The goal of this clinical trial is to learn what dose of ruxolitinib can be given safely together with retifanlimab in patients with metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma.
The main question it aims to answer is:
What is the maximum dose of ruxolitinib that can be used safely in patients with metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma, and will it work?
Participants will:
Take drug ruxolitinib twice a day and keep a diary of when they take ruxolitinib at home; visit the clinic for infusions of retifanlimab every 4 weeks; visit the clinic for checkups and tests.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

University of California San Diego

[+1]

NCT06896188

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase Ib Study of 9-ING-41 (Elraglusib), a Glycogen Synthase Kinase 3-beta (GSK-3β) Inhibitor, Combined With Retifanlimab, a PD-1 Inhibitor, Plus Modified FOLFIRINOX as Frontline Therapy for Patients With Advanced Pancreatic Adenocarcinoma (RiLEY)

This is a study of the combination of 9 ING-41 (elraglusib) and retifanlimab plus mFOLFIRINOX in patients with pancreatic cancer without prior systemic therapy for advanced disease. The safety lead-in cohort will consist of 6 patients, followed by dose de-escalation if necessary, based on safety assessments. After evaluating the safety and tolerability at the initial dose level, the study will proceed to an expansion cohort at the determined safe dose level, with the total maximum enrollment not exceeding 12 patients for the entire study.

开始日期2025-09-22

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+2]

NCT06959537

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase Ib Study of Novel Combination (New) of Low Dose Oral CyclophoSphamide (s) to Potentiate Axatilimab (A) + Retifanlimab (R) in Treating Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC)

The goal of this clinical research study is to find the best dose of the drugs cyclophosphamide and axatilimab that can be given in combination with the standard dose of retifanlimab to patients with metastatic TNBC.

开始日期2025-08-13

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与瑞弗利单抗相关的临床结果

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100 项与瑞弗利单抗相关的转化医学

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100 项与瑞弗利单抗相关的专利（医药）

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项与瑞弗利单抗相关的文献（医药）

2025-12-01·Lancet Respiratory Medicine

Retifanlimab versus placebo in combination with platinum-based chemotherapy in patients with first-line non-squamous or squamous metastatic non-small-cell lung cancer (POD1UM-304): a phase 3, multiregional, placebo-controlled, double-blind, randomised study

Article

作者: Munteanu, Mihaela C ; Gogishvili, Miranda ; Cornfeld, Mark ; Shi, Jianhua ; Moiseenko, Fedor ; Kuchava, Vladimer ; Cil, Timucin ; Cicin, Irfan ; Nguyen, Hoang Gia ; Arslan, Cagatay ; Vynnychenko, Oleksandr ; Lu, Shun ; Petrovic, Marina ; Nguyen, Duong Thanh ; Kulyaba, Yaroslav ; Artac, Mehmet ; Sette, Claudia V M ; Ibrahim, Aishah ; Bibichadze, Khatuna ; Olmez, Omer Fatih ; Bondarenko, Igor ; Tian, Chuan

BACKGROUND:

Checkpoint inhibitors, including combinations with standard-of-care chemotherapy, have shown survival benefit in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC); however, access to these drugs varies. We aimed to evaluate the efficacy of the PD-1 inhibitor retifanlimab plus platinum-based chemotherapy as first-line treatment for non-squamous or squamous metastatic NSCLC.

METHODS:

POD1UM-304 was a phase 3, multiregional, placebo-controlled, double-blind, randomised study conducted in approximately 124 hospitals and private clinical centres in 16 countries. Male and female adults aged 18 years or older with squamous or non-squamous stage IV NSCLC (staging by American Joint Committee on Cancer version 8) with Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1 and no previous systemic therapy for metastatic NSCLC were eligible. Patients were randomly assigned (2:1) using interactive response technology to receive intravenous retifanlimab 375 mg or matching placebo on day 1 of each 21-day cycle plus standard platinum-based chemotherapy according to tumour histology for up to 2 years. Patients with non-squamous NSCLC received pemetrexed 500 mg/m² plus cisplatin 75 mg/m² on day 1 for four cycles, or carboplatin area under the curve (AUC) 5 on day 1 for four cycles, followed by pemetrexed 500 mg/m² on day 1 of each subsequent 21-day cycle, all administered intravenously, until disease progression or unacceptable toxicity. Patients with squamous NSCLC received intravenous carboplatin AUC 6 plus intravenous paclitaxel 200 mg/m² on day 1 for four cycles or intravenous nab-paclitaxel 100 mg/m² on days 1, 8, and 15 for four cycles. Treatment with retifanlimab or placebo was given for up to 35 cycles, unless there was disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Randomisation was stratified by PD-L1 expression tumour proportion score, geographical region, and predominant tumour histology. The primary endpoint was overall survival, defined as time from randomisation until death due to any cause, analysed in the full analysis set. Safety was evaluated in all randomly assigned patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04205812) and is active but no longer enrolling.

FINDINGS:

Between Sept 11, 2020, and March 14, 2023, 1388 patients were assessed for eligibility, 583 of whom were randomly assigned to retifanlimab plus chemotherapy (n=391) or placebo plus chemotherapy (n=192). 381 (65%) patients had non-squamous NSCLC and 202 (35%) had squamous NSCLC; 467 (80%) patients were male and 116 (20%) were female. Median age was 64 years (IQR 58-68). Median overall survival was longer in the retifanlimab plus chemotherapy group than in the placebo plus chemotherapy group (18·1 months [95% CI 16·2-21·0] vs 13·4 months [11·0-16·7]; hazard ratio 0·75 [95% CI 0·60-0·93]; p=0·0042). Overall, higher incidences of treatment-emergent adverse events that were serious (158 [41%] of 389 vs 57 [30%] of 190), grade 3 or worse (238 [61%] vs 103 [54%]), or led to retifanlimab or placebo dose delay (169 [43%] vs 67 [35%]) or discontinuation (33 [8%] vs nine [5%]) were observed in the retifanlimab plus chemotherapy group than in the placebo plus chemotherapy group. The proportions of fatal COVID-19-related treatment-emergent adverse events were similar in the retifanlimab plus chemotherapy group and the placebo plus chemotherapy group (four [1%] vs five [3%]).

INTERPRETATION:

Retifanlimab improved overall survival compared with placebo when added to platinum-based chemotherapy, with a safety profile that is representative of previous PD-1 and PD-L1 inhibitor-chemotherapy combinations. Adding retifanlimab to first-line chemotherapy could be a potential treatment option for patients with squamous or non-squamous metastatic NSCLC.

FUNDING:

Incyte.

2025-08-13·Immunotherapy

Successful treatment of localized Merkel cell carcinoma with avelumab in a patient with amyotrophic lateral sclerosis

Article

作者: Leding, Julia ; Tomsitz, Dirk ; French, Lars E. ; Janjic, Nina ; Arnold, Lisa ; Buchillon, Raquel ; Senner, Sonja ; Frey, Surina ; Heinzerling, Lucie

Currently, the first-line treatment of non-metastatic Merkel cell carcinoma (MCC) is complete resection. In case of unresectable or metastatic MCC, immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy with avelumab (or in the US also pembrolizumab or retifanlimab) is indicated. We report on a patient with a primary, non-metastatic MCC on the left eyelid and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Due to ALS, the patient's communication was limited to eye movement and blinking. Complete resection or definitive radiotherapy of the tumor while preserving the function of the eye muscles was not possible. No prior data was available for patients with ALS under ICI therapy. In agreement with the patient and his family, a monotherapy with avelumab, a programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor, was initiated. This led to a complete remission of the tumor with a progression-free survival of over 24 months and importantly no deterioration of the ALS.

2025-08-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Phase II study of retifanlimab in patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma (POD1UM-201)

Article

作者: Montaudié, Henri ; Gaudy-Marqueste, Caroline ; Bhatia, Shailender ; Cornfeld, Mark ; Spada, Francesca ; Morano, Federica ; Grignani, Giovanni ; Rutkowski, Piotr ; Guida, Michele ; Burgess, Melissa ; Pulini, Jennifer ; Yeung, Cecilia C S ; Depenni, Roberta ; Spagnolo, Francesco ; Tian, Chuan ; Lebbé, Céleste

Background:

POD1UM-201, an open-label, single-arm, phase II multiregional study, evaluated efficacy and tolerability of retifanlimab, a humanized monoclonal antibody targeting programmed cell death protein-1 (PD-1) in chemotherapy-naive patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma (MCC).

Methods:

Patients were enrolled across 34 sites in the USA, Canada, and Europe. Eligible patients were ≥18 years with confirmed recurrent advanced locoregional or metastatic MCC not amenable to surgery or radiation therapy, had not received previous systemic treatment, had measurable disease, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0–1. Retifanlimab 500 mg was administered intravenously every 4 weeks (Q4W) for up to 2 years. The primary endpoint was objective response rate (ORR). Key secondary endpoints included duration of response (DOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety.

Results:

A total of 101 patients were enrolled between February 12, 2019, and June 16, 2021, with a median duration of follow-up for response of 22.2 (range: 1.1–55.3) months. ORR was 54.5% (95% CI: 44.2% to 64.4%; n=55), including 18 patients (17.8%) with complete responses (CRs) and 37 (36.6%) with partial responses (PRs). DCR was 60.4% (95% CI: 50.2% to 70.0%; n=61). Median DOR was not reached (95% CI: 14.0 months to not estimable (NE)) in patients who achieved CR and was 25.3 months (95% CI: 14.2 months to NE) in those with PR. With a median follow-up of 9.3 (range: 0.0–57.1) months, the estimated median PFS was 16.0 months (95% CI: 9.0 months to 32.2). Median OS was not reached with 63% of patients alive at 3 years. The safety profile was representative of the PD-(ligand)1 inhibitor class, with grade 3 immune-related adverse events occurring in 11 patients (10.9%).

Conclusions:

Retifanlimab 500 mg Q4W led to frequent and durable responses in chemotherapy-naive patients with advanced MCC with an acceptable safety profile. Retifanlimab represents a new immunotherapy option for patients with locally advanced or metastatic MCC.

Trial registration number:

NCT03599713; EudraCT 2018-001627-39

175

项与瑞弗利单抗相关的新闻（医药）

2025-12-23

·生物屋

Nature reviews. Drug discovery (IF 101.8)ǀ 癌症治疗双特异性抗体bsAbs的全面综述

01 引言双特异性抗体(Bispecifc antibodies, bsAbs)因其独特且多功能的作用模式(MoA)在过去十年中引起了极大兴趣，2021-2023年有9种用于癌症治疗的bsAbs获批，说明了这类抗体作为新型治疗药物的演变。其成功的主要原因是bsAbs能够介导超越天然单特异性抗体的治疗效果，例如，通过招募免疫效应细胞至癌细胞或通过单个分子靶向不同的信号通路。重要的是，bsAbs可以同时发挥多种作用模式。 bsAbs以组合或强制方式发挥作用，后者意味着相同的MoA无法通过抗体的单一组合实现。组合式MoA将两种不同抗体的活性合并到一个分子内，例如，amivantamab的双重抑制靶标结构如受体酪氨酸激酶(RTKs)，或cadonilimab的双重抑制免疫检查点(CPIs)，其中每个结合位点可以独立于另一个发挥作用。在强制式MoA中，bsAbs的活性严格依赖于两个特异性，要么需要同时(空间)结合两个靶标，例如用于T细胞衔接bsAbs如blinatumomab(CD19 × CD3)的那些，要么需要先后(时间)结合两个靶标，例如基于转铁蛋白受体的bsAbs用于跨血脑屏障递送载荷所需的顺序结合。值得注意的是，MoA的组合部分可以从双特异性中获益，例如，与相应抗体组合相比，能实现更优的RTK抑制或更具选择性的检查点抑制。正在研究的用于癌症治疗的不同方法日益增多(图1)，这些方法包括作用于肿瘤增殖、血管形成和转移不同水平的双重靶向信号抑制剂，它们还包括bsAb-药物偶联物、双特异性自然杀伤细胞衔接器(NKCEs)和先天免疫细胞衔接器(ICE)以及T细胞衔接bsAbs。其他方法包括双特异性CPIs(双重CPIs)、共刺激bsAbs和融合蛋白、兼具检查点抑制和共刺激特征的bsAbs，以及肿瘤微环境(TME)中特异性激活的bsAbs和结合过继性T细胞疗法与治疗性抗体的新方法。值得注意的是，新bsAbs的发现受到这些方法背后生物学的驱动，这必须与最优的bsAb设计相匹配，以选择正确的形式、亲和力范围和表位。诸如靶标选择、表位位置、亲和力、价态、结合位点间距、分子大小、灵活性以及是否存在Fc区和Fc介导的效应功能等特性，都可能对功能特性和可开发性产生深远影响。抗体可以通过其Fc部分与Fcγ受体结合来招募先天免疫细胞，然而，对于T细胞衔接器(TCEs)和其他bsAbs，可能希望缺乏FcγR结合，以避免肿瘤靶标的独立FcγR接合——例如当bsAb与T细胞受体(TCR)结合时——目的是避免非特异性免疫细胞活化、招募和细胞因子分泌，而对于双重RTK阻断性bsAbs，FcγR功能可能被保留，以便这些bsAbs能够介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用。因此，在bsAbs中，根据预期的MoA，FcγR结合常通过Fc部分引入突变来消除，或者在需要ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用的情况下被保留/增强。然而，功能性Fc部分通过新生儿Fc受体(FcRn)回收赋予bsAbs类IgG的药代动力学特性，Fc部分的突变可以改变与FcRn的结合，从而改变抗体的半衰期。在不包含Fc部分的bsAbs中，类IgG的药代动力学可以通过其他方式实现，例如与人血清白蛋白(HSA)或其他能延长半衰期的分子结合。目前有数百种分子类型的无数bsAb形式可供选择，已获批和处于临床开发阶段的分子中使用了多种bsAb形式。目前，大多数已获批和处于药物开发后期的bsAbs主要用于癌症免疫治疗，也正在开发其他各种解决新型药物递送问题的实体，例如基于bsAb的抗体-药物偶联物(bsADCs)，或癌症相关信号通路的双重靶向(图1)。我们最近对ClinicalTrials.gov、Cortellis和抗体协会提供数据的搜索显示，有超过300项涉及200多种不同双特异性分子的临床试验，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤(图1)。目前有10种bsAb药物获批用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获批，cadonilimab在中国获批。在这10种bsAbs中，9种可归类为TCEs。首个获批的bsAb，catumaxomab，于2013年退市(表1和图2)。值得注意的是，如今临床开发中的bsAbs有相当大一部分已处于后期阶段(II期和III期)。我们发现，治疗实体瘤的bsAbs以免疫调节剂为主，包括双重CPIs(约45%)和TCEs(约33%)，其次是靶向双重通路、ICEs和双重ADCs的bsAbs。相比之下，TCEs是用于治疗血液系统恶性肿瘤的主要bsAb类别(约75%)，其次是ICEs、双重CPIs和NKCEs(图3)。数据中的bsAbs使用了超过50种不同的bsAb形式，靶向超过60个不同的靶点以及超过100种靶点组合。然而，该领域发展迅速，可能具有新靶点和新形式的新的bsAbs已进入临床试验。尽管如此，本综述旨在基于作用机制，对作为癌症疗法开发的bsAbs领域的最新进展提供一个全面的概述，重点介绍截至2023年底在同行评审出版物中描述的bsAbs。 02 用于双受体抑制的bsAbs 许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTKs和相关受体，是基于抗体的疗法经过验证的靶点。几十年前，对这些蛋白的研究，包括历史先驱表皮生长因子受体(EGFR；也称为HER1)、HER2、血管内皮生长因子(VEGF)以及靶向它们的抗体，为几乎所有后续基于抗体的治疗开发奠定了基础。虽然结合单一特定信号实体的基于抗体的疗法相当有效，但疾病相关表型通常由不止一条通路触发。这种冗余性允许细胞通过使用其他代偿性信号通路来克服针对单一靶点或通路的药物生长抑制或细胞毒性诱导，同时调节不同疾病相关信号受体和/或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab(JNJ-61186372)靶向EGFR和肝细胞生长因子受体(MET)，这两种受体都触发非小细胞肺癌(NSCLC)的增殖，因此，同时阻断两者比仅阻断一条通路更能有效抑制NSCLC的生长，Amivantamab被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变亚型的NSCLC。图1. 临床开发中用于癌症治疗的双特异性抗体。目前临床开发中的200多种双特异性抗体(bsAbs)根据癌症类型、临床阶段和作用模式分组。临床开发中的bsAbs有50%处于II期和III期或已获批。约四分之三的bsAbs用于治疗实体瘤，实体瘤治疗以T细胞衔接器(TCEs；32.9%)和具有检查点抑制和/或免疫调节作用模式(MoAs)的bsAbs(45.1%)为主。相比之下，用于治疗血液系统恶性肿瘤的bsAbs以TCEs(75%)和针对免疫活性的其他MoAs(21.9%)为主，例如通过检查点抑制和/或免疫调节招募自然杀伤细胞和其他免疫细胞，这是由于存在高度肿瘤选择性或谱系特异性抗原。值得注意的是，约10%的用于治疗实体瘤的bsAbs使用了双重信号抑制。迄今为止，bsAb抗体-药物偶联物(ADCs)被开发用于治疗实体瘤。CPI，检查点抑制剂；ICE，先天细胞衔接器；NKCE，自然杀伤细胞衔接器。最近，一项随机III期研究的数据显示，在这一患者亚组中，amivantamab联合化疗优于单独化疗。几种针对肿瘤上不同第二靶点的EGFR靶向bsAbs行临正在进床开发，例如，petosemtamab(MCLA-158)结合EGFR和LGR5，后者是一种癌症干细胞相关细胞表面受体，这种bsAb的早期开发得到了先进的肿瘤类器官技术的显著支持。Petosemtamab目前正在一项I/II期试验中评估，针对实体瘤患者，包括晚期头颈部鳞状细胞癌(NCT03526835)。其他bsAbs针对HER家族不同成员的靶点组合，其中EGFR和HER2是最主要的。EGFR和HER2在肿瘤细胞表面彼此形成同源二聚体，并与包括HER3在内的其他HERs形成异源二聚体。Zenocutuzumab(MCLA-128)结合HER2和HER3，其疗效目前正在携带神经调节蛋白-1融合的实体瘤患者中测试，这种融合会触发异源二聚体HER2-HER3复合物的形成。另一种先进的HER结合bsAb是izalontamab(SI-B001)，它靶向EGFR和HER3，已在局部晚期或转移性上皮肿瘤患者中进行测试(NCT05020769)。最后，双互补位bsAbs可以仅靶向一个抗原，如HER2，但在不同结构域的不同位置。双互补位bsAbs基于这样的观察：组合靶向HER2，例如使用单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，在NSCLC和乳腺癌的临床前模型中提高了抗肿瘤疗效。在临床开发中用于治疗乳腺癌的此类双互补位HER2-bsAbs的例子包括zanidatamab、MBS301和KNO26(表2)。图2. 已获批用于癌症治疗的双特异性抗体概述。 a. 双特异性T细胞衔接器(TCEs)。b. 其他双特异性抗体(bsAbs)(非T细胞衔接器(非TCEs))。十一种已获批的bsAbs中有六种具有类IgG结构，由2条重链(恒定区显示为深灰色，VH结构域显示为深蓝色或深红色)和2条轻链(恒定结构域显示为浅灰色，VL结构域显示为浅蓝色或浅红色)组成。它们大多数具有1+1化学计量比——每个抗原一个结合位点——还有一种TCE通过在一个重链上融合一个额外的Fab片段来利用2+1化学计量比。其他bsAbs要么是两个单链可变片段(scFv)片段的无Fc融合蛋白(blinatumomab)，要么是scFv片段与T细胞受体(TCR)片段融合(tebentafusp)，或者是具有2+2化学计量比的IgG-scFv融合蛋白。除了catumaxomab是通过结合鼠和大鼠杂交瘤的杂交-杂交瘤技术生产的之外，所有其他bsAbs都是通过重组技术生产的。对于类IgG异源二聚体分子，通过使用CH3结构域中的突变来强制异源二聚化——例如“KIH”技术——或控制Fab臂交换(cFAE)来解决两条不同重链的正确组装，后者允许从两种不同的单特异性IgGs组装类IgG分子。cFAE也解决了轻链问题，即轻链和重链的正确配对。或者，Fab臂中的进一步修饰，如CrossMab方法，允许强制正确的轻链和重链配对。值得注意的是，所有重组类IgG bsAbs都包含一个具有沉默或降低效应功能的Fc区，这是通过糖基化缺失或通过在铰链/CH2结构域引入突变以实现或减少Fc受体和补体结合来实现的。BCMA，B细胞成熟抗原；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D。 03 用于配体-受体抑制的bsAbs 受体激活可以通过干扰受体二聚化或复合化，或通过阻断受体的配体结合位点来抑制。在癌症中，通常来自多条互补或代偿通路的配体和受体共同促进肿瘤进展和治疗抵抗。bsAbs可以同时阻断两种不同的配体，无论是可溶性的还是细胞膜附着的，或者阻断配体和受体的组合。这种方法不仅通过bsAbs实现，也通过双特异性或双互补位的基于支架的结合剂实现，此处我们不予涵盖。双重靶向VEGF和血管生成素2(ANG2)以分别阻断VEGFR和血管生成素-1受体(TIE2)的激活，这两条涉及血管生成的通路，已成为包括微转移血管生成开关在内的实体瘤多项临床试验的主题。Bl836880是一种三特异性纳米抗体(Nb)融合蛋白，由三个纳米抗体组成，分别靶向VEGFA、ANG2和HSA，后者用于延长其血清半衰期，该化合物目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者中进行I期研究评估。值得注意的是，vanucizumab是一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联用显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用，但在结直肠癌患者中，与化疗联用时，与VEGF抑制相比未能改善无进展生存期。将VEGF抑制与另一种拮抗活性相结合的概念进一步应用于靶向VEGF和delta样典型Notch配体4(DLL4)的bsAbs。DLL4是一种细胞表面配体，激活Notch-1受体通路，该通路在肿瘤血管生成中具有核心作用。几种靶向VEGF和DLL4的bsAbs已进入临床试验，包括navickizumab、diplacimab和CTX-009/ABL001。Navickizumab是一种四价bsAb，具有四个结合位点，其中两个基于单链可变片段(scFv)融合，在铂耐药卵巢癌患者中与紫杉醇联用显示出有前景的临床活性和可管理的毒性，表明这种方法可能在特定适应症中提供临床获益。相比之下，另一项关于diplacimab(另一种四价bsAb)联合亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)的II期研究揭示了安全性问题，并且与贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗相比，在转移性结直肠癌患者中并未改善临床结果。基于VEGF抗体与CPIs联合治疗的积极结果，该概念进一步调整为设计靶向VEGF和肿瘤细胞上的PDL1或T细胞上的PD1的bsAbs，从而将抗血管生成与免疫肿瘤学方法联系起来。使用这种方法的最先进分子是ivonescimab(AK112)，针对PD1和VEGF，ivonescimab的上市申请目前正在中国接受监管审查。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，目前正在NSCLC患者中进行II/III期研究评估(NCT05756972)。表1. 已获批用于癌症治疗的双特异性抗体 bsAb 商品名国际非专利名称靶点 MoA 格式首次获批年份/地区* 适应症公司 Removab Catumaxomab EpCAM×CD3e TDCC Quadroma 鼠/大鼠 1+1 2009 欧盟 2013年退市卵巢腹水，腹腔内 Trion Pharma/Fresenius Blincyto Blinatumomab CD19×CD3e TDCC BITE 1+1 2014 美国/欧盟，日本 ALL Amgen Rybrevant Amivantamab EGFR×MET 信号抑制，ADCC Duobody 1+1 2021 美国/欧盟 NSCLC EGFR 外显子20插入突变 J&J KIMMTRAK Tebentafusp gp100-HLA-A*02×CD3e TDCC scFv-TCR 融合 1+1 2022 美国/欧盟葡萄膜黑色素瘤 Immunocore Lunsumio Mosunetuzumab CD20×CD3e TDCC KiH 1+1 IgG 2022 美国/欧盟复发/难治性滤泡性NHL Roche group Kaitanni Cadonilimab PD1×CTLA4 双重检查点抑制 IgG-scFv 四价体 2+2 2022 中国肝细胞癌 Akeso Bio Tecvayli Teclistamab BCMA×CD3e TDCC Duobody 1+1 2022 美国/欧盟复发/难治性多发性骨髓瘤 J&J Columvi Glofitamab CD20×CD3e TDCC CrossMab 2+1 2023 美国/欧盟复发/难治性DLBCL Roche group (T)Epkinly Epcoritamab CD20×CD3e TDCC Duobody 1+1 2023 美国/欧盟，日本复发/难治性DLBCL Genmab, Abbvie Talvey Talquetamab GPRC5D×CD3e TDCC Duobody 1+1 2023 美国/欧盟复发/难治性多发性骨髓瘤 J&J Elrexflo Elranatamab BCMA×CD3e TDCC bsAb 1+1 2023 美国/欧盟复发/难治性多发性骨髓瘤 Pfizer ADCC，抗体依赖性细胞毒性；ALL，急性淋巴细胞白血病；BCMA，B细胞成熟抗原；BITE，双特异性T细胞衔接器；bsAb，双特异性抗体；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D；MoA，作用机制；NSCLC，非小细胞肺癌；NHL，非霍奇金淋巴瘤；scFv，单链可变片段；TCR，T细胞受体；TDCC，T细胞依赖性细胞毒性。* 批准地区限于美国、欧盟、日本和中国，产品也可能在其他国家获批。状态截至2023年底。 04 用于受体激活的单克隆抗体许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括免疫反应或通过诱导凋亡导致细胞死亡。癌症治疗的一种方法是通过将受体激活配体(如生长因子、细胞因子和(共)免疫刺激配体)与抗体或抗体片段融合，诱导局部或组织特异性激动活性，从而引发细胞反应。越来越多的此类抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。受体激活也可以通过使用激动性抗体实现，肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，包括死亡配体(如TNF配体超家族成员10(TNFSF10)；也称为TRAIL)，及其各自的死亡受体(如TRAIL受体1和2；也称为DR4和DR5)，或对免疫细胞具有共刺激活性的配体(如TNFSF9；也称为4-1BBL)及其受体(如TNFRSF9；也称为4-1BB或CD137)，在癌症治疗中引起了特别关注。然而，单克隆抗体在临床试验中效果令人失望，原因在于许多TNFRSFs需要交联两个以上的受体才能激活，这只能通过细胞表面抗体的Fc-FcγR介导的超簇集来实现，因此依赖于TME中存在足够数量的表达FcγR的先天免疫细胞。作为一种替代方案，针对靶抗原和TNFRSF成员的bsAbs已被证明可作为模拟表面展示配体活性的强大且肿瘤选择性的激动分子。这对于DR4和DR5尤其显著，DR5需要多个受体的簇集才能激活。值得注意的是，针对DR5和表面抗原(如成纤维细胞激活蛋白-α(FAPα；也称为脯氨酰寡肽酶FAP)、钙黏蛋白17(CDH17)或叶酸受体-α(FRα))的bsAbs不仅有效诱导受体激活，还能避免被诱骗受体隔离。RG7386(RO6874813)是一种靶向癌相关成纤维细胞上FAPα和DR5的四价bsAb，在具有FAPα表达基质的鼠类体内外触发了强效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并进入了临床测试，但随后因战略组合优先级调整而终止。此外，BP0571L是一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究，其在CDH17阳性靶细胞上的效力增益超过1000倍，转化为在结直肠癌模型中的强效和选择性抗肿瘤活性。相同的格式用于一种靶向DR5和FOLR1（一种卵巢癌富集受体）的bsAb，显示能介导顺式（在同一细胞上）和反式（在两个不同细胞上）细胞毒性，其中FOLR1作为有效DR5激活的簇集点。从概念上讲，这种MoA也可以转移到TNFRSF家族的共刺激成员上，这些成员也依赖于受体簇集，包括4-1BB、OX40和CD40(图3)，使用针对肿瘤相关抗原(TAAs)的bsAbs，但也针对其他靶点如PDL1，从而将共刺激与检查点抑制相结合。图3.目前临床试验中双特异性抗体的作用模式。 a, 通过阻断两种不同信号受体(以不同颜色表示)进行信号抑制。b, 通过抑制可溶性配体(蓝色)和受体进行信号抑制。c, 通过双重阻断两种不同配体进行信号抑制。d, 通过双特异性抗体(bsAb)药物偶联物(偶联物以浅蓝色表示)进行药物递送。e, 靶向阻断“别吃我”信号(CD47–SIRPα相互作用)导致巨噬细胞吞噬。f, 与检查点抑制相结合阻断“别吃我”信号。g, 通过CD3作为T细胞受体(TCR)的一部分或自然杀伤细胞上的CD16(FcγRIIIa)进行效应细胞衔接。h, 肿瘤细胞结合介导的免疫细胞(共)刺激。i, PDL1结合介导的免疫细胞(共)刺激。j, 双重免疫细胞共刺激。k, 肿瘤靶向PDL1通路抑制。l, 肿瘤靶向PD1通路抑制。m, 检查点结合介导的免疫细胞(共)刺激。n, 双重检查点抑制。o, 通过配体阻断实现双重检查点和可溶性转化生长因子-β(TGFβ)信号抑制。显示了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶分子和肿瘤相关抗原(TAAs)示例。注意：bsAbs可以同时发挥多种作用模式(MoAs)。 Ang2，血管生成素2； APC，抗原呈递细胞； BCMA，B细胞成熟抗原； CDH17，钙黏蛋白17； DDL4，delta样典型Notch配体4； EGFR，表皮生长因子受体； EpCAM，上皮细胞黏附分子； FRα，叶酸受体-α； GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D； HLA，人类白细胞抗原； ICOS，诱导性T细胞共刺激物； LAG3，淋巴细胞相关基因3； TIGIT，具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体； VEGF，血管内皮生长因子。 05 用于靶向载荷递送的bsAbs 对于使用bsAbs进行靶向递送细胞毒性剂或放射性等载荷，存在两种概念上不同的方法。第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个结合特异性靶向肿瘤细胞，另一个随后在肿瘤上捕获载荷。此类别的bsAbs结合肿瘤上的癌症靶点，如癌胚抗原(CEACAM5)或HER2，随后捕获由bsAb第二个结合特异性识别的放射性标记的载荷/复合物。最近，描述了一种新颖且引人注目的自组装双特异性预靶向概念称为SADA，使用修饰的p53四聚化结构域来延长GD2 × DOTA的肿瘤滞留。 GD2 × DOTA——一种识别GD2(一种在癌症中高表达的双唾液酸神经节苷脂)和放射性载荷¹⁷⁷Lu-DOTA的bsAb——在TME中组装并滞留，但若无四聚化，它会因缺乏半衰期延长而从外周迅速清除。迄今为止，临床试验中很少bsAbs使用这种MoA，可能是由于预靶向放射性所涉及的复杂物流，这限制了其普遍适用性。第二种方法通过递送附着于双特异性抗体-药物偶联物(bsADCs)的细胞毒性载荷，同时靶向肿瘤细胞表面的两个表位或两个靶点，从而实现肿瘤细胞的特异性靶向。临床开发中的bsADCs示例包括zanidatamab zovodotin(ZW49)，即双互补位HER2结合抗体zanidatamab与auristatin衍生的细胞毒性载荷偶联；双互补位MET × MET bsADC REGN5093；或izalontamab brengitecan(BL-B01D1)，一种与新型TOPO-I抑制剂连接的EGFR × HER3 bsAb(NCT05194982)(表2)。 06 用于癌症免疫治疗的双特异性抗体癌症免疫治疗中使用的bsAb大多通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，例如通过增强预先存在的抗肿瘤反应和/或克服检查点抑制，或通过提供合成免疫，例如通过bsAb驱动的免疫细胞衔接、激活和招募(图3)。在本节中，概述了bsAb和多特异性抗体最主要的作用模式，包括CPIs、效应细胞衔接器——包括TCEs和ICEs——以及共刺激bsAb。 6.1双重消费者价格指数许多干扰免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD1/PDL1，已获批用于癌症免疫治疗，包括ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab、durvalumab或cemiplimab。将检查点抑制性抗体疗法扩展到包括bsAbs可能减少不良副作用，并增强单特异性抗体疗法观察到的疗效。第一个方面，检查点抑制的安全性，包括预防自身免疫相关事件和/或不希望的免疫细胞活化。为实现此目标，正在开发选择性靶向检查点抑制功能性和TAAs(如RTKs)的bsAbs，从而旨在将其活性优先集中在肿瘤上。第二个方面，检查点免疫疗法的疗效，通过同时靶向两种不同检查点蛋白的bsAbs来解决，以增加疗效并降低耐药概率，或提供互补的免疫刺激信号。应该指出的是，这些bsAbs的一个常见设计原则是提高对表达两种检查点蛋白的选择性，这些T细胞可能更具肿瘤反应性，目的是提供优于联合检查点阻断的优越治疗指数——例如，通过降低自身免疫不良事件的发生率。肿瘤靶向检查点抑制的探索性工作包括开发靶向肿瘤细胞表面HER家族RTKs的bsAbs，并结合阻断PD1/PDL1信号作为第二功能，从而将PDL1结合剂导向肿瘤细胞，这些分子的特异性肿瘤靶向导致了对表达EGFR的肿瘤细胞更特异和增强的活性。类似地，一种特异性结合HER2和PDL1的bsAb被证明能特异性阻断表达HER2的肿瘤细胞中的PDL1活性，从而产生比单独使用每种实体或以组合方式但不作为bsAb束缚使用时更大的治疗活性。表2. 处于后期¹临床开发阶段的部分双特异性抗体概述 bsAb INN 靶点格式适应症公司T细胞衔接(T细胞介导的细胞毒性) REGN1979 Odronextamab CD20×CD3e Veloci-bi (1+1) NHL Regeneron REGN5458 Linvoseltamab BCMA×CD3e Veloci-bi (1+1) 骨髓瘤 Regeneron AMG 757 Tarlatamab DLL3×CD3e Fc-BITE 小细胞肺癌 Amgen LP-000 Catumaxomab EpCAM×CD3e Quadroma (1+1) 腹膜癌病 LintonPharm双重检查点抑制 KNO46 Erfonilimab PDL1×CTLA4 Nb-Nb-Fc (2+2) NSCLC, PDC Alphamab XmAb20717 Vudalimab PDL1×CTLA4 IgG-scFv (1+1) 实体瘤 Xencor MEDI5752 Volrustomig PD1×CTLA4 DuetMab (1+1) NSCLC, 肾细胞癌 Astra Zeneca AZD2936 Rilvegostomig PD1×TIGIT DuetMab (1+1) NSCLC Astra Zeneca MGD013 Tebotelimab PD1×LAG3 DART-Fc (2+2) 实体和血液系统肿瘤 Macrogenics SHR-1701 Retifanlimab? (应核对：原文Retlirafusp alfa) PDL1×TGFβRII IgG-融合蛋白实体瘤苏州盛迪亚生物医药有限公司检查点与通路抑制 PM8002 - PDL1×VEGF IgG-VHn (2+2) NSCLC Biotheus AK112 Ivonescimab PD1×VEGF IgG1-scFv₂ (2+2) NSCLC Akeso双重通路抑制 SI-B001 Izalontamab EGFR×HER3 IgG1-scFv₂ (2+2) NSCLC Baili CTX-009 - VEGF×DLL4 IgG1-scFv₂ (2+2) BTC Compass MCLA-128 Zenocutuzumab HER2×HER3 Biclonics 乳腺癌 Merus双互补位通路抑制 ZW25 Zanidatamab HER2(位点2)+HER2(位点4) Fab/scFv-Fc(异源) (1+1) 胃癌, 乳腺癌 Zymeworks KNO26 Anbenitamab HER2×HER2 IgG (共用轻链, FC异源) (1+1) 胃癌 Alphamab BITE，双特异性T细胞衔接器；BCMA，B细胞成熟抗原；bsAb，双特异性抗体；BTC，胆道癌；通用轻链；DART，双亲和重靶向；DLL4，delta样典型Notch配体4；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；FC异源，异源二聚化Fc；LAG3，淋巴细胞相关基因3；Nb，纳米抗体；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；PDC，胰腺导管腺癌；scFv，单链可变片段；TIGIT，具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体；TGFβ，转化生长因子-β；VEGF，血管内皮生长因子。¹ 后期包括关键性II期、II/III期和III期临床研究。另一种bsAb介导的靶向免疫治疗方法包括将PDL1阻断与识别黑色素瘤上硫酸软骨素蛋白多糖4(CSPG4)的结合剂相结合，特异性肿瘤靶向增强了抗肿瘤T细胞的特异性、激活状态和疗效。概念上相关的方法包括将PDL1结合剂与促黑素细胞激素化学偶联，由此，PDL1抑制活性被导向黑色素瘤细胞上的黑皮质素-1受体。同时靶向两种检查点蛋白而不额外包含常见肿瘤细胞表面靶点的例子包括同时结合肿瘤细胞上PD1和PDL1的bsAbs。Wan等分析了此类bsAbs在与免疫细胞共培养的高级别浆液性卵巢癌类器官中引发的联合活性，与单特异性结合剂相比，这些bsAbs介导了更优的疗效，并诱导了T细胞和自然杀伤细胞的表型变化，包括激活状态和细胞毒性的改变。BsAb LY3434172也采用这种方法，通过完全抑制PD1/PDL1通路，与每种亲本抗体或两者的组合相比，LY3434172显示出增强的抗肿瘤活性，再次证明以bsAbs形式束缚至关重要并能提高疗效。扩展到PD1/PDL1方法的边界之外，包含其他免疫受体如CTLA4的bsAbs正在开发或已获批。同时靶向PDL1和CTLA4是bsAb cadonilimab的MoA，Cadonilimab由于四价性介导了增强的亲和力驱动的对高密度PDL1和CTLA4的靶标结合，这与消除FcγR结合的Fc突变相结合，可能是其良好治疗指数的基础。值得注意的是，cadonilimab也介导了PDL1⁺和CTLA4⁺ T细胞之间的反式结合。在一项针对晚期实体瘤患者的I/b期研究中，cadonilimab显示出抗肿瘤活性和良好的安全性，免疫相关不良事件发生率低。Cadonilimab已在中国获批治疗在铂类化疗期间或之后进展的复发或转移性宫颈癌。在晚期临床试验中结合相同特异性的其他bsAbs包括MCD019和MEDI5752。MCD019结合了PDL1和CTLA4结合剂，在一项正在进行的临床研究中观察到了可接受的安全性以及组合阻断和多种实体瘤客观反应的证据。MEDI5752目前也正在进行临床评估，它结合PD1和CTLA4，并显示出PD1介导的靶向性，因为它优先饱和PD1⁺细胞上的CTLA4，并导致PD1的快速内化和降解。与cadonilimab相反，MCD019和MEDI5752似乎显示出更强的亲和力驱动的对双阳性T细胞的选择性增益。双重失活也正通过结合PD1/PDL1阻断与LAG3或TIM3抑制来探索，例子是IBI323和FS118，两者都结合PDL1和LAG3，并在临床前模型中显示出组合增强的双重疗效。LY3415244结合了PD1和TIM3阻断，作为一种不同的免疫调节剂，但由于在I期研究中观察到的免疫原性，该分子的开发被终止。最近，针对PD1 × LAG3 bsAb tebotelimab的临床I期剂量递增和扩展数据显示，作为单药治疗以及与HER2抗体margetuximab联合治疗，在实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中具有前景的活性。双重配体抑制是另一种基于bsAb的检查点抑制方法，PDL1和转化生长因子-β(TGFβ)是具有互补和非冗余免疫抑制活性的受体结合配体。TGFβ不仅具有免疫抑制作用，还能进一步诱导促血管生成因子上调和癌相关成纤维细胞的激活。几种靶向PDL1和TGFβ的bsAbs目前正在开发中，例如bsAb样抗体融合蛋白bintrafusp alfa(M7824)。在这种情况下，PDL1结合通过“标准”抗体结合模块实现，而TGFβ被人TGFβ受体II的胞外域捕获。Bintrafusp alfa在临床前研究中显示出同时激活先天和适应性免疫系统，与单独使用抗PDL1抗体或TGFβ捕获模块治疗相比，能更好地抑制肿瘤生长和转移，目前正在进行临床试验。Retifanlimab (SHR-1701)是另一种以类似方式靶向PDL1和TGFβ的双功能融合分子，正在对宫颈癌和胃或胃食管结合部癌患者进行III期研究评估(表2)。YMI01是一种处于临床前开发阶段的TGFβ × PDL1 bsAb；作为YMI01的替代品，YI01D正在晚期实体瘤患者中进行评估(NCT05028556)。所有同时对抗抑制性TGFβ和PD1/PDL1通路的方法在体内模型中均显示出比单独使用单个结合剂更高的抗肿瘤活性证据，但迄今为止尚未能提供临床概念验证。靶向TGFβ信号阻断也已通过阻断CD4⁺ T细胞中TGFβ信号的bsAbs在临床前研究中实施和评估。为此，将非免疫抑制的CD4靶向抗体ibalizumab与TGFβ捕获以类似于上述的bsAb样方式结合。这导致辅助T细胞中靶向TGFβ信号阻断，从而可以释放抗肿瘤反应。通过bsAbs招募磷酸酶抑制PD1是一种最近报道的新MoA，这是通过单个结构域(VHH)与scFv融合实现的，该scFv将PD1连接到混杂的细胞表面磷酸酶CD45，从而触发细胞内去磷酸化。这种方法与单独的PDL1抗体介导的配体阻断相比，增强了对检查点阻断的抑制。遵循相同的原理，bsAbs可以将细胞表面磷酸酶CD45与抑制性自然杀伤细胞表面受体NKG2A或Ly49连接，进行后续的去磷酸化。此类bsAbs可以阻断并同时使其靶标去磷酸化，并且可能比相应的单特异性抗体及其抑制信号组合更有效的拮抗剂，以增强自然杀伤细胞和T细胞的抗肿瘤活性。双互补位靶向CD73上不同表位是另一种与bsAb相关的方法，以对抗免疫抑制活性或增强针对肿瘤的免疫能力。CD73产生免疫抑制性腺苷，其通过bsAb介导的抑制和内化耗竭比使用单互补位CD73抗体更有效。最后，必须提到的是，严格意义上不是bsAbs的双功能抗体衍生物在癌症免疫治疗中发挥着越来越重要的作用。此类双功能分子包括T细胞顺式靶向细胞因子，它们通过一个抗体衍生的结合实体(优先PDL1靶向)引发一种功能，另一种功能通过融合的细胞因子衍生物引发，此类增强抗肿瘤免疫反应的分子示例包括PDL1靶向的IL-15(如ASKG915，IAP0971)、IL-21(如latikafusp)或IL-2衍生物(如PDL1-L2/ cibisafusp alfa，IBI363)。 6.2效应细胞衔接器 1) T细胞衔接器在过去二十年中，特异性结合肿瘤表面抗原和TCR的CD3链的TCEs主导了这类bsAbs，已描述数百种TCEs并有超过100种进入临床开发。事实上，首个获批上市的bsAb是鼠/大鼠嵌合上皮细胞黏附分子(EpCAM)× CD3e bsAb catumaxomab，于2009年在欧盟(EU)获批用于恶性卵巢腹水的腹腔内治疗，但随后因商业原因退市。目前它正在中国重新进行临床试验评估，用于腹腔内给药。全身应用时，catumaxomab显示出严重的输注反应和高免疫原性发生率，可能是由于其鼠/大鼠嵌合恒定区和保留的FcγR结合，导致在没有抗原结合的情况下发生非特异性FcγR和TCR激活。随后，设计了缺乏Fc部分的下一代TCEs，例如基于串联scFv的CD19 × CD3e双特异性T细胞衔接器(BITE)blinatumomab，该药于2014年首次获批用于治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。然而，由于缺乏通过结合FcRn的回收(FcRn通过从分选内体回收到细胞表面来拯救IgG免于细胞内溶酶体降解)，该疗法需要持续输注。基于blinatumomab的成功，开发了靶向血液系统恶性肿瘤和实体瘤中各种靶点的BITEs，但由于BITEs次优的药代动力学特性和相关的短半衰期，最终未能进入后期临床试验。尝试通过掺入FcγR结合惰性的Fc结构域(沉默Fc)或HSA结合部分来实现bsAb的类IgG半衰期，目前开发中的大多数TCEs都是基于IgG的和/或具有类IgG药代动力学。值得注意的是，大多数TCEs使用单个单价结合位点用于T细胞上的触发分子CD3，以避免在没有同时靶标结合的情况下因TCR交联而导致系统性T细胞激活。然后，它们对肿瘤靶标使用一个(1+1)或两个(2+1)结合位点，因为二价结合可以在肿瘤选择性和效力方面提供优势。CD20 × CD3e bsAb mosunetuzumab和B细胞成熟抗原(BCMA)× CD3e bsAb teclistamab是2022年首批获批的基于1+1 IgG异源二聚体TCEs，分别用于治疗复发/难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤。2023年，异源二聚体2+1 CD20-TCE glofitamab和1+1 CD20-TCE epcoritamab获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，以及1+1 G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)-TCE talquetamab和BCMA-TCE elranatamab用于复发/难治性多发性骨髓瘤(表1)。CD20-TCE odronextamab和BCMA-TCE linvoseltamab的上市申请正在等待监管决定，鉴于它们在复发/难治性B细胞和浆细胞恶性肿瘤患者中(包括在CAR-T细胞治疗后复发的患者中)显示出有前景的临床疗效和完全缓解率，以及它们作为现成疗法的直接可用性和皮下给药的可能性，可以预期TCEs将成为CAR-T细胞疗法的主要替代方案，特别是随着它们开始被开发用于更早期的治疗方案并且患者易于获取。针对癌症的免疫动员单克隆TCRs(ImmTACs)是TCEs，它将识别人白细胞抗原(HLA)呈递的肽抗原的工程化TCR与抗CD3 scFv结合，从而能够靶向细胞内TAAs。值得注意的是，短寿命的ImmTAC tebentafusp包含一个可溶性TCR，靶向由HLA-A*02:01呈递的黑色素细胞谱系特异性抗原糖蛋白(gp100)表位，并与靶向CD3的scFv融合，于2022年初获批用于治疗葡萄膜黑色素瘤，为实体瘤中的TCEs开辟了新的细胞内靶点空间。值得注意的是，tebentafusp介导了总体生存获益，尽管它仅诱导了少量临床反应，因此直接的肿瘤细胞杀伤可能不是其唯一的MoA。与此同时，各种TCEs，无论是基于重组TCRs还是使用类似TCR的抗体(TCR模拟物)，都已进入临床开发，包括针对WT1和突变新抗原(如KRAS¹²²或p53)的TCEs。重要的是，高通量动力学筛选和通用TCR样库可以促进更容易地开发用于TCEs的高度选择性TCRs和TCR模拟物。有趣的是，使用共价KRASᴳ¹²C抑制剂sotorasib，可以生成一种TCR样TCE，它特异性识别HLA呈递的sotorasib-肽偶联物，随后诱导T细胞杀伤KRASᴳ¹²C突变细胞。细胞因子释放综合征的发生，主要归因于靶上T细胞激活，一直是TCEs临床开发的主要挑战。虽然在许多情况下可以通过类固醇预处理和阶梯式剂量递增来管理，但最近的研究调查了使用具有降低的CD3e亲和力的CD3e抗体，目的是解偶联T细胞杀伤与细胞因子分泌。与CAR-T细胞的情况一样，由于TCEs的杀伤效力非常高，为了避免靶上/脱瘤毒性，需要靶抗原具有高度肿瘤特异性和/或谱系特异性表达。对于B细胞和浆细胞抗原，如CD19、CD20、CD79b、BCMA和FcRH5，这在血液系统癌症中就是如此，这些抗原通常被认为仅存在于B细胞和浆细胞恶性肿瘤以及非必需的B细胞和浆细胞谱系上。然而，即使是CD19等抗原，在正常组织中也可能并非绝对不存在，并且有报告表明脑壁细胞/周皮细胞(围绕内皮并对于血脑屏障完整性至关重要)上存在CD19表达，作为一种与神经毒性相关的靶上/脱瘤机制。相比之下，在急性髓系白血病中，典型抗原如CD33或CD23也存在于髓系造血谱系上，使其临床开发更具挑战性。同样，许多主要(上皮)实体瘤抗原，如EGFR、HER2、EpCAM、肿瘤相关钙信号转导子A(也称为细胞表面糖蛋白Trop-2)、MUC1、CEACAM和glypican 3，也可以在(必需的)正常组织中找到。因此，并且很可能由于更具免疫抑制性的TME，TCEs(和CAR-T细胞)在实体瘤中的开发在过去几年进展较少。重要的是，必须认识到，对于TCEs，与ADC相比，由于效力更高，对肿瘤选择性的要求更严格，实体瘤ADC靶点如HER2和TROP-2可能无法用常规TCEs靶向。同时，与TCEs相反，ADCs可能受益于对抗原阴性肿瘤细胞更强的旁观者杀伤，因为毒性载荷在TME中释放。因此，似乎只有少数肿瘤选择性抗原是TCEs的可行靶点，包括新抗原如p95-HER2和EGFRvIII，或靶点如MUC16、claudin 18.2、DLL3和STEAP1。对于靶向DLL3的TCE tarlatamab，目前正在接受美国食品药品监督管理局(FDA)的优先审查，已在小细胞肺癌中报告了有前景的I期临床数据，总体缓解率为23%。随后的II期研究证实了每2周10 mg剂量治疗的患者中具有持久的客观反应和有前景的生存结果。基于这些数据，已启动一项将tarlatamab与标准治疗进行比较的随机关键性研究(NCT05740566)。同样，xaluritamig是一种2+1 STEAP1 TCE，具有亲和力驱动的活性，能够实现对高表达STEAP1的肿瘤细胞相比正常细胞的选择性，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者后线治疗环境的I期剂量递增研究中显示出有前景的临床活性。总而言之，这些概念验证数据表明，通常认为TCEs仅在血液系统癌症，尤其是B细胞恶性肿瘤中具有活性的看法并不适用，并且只要靶上/脱瘤活性可以得到控制，TCEs也有潜力治疗某些实体瘤。正在采用多种方法来克服实体瘤选择性挑战，例如，在针对肿瘤抗原为二价的bsAbs(2+1形式)中使用降低亲和力的肿瘤抗原结合剂，可以实现亲和力介导的选择性增益(也称为亲和力调整)，目的是利用肿瘤和正常组织之间的表达差异，如针对CEACAM5、HER2和FOLR1所描述的，以提高肿瘤选择性。或者，在三特异性TCEs中应用双重靶向和亲和力介导的选择性增益，这些TCEs选择性杀伤共表达这些靶点的肿瘤细胞，但不影响仅表达其中一个靶点的正常细胞。此外，靶向两种不同肿瘤抗原(如CD19和CD22)的三特异性TCEs可以防止因抗原丢失而导致的免疫逃逸。虽然大多数常规TCEs同时招募常规T细胞和非常规的先天样γδ T细胞(表达TCRγ/δ而非TCRα/β的T细胞)，但已设计了一类特定的γδ TCEs，通过TCRγδ特异性招募γδ T细胞，目的是通过仅针对可在患者中进一步扩增的T细胞亚群来提高安全性和疗效。在临床前研究中，γδ TCEs作为单药显示出强效的抗肿瘤活性。或者，为此目的制造了双特异性肿瘤靶向异源二聚体BTN2A1和BTN3A1抗体融合蛋白，由于γδ T细胞生物学在小鼠模型中不能完全体现，该方法的最终概念验证将不得不依赖于正在进行临床试验(如靶向PSMA的γδ TCE LAVA-1207(NCT05369000))的临床数据。替代靶向CD3e或TCRα/β的bsAbs，可以应用肽-MHC复合物来特异性招募针对特定pMHC复合物的T细胞，例如由于自然发生和普遍的巨细胞病毒感染而存在的巨细胞病毒衍生肽。在另一种方法中，可以将病毒表位递送至肿瘤细胞，以加载相应的MHC分子并招募病毒特异性T细胞攻击这些细胞。 bsAbs也被描述用于更有效地介导bsAb介导的簇集和补体依赖性细胞毒性。有趣的是，通过应用两个独立的抗体对，可以建立一种逻辑门，通过补体依赖性细胞毒性选择性消除以共表达两种抗原为特征的细胞。例如，使用这种方法，可以消除共表达CD20和CD52的B细胞，而仅表达其中一种抗原的细胞不被杀死。随着对过继性CAR-T细胞疗法的极大兴趣，一类特定的TCEs，作为CAR-T细胞和肿瘤细胞之间的双特异性适配器，已被设计出来，用于特异性招募过继性转移的T细胞治疗各种癌症，而不接合天然T细胞。此类基于bsAb的适配器CAR-T细胞系统的一个例子是合成激动受体(SAR)-T细胞系统，其中bsAb识别肿瘤抗原和引入过继性转移T细胞中的合成抗原受体。合成生物学背景下的此类方法提供了多种方式来进一步设计和控制过继性T细胞治疗方法，超越了传统抗体疗法或经典CAR-T细胞疗法所能提供的。另一种结合细胞疗法和bsAbs的替代方法是离体用多种TCEs武装T细胞，目的是克服肿瘤异质性。为此目的，将T细胞与靶向肿瘤抗原(如GD2、HER2、PSMA和STEAP1)的TCEs在离体孵育，然后施用于荷瘤动物，从而防止了因抗原丢失导致的肿瘤进展。 2) 先天细胞衔接器虽然TCEs在效应细胞衔接器领域占主导地位，但正在进行大量努力开发下一代ICEs，包括NKCEs，以及招募髓源性细胞(MDCs)用于吞噬作用的bsAbs，包括中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞。介导ADCC的单克隆抗体——如利妥昔单抗、西妥昔单抗或曲妥珠单抗——需要Fc与先天免疫细胞结合，可以被视为第一代ICEs，因为除了信号抑制等其他作用外，ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用对其MoA至关重要。基于此经验，几种与常规单克隆抗体相比具有增强ADCC功能的Fc工程化IgG1抗体在过去十年中已获批，包括奥滨尤妥珠单抗、mogamulizumab、tafasitamab、margetuximab和amivantamab。基于此经验，并旨在将ADCC功能进一步增强到超越Fc工程化IgG1抗体，已开发了各种双特异性NKCEs，靶向自然杀伤细胞上的不同表面分子，如CD16、NKG2D、NKp46或NKp30，作为免疫疗法。其中最先进的NKCEs是一种短半衰期CD30 × CD16双特异性bsAb，用于治疗霍奇金淋巴瘤，可作为单药治疗、与检查点抑制联合使用或与自然杀伤细胞输注联合使用。最近，已开发了靶向EGFR或BCMA等抗原的半衰期延长的四价类IgG bsAb形式，以及利用双重靶向实现肿瘤选择性的三特异性分子。使用“二合一”抗体生成了对称的三特异性NKCEs，通过其CD16结合区域特异性靶向EGFR和PDL1共表达细胞进行ADCC。另一种招募自然杀伤细胞的方法依赖于一种双特异性融合蛋白，该蛋白包含NKG2D配体，如UL-16结合蛋白2(ULBP2)，与靶向HER2的scFv融合，以实现有效的ADCC介导的肿瘤细胞杀伤。或者，具有保留的FcγRIII结合并靶向NKp46或NKp30以及各种肿瘤抗原的bsAbs可以提供强效的抗肿瘤疗效。与TCEs(其中FcγR结合是不希望的)相反，这些bsAbs依赖保留或增强的FcγRIII结合来有效接合自然杀伤细胞。值得注意的是，当IL-2变体与NKp46 bsAb融合，形成四功能分子时，由于同时诱导自然杀伤细胞扩增，疗效显著增强。另一个活跃的研究领域是招募吞噬细胞或MDCs以及中性粒细胞用于杀伤的bsAbs，例如通过结合巨噬细胞和中性粒细胞上的FcαRI受体(CD89)或通过双特异性IgE抗体结合IgE受体。或者，肿瘤靶向的bsAbs可以特异性阻断CD47–SIRPα相互作用，这是肿瘤细胞上“别吃我”信号的基础，从而使这些细胞被MDCs攻击和吞噬。双特异性CD19 × CD47或间皮素 × CD47抗体将肿瘤靶向和CD47抑制与通过效应能力Fc部分招募效应细胞结合起来。在这种情况下，对CD47具有低亲和力的bsAbs有利于克服对红细胞上CD47的不良结合。不同小组应用了这一概念来进行PDL1 × CD47共靶向。或者，可以使用SIRPα融合蛋白来阻断CD47–SIRPα“别吃我”信号。 6.3共刺激bsAbs 有效、持久且局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族成员(如4-1BB、CD40、OX40、TNFRSF18(也称为糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR))、CD27或CD30)以及CD28免疫球蛋白超家族(如CD28、CTLA4、PD1、诱导性T细胞共刺激物(ICOS)以及B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减子(BTLA))及其相应配体在介导免疫调节信号方面具有重要作用，这些信号通过细胞间接触(如抗原呈递细胞(APCs)和T细胞之间)局部提供。这些受体为T细胞提供所谓的信号2，这是维持由肽-MHC-TCR相互作用或通过交联TCR的TCE提供的信号1所必需的。靶向这些免疫调节通路可以增强免疫治疗，使用针对共刺激受体的激动性单克隆抗体的研究表明，这些抗体通常仅导致弱激活，但这种激活可以通过FcγR介导的受体超簇集而大大增强。此外，抗体与受体之间的化学计量、结合亲和力和表位特异性等因素可以影响共刺激抗体的活性。因此，降低免疫调节抗体的亲和力可以作为通过增加受体簇集来增强激动活性的策略，这一原理也常用于bsAb激动剂。然而，由于趋化因子和细胞因子产生增加导致的免疫相关系统性不良反应是共刺激抗体药物开发的限制因素，能够以靶点依赖性方式、通过双重靶向两种不同的共刺激受体或通过靶向共刺激受体和检查点抑制剂来提供共刺激信号的抗体-细胞因子融合蛋白和bsAbs已被提出以规避这一限制。 1)肿瘤靶向共刺激bsAbs 以一个臂结合TAA，另一个臂结合免疫细胞上共刺激受体的bsAbs可以通过在癌细胞和免疫细胞之间反式作用来局部介导受体簇集，从而提供信号2，目前临床试验中的共刺激bsAbs包括针对4-1BB、CD40和CD28的分子。 4-1BB在T细胞激活后的诱导表达使其成为增强CD8 T细胞反应的T细胞共刺激的有吸引力的靶点。使用抗4-1BB激动性抗体(如urelumab和utomilumab)作为单药治疗的临床试验中的安全性问题和疗效不佳，将努力转向了替代方法，重点是能够通过引入肿瘤特异性共刺激来克服这些毒性的bsAbs，临床试验中约一半的癌症靶向共刺激bsAbs通过4-1BB起作用。先进的bsAbs包括PRS-343(cirnebafusp)，一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb-anticalin融合蛋白，在IND支持研究中被发现耐受性良好，无明显和相关的药物相关毒性；FAP-4-1BBL(RO7122290)，作为单药治疗以及与PDL1抑制联合使用时显示出药理学活性；或englumafusp alfa，正在研究与glofitamab联合用于DLBCL的信号2提供者。临床试验中目前用于通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的bsAbs的其他靶点包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PDL1和FAP。此外，使用在初始T细胞上组成性表达的CD28作为共刺激受体的bsAbs目前正在进行临床试验。通过与APCs上的CD80(也称为B7.1)或CD86(也称为B7.2)结合，CD28为完全T细胞激活和存活提供必要的第二信号。这种信号也可以由激动性CD28抗体提供，甚至在没有主要TCR接合的情况下，如超激动剂TGN1412所示，该抗体因大规模细胞因子释放综合征在I期研究中惨败。后来发现，低剂量时TGN1412尤其作用于调节性T细胞(Treg细胞)，而高剂量时它激活常规T细胞和Treg细胞，为选择性靶向T细胞亚群提供了窗口，但也突出了T细胞共刺激与过度激活之间的微妙平衡。一些bsAbs可以以靶点依赖性方式提供这种次级共刺激信号，以增强抗肿瘤T细胞反应，并限于肿瘤部位。值得注意的是，可以设计bsAbs使其单独使用时活性有限且无毒性，但能增强TCE的T细胞激活和抗肿瘤活性。靶向CD22和CD28的bsAb REGN5837已进入I期试验，与靶向CD20的TCE odronextamab联合用于治疗NHL。肿瘤靶向CD28 bsAbs也可以与PDL1协同作用，提供长期的抗肿瘤免疫反应，目前，多种靶向TAA(如EGFR、MUC16、PSMA、B7-H3、CD19、CD22或PDL1)的bsAbs正在临床试验中，分别与检查点抑制联合使用或作为单药治疗。 2) MDCs和树突状细胞激活bsAbs CD40在多种细胞类型中表达，包括APCs、其他MDCs和B细胞，但也广泛表达于恶性细胞上。单克隆激动性CD40抗体可以通过诱导APCs成熟和激活抗原特异性T细胞及其他免疫细胞来触发抗肿瘤效应，从而促进肿瘤特异性免疫反应，特别是通过启动细胞毒性T细胞。除了具有剂量限制性毒性的激动性CD40抗体外，还开发了靶向CD40和各种TAAs(如CEACAM5、EpCAM或间皮素)的bsAbs。与其他TNF超家族成员一样，受体簇集在受体激活中起着关键作用。在bsAb中将CD40激动性抗体与抗肿瘤靶向抗原的抗体结合，可以将共刺激活性导向TME，从而提高安全性和疗效。概念验证已得到展示，例如，针对CD40和CEACAM5或EpCAM的四价、双特异性bsAbs，与单特异性CD40抗体相比，显示出增强的T细胞交叉启动。一种靶向间皮素和CD40的bsAb(ABBV-428)在体外和小鼠模型中结合间皮素后表现出增强的APC和T细胞激活，并在I期试验中显示出可接受的安全性。为了诱导肿瘤内部而非外周的CD40选择性激活，生成了FAP × CD40 bsAb，它包含两个CD40结合位点和一个FAP结合位点，该抗体提供强烈的FAP依赖性CD40刺激信号，证明了良好的安全性以及肿瘤积累和瘤内免疫激活，目前正在进行I期试验。MP-0317——一种应用相同概念靶向FAP、CD40和HSA(用于延长半衰期)的多特异性设计的锚蛋白重复蛋白(DARPin)——正处于I期临床研究。或者，可以通过标记物Clec12a将bsAbs特异性直接靶向树突状细胞。 3) 使用bsAbs进行双重共刺激双重靶向免疫细胞上的两种不同共刺激受体已被用于诱导强效抗肿瘤反应。FS120是一种针对活化T细胞上表达的4-1BB和OX40的四价bsAb，以FcγR非依赖性方式激活CD4和CD8 T细胞。这种活性需要同时接合两种受体才能有效免疫细胞激活和抗肿瘤活性，支持了使用四价bsAbs双重靶向共刺激受体以诱导有效受体簇集和激活的概念。在动物研究中，FS120的替代物没有诱发肝脏炎症和肝毒性，这是激动性4-1BB抗体曾观察到的限制。FS120目前正在进行I期临床试验。在类似的方法中，开发了一种二价bsAb用于双重靶向4-1BB和CD40(BNT-312，tecaginlimab)，从而靶向T细胞和APCs。通过CD40激活APCs导致共刺激分子上调和免疫刺激细胞因子分泌，从而产生不依赖于CD4 T细胞帮助的稳健的CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。 4) 用于双重检查点抑制和共刺激的bsAbs 此外，针对共刺激受体的抗体已与检查点抑制剂结合，以解除T细胞的抑制信号，同时增强T细胞反应，特别是在对检查点抑制耐药或难治的肿瘤中。目前临床试验中的大多数bsAbs通过靶向肿瘤细胞上的PDL1和免疫细胞上的共刺激受体，在反式中结合这些信号，其中4-1BB是最突出的靶点。超过十种不同的靶向PDL1和4-1BB的bsAbs处于I期或II期试验，II期候选药物包括一种IgG-anticalin融合蛋白(PRS-344)，其中配体结合的anticalin支架代表第二特异性；一种二价双特异性IgG抗体(acasunlimab，也称为GEN1046)；以及一种三价、三特异性单链双抗体scFv融合蛋白，进一步包含一个HSA结合位点以延长半衰期(NM21-1480)。这些类型的bsAbs可以增强超越单个抗体及其组合的免疫反应，进一步提供针对表达PDL1的肿瘤细胞以及TME和肿瘤引流淋巴结的MDCs的靶向共刺激。与此一致，TME内4-1BB阳性肿瘤浸润CD8 T细胞亚群表达高水平的PDL1，因此对PDL1 × 4-1BB bsAbs治疗敏感。值得注意的是，由于4-1BB信号传导需要超簇集，与PDL1结合可以导致TME中条件性簇集和激活的4-1BB，减少肝脏毒性，如一种四价、双特异性IgG-scFv(ABL503)所示。遵循此概念的进一步bsAbs包括一种四价、双特异性单克隆抗体(FS222)和二价、双特异性IgGs(如MCLA-145)。同样，CD28共刺激和检查点抑制可以进一步在一个bsAb中结合，如靶向PDL1和CD28同源物的bsAb所示，通过肿瘤细胞表达的PDL1提供肿瘤选择性。检查点抑制与共刺激的结合可以通过双重靶向肿瘤内顺式作用的T细胞进一步实现，可行性已在ATOR-1015中得到证明，这是一种抗OX40 IgG与靶向CTLA4的CD86 V型结构域优化版本融合。与4-1BB类似，CTLA4和OX40在活化T细胞上上调，并由Treg细胞表达，尤其是在TME中。与GITR和ICOS不同，CD27由初始T细胞表达，因此有助于促进新的T细胞反应。PDL1 × CD27 bsAb在临床前研究中比PDL阻断和CD27共刺激的组合更有效，同时表现出良好的安全性。在概念类似的方法中，PDL1结合位点与TNF超家族的其他共刺激成员结合，包括4-1BB(如与IBI319)、GITR和ICOS(XmAb23104)。GITR也在活化T细胞上上调，并由Treg细胞组成性表达，在增强新生免疫反应中起关键作用，概念验证已通过PD1 × GITR-L双特异性融合蛋白得到证明。对于其中一些药物，检查点抑制相对于联合或各自协同效应的相对贡献尚未明确建立。 07 新兴概念支持bsAb开发的概念已从早期探索性方法迅速演变为临床开发，bsAbs现已作为一种治疗原则得到确立。然而，bsAbs领域仍在不断发展，以进一步探索和扩展技术和应用。学术界以及生物技术和制药行业追求的各种早期探索性bsAb方法前景广阔，其中一部分可能提供目前开发中的bsAbs尚未解决的治疗概念。本综述的范围不允许我们涵盖所有或许多此类早期方法，事实上，在这个快速发展的领域进行全面覆盖可能是不可能的。因此，我们通过提及一些我们认为相关且具有潜力提供有前景候选药物以进一步推动基于bsAb的癌症治疗边界的新兴主题来结束我们的综述。 7.1集成共刺激的三特异性TCEs 共刺激信号可以与双特异性TCEs结合，以促进有效的T细胞激活。这已通过双特异性TCEs和共刺激bsAbs的组合实现，如上文总结，但也通过将针对共刺激受体的第三结合位点整合到双特异性TCE中，从而生成三特异性抗体。目前有两种这样的三特异性TCEs正在进行临床试验，靶向TAA和CD3，并进一步包含抗CD28结合位点。SAR441216是一种基于免疫球蛋白的三价、三特异性抗体，靶向HER2 × CD3 × CD28，包含一个缺乏Fc介导效应功能的突变IgG4。这种目前处于I期的三特异性抗体能够激活原代CD4和CD8 T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放以及T细胞介导的表达HER2的肿瘤细胞(包括低HER2表达的细胞)的杀伤。在类似的方法中，将针对在多发性骨髓瘤中过表达的CD28的结合位点与CD3和CD28结合位点在同样处于I期的三特异性抗体SAR441257中结合。 7.2前药方法一种新兴方法旨在通过将“安全关键”的特异性作为前药提供，从而在肿瘤处选择性激活，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。图4展示了一些应用于抗体失活以生成在肿瘤处重新激活的前药的概念，前药向功能性bsAbs的转化可以通过环境触发因素(如肿瘤相关蛋白酶)实现。例如，具有空间位阻掩蔽的bsAbs可以通过蛋白水解激活，蛋白酶激活的TCEs，即所谓的probody，需要TME中存在的肿瘤特异性蛋白酶的表达用于其肿瘤特异性激活。另一种用于双重肿瘤靶向的早期方法依赖于从两个具有分裂CD3e结合部分的bsAbs中肿瘤特异性组装功能性CD3e抗体片段，这些实体需要被设计为作为单独实体和在循环中无活性，以便它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装后被激活，如针对hemibody或前药激活链交换(PACE)分子所描述。这类分子的一个主要挑战仍然是作为单体分子的大规模生产以及在没有靶标结合的情况下防止在溶液中过早组装，靶向链交换介导的分裂型I细胞因子的重建是如何实现肿瘤特异性组装的一个例子。值得注意的是，最近开发了一种引入抗4-1BB抗体结合位点的ATP依赖性开关，以提高肿瘤选择性并避免靶上/脱瘤毒性。该开关利用肿瘤中升高的ATP水平作为触发因素，这也可能适用于其他结合实体。图4.双特异性抗体领域的新兴概念。 a, 具有集成共刺激的三特异性T细胞衔接器(TCEs)，用于通过CD3结合同时提供T细胞受体(TCR)激活(信号1)和通过结合CD28提供共刺激(信号2)。b, 双特异性抗体(bsAb)前药的作用模式。用于失活抗体以生成前药并在期望作用部位重新激活的通用概念包括：阻断结合位点以失活，以及蛋白酶诱导的受阻抗原结合位点激活；响应于目标环境(如酸性pH或ATP)的亲和力调节；以及由于高局部浓度导致互补前药的组装或交换反应。c, 通过结合表面抗原(肿瘤相关抗原(TAA))和降解子部分(如膜E3连接酶)的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)方法，导致细胞表面靶标的内化和蛋白酶体降解。d, bsAb递送，例如通过基因疗法进入CAR-T细胞。e, 通过将受体结构域拉近立体空间来触发细胞因子受体通路(如IL-2Rβ-IL-2Rγ异源二聚体)的细胞因子模拟bsAbs，模拟细胞因子作用。 7.3 PROTAC bsAbs 另一种新兴概念和最近才描述的新MoA使用bsAbs通过靶向降解来失活增殖相关过程。类似于新兴的双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)领域，可以设计bsAbs来触发参与癌症发展和/或进展的表面蛋白的内化和后续降解。此类bsAbs同时结合待降解的目标蛋白，以及触发所结合目标蛋白内化和后续降解的因子，如膜可及的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，据我们所知，迄今为止尚未有进入临床研究，但此类实体的开发与“标准”bsAbs的开发完全兼容，并提供了靶向新通路并在不久的将来将这一概念带入临床的独特可能性。 7.4 bsAbs递送 bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAbs的局部生产和后续局部递送，例如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送CLDN6 TCE、溶瘤病毒或基因疗法样方法(包括CAR-T细胞)。 7.5细胞因子模拟抗体最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。在这种情况下，已描述了基于scFvs或单结构域VHH的方法，通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效触发细胞因子信号传导。或者，可以使用分裂方法通过从头IL-2模拟蛋白neoleukin实现肿瘤特异性细胞因子受体激动活性，此类基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫治疗中有多种应用。 08 展望 bsAbs领域最近取得了实质性进展，截至2023年底，已有超过十几种bsAbs获批，许多不同方法正在临床中进行测试。然而，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为通用的癌症免疫疗法。相反，抗体需要为特定应用量身定制，并依赖与其他方法的结合以最大化其疗效和安全性窗口。具有多重特异性的抗体治疗药物的发展可能会在不久的将来在以下四个领域增长：针对具有明确依赖性的肿瘤的肿瘤相关RTKs的bsAbs；用于以更高选择性靶向肿瘤的bsADCs；适用于各种通路的用于靶向降解细胞表面蛋白的双特异性PROTACs；以及用于癌症免疫治疗的多特异性抗体。在后一个领域，特别是对于像TCEs或CAR-T细胞这样非常强效的基于T细胞的疗法，鉴定高度肿瘤选择性的抗原将是至关重要的，同样重要的是提供特异性实现肿瘤特异性活性同时保护正常组织的方法，例如通过肿瘤特异性蛋白酶激活和更好的效应功能调节。另一个重要方面将是向T细胞提供双重检查点抑制和/或互补的共刺激信号，以维持和持续T细胞反应较长时间，正如已证明对CAR-T细胞疗法的临床成功至关重要。重要的是，这些方法不仅适用于与TCEs的组合，也适用于与内源性免疫方法的组合。另一个重要方面将是促进次级免疫反应的产生，例如通过激活先天免疫系统，包括自然杀伤细胞、MDCs和树突状细胞。与其他癌症药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发范例，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于疾病早期的患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。参考文献 The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nature reviews. Drug discovery, 2024, 23(4), 301–319. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6. 免责声明：推文基于已公开的资料信息撰写，仅用于知识分享和传递，任何情况下本文的信息或所表述意见均不构成对任何人的建议。如因版权等存在疑问，请于本文刊发30日内联系本公众号删除，更多精彩内容欢迎关注和分享公众号。

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2025-12-22

·Business Wire

Incyte Japan Announces Approval of Zynyz ® (retifanlimab) for the First-Line Treatment of Advanced Anal Cancer

TOKYO--(BUSINESS WIRE)--Incyte Biosciences Japan G.K. today announced the Japan Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) approval of Zynyz® (retifanlimab) in combination with carboplatin and paclitaxel (platinum-based chemotherapy) for the first-line treatment of advanced squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC). "Today's approval marks a significant milestone for patients with advanced anal cancer in Japan – the MHLW’s approval of Zynyz as the first and only first-line treatment for SCAC," said Yasuyuki Ishida, General Manager, Incyte Biosciences Japan G.K. "Today's approval marks a significant milestone for patients with advanced anal cancer in Japan – the MHLW’s approval of Zynyz as the first and only first-line treatment for SCAC," said Yasuyuki Ishida, General Manager, Incyte Biosciences Japan G.K. "By offering combination therapy with chemotherapy, Zynyz provides a vital new path forward for patients facing this challenging disease, addressing a significant unmet need in cancer care for patients with SCAC and their families." The approval was based on data from the Phase 3 POD1UM-303/InterAACT2 trial evaluating Zynyz in combination with platinum-based chemotherapy (carboplatin-paclitaxel) in adult patients with metastatic or inoperable locally recurrent SCAC not previously treated with systemic chemotherapy. Results from POD1UM-303/InterAACT2 (NCT04472429) published in The Lancet showed a statistically significant 37% reduction in the risk of progression or death (P=0.0006). 1 Patients in the Zynyz and chemotherapy combination group achieved a median progression-free survival (PFS) of 9.3 months compared to 7.4 months for patients in the placebo combination group.1 No new safety concerns were identified. Serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving Zynyz in combination with chemotherapy.1 The most frequent serious adverse reactions (≥ 2% of patients) were sepsis, pulmonary embolism, diarrhea and vomiting.1 SCAC accounts for approximately 16% to 24% of anal canal cancer cases in Japan, with adenocarcinomas comprising about 70%.2 The overall incidence rate for anal canal in Japan is approximately 0.26 to 0.41 per 100,000 persons.2 This is the first regulatory approval for Zynyz in Japan, and the second regulatory approval for Zynyz in advanced SCAC. In May 2025, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved Zynyz in combination with carboplatin and paclitaxel (platinum-based chemotherapy) for the first-line treatment of adult patients with inoperable locally recurrent or metastatic SCAC. Incyte has also submitted a Type II variation Marketing Authorization Application (MAA) to the European Medicines Agency (EMA) for retifanlimab in advanced SCAC. About Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal (SCAC) Worldwide, SCAC is the most common type of anal cancer, making up 85% of cases.3 It is a rare disease for which the incidence increases approximately 3% per year.4,5,6,7 About 90% of cases are associated with human papillomavirus (HPV) infection—the number one risk factor for anal cancer.7 HIV is an important amplifier of anal cancer, as people with HIV are 25 to 35 times more likely to develop it.8,9 Anal cancer shares many of the same symptoms as non-cancerous conditions, such as hemorrhoids—including pain, itching, a lump or mass and changes in bowel movements—and as a result can go undetected leading to the majority of patients presenting with locally advanced disease.10 About POD1UM The POD1UM (PD1 Clinical Program in Multiple Malignancies) clinical trial program for retifanlimab includes POD1UM-303, POD1UM-202 and several other Phase 1, 2 and 3 studies for patients with solid tumors, including a registration-directed trial evaluating retifanlimab in combination with platinum-based chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. About Zynyz® (retifanlimab) Zynyz® (retifanlimab) is a humanized monoclonal antibody targeting programmed death receptor-1 (PD-1), indicated in combination with carboplatin and paclitaxel (platinum-based chemotherapy) for the first-line treatment of adult patients with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC). Zynyz is also indicated for the treatment of adult patients with metastatic or recurrent locally advanced Merkel cell carcinoma (MCC) in the U.S. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials. Zynyz is marketed by Incyte in the United States. In 2017, Incyte entered into an exclusive collaboration and license agreement with MacroGenics, Inc. for global rights to retifanlimab. Zynyz is a registered trademark of Incyte. Important Safety Please refer to the Zynyz package insert for precautions concerning indications, dosage and administration, and safety information in Japan, Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. About Incyte A global biopharmaceutical company on a mission to Solve On., Incyte follows the science to find solutions for patients with unmet medical needs. Through the discovery, development and commercialization of proprietary therapeutics, Incyte has established a portfolio of first-in-class medicines for patients and a strong pipeline of products in Oncology and Inflammation & Autoimmunity. Incyte Biosciences Japan G.K. is a wholly owned subsidiary of Incyte. For more information on Incyte in Japan, visit www.incyte.jp. Headquartered in Wilmington, Delaware, Incyte has operations in North America, Europe and Asia. For additional information on Incyte, please visit Incyte.com or follow us on social media: LinkedIn, X, Instagram, Facebook, YouTube. Incyte Forward-Looking Statements Except for the historical information set forth herein, the matters set forth in this press release, including statements regarding whether and when Zynyz might provide a successful treatment option for patients with SCAC, contain predictions, estimates and other forward-looking statements. These forward-looking statements are based on Incyte’s current expectations and subject to risks and uncertainties that may cause actual results to differ materially, including unanticipated developments in and risks related to: unanticipated delays; further research and development and the results of clinical trials possibly being unsuccessful or insufficient to meet applicable regulatory standards or warrant continued development; the ability to enroll sufficient numbers of subjects in clinical trials; determinations made by the MHLW, FDA, EMA and other regulatory authorities; the efficacy or safety of Incyte and its partners’ products; the acceptance of Incyte and its partners’ products in the marketplace; market competition; sales, marketing, manufacturing and distribution requirements; and other risks detailed from time to time in our reports filed with the U.S. Securities and Exchange Commission, including our annual report on Form 10-K and our quarterly report on Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2025. Incyte disclaims any intent or obligation to update these forward-looking statements. 1 Rao S, Samalin-Scalzi E, Evesque L, et al. Retifanlimab with carboplatin and paclitaxel for locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (POD1UM-303/InterAACT-2): a global, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2025;405(10495):2144-52. 2 Yamada K, Saiki Y, Komori K, et al. Characteristics of anal canal cancer in Japan. Cancer Med 2022;11:2735-2743. 3 Symer MM, Yeo HL. Recent advances in the management of anal cancer. F1000Research 2018;7:F1000 Faculty Rev-1572. 4 Islami F, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, et al. International trends in anal cancer incidence rates. Int J Epidemiol 2017;46:924–938. 5 Giuliano AR, Nyitray AG, Kreimer AR, et al. EUROGIN 2014 roadmap: differences in human papillomavirus infection natural history, transmission and human papillomavirus-related cancer incidence by gender and anatomic site of infection. Int J Cancer 2015;136:2752-2760. 6 Morris V, Eng C. Strengthening the immunotherapy paradigm in anal cancer. J Gastrointest Oncol 2016;7:721-726. 7 U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Cancers linked with HPV each year. Available at: https://www.cdc.gov/cancer/hpv/cases.html. Accessed November, 2025. 8 Wang CJ, Sparano J, Palefsky JM. Human immunodeficiency virus/AIDS, human papillomavirus, and anal cancer. Surg Oncol Clin N Am 2017;26:17-31. 9 NCCN clinical practice guidelines in oncology: cancer in people with HIV. Version 1.2021. 2021. 10 Anal Cancer Foundation. Anal cancer: signs, symptoms, causes & treatment. Available at: https://www.analcancerfoundation.org/what-is-anal-cancer/. Accessed November 2025.

临床3期上市批准临床结果引进/卖出免疫疗法

2025-12-17

·肿瘤界

盘点2025丨陈洁教授：2025年度神经内分泌肿瘤药物治疗研究进展

点击蓝字关注我们陈洛海，陈洁（复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032）专家简介陈洁教授主任医师、教授、博士研究生导师复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委中国抗癌协会理事中国胰腺病学会理事上海市抗癌协会常务理事 ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委 Journal of Pancreatology编委中国癌症杂志编委【摘要】神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目，其中2项来自中国的肽受体放射性核素治疗结果，显示出此类治疗在中国NET患者人群中的有效性。日本一项依维莫司联合兰瑞肽一线治疗胃肠胰NET的研究结果，提示联合治疗具有更佳疗效；针对晚期NEC的治疗，尽管缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的基于新的免疫治疗靶点的1期或2期研究结果公布。本文将回顾并总结2025年度NENs药物治疗的进展。【关键词】神经内分泌肿瘤；药物治疗；肽受体放射性核素治疗；靶向治疗；免疫治疗神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。另外，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（pheochromocytoma or paraganglioma, PPGL）以及皮肤Merkel细胞癌也属于神经内分泌肿瘤疾病范畴。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目；针对晚期NEC的治疗，尽管仍缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的1期或2期研究结果公布。本文将对2025年度NENs药物治疗领域重要研究结果进行总结。 1 分子靶向治疗帕唑帕尼是一种靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）2型及3型、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor, PDGFR）α和β亚型、及c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），一项多中心、随机、双盲的2期临床研究（Alliance A021202）对比了帕唑帕尼与安慰剂在低、中级别胰腺以外NET中的疗效及安全性，该研究共纳入了171例患者（97例帕唑帕尼和74例安慰剂），帕唑帕尼和安慰剂组的中位无进展生存期（progress-free survival, PFS）为11.8个月和7.6个月（P<0.001），治疗组间的总体生存率无显著差异。但很遗憾的是，与安慰剂相比，帕唑帕尼治疗的3级及以上不良事件发生率显著升高（84% vs 47%; P<0.001），并且，帕唑帕尼治疗还出现了7例死亡事件（8% vs 0%，P=0.017）。该研究的积极意义在于进一步证实了在胰腺以外NET中，以抗VEGF信号通路作为主要治疗靶点的有效性。但鉴于帕唑帕尼治疗的潜在风险较高，不支持帕唑帕尼开展后续临床试验及应用于临床。近年，靶向缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α）的药物贝组替凡在Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肿瘤，包括肾细胞癌、胰腺NET和中枢神经系统（central nerve system, CNS）血管母细胞瘤的治疗上取得较大突破（LITESPARK-004研究）[1-3]。2025年，LITESPARK-004研究发布了贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤治疗中的长期随访数据（中位随访时间49.9个月）[4]，共纳入了22例、41例和24例胰腺NET、肾细胞癌和CNS血管母细胞瘤患者，客观缓解率（objective response rate, ORR）分别达到91%、67%和48%，其中，完全缓解率分别为50%、11%和8%，中位PFS均未达到，且安全性较高，3级以上不良反应主要为贫血（11%）和疲乏（5%）。该研究进一步证实了贝组替凡作为VHL综合征相关肿瘤系统治疗的卓越疗效及较高的安全性，可能降低VHL综合征患者对外科手术的需求。鉴于贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤中取得的疗效，一项2期国际多中心单臂研究（LITESPARK-015研究）进一步探索了贝组替凡在晚期PPGL以及晚期胰腺NET中的疗效，主要研究终点为ORR，该研究的PPGL队列结果已于2025年发表于新英格兰医学杂志[5]，胰腺NET队列的结果则在2025年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology, ESMO）年会上发布[6]，需要重点指出的是，该研究对入组患者的VHL基因胚系突变情况未作要求。其中，PPGL队列共纳入了72例无法手术根治的局部晚期或转移性PPGL患者，在中位30.2个月的随访期间，ORR为26%，中位PFS为22.3个月，24个月的总生存（overall survival, OS）率为76%，主要3级不良反应也是贫血（22%）；胰腺NET队列共纳入了70例晚期G1/G2级胰腺NET，在中位30.9个月随访期间，ORR仅10%，均为部分缓解（包括2例VHL综合征患者），中位PFS仅3.9个月，主要不良反应也是贫血。从LITESPARK-004和LITESPARK-015两项研究的数据综合来看，不进行VHL基因胚系突变筛选而应用贝组替凡，其疗效大打折扣。对于PPGL，接近50%的的患者肿瘤存在缺氧相关信号通路基因突变或表达异常（SDHx、VHL、EPAS1等）[7]，这解释了贝组替凡仍有相对较好的疗效。而在pNET中，VHL基因突变和缺氧相关信号通路异常的比例仅占比约20%[8]，可能与贝组替凡疗效欠佳相关。后续研究应探索贝组替凡疗效预测标志物，以指导患者选择，尤其是对于胰腺NET患者。 2 核素治疗肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）是近年来神经内分泌肿瘤治疗领域的研究热点。在中国，多项PRRT的3期研究也在如火如荼地开展，部分研究已经完成患者入组并公布了结果。一项来自中国的177Lutetium (177Lu)-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（XT-XTR008-3-01研究）结果已于近期发表于肿瘤学年鉴[9]，该研究入组近1年发生疾病进展的无法手术切除的生长抑素受体表达阳性的G1/G2级胃肠胰NET，主要研究终点为PFS。共纳入了196例患者，1:1随机进入试验组和对照组，分别采用177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽（60 mg q4w）治疗，中位随访期分别为11.1个月和10.2个月，中位PFS分别为未达到和5.8个月，此外，177Lu-DOTATATE治疗组的ORR也显著高于长效奥曲肽治疗组（分别为43.4%和1.0%）。在不良反应方面，177Lu-DOTATATE治疗相关的3级以上不良反应发生率为51%，主要集中于骨髓抑制，以淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少多见，不良反应总体可控。另外，在2025年ESMO年会上，该研究更新了后续疗效及安全性数据[10]，177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽治疗的中位PFS分别为24.8个月和5.8个月，ORR分别为55.6%和2.1%。在不良反应方面，3级以上不良反应发生率分别为63.3%和28.1%。另外一项来自中国的采用177Lu-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（LUMINET-1研究）在ESMO亚洲年会上公布了中期分析结果，该研究的研究设计及入组人群与XT-XTR008-3-01研究类似，对照组也是大剂量长效奥曲肽60 mg，共纳入了209例患者并进行1:1随机，其结果提示，177Lu-DOTATATE治疗显著提升晚期G1/G2级胃肠胰NET患者的PFS（未达到对比5.5个月），ORR也得到显著提升（40.0%对比2%）。安全性上，177Lu-DOTATATE治疗的3级以上不良反应发生率为42.9%，以淋巴细胞减少为主（29.5%）。上述这两项来自中国的研究的结果均证实，177Lu-DOTATATE治疗在G1/G2级胃肠胰NET中的有效性及安全性，更重要的是，这两项研究的试验设计与既往已发表的NETTER-1研究（针对中肠NET）[11]和NETTER-2研究（针对G2/G3级胃肠胰NET）[12]显著不同（表1），这两项中国的研究更多纳入了中国人群常见的G1/G2级胰腺和直肠NET，并且试验组采取177Lu-DOTATATE单药治疗，未联合长效奥曲肽，对于中国人群胃肠胰NET患者的意义更为重要。 2025年ESMO年会上公布了COMPETE研究的结果数据，该3期随机对照多中心研究对比了177Lu-edotreotide和依维莫司在不可手术切除的进展性的表达生长抑素受体的G1/G2级胃肠胰NET的疗效及安全性[13]，共纳入了309例患者，以2:1的比例入组试验组（177Lu-edotreotide）和对照组（依维莫司），主要研究终点为中心评估的PFS。结果提示，177Lu-edotreotide和依维莫司的中位PFS分别为23.9个月和14.1个月（P=0.022），在多个亚组分析中可以观察到177Lu-edotreotide治疗提升患者PFS。另外，177Lu-edotreotide对比依维莫司的ORR分别为19.3%和3.9%。在安全性方面，177Lu-edotreotide治疗的主要不良反应为胃肠道反应（47.9%）和全身性反应（乏力或疲劳，共42.9%），骨髓抑制以淋巴细胞减少多见（16.1%）。该研究证实了177Lu-edotreotide相较于依维莫司具有更佳的疗效，且具有良好安全性。对于PPGL，2025年也有一项177Lu-DOTATATE治疗的2期单臂临床试验公布了研究结果[14]。该研究纳入了36例进展性晚期PPGL患者，6个月PFS率、中位PFS及中位OS分别为86.1%、19.9个月及51.7个月。与散发患者相比，SDHx基因突变的患者PFS更短，6个月PFS率分别为100%和72%；中位PFS分别为24.3个月和12.9个月；中位OS分别为未达到及31.2个月。3级以上儿茶酚胺释放综合征（catecholamine release syndrome, CRS）发生率为17%。该研究还发现血浆嗜铬粒蛋白A和甲氧基去甲肾上腺素（又名去甲变肾上腺素，为去甲肾上腺素代谢产物）水平与肿瘤治疗反应相关，治疗后肿瘤直径及68Ga-DOTATATE PET/CT上肿瘤总体摄取量（total tumor lesion uptake）变化与这两个标志物水平变化呈正相关。这项研究提示177Lu-DOTATATE在晚期PPGL的有效性并且总体安全，CRS可通过预先使用控制血压药物或入住重症监护病房监护并静脉应用控制血压药物来缓解。上述177Lu-DOTATATE和177Lu-edotreotide主要都是通过释放β粒子发挥杀伤肿瘤细胞的作用，而α粒子具有更短射程和更高的线性能量转化，理论上对双链DNA破坏能力更强，有望具有更强杀伤肿瘤细胞的能力[15]。2025年ESMO年会上，ALPHAMEDIX 02研究更新了其长期随访数据[16]：纳入的35例既往未接受PRRT治疗的胃肠胰NET患者，在212Pb-DOTAMTATE（释放α粒子）治疗后的ORR达60.0%，36个月PFS率为72.3%，3级以上不良反应19例，5例患者出现严重不良反应，48.6%患者出现吞咽困难（仅1例为3级以上）。一项以212Pb-VMT-α-NET为研究药物的靶向α粒子治疗（targeted alpha-particle therapy, TAT）1/2a临床试验也在ESMO年会上公布了其安全性及初步疗效结果[17]，该研究纳入表达生长抑素受体的高分化神经内分泌瘤患者，安全性方面未见剂量限制性毒性、4/5级不良事件、治疗中止、严重肾脏并发症等，在9个月以上随访的25例患者中，初步疗效分析提示ORR为35%。这两项研究提示释放α粒子的PRRT可能具有不劣于释放β粒子的PRRT的疗效，但初步数据似乎并没有获得预想的疗效大幅度提升。在增强PRRT治疗疗效方面，除了采用释放α粒子的PRRT治疗外，通过与其他药物联合以达到放射增敏是另外一种潜在策略。一项2期随机研究（LuCAP研究）对比了177Lu-DOTATATE联合卡培他滨与177Lu-DOTATATE单药在晚期G1/G2级胃肠胰NET中的疗效及安全性[18]，共纳入72例患者，1:1随机到2组，其结果提示，这两组在ORR、疾病控制率和PFS方面均无显著差异，联合用药的安全性与单药的不良反应总体类似。177Lu-DOTATATE联合卡培他滨并不能增强177Lu-DOTATATE在G1/G2级NET中的疗效，至于在G3级NET中，这种联合能否增加疗效，尚需进一步研究。另外，今年尚有2项177Lu-DOTATATE联合其他药物（PARP抑制剂奥拉帕利或核糖核苷酸还原酶抑制剂Triapine）的1期研究公布了初步安全性数据及疗效数据[19,20]，初步研究数据提示这两种联合用药的是安全的，至于疗效则有待后续数据支持。 3 免疫治疗免疫治疗在神经内分泌肿瘤中的应用进展总体偏慢，过去数年的临床试验数据均提示针对程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）或者细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA-4）的免疫检查点抑制剂单药在神经内分泌肿瘤（除Merkel细胞癌外）中作用有限。2025年，一项2期多中心单臂研究探索了程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）单抗Avelumab在晚期高级别NET和NEC中的潜在价值[21]，该研究共纳入了60例患者，包括22例高级别NET和38例NEC患者，其结果提示Avelumab治疗的ORR仅5%，而中位PFS也仅仅1.9个月。这一结果再一次证实了单药免疫检查点抑制剂在神经内分泌肿瘤中很难有良好效果。不同免疫检查点抑制剂的联合，在神经内分泌肿瘤中也未取得明显突破。一项2期篮式试验（SWOG 21609）探索了纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合低剂量伊匹木单抗（CTLA-4单抗）的双靶点抑制在少见肿瘤中的作用，该研究共纳入了19例胰腺NENs（包括NET和NEC）患者[22]，仅2例（11%）出现客观缓解，中位PFS和OS分别为3个月和24个月。而在标志物探索方面，该研究在3例高肿瘤突变负荷的患者中可见到1例患者出现肿瘤缓解，其它标志物的作用则价值未明。因此，目前比较成熟的免疫检查点抑制剂单药或联合治疗，在NENs中很少能取得较好疗效，尤其是未对患者进行免疫治疗疗效相关标志物筛选的情况下。尽管针对PD-1/PD-L1或者CTLA-4的免疫检查点抑制剂在大部分NENs中未取得较好疗效，但在Merkel细胞癌中，免疫检查点抑制剂在近年取得了较多进展。一项2期研究探索了PD-L1单抗Retifanlimab在复发局部晚期或转移性Merkel细胞癌一线治疗中的作用[23]，该研究共纳入了101例患者，在中位22.2个月随访期间，ORR为54.5%，包括18例患者出现肿瘤完全缓解。中位PFS为16.0个月，3年OS率为63%。免疫相关副作用发生率为34.7%，以皮肤反应及甲状腺功能减低多见，3级以上免疫相关副作用仅10.9%。该研究进一步分析发现，PD-L1 TPS≥1%的患者，ORR可达84%；TPS<1%的患者，其ORR也可达到45.2%。而Merkel细胞多瘤病毒检测阳性与否与ORR无关。尽管该研究为2期研究，但鉴于Merkel细胞癌发病率极低，该研究结果对于指导临床上使用Retifanlimab之类的PD-L1单抗具有重要意义，即使PD-L1表达较低，Merkel细胞癌患者也可能从Retifanlimab治疗中获益。除了上述“传统”免疫治疗研究外，近年在NENs免疫治疗中有一类药物备受关注，即靶向Delta样配体3（DLL3）/CD3的T细胞衔接器药物。其中，BI 764532的1期研究探索了其在经治疗的DLL3表达阳性的小细胞肺癌、肺外NEC及大细胞肺癌中剂量、安全性及初步疗效。该研究数据在2024年ENETS年会和ESMO年会已作公布，并于2025年发表于临床肿瘤学杂志[24]，其研究结果揭示了BI 764532的安全性，并且，在总计130例的NEC中，ORR为27%，尤其是大细胞肺癌中，ORR达到了70%，值得开展后续临床试验。国产的ZG006是另一种CD3/DLL3/DLL3的三特异性T细胞衔接器，其在晚期NEC中的1期[25]和2期[26]研究数据在2025年ASCO年会上公布了研究数据，总的来说，该药物安全性良好，2期研究纳入的17例既往经治疗的NEC患者，ORR和DCR分别达到33.3%和66.7%，显示了较好的开发前景。 4 药物联合治疗将不同作用机制或靶点的药物进行联合，以期达到更佳的肿瘤控制效果，在NENs治疗领域也一直备受关注。 4.1 生物治疗与靶向治疗联合 2025年最重要的进展为来自日本的多中心随机对照3期研究（JCOG1901，又名STARTER-NET研究），该研究在2025年ASCO[27]、ENETS[28]及ESMO[29]年会上，均公布了其研究结果。研究共纳入了178例未经治疗的、无法切除或复发性、非功能性G1/G2级胃肠胰NET，并要求肿瘤Ki-67指数不低于5%，或Ki-67指数<5%但存在弥漫肝转移。按照1:1随机入组依维莫司+兰瑞肽组（EVE/LAN）和依维莫司单药组（EVE），主要研究终点为PFS。结果提示，EVE/LAN和EVE组的中位PFS分别为28.4个月和15.4个月（P=0.0004）[29]，亚组分析提示，胰腺NET、Ki-67 5%-10%组以及≥10%组均可在联合治疗中显著获益。EVE/LAN和EVE组的ORR 23.0%及8.3%（P=0.011）。在安全性方面，EVE/LAN组的非血液学毒性发生率高于EVE组（35.6% vs 14.9%），以高血糖、口腔粘膜炎多见，但两组均未观察到治疗相关死亡事件。该研究提示一线治疗联合依维莫司和兰瑞肽较依维莫司单药能显著提升患者PFS，联合治疗组的疗效令人惊叹，但建议谨慎对待这一结果。既往RADIANT-2研究在更大样本量患者群体中，对比了长效奥曲肽+依维莫司和长效奥曲肽单药在晚期高分化NET中的疗效，尽管联合治疗相对单药治疗PFS有所提升，但并没有如此明显的差距（共计429例，中位PFS：联合组16.4个月，单药组11.3个月，P=0.026）[30]，仅在结直肠亚组中观察到明显的疗效差距（中位PFS：联合组29.9个月，单药组6.6个月，P=0.011）[31]；并且，STARTER-NET研究无交叉设计，因此，该研究未能解答，在依维莫司单药组治疗失败后，序贯使用兰瑞肽单药、或者改为依维莫司联合兰瑞肽，总的PFS是否劣于一线依维莫司+兰瑞肽；另外，一线联合治疗最终能否切实转化为患者OS的显著提升尚存疑，但联合用药的不良反应却有明显增加。因此，临床上需谨慎对待STARTER-NET研究结果，而不是不加选择对所有患者均进行一线的依维莫司联合兰瑞肽治疗。其它生物治疗与靶向治疗联合的研究主要为1期或2期研究。一项1/2期单臂研究（SCALET研究）纳入了42例既往靶向药物或化疗治疗进展的晚期NET患者，使用卡博替尼联合兰瑞肽作为试验药物。该研究确定了后续研究中卡博替尼的剂量（60 mg qd），初步疗效数据中，中位PFS为14.7个月，胰腺和非胰腺的中位PFS分别为未达到及9.3个月，比既往单药卡博替尼的PFS（中位PFS：胰腺组13.8个月，非胰腺组8.4个月）略有提升[32]，但提升有限。另一项单臂2期研究探索了ramucirumab（一种VEGFR2抗体）联合长效生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽治疗胰腺以外NET的潜在疗效，纳入43例患者，中位PFS达到14.3个月，ORR为5%。实际上，既往一项阿昔替尼联合长效奥曲肽对照长效奥曲肽单药用于晚期胰腺以外NET的2/3期临床试验提示，联合用药中位PFS虽可达到17.2个月，但与长效奥曲肽单药12.3个月的中位PFS相比，差异并无统计学意义[33]。类似地，ramucirumab联合生长抑素类似物的方案，相较单药是否能切实提升PFS，仍有待解答。 4.2 免疫治疗为基础的联合治疗目前以免疫治疗为基础的联合治疗方案也基本处于1期或2期临床试验阶段。一项2期单臂多中心篮式研究（CABATEN/GETNE-T1914）探索了阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合卡博替尼在晚期进展性内分泌肿瘤的疗效[34]，在纳入的93例患者中，包括了9例肺NET、13例PPGL和24例胃肠胰NET，ORR分别为0、15.4%和16.7%，中位PFS分别为8.4个月、8.6个月及13个月。高TMB和PD-L1阳性（CPS>1）可能与疗效相关。另一项1b/2期研究探索PD-1单抗帕博利珠单抗联合兰瑞肽在晚期进展性胃肠胰NET中的安全性及初步疗效，纳入了14例胃肠道NET和8例胰腺NET，就疗效而言，ORR分别为7.1%和0%，中位PFS分别8.5个月及2.7个月，提示该联合方案疗效欠佳。该研究还发现临床获益与治疗期间外周血效应记忆T细胞激活有关，而基线外周血调节T细胞激活与疾病进展有关。总的来说，目前在NET免疫联合治疗上，总体获益率依然很低，筛选疗效相关标志物以指导后续临床试验设计十分重要。但对于NEC的免疫联合治疗，有数项比较有前景的试验结果在多个国际会议上公布。一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入49例肺外NEC患者，评估LBL-024（抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂/卡铂作为晚期EP-NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的ORR达到了77.6%，其中，经治疗后肿瘤消减>50%的患者比例超过57.7%，3级以上不良反应发生率为32.1%[35]。另外一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入39例NEC患者，评估ZG005（抗PD-1/TIGIT双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂作为晚期NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的联合治疗组ORR最高达61.1%（11/18），单纯化疗的ORR为28.6%（2/7），联合治疗组3级以上不良反应发生率为55.2%，但主要归因于依托泊苷和顺铂的化疗[36]。 4.3 其它联合治疗 2025年有2项2期单臂研究更新了数据，分别为不同靶向药物联合以及靶向药物联合化疗。一项2期依维莫司+仑伐替尼治疗胰腺以外NET在2025年ASCO年会上更新其研究数据[37]，入组的32例患者，ORR虽高达43.8%，但中位PFS仅为16个月，较既往单药研究结果并无显著提升（单药仑伐替尼在非胰腺NET中的中位PFS为15.7个月）[38]。并且，该联合方案3级以上副作用发生率较高，记录到23次3级不良反应及1次4级不良反应。另一项2期研究，索凡替尼与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案联合治疗晚期G2/G3级NET，也在2025年ENETS年会上更新了结果[39]。该研究共纳入39例G2/G3级NET患者，包括13例胰腺NET和26例胰腺以外NET，中位PFS为23.1个月，胰腺NET的ORR和DCR分别为23.1%和92.3%，胰腺以外NET的ORR和DCR分别为3.8%和100%。从既往ECOG-ACRIN E2211的研究结果数据来看，CAPTEM方案在胰腺NET中的ORR和中位PFS分别为39.7%和23.2个月[40]，而这项联合CAPTEM和索凡替尼的方案，并未能显著提升ORR和PFS。 5 总结 2025年度NENs的药物治疗取得了一定进展，也给了我们很多启发。贝组替凡系列研究证实其对VHL综合征相关肿瘤的重要应用价值，但在未经VHL基因胚系突变筛选的胰腺NET中，贝组替凡的疗效明显变差。类似的，多项免疫治疗均显示在NET这类免疫冷肿瘤中的疗效欠佳，这些研究都在提醒我们，临床上需积极探索疗效相关生物标志物，指导后续临床试验的设计。另外，随着国内若干项PRRT三期临床试验结果的公布，PRRT在中国NET人群中进入临床应用的步伐也在加快。PRRT疗效是明确的，但如何选择恰当的用药时机，以最大化发挥PRRT的疗效、降低患者的经济负担并延长患者OS，是接下来临床需要探索的一个重要问题。在药物联合治疗方面，STARTER-NET研究数据提示依维莫司与兰瑞肽的联合治疗作为一线治疗具有更佳的疗效，而其它联合治疗均未取得显著结果。但需要关注，由于NET的治疗是一个长期的过程，即使联合治疗可能比单药治疗在某一阶段取得更长的PFS，但联合治疗是否能最终转化OS的提升是更加值得关注的问题。对于NEC的治疗，尽管几项新药研究仍处1/2期，但初步疗效数据非常有前景，希望能在未来数年内改变NEC患者的治疗格局。参考文献 References 1.Else T, Jonasch E, Iliopoulos O, et al. 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CSCO会议临床3期放射疗法临床结果

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研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
肛管鳞状细胞癌	美国	Incyte Corp.	2025-05-15
转移性Merkel细胞癌	美国	Incyte Corp.	2023-03-22

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
子宫内膜癌	临床3期	中国	再鼎医药（上海）有限公司	2021-09-20
肛门鳞状细胞癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	日本	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	比利时	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	丹麦	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	法国	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	德国	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	意大利	Incyte Corp.	2021-01-12
肛门鳞状细胞癌	临床3期	挪威	Incyte Corp.	2021-01-12

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EUCTR2021-005775-39-BE (ESMO2025)	临床2期	PD-L1+	176	Retifanlimab (RETI)	鑰積齋網壓鏇蓋網淵蓋(壓艱壓鹹製觸鑰構廠醖) = 鬱衊顧糧鹹遞鬱顧願窪夢繭鹽顧襯窪選襯糧鑰 (壓選憲餘構築範顧廠積, 3.5 ~ 9.7) 更多	不佳	2025-10-17
				Retifanlimab + Tuparstobart (doublet tx)	鑰積齋網壓鏇蓋網淵蓋(壓艱壓鹹製觸鑰構廠醖) = 簾齋鏇襯鏇淵鏇窪鹽襯夢繭鹽顧襯窪選襯糧鑰 (壓選憲餘構築範顧廠積, 3.7 ~ 7.6) 更多
NCT04205812 (POD1UM-304, Pubmed) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌一线	583	Retifanlimab + chemotherapy	蓋觸遞積積鑰鑰繭獵鑰(製醖膚艱鑰醖選網淵齋) = 蓋糧鏇遞襯壓鏇願鏇衊鑰網網餘網鑰醖艱鹽築 (糧壓網衊餘壓蓋構繭觸, 16.2 ~ 21.0) 更多	积极	2025-09-19
				Placebo + chemotherapy	蓋觸遞積積鑰鑰繭獵鑰(製醖膚艱鑰醖選網淵齋) = 鬱積鬱窪衊艱憲憲窪鑰鑰網網餘網鑰醖艱鹽築 (糧壓網衊餘壓蓋構繭觸, 11.0 ~ 16.7) 更多
NCT03532295 (CTIM-23, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	51	Radiation therapy+Bevacizumab+Retifanlimab (Regimen A: Retifanlimab+RT+bevacizumab)	廠窪構鹹衊襯膚鹹憲糧 = 製鑰構鏇鹹蓋廠廠構構淵顧憲蓋網繭餘淵簾壓 (蓋顧鹽衊衊鬱醖積衊選, 構襯壓築蓋範鏇憲獵窪 ~ 願醖窪願構廠簾構廠遞) 更多	-	2025-08-07
				Radiation therapy+Bevacizumab+Epacadostat+Retifanlimab (Regimen B: Retifanlimab+RT+bevacizumab+epacadostat)	廠窪構鹹衊襯膚鹹憲糧 = 醖築積網淵廠鬱醖鹹糧淵顧憲蓋網繭餘淵簾壓 (蓋顧鹽衊衊鬱醖積衊選, 蓋觸觸蓋夢夢鹹製範顧 ~ 憲築鬱製觸廠簾艱廠鹽) 更多
NCT04116073 (CTgov)	临床2期	不能切除性胰腺癌	25	PD-1 antibody+INCMGA00012	壓淵鹹壓觸壓網夢積窪 = 遞餘糧鏇繭網構鹽夢淵餘齋構襯蓋鬱淵鑰憲艱 (顧窪醖簾簾鹹憲膚襯醖, 鬱艱餘糧遞憲窪簾淵製 ~ 淵積鹹顧顧壓窪選鹹淵) 更多	-	2025-07-29
NCT05239182 (RiLEY, CTgov)	临床2期	胰腺腺癌 \| 胰腺导管腺癌 \| 晚期胰腺腺癌	7	9-ING-41+Abraxane+Gemcitabine+Retifanlimab	鹽鏇簾繭範製範艱鬱簾 = 築廠鬱廠夢蓋淵鑰選範鹹壓獵遞觸積範鬱鏇鹹 (選鹹簾廠製構鹽願齋鹽, 構遞鏇網範餘鏇鹽齋選 ~ 糧壓鹽夢艱膚窪網鬱憲) 更多	-	2025-07-17
NCT04472429 (POD1UM-303/InterAACT 2, BusinessWire) 人工标引	临床3期	肛管鳞状细胞癌	308	Retifanlimab + Carboplatin + Paclitaxel	醖鏇範顧淵廠鹹鑰襯淵(鏇築壓網鬱夢願顧襯廠) = 構鏇築醖艱襯網鬱範構餘衊築衊範廠遞壓膚壓 (鹹網鏇鑰鬱網醖願範衊, 7.5 ~ 11.3) 更多	积极	2025-06-14
				Placebo + Carboplatin + Paclitaxel	醖鏇範顧淵廠鹹鑰襯淵(鏇築壓網鬱夢願顧襯廠) = 餘顧顧繭醖願膚獵餘窪餘衊築衊範廠遞壓膚壓 (鹹網鏇鑰鬱網醖願範衊, 7.1 ~ 7.7) 更多
NCT04472429 (POD1UM-303/InterAACT 2, ASCO2025) 人工标引	临床3期	肛管鳞状细胞癌	308	Retifanlimab + chemotherapy (PD-L1 ≥ 1%)	製構遞簾膚簾積簾觸鬱(襯膚簾艱顧窪觸艱憲衊) = 糧簾夢鏇鹹鑰衊繭蓋淵餘構顧願淵憲鬱壓夢憲 (糧網獵積窪襯遞淵夢鏇 ) 更多	积极	2025-05-30
				Retifanlimab + chemotherapy (PD-L1 < 1%)	製構遞簾膚簾積簾觸鬱(襯膚簾艱顧窪觸艱憲衊) = 積憲選鏇膚鏇夢鏇積衊餘構顧願淵憲鬱壓夢憲 (糧網獵積窪襯遞淵夢鏇 )
NCT03599713 (POD1UM-201, ASCO2025)	临床2期	转移性Merkel细胞癌	101	Retifanlimab 500 mg	鬱製選夢窪鑰觸獵淵淵(蓋選窪範範衊夢構觸遞) = 鬱範糧鬱淵蓋鹹襯壓構壓壓鹹顧淵蓋齋積鏇壓 (獵窪淵鹹膚衊鹹積淵淵 ) 更多	积极	2025-05-30
POD1UM-202 and POD1UM-303/InterAACT-2 (ASCO2025)	N/A	HIV感染 \| 肛管鳞状细胞癌一线 \| 二线 undetectable viral load	20	Retifanlimab	廠獵淵觸壓積顧衊構膚(簾蓋膚網廠廠獵窪鹹艱) = irAEs and grade ≥3 irAEs were consistent with the non-HIV population 範積製鏇襯獵網製壓艱 (餘觸遞鏇鬱廠願築憲選 ) 更多	积极	2025-05-30
				Retifanlimab with platinum-based chemotherapy
PODIUM303/InterAACT 2 (ASCO2025)	临床3期	肛管鳞状细胞癌一线	-	Carboplatin + paclitaxel	構膚衊構醖範鏇構觸齋(襯鹹簾蓋醖願廠繭繭構) = 選艱簾餘蓋顧積鑰齋獵築淵鹽積積窪窪糧壓蓋 (遞憲選鹽範簾壓衊餘醖 ) 更多	积极	2025-05-30
				Immune checkpoint inhibitors (ICIs)	鬱憲鏇願衊構艱鬱鏇廠(襯鬱鑰鏇簾淵鬱糧餘膚) = 構蓋鏇築蓋網淵憲糧衊淵網鏇齋鹹憲範網糧選 (積獵鏇淵鏇顧繭顧衊鏇, 5.5 ~ 23.0)