Daratumumab

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 近年来，多发性骨髓瘤的治疗药物研发取得了显著进展。从传统的化疗药物到靶向治疗药物，再到免疫疗法和细胞疗法的兴起，治疗药物的选择日益丰富，患者的生存质量和预后也得到了显著提升。特别是CD38单抗、免疫调节剂、蛋白酶抑制剂以及BCMACAR-T疗法等新型药物的涌现，不仅为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗选择，更在很大程度上推动了整个治疗领域的进步。 在此背景下，摩熵咨询发布了《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》，该报告全面剖析了多发性骨髓瘤的流行病学数据、诊疗指南及药物市场竞争格局，为业界提供了宝贵的参考和启示。本文基于该报告部分内容，以摩熵医药数据库作为数据来源支撑，通过对多发性骨髓瘤治疗药物市场的深入分析，揭示了当前市场竞争态势，为相关企业和研究人员提供决策支持。 01 CD38单抗市场竞争分析 01 达雷妥尤单抗全球销售额近100亿美元，需求旺盛 达雷妥尤单抗是靶向CD38的单克隆抗体，直接作用于骨髓瘤细胞，发挥免疫介导活性，主要包括补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体介导的交联诱导凋亡的直接细胞毒性；同时达雷妥尤单抗通过调节免疫微环境，激活杀手T细胞CD8+和辅助T细胞CD4+，快速、持久消除CD38+免疫抑制细胞，持续促进骨髓瘤细胞死亡，实现深度持久缓解。 作为全球首款获批上市的靶向CD38的单克隆抗体，自2015年获得FDA批准以来，强生公司研发的达雷妥尤单抗在全球范围内迅速扩展适应症，陆续获欧盟、加拿大、日本、澳大利亚、中国批准上市，目前已斩获从末线单药到一线治疗的全部适应症。 上市后，全球销售额一路高歌猛进，2023年销售额已达97亿美元，预计2024年将突破100亿美元大关。这表现出达雷妥尤单抗在治疗浆细胞疾病中的重要作用和其巨大的临床需求。 数据来源：摩熵医药销售数据库 02 达雷妥尤单抗国内多项适应症均已获批，销售额突破14亿元 摩熵医药数据库显示，达雷妥尤单抗于2019年7月在中国获批上市。2023年5月，达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）获得批准上市，商品名“兆珂速”，用于多发性骨髓瘤的6个适应症，加上之前获批的原发性轻链型淀粉样变性（AL），兆珂速获批了两大治疗领域在内的共7个适应症，3-5分钟皮下给药将大幅缩短MM和AL患者的治疗时间，让中国的浆细胞疾病的治疗实现了和国际接轨。 2021年，达雷妥尤单抗注射液谈判成功首次纳入医保，2024年成功续约进一步降价。随着获批适应症的不断增多，国内的销售额也快速的增长，2023年已达到14亿元。 数据来源:摩熵医药销售数据库、摩咨询整理 赛诺菲研发的艾沙妥昔单抗——Isatuximab，是全球第2款获批的靶向作用于CD38的单克隆抗体，于2020年获FDA批准上市。在美国和欧盟，Isatuximab被授予治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的孤儿药资格。 2023年12月，赛诺菲首次向中国CDE提交了艾沙妥昔单抗的上市申请并获受理。随着适应症的进一步拓展，艾沙妥昔单抗对达雷妥尤单抗的市场冲击将进一步加剧。 同时，达雷妥尤单抗专利到期时间是在2026年3月。目前，全球范围内有多家企业正在开发达雷妥尤单抗的生物类似药，例如正大天晴、杭州九源基因和石药集团等。 03 达雷妥尤单抗各级医院市场分析（以北京市为例） 据摩熵医药药物流向数据显示，以北京市为例，达雷妥尤单抗2023年各季度销售量和销售额如下图。 数据来源:摩熵医药销售数据库、摩咨询整理 达雷妥尤单抗2023年销售额TOP3医院（北京市为例）分别为中国医学科学院北京协和医院、北京大学人民医院、北京大学第三医院。 数据来源:摩熵医药销售数据库、摩咨询整理 以北京市为例，达雷妥尤单抗2023Q2销售额出现明显增幅，达到5450.89万元，之后呈下降趋势，2023Q4销售额下降至全年最低。销售市场以三级医院为主，各季度三级医院销售额占比均在97%以上。 图片来源：摩熵咨询《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》 摩熵医药药物流向数据，是与全国各省市多家药品流通配送商合作，脱敏合规统计的药物在全国范围内的流向数据，数据详细且全面，落地到具体医院，可覆盖全国三级医院3000+，二级医院10000+，一级和未定级医院75000+，为企业提供全面的市场洞察，助力其优化市场策略、供应链管理和政策响应。 02 免疫调节剂市场竞争分析 90年代末，第一代免疫调节药物沙利度胺问世，使多发性骨髓瘤的治疗模式发生了巨大转变。沙利度胺由德国制药公司ChemieGrunenthal制造出来，作为减少孕吐药物使用，后证实会导致婴儿出生缺陷儿退出市场。后于2006年被FDA批准用于多发性骨髓瘤。 数据来源：摩嫡医药全球研发数据库、摩医药销售数据库、摩咨询整理 来那度胺是沙利度胺的衍生物，属于第2代免疫调节性酰亚胺类药物，是治疗多发性骨髓瘤的首个口服药，由新基医药公司研发，凭借口服便利以及相较于第一代免疫调节药物明显降低的神经毒性等优势，目前在国内销售额呈压倒式，2023年的销售额高达16亿元，占据了3/4的市场份额。 数据来源：摩熵医药全球研发数据库、摩熵医药销售数据库 第三代产品泊马度胺，2013年获FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。在国内市场，泊马度胺胶囊是典型的仿制药先于原研药获批上市的案例，首家产品上市企业是正大天晴，于2020年11月获批首仿。其2023年的销售额已超3亿元。 03 蛋白酶抑制剂市场竞争分析 蛋白酶抑制剂通过抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使细胞内泛素化蛋白和(或)错误折叠的蛋白积累，导致MM细胞凋亡，国内共有三款蛋白酶抑制剂获批上市，即硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米。 其中硼替佐米因其在骨髓瘤诱导、巩固、维持全程治疗中的广泛应用，已成为治疗骨髓瘤的首选一线治疗方案。2020年硼替佐米销售额曾突破20亿元，然而受集采政策影响，其销售额逐年下滑。 图片来源：摩熵咨询《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》 卡非佐米因不可逆性，导致心脏毒性和肾脏毒性风险。销售额一直表现不佳。伊沙佐米为第一个口服剂型，但获批上市的治疗方案单一，国内外仅获批伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案。2023年销售额为6亿元。 卡非佐米因不可逆性，导致心脏毒性和肾脏毒性风险，使其销售额一直表现欠佳。伊沙佐米作为第一个口服剂型，虽然具备一定便利性，但获批上市的治疗方案较为单一，国内外仅获批伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案，限制了其市场拓展，2023年销售额为6亿元。 图片来源：摩熵咨询《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》 尽管如此，这三款蛋白酶抑制剂在整体上依然保持着一定的市场影响力，2023年合计销售额仍超10亿元，在多发性骨髓瘤治疗药物市场中占据一席之地。 04 BCMA CAR-T疗法市场竞争分析 BCMA是一种在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的蛋白质，以BCMA为靶点的CAR-T疗法显著提高了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的缓解率，目前已推进至多发性骨髓瘤的2线治疗。 截至2024年10月，全球共有4款产品获批上市，分别为BMS的Abecma和强生/传奇生物的Carvykti，Carvykti在2023年全球销售额已超过5亿美元；以及国内信达生物/驯鹿医疗的伊基奥仑赛和科济生物/华东医药的泽沃基奥仑赛，由于刚刚上市，且未纳入医保，仍处于市场导入期，期待未来放量。 图片来源：摩熵咨询《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》 05 XPO-1抑制剂——塞利尼索  塞利尼索是全球首款口服XPO-1抑制剂，目前仍处于放量阶段。 塞利尼索通过特异性地结合和抑制XPO-1，阻止其对关键蛋白质的运输，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。该药由Karyopharm Therapeutics研发，并于2019年获FDA批准用于治疗5线复发难治性多发性骨髓瘤，2020年获批治疗2线复发难治性多发性骨髓瘤，2024年获批用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/RDLBCL)。 图片来源：摩熵咨询《市场研究专题报告——多发性骨髓瘤药物》 德琪医药引进塞利尼索中国权益，并于2023年将国内商业化权益授权给翰森制药。2023年，塞利尼索在美国销售额1.12亿美元。在国内市场，由于刚上市尚未纳入医保，且获批适应症偏后线，仍处于放量阶段，2023年销售额0.39亿元。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  摩熵咨询市场研究专题报告三 多发性骨髓瘤药物，下期内容预告 目录 一、多发性骨髓瘤治疗药物市场趋势：从双抗到CAR-T，辉瑞、强生领跑！ 近期将持续更新，敬请期待 近期热门资源获取 【摩熵咨询】以终为始 ，数据助力高质量立项-2024.05.27  【摩熵咨询】市场洞察，精准决策，医疗大数据赋能药企市场准入-2024.5.23 【摩熵咨询】CGT产业现状与未来趋势蓝皮书-2024.05.30  【摩熵咨询】2024年十大重磅小分子药物-2024.05.30  【摩熵咨询】-吸入制剂壁垒高玩家少，国产替代空间广阔-2024.06.04  【摩熵咨询】中药行业现状与未来趋势白皮书-2024.7.8  【摩熵咨询】2023年医药企业综合实力排行榜-2024.07.23  【摩熵咨询】跨越国界，引领创新：中国药企出海的布局实践-2024.08 【摩熵咨询】2023年医药企业综合实力排行榜-2024.11.24 更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取 联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询 点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

关注小药说药，一起成长！ 前言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。 ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。细胞内有效载荷的数量由每个细胞表面抗原的数量、每个ADC的药物有效载荷分子的数量（也称为药物抗体比率，DAR）以及抗原返回细胞表面所需的时间决定。有效载荷可能在癌细胞死亡和降解后逃逸，也可能从胞浆中透膜而出。这种释放的后果可能是有益的（也称为旁观者效应），也可能是有害的，导致全身毒性。 ADC中有几个变化的部分，成功显然没有通用的公式。因此，如何选择合适的抗体、在何处以及如何将连接子连接到抗体、每个抗体连接多少药物分子、如何连接连接子和药物有效载荷、最佳药物有效载荷是什么样的？这些问题需要我们深刻理解ADC各个组分的生物学和化学特性，才能获得满意的答案。 微管破坏药物 金盏花素 Auristatins是ADC中使用的重要有效载荷，最著名的家族成员MMAE存在于两种上市药物Adcetris和Polivy中。目前，超过10种以金盏花素（如MMAE）或一甲基金盏花素F（MMAF）为有效载荷的ADC正在进行临床试验。 上图描述了auristatine及其常用的连接位点。金盏花素的构效关系（SAR）已被广泛研究，主要集中在末端亚单位：P1（N-末端）和P5（C-末端），最常见的方法是在P1上引入氨基甲酸酯功能。 2015年，西雅图遗传学的研究人员将ADC有效载荷的范围扩大到包括叔胺，特别是N-二甲基auristatine，首次通过铵键将药物与单克隆抗体结合。所得ADCs在生理条件下稳定，体内外活性高，免疫特异性强。这些结果扩大了ADC可用于靶向给药的药物种类。 最近，Agensys公司通过调节中心亚基P2-P3-P4，将叠氮化物基团引入P2和P4亚基，在与蛋白酶可裂解的连接子偶联后，产生了在体外和体内效力提高的亲水性衍生物，这为连接子的连接提供了新途径。 一般来说，在同时含有胺和醇反应的auristatin中，首选的连接点是胺通过氨基甲酸酯键偶联。西雅图遗传学开发了一种新的策略，将含醇的有效载荷与亚甲基烷氧基氨基甲酸酯（MAC）偶联。为了稳定MAC键，碱性基团和吸电子基团都靠近氨基键，结果表明，该偶联物在生理条件下是稳定的，具有很高的效价，并且在体内外都具有免疫特异性。 此外，乌普萨拉大学的研究人员还开发了AZASTATIN，作为一类新的强有力的auristatin衍生物，包含一个中心胺侧链的抗体结合位点。他们的研究结果证实，这些auristatin衍生物是一类新的细胞毒性有效载荷，适合ADC开发。 美登素衍生物（DM2，DM4） 美坦辛是一种非常有效的微管组装抑制剂，可诱导细胞的有丝分裂停止。但是这种结构很难共轭，因为它没有反应性官能团，为了克服这个问题，一系列含有SMe基团的非常有效的衍生物被创造出来。这一类分子的第一个例子是DM1和DM4，它们带有甲硫丙酰基而不是天然N-乙酰基。 从有效载荷DM1和DM4中，通过使用二硫键与连接子偶联。稳定的二硫键连接子在血液循环中表现出良好的稳定性，同时在细胞内保持有效的分裂。 此外，几种基于maytansine的ADC利用相同的二级羟基作为附着点，并在大多数情况下携带转谷氨酰胺酶生物结合的连接子。例如，一种基于Daratumumab的ADC被证明能向CD38过度表达的癌细胞特异性地传递DM4。最近ImmunoGen开发了一种新型的ADC，它包含一种含硫的maytansinoid，通过一种高度稳定的三肽连接体连接到抗体上，附着点与上述羟基相同。与先前的美登素ADC相比，增加连接物中亚甲基单元的数量增加了旁观者杀伤活性，并提高了小鼠体内的疗效。在类似的方法中，保持核心大环不变，Regeneron和Abzena的研究人员研究了N-甲基丙氨酸氮取代的影响，也改变了大环上侧链的长度，以及通过伯胺和仲胺连接的连接子。 微管溶素 Tubulysins是微管聚合的有效抑制剂，可导致分裂细胞的细胞骨架迅速解体，并导致细胞凋亡。它们是一个天然存在的四肽家族，含有Mep、Ile、Tuv和Tut，R3=OH或Tup，R3=H。 利用Tubulysins作为ADC有效载荷，其广泛的附着点已被充分开发。这种结构中一个明显的附着点是Tut或Tup模块的羧酸，如Endocyte的EC1428，其中羧酸通过酰肼部分连接到连接子。Oncomatryx公司也采用了同样的方法，以同样的方式安装了可切割的PABAValCit马来酰亚胺连接子。 阿斯利康、百时美施贵宝和辉瑞使用的另一种方法依赖于Tup或Tut中苯环的衍生化。 连接子与Mep基团的连接也得到了广泛的研究。Ingenica研究人员报告说，去甲基Mep类似物保留了强大的细胞毒性活性，可被视为有价值的有效载荷，允许在仲胺上引入不可切割的马来酰亚胺己基连接子。 Oncomatryx的研究表明，当Mep被另一个拥有仲胺的基序取代时，通过氨基甲酸酯键引入可切割的连接体是产生ADC的有效途径。特别有趣的是，基因泰克关于通过季铵基团将连接子连接到含叔胺的有效载荷上。在有效载荷上引入mc-Val-Cit-PABA连接子导致更多亲水性结合物并改善了血液中的稳定性。西雅图遗传学也采用了同样的方法，通过过度表达葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸连接子也可以改善亲水性和选择性的细胞内切割通过癌细胞中过表达的β-葡萄糖醛酸酶。 隐粘菌素 隐粘菌素（Cryptomycins，CR）是一个具有抗肿瘤活性的六元大环二肽家族。已有的临床试验的结果表明，在达到治疗效果所需的剂量下，其毒性水平是不可接受的。 几个小组尝试将CR用于ADC，但是由于在CR中缺少偶联位点，目前，有两种不同的方法通过引入其它基团，使得能够连接ADC的连接子。一种是由基因泰克的研究人员将苯转化为苄胺以产生有效的有效载荷，这种有效载荷适合通过氨基甲酸酯键连接。在第二种方法中，四川大学的研究人员利用了隐霉素-52的前药形式（CR55），它可以在生理条件下重新环化为CR52。  抗有丝分裂EG5抑制剂 纺锤体驱动蛋白（KSP，也称为Eg5或KIF11）是一种ATP依赖性运动蛋白，参与细胞周期中心体的分离。因此，用KSP抑制剂（KSPis）阻断有丝分裂中的这一重要事件可产生抗肿瘤效力。 拜耳发现了一个新的吡咯亚类的KSPis，他们研究了该分子不同位置与保持对KSP强亲和力的连接子的连接兼容性。 同样，诺华的研究人员使用含咪唑的KSP抑制剂作为Eg5 ADC。利用伯醇或仲酰胺部分，他们安装了带有马来酰亚胺端基的不可裂解连接子。当与靶向HER2和c-KIT的抗体偶联时，得到的ADC显示出优于Kadcyla的体内疗效。 DNA损伤药物 吡咯苯并氮卓类和吲哚氯苯并氮卓类 吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮杂卓（PBD）是一类具有抗肿瘤活性的天然产物。它们的作用方式是在DNA的小凹槽中进行选择性烷基化，其中鸟嘌呤的N2与PBD上的亲电N10/C11亚胺形成共价键。 西雅图遗传学使用SGD1882的苯胺作为附着点，模仿可切割连接子中常用的PAB单元，释放自由的PBD有效载荷。StemCentrx与Spirogen合作，利用PBD的N-10位置连接一个氨基甲酸酯的连接子。同样的氨基甲酸酯键也被Immunogen用于结构相似的吲哚氯苯偶氮卓二聚体（IBD）有效载荷。他们还报道了同一类IBD的不同方法，其中一个取代的苯环被用作两个IBD单体的C8/C8'位置之间的连接物。 以类似的方法，Spirogen和Genentech设计了一种碘苯连接的PBD，允许在过渡金属催化反应中引入不同的连接子。通过使用Sonogashira偶联、Buchwald–Hartwig偶联或叠氮化物-炔烃点击反应，分别获得炔烃、哌嗪或三唑连接的连接子有效载荷共轭物。 杜卡霉素 杜卡霉素是一种强大的细胞毒性物质，通过其高活性的环丙烷环与DNA的小凹槽结合，并在N3位置烷基化腺嘌呤。非环化的，卤甲基形式的杜卡霉素细胞毒性活性显著降低。由于分子中苯酚基团可作为内消旋体激活剂，从而形成亲电环丙烷，因此杜卡霉素ADC开发中的连接策略集中于酚官能团的连接子连接。 在Synthon开发的SYD985中，苯酚基团是通过双氨基甲酸酯连接连接子与Mc-val-cit-PABC有效载荷的位置。组织蛋白酶B裂解后，游离苯酚促进分子内重排成亲电环丙基形式。Medarex采用了一种不同的方法，通过分子非烷基化部分的芳香胺连接连接子，并用N-甲基哌嗪氨基甲酸酯部分掩蔽苯酚前药。在体内，苯酚将被释放，随后活性环丙烷将在羧酸酯酶的作用下形成。 喜树碱 喜树碱（CPT）及其衍生物是拓扑异构酶I抑制剂的经典例子。它们稳定了拓扑异构酶诱导的DNA单链断裂，当三元DNA-TOP1-抑制剂复合物遇到复制叉时，DNA发生双链断裂。天然喜树碱是一种五环结构，其极低的溶解性阻止了其作为癌症治疗药物的广泛应用。其水溶性前药伊立替康获得了转移性结直肠癌的上市许可。SN-38是伊立新坦的活性代谢物，通过人体肝脏羧酸酯酶的作用在体内生成，其可通过打开内酯环而失活。 Immunomedics建立了两种不同的策略，通过其羟基部分结合SN-38。在一个例子中，连接子通过反应性更强的C-10苯酚基团连接，从而产生稳定的氨基甲酸酯键，而在另一个例子中，通过C-20羟基，同时稳定内酯形式，而C-20羟基对体内效力至关重要。 另一种适合ADC的非常有效的药物是依沙替康（DDX-8951f）。这种喜树碱类似物在其环己烷环上具有胺取代基，桥接7和9位。依沙替康的氨基有助于其水溶性，而环己烷环赋予的刚性被认为有利于活性内酯形式与非活性水解羟基酸的平衡。氨基羟基乙酰化生成DXd（1），而4-氨基丁酰化生成DXd（2），这两种化合物都保留了依沙替康的生物活性。 悬垂的羟基和氨基是明显的附着点，可使用酶可切割的Gly-Gly-Phe-Gly四肽连接子连接有效载荷。与抗HER2抗体偶联产生的ADC在临床环境中显示出对抗HER2表达癌症的巨大潜力。 DXd的环己胺环虽然被认为稳定了生物活性内酯形式，但它携带了一个手性中心，使合成工作和SAR研究复杂化。为了克服这一困难，Immunogen的研究人员研究了一组新的喜树碱类似物，这些类似物能够与单抗偶联。并且在这里，这个环被打开，额外的手性中心被消除。从一种常见的中间产物开始，研究人员尝试了三种类型的结构，并随后使用不同的聚苯胺连接子连接有效载荷。当与抗人表皮生长因子受体（HuEGFR）的抗体偶联时，产生的ADC对EGFR阳性的HSC-2肿瘤异种移植模型有效。 卡奇霉素 卡奇霉素是一类被广泛研究的烯二炔类抗生素，其结构和作用机制特别有趣和复杂，使其成为ADC有效载荷领域的一类抗生素。在ADC中连接calicheamicin的策略以市场上的adc Mylotarg为例，还有Besponsa。 有效载荷的释放分两步进行：在酸性细胞内环境中对腙进行敏感的裂解，然后通过细胞内谷胱甘肽还原二硫键。释放的硫醇发生分子内1，4-加成的烯酮触发伯格曼环化反应，产生一个二自由基。这种活性中间体能够从脱氧核糖骨架中提取氢原子，产生双链DNA断裂，进而导致细胞死亡。 最近，从不列颠哥伦比亚地衣中发现的链霉菌中分离出一种新的烯二炔类天然产物，称为uncialamycin。这种结构通过全合成得到证实，从那时起，一些高效的合成类似物被制备成ADC的潜在有效载荷。 BMS的研究人员表明，由于在各种肽偶联条件下反应活性较低，因此，Uncialamycin的仲胺不是一个合适的连接点。研究人员合成了一种类似物，其中一个氨基直接引入到芳香环上，但这种苯胺的反应性也太弱，不能作为连接子引入的基团。另一方面，使用氨基乙基延伸物安装脂肪族胺，为连接子提供了合适的连接点。 从后一个有效载荷中，他们使用蛋白酶可切割的二肽和不可切割的连接子制备前体。CD70-ADC具有可切割连接体，对肾癌细胞株具有高度特异性的细胞毒活性，而相应的不可切割ADC在同一细胞株上不具有活性。 最近，为了继续这项工作，BMS的研究人员在设计的、高效的、化学稳定的uncialamycin类似物中使用苯酚基作为附着点。使用新开发的苯酚烷基化，在有效载荷的苯酚基团上添加了一个经典的可裂解连接子。将产生的有效载荷与抗体偶联，其在体外和体内均显示抗原特异性抗肿瘤活性。 创新药物 凋亡诱导剂（Bcl-xL抑制剂） 抗凋亡Bcl-2家族成员（包括Bcl-xL）的过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一。能够阻断Bcl-xL上BH3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。2017年，AbbVie首次以ADC的形式展示了BcL-xL抑制剂的有效载荷，其靶向表达EGFR的特定细胞或组织。有趣的是，研究人员在有效载荷上使用了三个不同的连接点来连接可切割的连接子。氨基烷基延伸的核心修饰用于在需要时建立合适的连接位点。 泰兰司他丁及其类似物 靶向剪接体是一种参与mRNA加工的大型核糖核蛋白复合物，为靶向癌症治疗提供了一种有希望的治疗选择。有几种天然产物能够通过与不同的剪接体亚单位结合来抑制RNA剪接。最具代表性的是thailanstatin A，它可以与剪接体的SF3b亚单位结合，从而阻止RNA剪接。 Thailanstatin A缺乏一个适合连接连接子的基团。为了解决这个问题，将羧酸与乙二胺偶联以引入含有胺的间隔基，该间隔基通常用于连接子的安装。 将这种天然产物用于ADC的另一个困难是存在多种反应性功能。例如，中心核中的二烯可以通过Diels–Alder反应与用于生物结合的马来酰亚胺部分反应。这个问题是通过使用另一个共轭部分，卤代乙酰胺来解决的。结合这两种修饰并包含可切割连接子的ADC首次在专利文献中报道，并且声称它们在几个表达HER2的细胞系中具有适度的活性。 最近，辉瑞报告说，羧酸直接与抗体的有效表面赖氨酸（无连接子偶联）结合导致迄今为止最有效的Thailanstatin ADC。这些赖氨酸偶联物的活性与药物负载有关，而其他有效载荷类通常没有观察到这种特性。ADCs在胃癌异种移植模型中显示出良好的作用。 鹅膏毒素  在ADC技术领域，使用类似amatoxins的转录抑制剂是一种相对较新的方法。九种天然存在的amatoxin衍生物具有相同的骨架结构，一个由八个L-构型氨基酸组成的大环，通过亚砜部分连接在色氨酸和半胱氨酸残基之间。amatoxins的三个侧链是羟基化的，OH基团具有良好的水溶性并与目标分子结合。两种肽，α-鹅膏糖蛋白和β-鹅膏毒素，占所有毒素的90%。 在amatoxins上共使用过三个附着点产生ADC。第一次尝试是将β-鹅膏毒素的羧基偶联到IgG上赖氨酸的氨基，这种连接具有良好的血浆稳定性和高细胞毒性，但这种生物偶联的产率很低。二氢异亮氨酸的羟基也被认为是一个连接点，引入谷胱甘肽作为连接子，然后通过赖氨酸结合，可获得体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性优异的ADC，但不幸的是，由于血清羧酸酯酶裂解连接子，导致其循环稳定性差。第三种方法，附着于色氨酸的6-羟基代表了目前的标准程序，苯酚与各种连接子的醚化导致了高度稳定和有效的ADC。由于鹅膏毒素其它氨基酸要么不具化学活性，要么是与RNA聚合酶II结合的关键，因此不能将其它的鹅膏毒素氨基酸（即羟脯氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和半胱氨酸）用于偶联。 基于amanitin的代表性的ADC为HDP-101。有效载荷本身是一种合成的金刚烷醇衍生物，优化了稳定性。与天然天麻素相比，两个差异是色氨酸中没有6′-OH，硫醚链取代亚砜。通过天冬氨酸侧链上酰胺的形成，引入组织蛋白酶B-裂解连接子。 最近，Park及其合作者为含苯酚的有效载荷设计了一种新的连接基序（OHPAS）。它是一种二芳基硫酸盐，一个芳基部分来自有效载荷，另一个来自连接基序的潜在苯酚基团。将该技术应用于曲妥珠单抗ADC中的a-鹅膏毒素，在体外和体内表现出强大的细胞毒性。 烟酰胺磷酸核糖转移酶 烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是一种负责将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸的酶，其抑制剂在各种临床前和临床研究中显示出有效性，但其临床应用受到靶向毒性和剂量限制性毒性的限制，如血小板减少和胃肠道不良反应。 诺华公司的研究人员在NAMPT抑制剂有效载荷中的苯环对位中引入哌嗪部分，确定了合适的连接子附着点。这种分子在c-Kit和HER2表达细胞系上表现出纳摩尔水平的效力，并且耐受性良好，在体内表现出靶向依赖性。 卡马霉素 从库拉索菌中分离得到两种新的蛋白酶抑制剂，卡马霉素A和卡马霉素B。两者都具有亮氨酸衍生的α,β-环氧酮弹头直接连接到甲硫氨酸亚砜或甲硫氨酸砜。他们被发现能抑制酿酒酵母20S蛋白酶β5亚单位活性（糜蛋白酶样活性）。此外，它们对肺癌和结肠癌细胞株具有很强的细胞毒性。 然而，由于它们的高效价，它们的选择性较差，经常表现出毒副作用。因此，剧毒的卡马霉素衍生物适合作为ADC的弹头，可以保持所需的效力，并获得更好的耐受性。所设计的类似物均在P2位置并入砜甲硫氨酸衍生物（如卡马霉素B），而不是卡马霉素A中的亚砜甲硫氨酸，因为这消除了亚砜基立体异构体混合物产生的结构复杂性。  第一代类似物在P4末端含有胺基，不幸的是，这个附着点并不合适，因为有效载荷显示细胞毒性活性降低。第二代卡马霉素类似物在P2侧链上含有一个胺基，当短乙基氨基链延伸磺酰基时，效果最好。在第三代类似物中，芳基连接砜和胺，因此降低了它的碱性。第二代和第三代有效载荷都显示出强大的体外活性，并用可切割或不可切割的连接子连接。不幸的是，没有一种ADC对受试癌细胞系表现出比曲妥珠单抗更高的细胞杀伤能力。 参考文献： 1.The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 公众号内回复“疫苗篇”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药疫苗篇》的PDF格式电子书！ 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