡是具有潜力的治疗策略。 目前，靶向肿瘤代谢治疗仍然存在一定瓶颈[8]。从药物开发角度来看，代谢酶小分子抑制剂开发本身便具有挑战性，一方面大部分代谢酶底物均为水溶性小分子，且在体内均以较高浓度存在，给底物竞争性抑制剂开发带来较大难度；另一方面，部分代谢酶在细胞中高度表达 [15]，如 Hela 细胞中，乳酸脱氢酶A（4 μmol·L-1），己糖激酶2（0.27 μmol·L-1）及 GLS1（0.07 μmol·L-1）均有较高表达，小分子难以完全抑制其活性。针对上述问题，寻找相应代谢酶的变构抑制剂则是较好的选择，能够在保证活性的同时提高靶点选择性；针对在胞内高表达的代谢酶，通过蛋白水解靶向嵌合体技术进行代谢酶的降解也是潜在的策略之一，但目前仍需要更多的实验进行验证。 从治疗策略来看，靶向肿瘤代谢也存在一些问题。首先，由于肿瘤的代谢适应性，单独调控代谢通路中的某一靶标，肿瘤仍能通过代谢重编程调整代谢网络，从而引发耐药等问题；且由于各条代谢通路代谢酶及代谢产物之间紧密联系，即使能够对某一代谢产物或酶做到完全抑制，也有可能对其他通路产生影响，产生与预期相反效果。其次，大部分肿瘤的代谢通路对正常细胞来说同样重要，难以做到较好的选择性，此外，部分免疫细胞与肿瘤细胞具有相似的代谢特征，在抑制肿瘤的同时也有可能抑制相应免疫细胞的活性从而使得治疗效果不显著。此外肿瘤代谢的异质性，即不同瘤种具有不同的代谢特征，也会使得单一代谢抑制可能仅对部分瘤种起效。 因此，针对肿瘤代谢治疗，一方面应当采用联合疗法，同时靶向多条代谢通路中的关键步骤，以破坏肿瘤代谢的代偿机制；或作为佐剂影响肿瘤环境增强其他药物的敏感度，这一点目前在靶向肿瘤代谢的临床试验中均有所体现 [8]；也可寻找相应代谢具有协同致死效应目的基因蛋白，以增强治疗效果。同时，针对不同肿瘤代谢特征应采取精准化治疗，例如在与 PD-1 抗体联用治疗时，可根据肿瘤的独特代谢特征选择相应的代谢抑制剂 [8] 改善疗效。另一方面，如果针对肿瘤代谢通路中某一关键酶进行靶向抑制后造成中间体的累积，有可能反而会激活其他旁路代谢；参考 PKM2 及 PDK 抑制剂临床小分子研究所带来的启发，尝试激动剂的开发或激活关键代谢酶，对拥堵的代谢通路进行“疏通”，从而减少代谢关键中间体的累积，减少旁路代谢流从而抑制肿瘤的生长，打破肿瘤原有的稳态环境，也未尝不是潜在的治疗策略。 参考文献: [1] Huynh C, Ryu J, Lee J, et al. 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