An Open-Label, Randomized, Phase 2, Umbrella Study to Investigate the Biological Rational of Various Neoadjuvant Therapies for Participants With Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder Who Are Cisplatin-Ineligible or Refuse Cisplatin Therapy and Undergoing Radical Cystectomy

This is a multicenter, open-label, randomized, Phase 2 umbrella study of various neoadjuvant treatment combinations in participants who have muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder and are cisplatin-ineligible or refusing cisplatin therapy and awaiting radical cystectomy.

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

Incyte Corp.

NCT04463771

/ Active, not recruiting临床2期

An Umbrella Study of INCMGA00012 Alone and in Combination With Other Therapies in Participants With Advanced or Metastatic Endometrial Cancer Who Have Progressed on or After Platinum-Based Chemotherapy (POD1UM-204)

This is a multicenter, open-label, nonrandomized, Phase 2 umbrella study of retifanlimab in participants who have advanced or metastatic endometrial cancer that has progressed on or after platinum-based chemotherapy. retifanlimab will be administered as monotherapy or in combination with other immunotherapy or targeted agents.

开始日期2021-01-26

申办/合作机构

Incyte Corp.

[+2]

NCT04231864

/ Withdrawn临床2期IIT

A Multi-Center, Phase II, Open Label, Single-Arm Trial of Durvalumab and Epacadostat in Patients With Unresectable, Recurrent, and Metastatic EBV+ NPC

This phase II trial studies how well durvalumab and epacadostat work in treating patients with Epstein-Barr virus positive nasopharyngeal cancer that cannot be removed by surgery (unresectable), has come back (recurrent), or has spread to other places in the body (metastatic). Epacadostat blocks the enzyme, IDO1, from working. Blocking this enzyme may allow for a stronger immune response against cancer. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab, may help the body?s immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving durvalumab and epacadostat may work better in treating patients with nasopharyngeal cancer compared to durvalumab alone.

开始日期2020-12-01

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+2]

100 项与艾卡哚司他相关的临床结果

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100 项与艾卡哚司他相关的转化医学

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100 项与艾卡哚司他相关的专利（医药）

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182

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2025-11-02·Orbit-The International Journal on Orbital Disorders-Oculoplastic and Lacrimal Surgery

Expression of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 in sebaceous glands and related tumors of the eyelid: a potential diagnostic target

Article

作者: Hernandez-Rubio, Raul ; Müller, Alexander J. ; Laury-Kleintop, Lisa D. ; Ulloa-Padilla, Jan P. ; Morgenstern, Kenneth ; Murdock, Narmien ; Carrasco, Jacqueline ; Burkat, Cat N.

PURPOSE:

Mechanisms that modulate the immune response hold great potential as viable strategies for combating cancer. Among these, novel molecular compounds that inhibit IDO1 have emerged as one of the most promising therapeutic opportunities for impeding tumor growth. The present objective is to describe the expression of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) in sebaceous glands and study its role in diagnosing sebaceous carcinoma of the eyelid.

METHODS:

We conducted a clinical-pathologic study of IDO1 expression in healthy sebaceous glands, sebaceous adenomas (SA), sebaceous hyperplasia (SH), and sebaceous carcinoma (SC). A comparison of immunohistochemical staining intensity and distribution for IDO1 was performed between all groups. Clinical data was correlated with IDO1 staining.

RESULTS:

The study included 38 patients: 6 controls, 5 SA, 6 SH, and 18 SC. The mean H-scores of the control group, SA, SH, and SC were 0, 110, 127.5, and 201.9, respectively. There was a significant relationship between IDO1 h-scores and both patient age and tumor stage (p-values <0.001). There was a significant increase in IDO1 expression between SC and all other groups.

CONCLUSIONS:

Our study demonstrated a statistically significant upregulation and reactivity of IDO1 in sebaceous gland tumors. Prior to these findings, clinical management centered around surgical excision. The use of molecular compounds such as indoximob, epacadostat, BMS-986205 and navoximod, that directly target IDO1 opens new possibilities for targeting these tumors, improving clinical outcomes, and minimizing the morbidities often associated with surgery.

2025-09-02·Journal of biomolecular structure & dynamics

Discovery of novel IDO1/TDO2 dual inhibitors: a consensus Virtual screening approach with molecular dynamics simulations, and binding free energy analysis

Article

作者: Sari, Suat ; Hanif, Naufa

The pursuit of effective cancer immunotherapy drugs remains challenging, with overexpression of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase 2 (TDO2) allowing cancer cells to evade immune attacks. While several IDO1 inhibitors have undergone clinical testing, only three dual IDO1/TDO2 inhibitors have reached human trials. Hence, this study focuses on identifying novel IDO1/TDO2 dual inhibitors through consensus structure-based virtual screening (SBVS). ZINC15 natural products library was refined based on molecular descriptors, and the selected compounds were docked to the holo form IDO1 and TDO2 using two different software programs and ranked according to their consensus docking scores. The top-scoring compounds underwent in silico evaluations for pharmacokinetics, toxicity, CYP3A4 affinity, molecular dynamics (MD) simulations, and MM-GBSA binding free energy calculations. Five compounds (ZINC00000079405/10, ZINC00004028612/11, ZINC00013380497/12, ZINC00014613023/13, and ZINC00103579819/14) were identified as potential IDO1/TDO2 dual inhibitors due to their high consensus docking scores, key residue interactions with the enzymes, favorable pharmacokinetics, and avoidance of CYP3A4 binding. MD simulations of the top three hits with IDO1 indicated conformational changes and compactness, while MM-GBSA analysis revealed strong binding free energy for compounds 10 (ΔG: -20.13 kcal/mol) and 11 (ΔG: -16.22 kcal/mol). These virtual hits signify a promising initial step in identifying candidates as supplementary therapeutics to immune checkpoint inhibitors in cancer treatment. Their potential to deliver potent dual inhibition of IDO1/TDO2, along with safety and favorable pharmacokinetics, makes them compelling. Validation through in vitro and in vivo assays should be conducted to confirm their activity, selectivity, and preclinical potential as holo IDO1/TDO2 dual inhibitors.

2025-08-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

A TCR nanovesicle antibody for redirecting T cells and reversing immunosuppression as a tumor immunotherapy strategy

Article

作者: Tang, Yu ; Li, Chunli ; Qi, Hongbo ; Wang, Bozhi ; Li, Luo ; Jin, Aishun ; Zhang, Liang ; Li, Qian

T-cell receptor T-cell engagers (TCR-TCE) are soluble bispecific proteins composed of TCR and anti-CD3 antibodies, which can effectively redirect tumor-infiltrating T cells to kill tumor cells. However, TCR-TCE development and clinical application are significantly hindered by the instability of natural TCRs and immunosuppressive tumor microenvironment, underscoring the urgent need for alternative engineering strategies. Here, we describe a strategy that utilizes artificial cell membrane nanoparticle technology to generate a TCR nanovesicle antibody (TPC NV), which presents tumor-specific TCR, anti-CD3, and PD-1 antibodies on its membrane, representing a novel TCR-TCE with therapeutic efficacy against solid tumors. TPC NV binds to tumor cells through TCR, redirects tumor-infiltrating T cells via anti-CD3 antibodies, and reverses immunosuppression with anti-PD-1 antibodies, thereby inducing a broad-spectrum T cell response that effectively eliminates established tumors. Furthermore, epacadostat, an inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase, can be loaded into TPC NV to suppress regulatory T cell (Treg) generation and enhance dendritic cell (DC) maturation by inhibiting tumor tryptophan metabolism. This dual action amplifies adaptive immune activation and triggers a robust systemic anti-tumor immune response.

项与艾卡哚司他相关的新闻（医药）

2026-01-23

·安提海拉生物

去泛素化专题|《Journal of Translational Medicine 》解读：泛素- 蛋白酶体系统重塑结直肠癌肿瘤微环境免疫抑制，为靶向治疗破局

写在前面今天推荐的是由西南医科大学、广元市第二人民医院等团队联合发表于《Journal of Translational Medicine 》的一篇综述文章（2026 年在线发表），该研究系统阐明了泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）在结直肠癌（CRC）肿瘤微环境（TME）中的核心调控作用。研究证实，UPS 通过三大核心机制（USP14-IDO1 代谢轴、E3 连接酶 - PD-L1/PD-1 轴、ZFP91-PP2A-mTOR 轴）重塑免疫抑制微环境，并与 Wnt/β-catenin、NF-κB 等致癌通路交叉互作，促进肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗。文章还总结了 UPS 靶向抑制剂的研发进展及联合治疗策略，为突破微卫星稳定型 CRC（占多数）的治疗瓶颈提供了新的分子靶点和理论依据。研究背景结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，每年新增病例超193 万，死亡近 90 万，其肿瘤微环境的免疫抑制特性是导致免疫治疗疗效有限的关键原因。多数 CRC（尤其是微卫星稳定型 MSS）因 T 细胞浸润不足、免疫抑制分子富集，对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率极低（仅 15% 的微卫星不稳定型 MSI-H 患者受益）。泛素- 蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解与信号调控的核心网络，其功能紊乱与肿瘤发生发展密切相关。已有研究表明，UPS 可通过调控免疫细胞功能、代谢通路及关键信号轴，重塑肿瘤微环境，但 UPS 在 CRC TME 免疫抑制网络中的具体调控机制尚未被系统阐明，且缺乏针对性的联合治疗策略，亟待深入解析以开发新型靶向疗法。摘要部分泛素- 蛋白酶体系统（UPS）作为细胞内蛋白质稳态的核心调控者，在结直肠癌（CRC）肿瘤微环境（TME）的免疫抑制重塑中发挥关键作用。本综述通过系统梳理 2010-2025 年的临床前与临床研究，揭示 UPS 调控 CRC 免疫逃逸的三大核心机制：1）去泛素化酶 USP14 稳定 IDO1 蛋白，增强色氨酸代谢与犬尿氨酸积累，抑制 T 细胞活性；2）E3 泛素连接酶（SPOP、C-Cbl 等）通过泛素化调控 PD-L1/PD-1 稳定性，影响免疫检查点信号；3）E3 连接酶 ZFP91 介导 PP2Ac 的 K63 位泛素化，抑制 T 细胞 mTORC1 依赖的糖酵解，增强调节性 T 细胞的免疫抑制功能。此外，UPS 还与 Wnt/β-catenin、NF-κB、p53 等致癌通路交叉作用，进一步强化 TME 的免疫抑制特性。靶向UPS 可同时阻断多重免疫抑制通路，为克服 CRC 治疗抵抗提供新策略。目前已有蛋白酶体抑制剂、E3 连接酶调节剂、去泛素化酶抑制剂等候选药物，其中 UPS 抑制剂与免疫检查点阻断剂的联合方案在临床前模型中显示出协同疗效。未来需聚焦 UPS 靶向药物的选择性优化、脱靶效应控制及个体化治疗方案构建，推动其从基础研究走向临床应用。本综述为 CRC 的新型靶向治疗提供了全面的分子框架和理论依据。研究内容 1. USP14-IDO1 轴通过代谢重编程介导 CRC 免疫抑制与治疗耐药前期研究表明，USP14 高表达的 CRC 患者预后显著较差，且对 PD-1 抗体、5 - 氟尿嘧啶（5-FU）化疗响应率低，低表达患者则能从这类治疗中获益。基于 CRISPR-Cas9 技术构建 USP14 敲除（KO）和挽救（RES）细胞系后发现，敲除 USP14 可降低 IDO1 蛋白水平，减少犬尿氨酸（Kyn）积累，恢复 CD8⁺T 细胞功能，增强细胞对治疗的敏感性；挽救组则重建免疫抑制和治疗抵抗表型。机制上，USP14 通过 UBL 结构域结合 IDO1，去除 TRIM21 介导的 K48 位泛素链，阻断其蛋白酶体降解，促进色氨酸 - 犬尿氨酸代谢通路激活（相关基因转录无明显变化）。IDO1 抑制剂（如 Epacadostat）会触发芳香烃受体（AhR）过度激活的代偿性免疫抑制，而 USP14 抑制剂 IU1 可避免该副作用，有效逆转免疫抑制。图1.USP14–IDO1 轴在肿瘤免疫逃逸中的研究结论：USP14 高表达通过稳定 IDO1 蛋白，增强代谢重编程，诱导 CRC 免疫抑制微环境，导致对免疫治疗和化疗的抵抗。 2. E3 泛素连接酶通过调控 PD-L1/PD-1 稳定性介导 CRC 免疫检查点异常激活临床数据显示，SPOP、FBW7 等 E3 连接酶功能缺失（突变或下调）的 CRC 患者，肿瘤组织中 PD-L1/PD-1 蛋白水平显著升高，对 PD-1 抗体治疗响应率低、生存期短；而 E3 连接酶正常表达的患者，PD-L1/PD-1 水平维持在较低水平，免疫治疗效果更优。机制验证表明，SPOP 结合 PD-L1 的 C 端 283-290 位氨基酸，介导其 K48 位泛素化降解；FBW7 在 CDK1 介导 PD-1 Ser261 磷酸化后，触发其泛素化降解。构建 SPOP、FBW7 敲除细胞系后，PD-L1/PD-1 蛋白半衰期延长，细胞表面表达增加，抑制 TCR 信号和细胞因子（IL-2、IFN-γ）分泌；补充野生型 E3 连接酶可恢复降解功能，突变型则无效。小分子 Oridonin 激活 FBW7，可降低 PD-1 水平，增强 CD8⁺T 细胞浸润和细胞毒性。图2. 结直肠癌肿瘤免疫逃逸中PD-1/PD-L1信号通路示意图研究结论：E3 泛素连接酶功能缺失抑制 PD-L1/PD-1 降解，导致免疫检查点异常激活，靶向激活这类 E3 连接酶可逆转免疫抑制。 3. ZFP91-PP2A-mTOR 通路通过抑制 T 细胞糖酵解增强 CRC 免疫抑制单细胞RNA 测序显示，CRC 肿瘤浸润 T 细胞中 ZFP91 mRNA 高表达，与 CD8⁺T 细胞功能耗竭、调节性 T 细胞（Tregs）富集相关，这类患者对放化疗和免疫治疗的联合响应率极低。构建 ZFP91 敲除细胞系和小鼠模型后发现，敲除 ZFP91 可增强 CD8⁺T 细胞糖酵解能力，提升 IFN-γ 和颗粒酶 B 分泌，同时降低 Tregs 的氧化磷酸化水平和免疫抑制功能。机制上，ZFP91 作为 E3 泛素连接酶，介导 PP2A 催化亚基（PP2Ac）的 K63 位泛素化，促进 PP2A 全酶组装，通过去磷酸化抑制 mTORC1 信号，阻断 T 细胞糖酵解代谢重编程。mTORC1 激活剂 MHY1485 可部分恢复 CD8⁺T 细胞功能，与 PD-1 抗体联合使用能显著抑制肿瘤生长。图3. MHC 依赖的 PP2A 调控示意图研究结论：ZFP91 通过激活 PP2A-mTORC1 通路，抑制 CD8⁺T 细胞糖酵解、增强 Tregs 功能，促进 CRC 免疫逃逸和治疗抵抗。 4. UPS 与 CRC 关键致癌通路的交叉互作及潜在调控机制 UPS 还通过调控 Wnt/β-catenin、NF-κB、p53 等通路强化免疫抑制，核心机制依赖泛素化对底物蛋白的命运调控：Wnt/β-catenin 通路中，E3 酶（NEURL、BTBD3）调控 β-catenin 降解，其积累会下调免疫招募细胞因子，减少 T 细胞浸润，机制对应原文 Fig.1 中泛素化修饰对蛋白降解的调控逻辑；NF-κB 通路中，E3 连接酶 TRAF6 介导 NEMO 的 K63 位泛素化，激活通路并诱导促炎因子分泌，招募免疫抑制细胞，β-TrCP 通过降解 IκBα 抑制 NF-κB 核转运，与 Fig.1 中 K63 位泛素链介导的信号传导一致；p53 通路中，E3 连接酶（TRIM26、RNF126）降解野生型 p53，削弱其肿瘤抑制和免疫调节作用（如 MHC-I 表达调控），依赖 Fig.1 中 K48 位泛素链介导的蛋白降解机制。图4. 泛素化级联反应及不同泛素链连接的功能结果示意图研究结论：UPS 通过与致癌通路交叉调控，形成 “免疫抑制 + 促癌增殖” 协同网络，加剧 CRC 进展。 5. 小分子抑制剂靶向 UPS 关键节点逆转 CRC 治疗抵抗研究团队通过计算机模拟筛选、高通量小分子化合物库筛选及机制验证，鉴定出多款靶向UPS 关键节点的高效抑制剂：靶向 USP14-IDO1 轴的小分子抑制剂 IU1，可特异性结合 USP14 的 UBL 结构域，阻断其与 IDO1 的相互作用，降低 IDO1 蛋白稳定性，减少犬尿氨酸积累，且避免直接抑制 IDO1 导致的 AhR 过度激活副作用，对应原文图 2 的干预靶点；针对 E3-PD-L1/PD-1 轴，CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 能增强 SPOP 稳定性，促进 PD-L1 泛素化降解，CDK5 抑制剂 Roscovitine 则可稳定 FBXO22/FBW7，加速 PD-L1/PD-1 降解，其作用机制与图 3 中 E3 连接酶调控 PD-L1/PD-1 稳定性的逻辑一致；针对 ZFP91-PP2A-mTOR 轴，通过分析 ZFP91 的锌指结构域或 E3 连接酶结合界面设计的小分子化合物，可阻断 ZFP91 与 PP2Ac 的相互作用，抑制 PP2A 全酶组装，恢复 mTORC1 活性和 T 细胞糖酵解功能，对应图 4 的分子互作机制；此外，天然产物去甲基紫草酸可促进 PD-L1 泛素化降解，KLHL22 调节剂能通过调控 PD-1 水平改善化疗相关免疫抑制，这些抑制剂共同为逆转 CRC 免疫抑制和治疗抵抗提供了新型工具。图5. T 细胞中 mTORC1 信号通路调控网络示意图研究结论：小分子抑制剂通过精准靶向UPS 关键节点，可有效逆转 CRC 的免疫抑制微环境和治疗抵抗，为临床治疗提供了新的候选药物。 6. UPS 靶向联合治疗策略突破 CRC 治疗瓶颈鉴于单药治疗难以克服CRC 复杂的免疫抑制网络，研究团队探索了以 UPS 靶向为核心的联合治疗策略，在临床前模型中取得显著协同疗效。在免疫治疗联合方面，针对 MSS 型 CRC 对 ICIs 敏感性有限的问题，USP14 抑制剂（如 IU1）与 PD-1 抗体联合使用，可通过缓解 IDO1 介导的代谢抑制、恢复 T 细胞功能，显著增强抗肿瘤效果，IDO1 抑制剂与 PD-1 抗体联合也能减少 MSS 型 CRC 异种移植瘤生长、增加 CD8⁺T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润；在放化疗联合方面，蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）可通过抑制 NF-κB 活性、诱导内质网应激，增强 CRC 细胞对 5-FU、西妥昔单抗的敏感性，NEDD8 激活酶抑制剂 MLN4924 则能通过放大 DNA 损伤信号，提升奥沙利铂和放疗的疗效；此外，PROTAC 技术（靶向 PD-L1、β-catenin 等）与 ICIs 的新型联合方案，可靶向 “不可成药” 蛋白，进一步拓宽治疗边界，为克服 CRC 治疗抵抗提供了更全面的解决方案。研究结论：UPS 靶向抑制剂与免疫治疗、放化疗或新型技术的联合方案，能通过多机制协同逆转免疫抑制、增强肿瘤细胞敏感性，是突破 CRC 治疗瓶颈的关键方向。结果与讨论本研究明确泛素- 蛋白酶体系统（UPS）是结直肠癌（CRC）肿瘤微环境（TME）免疫抑制的核心调控者，通过 USP14-IDO1 代谢轴、E3 连接酶 - PD-L1/PD-1 轴、ZFP91-PP2A-mTOR 轴三大核心机制，从代谢重编程、免疫检查点调控、T 细胞代谢抑制多维度驱动肿瘤免疫逃逸，且与 Wnt/β-catenin、NF-κB 等致癌通路交叉互作，形成 “免疫抑制 + 促癌增殖” 协同网络，是 CRC 治疗抵抗（尤其 MSS 型 CRC 对 ICIs 耐药）的关键原因。 UPS 靶向治疗展现出显著临床转化潜力：UPS 抑制剂与免疫检查点抑制剂、放化疗的联合方案，在临床前模型中通过多机制协同逆转免疫抑制、增强肿瘤细胞敏感性，突破了单靶点治疗的局限；PROTAC、“分子胶水” 等新技术及 AI 辅助药物筛选，进一步拓宽了治疗边界，为靶向 “不可成药” 蛋白提供了可能。但目前仍面临核心挑战：UPS 通路复杂性易导致药物脱靶效应，多数抑制剂仍处于临床前 / 早期临床阶段，缺乏大规模临床数据支撑；CRC 患者异质性强，需精准匹配治疗方案；过度靶向 UPS 可能影响正常组织蛋白稳态，引发自身免疫风险。未来需聚焦三大方向：一是优化UPS 靶向药物的选择性，开发肿瘤微环境靶向递送系统，降低全身毒性；二是结合基因组分型，设计个体化联合治疗方案；三是推进 PROTAC、“分子胶水” 等新技术的临床转化，通过大规模临床试验验证疗效与安全性。本研究为 CRC 新型靶向治疗提供了全面的分子框架，有望突破现有治疗瓶颈，改善患者预后。往期回顾去泛素化专题|Cell Death and Disease解读：USP11 通过稳定 EGFR 和 TRAF6 促进结直肠癌进展：EGFR 和 TLR 驱动肿瘤发生中的潜在治疗靶点去泛素化专题|《Nature Communications》（2025IF：16.6，JCR Q1）解读：USP29-SMURF1-FSP1 轴通过铁死亡抑制驱动胃癌化疗耐药去泛素化专题|《Cell Death Discovery》（2024IF：9.5998，JCR Q1）解读：UCHL1 通过去泛素化稳定 Twist1 驱动 NSCLC 转移去泛素化专题|《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读：靶向泛素化：疾病发生机制与治疗干预的核心靶点去泛素化专题|《Clinical and Experimental Medicine》解读：DUB酶在乳腺癌中的研究进展关于我们安提海拉生物科技（厦门）有限公司成立于2015年4月。公司集研究、开发、销售生物产品为一体，是一家新兴的高新技术企业。公司依托现代科学技术，致力于提供分子生物学技术服务与相关产品，包括基因过表达与抑制（如多种病毒颗粒及Talen，crispr系统），超纯细胞因子、生长因子等蛋白产品以及其他分子生物学、细胞生物学服务。我们的目标是通过为科研院所及生物制药公司提供高品质的服务和产品，从而促进现代生物医学及制药行业的发展长按识别二维码关注微信公众号关注视频号全文链接：https://doi.org/10.1186/s12967-025-07487-y

2026-01-13

·药精通Bio

Nature Chemistry：靶向降解再升级

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 文章来源：奇物论当前的小分子靶向蛋白降解策略主要依赖化合物诱导新底物与E3泛素连接酶形成复合体。降解剂分为两类：异双功能分子（PROTACs）同时结合靶蛋白与E3连接酶；单价分子（分子胶降解剂）通过修饰蛋白表面诱导三元复合物形成。天然产物及其类似物为降解剂开发提供了新方向，而伪天然产物通过重组天然片段可探索新型降解机制。以免疫调控酶IDO1为例，传统抑制剂临床效果有限，可能因其具有非酶功能。虽然已有IDO1靶向PROTACs的报道，但单价IDO1降解剂仍有待发现。来自德国马克斯·普朗克分子生理学研究所的Herbert Waldmann等人发现一类源自(-)-香桃木醇的伪天然产物——iDegs，既能抑制IDO1酶活性，又可诱导其降解。iDegs通过改变IDO1结构增强泛素化，并由新发现的E3连接酶CRL2KLHDC3介导降解。该研究揭示了全新降解机制与靶点发现。发现新型IDO1降解剂iDeg-1 研究通过基于细胞的犬尿氨酸检测，在157,332个小分子库中筛选能降低IDO1酶活性的化合物。在IFN-γ刺激的BxPC3细胞中，源自(-)-香桃木醇的伪天然产物iDeg-1脱颖而出，其抑制犬尿氨酸生成的IC50约为0.83 µM，并在多种细胞系中得到验证。研究发现，iDeg-1并非主要通过抑制酶活性或转录起作用，而是能在10 µM浓度下，于24小时内使IDO1蛋白水平降低达45%。机制研究表明，iDeg-1能快速诱导IDO1发生K48连接的多聚泛素化，并通过蛋白酶体途径被降解。这种降解作用不依赖于IFN-γ的信号环境。蛋白质组学分析进一步证实了iDeg-1对IDO1降解的特异性。 Figure 1 iDeg-1 通过泛素-蛋白酶体系统降低IDO1蛋白水平 iDegs结合并稳定IDO1的机制研究细胞热转移实验证实，iDeg-1能直接结合并稳定IDO1蛋白，使其熔解温度升高约3.5°C。结构优化获得了活性更强的衍生物iDeg-2和iDeg-3，其抑制IDO1的IC50分别达到138 nM和46 nM，并能更有效地降低细胞内的IDO1蛋白水平。体外酶活实验表明，它们同时具有部分抑制酶活性的能力。进一步机理研究显示，iDegs能竞争性置换IDO1活性中心的血红素辅因子，与脱辅基形式的IDO1结合。添加血红素可减弱iDegs的抑制效果。该系列化合物兼具抑制酶活性与诱导蛋白降解的双重功能。 Figure 2 iDegs 与 IDO1 相互作用 iDegs与IDO1的共晶结构揭示独特结合模式 iDeg-1/2与IDO1的共晶结构显示，它们结合于血红素位点，其苯基氨基甲酸酯占据疏水A口袋，吡咯烷和磺酰基位于血红素结合口袋。结合导致IDO1发生显著的构象重排：K螺旋的电子密度减弱甚至消失，B、C、F、H、J螺旋均发生重新定向。关键的H346残基发生大幅旋转和平移，使J螺旋向结合口袋移动，并削弱了K螺旋与周围结构的相互作用。这种独特的构象变化使含有泛素化位点K389的C末端K螺旋更易接近，可能促进了降解，且与所有已知IDO1抑制剂的结构均不同。 Figure 3共晶结构揭示iDeg-1与iDeg-2结合于脱辅基IDO1并诱导其C末端构象变化 CRL2KLHDC3是介导IDO1降解的关键E3连接酶研究利用基于CRISPR-Cas9的遗传筛选，发现CUL2-RING连接酶复合体（CRL2）及其底物受体KLHDC3是iDegs诱导IDO1降解所必需的。出乎意料的是，该复合体同样参与基础状态下IDO1的天然周转。iDegs并非全新招募E3，而是增强了IDO1与其天然E3——CRL2KLHDC3的相互作用。生化实验证实，IDO1的C末端含有一个以甘氨酸结尾的EG序列，符合KLHDC3识别的C-degron特征。IDO1C端肽段能以103 nM的亲和力结合KLHDC3，且该结合依赖于C末端甘氨酸。体外泛素化重构实验进一步证明，CRL2KLHDC3能直接介导IDO1肽段的泛素化。因此，IDO1是CRL2KLHDC3的天然底物，iDegs通过增强这一内在降解通路发挥作用，这与通常诱导新临近性的PROTAC或分子胶降解剂作用模式不同。 Figure 4 KLHDC3参与iDeg介导的IDO1降解过程 iDeg-6高效降解IDO1的验证与机制阐明该研究对iDegs进行了系统评估。其中，iDeg-6在酶活抑制（IC50 = 16 nM）和诱导降解方面均表现最优，其降解IDO1的DC50为6.5 nM，最大降解率（Dmax）达70%。机制验证表明，iDeg-6的降解作用依赖于CRL2KLHDC3复合体及neddylation修饰，KLHDC3的基因敲除或关键残基突变可完全挽救降解。定量分析显示，在100 nM浓度下，IDO1降解贡献了81%的犬尿氨酸水平下降。生化重构实验揭示，脱辅基形式的IDO1是KLHDC3的高亲和力底物，能被快速泛素化。血红素或抑制剂Linrodostat则通过稳定IDO1的C末端螺旋结构，阻碍其与KLHDC3的结合。iDegs（尤其是iDeg-2至iDeg-6）能有效竞争性置换血红素，使IDO1保持可与KLHDC3结合的构象，从而促进其泛素化。这种作用强度与化合物在细胞中的降解效力趋势一致。因此，iDegs通过稳定IDO1的脱辅基状态，增强其作为KLHDC3天然底物的降解通路。 Figure 5验证KLHDC3作为调控IDO1的E3连接酶 iDeg-6调控IDO1稳态并抑制其促癌功能该研究还提出了IDO1稳态调控模型：新合成的脱辅基IDO1（apo-IDO1）可被KLHDC3快速降解；而结合血红素形成全酶（holo-IDO1）后则逃逸降解。使用血红素合成抑制剂或直接补充血红素可分别降低或提升IDO1蛋白水平，且该调控依赖于KLHDC3。研究进一步发现，其他IDO1抑制剂（如epacadostat）会稳定IDO1蛋白、增加其丰度，而iDegs则通过将IDO1推向易于降解的状态发挥作用，体现了配体结合对同一降解通路双向调控的独特现象。最后，功能实验表明，不同于仅抑制酶活的epacadostat（其可能稳定IDO1并加速细胞迁移），iDeg-6能显著延缓SKOV-3细胞的伤口愈合过程。这证明iDegs不仅能降解IDO1，还能有效抑制其非酶活性的促肿瘤迁移功能，展现了其潜在的治疗优势。 Figure 6脱辅基IDO1（而非全酶形式）是优先降解底物结论临床研究表明，仅抑制IDO1酶活性效果有限，可能与其非酶功能有关。研究者们发现的iDegs能结合脱辅基IDO1，诱导其C末端螺旋构象变化，从而通过内源性E3连接酶CRL2KLHDC3促进泛素化降解。这与其他稳定IDO1的抑制剂作用相反。iDegs体积小、药物特性好，可同时阻断IDO1的酶和非酶功能，为克服现有疗法局限提供了新策略，也为靶向蛋白降解领域开辟了利用天然降解通路的新方向。参考文献 Hennes, E., Lucas, B., Scholes, N.S. et al. Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3. Nat. Chem. (2026). https://doi.org/10.1038/s41557-025-02021-5 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 戳“阅读原文”立即领取IDC2026免费参会名额!

蛋白降解靶向嵌合体

2026-01-01

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【临床免疫疗法专题】肿瘤免疫治疗的机制、策略与临床进展（2025年）——空军军医大学药学生物制药教研室

肿瘤免疫学、细胞生物学及分子技术的快速发展与交叉融合，深刻改变了肿瘤治疗的策略与格局。随着肿瘤免疫逃逸分子机制逐渐被揭示，一系列新型免疫治疗方法不断涌现。肿瘤免疫治疗旨在通过激活机体抗肿瘤免疫应答和/或阻断肿瘤免疫逃逸机制，增强免疫系统对肿瘤的识别与清除能力，已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后的重要治疗模式。该文系统综述肿瘤免疫治疗的理论基础与关键策略，涵盖免疫监视与免疫编辑理论、免疫逃逸机制，以及免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗等主要治疗方法的设计原理、上市药物与研究进展，并对未来发展方向进行展望。恶性肿瘤作为全球性的重大健康问题，是导致过早死亡和限制预期寿命延长的首要原因之一。当前肿瘤治疗方式主要有手术、放疗、化疗和靶向药物治疗等。随着免疫学和肿瘤生物学领域研究的持续深化与突破性进展，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤综合治疗体系中的核心干预手段之一。伴随着免疫监视学说、肿瘤免疫编辑学说等相关理论提出并被鉴定，科研界对肿瘤免疫的认识不断深入，尤其是近年来对肿瘤免疫内在机制探究的深入与拓展，推动了后续一系列创新型免疫治疗手段陆续涌现与临床应用，包括肿瘤疫苗、细胞免疫治疗、免疫检查点抑制等。与常规治疗手段不同的是，肿瘤免疫疗法通过特异性调控免疫细胞功能状态，重建宿主抗肿瘤免疫应答微环境，实现肿瘤细胞的免疫识别与效应性清除，展现出显著的疗效优势。免疫疗法的出现重塑了肿瘤治疗标准，促进了治疗理念的转变，成为继化疗药物与分子靶向药物之后，肿瘤治疗领域迎来的第三次范式革命。本文从肿瘤免疫治疗的理论基础、主要方法、现状等方面予以阐述，总结回顾肿瘤免疫治疗领域的进展并对肿瘤未来的治疗方向进行展望。一、肿瘤免疫治疗的理论基础肿瘤免疫治疗的理论基础主要建立在肿瘤免疫监视假说和肿瘤免疫编辑假说两大核心理论之上。免疫监视假说认为，免疫系统具有识别“自我”和“非自我”的能力，因此机体的免疫细胞，通过识别肿瘤相关抗原清除肿瘤细胞；而免疫编辑假说则强调，肿瘤细胞能够通过多种机制来逃避免疫系统的杀伤。肿瘤免疫治疗的目的就是通过强化免疫系统对肿瘤细胞的特异性识别和攻击能力和/或者解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，从而达到治疗肿瘤的效果。1.1 肿瘤免疫监视假说 1.1.1 概念和证据免疫系统是否能够杀伤和清除肿瘤细胞一直是早期免疫学家探索的重要问题。早在1909年，科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)便首次提出了“免疫监视”的概念，他认为免疫系统具备抑制肿瘤发生的功能，机体免疫功能失调是驱动肿瘤发生发展的核心原因之一。20世纪50年代，PREHN等在利用近交系小鼠模型系统研究化学致癌剂诱发肿瘤的过程中，证实肿瘤表面存在特异性移植抗原，可被机体免疫系统识别并引发免疫应答。基于上述试验证据，BURNET提出了“免疫监视假说(tumor immune surveillance)”，认为“细胞发生肿瘤性质的突变时，细胞表面出现新的抗原决定簇；免疫细胞被新抗原致敏，清除肿瘤细胞。因此，免疫系统可识别、杀伤并清除体内突变细胞以预防肿瘤，此功能称作“免疫监视”。这一理论得到多方面证据的支持：人类和小鼠的原发性免疫缺陷与癌症风险增加有关；器官移植受者更容易患癌症；人类免疫缺陷病毒1型感染引起的免疫抑制导致癌症风险升高；人类原发性肿瘤中免疫细胞浸润的数量和质量是患者生存的独立预后因素；癌细胞在适应性免疫系统特异性识别的蛋白质编码基因中携带突变等[4-10]。 1.1.2 免疫系统清除肿瘤细胞的机制免疫系统通过精密协调的天然免疫和适应性免疫机制清除肿瘤细胞。在天然免疫中，巨噬细胞通过表面模式识别受体识别肿瘤细胞表面的异常分子模式，通过吞噬作用直接清除肿瘤细胞，并分泌细胞因子如肿瘤坏死因子和一氧化氮来杀伤肿瘤细胞。自然杀伤(natural killer，NK)细胞无需预先致敏即可通过固有免疫识别机制直接杀伤肿瘤细胞，其主要通过识别肿瘤细胞表面的应激配体或主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子缺失来发挥作用。NK细胞可以释放穿孔素(perforin，Pf)和颗粒酶(granzyme，Gra)，直接诱导肿瘤细胞凋亡；也能通过分泌如干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子来抑制肿瘤生长。树突状细胞(dendritic cell，DC)能够高效地摄取、加工并递呈肿瘤抗原，激活细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)介导的免疫应答。在适应性免疫中，CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，可特异性识别并结合MHC I类分子呈递的肿瘤抗原肽，经释放Pf、Gra及表达FasL等途径引起肿瘤细胞凋亡。CD4 + T辅助细胞(T helper cell，Th)通过分泌IFN-γ等细胞因子增强CTL的活性和巨噬细胞功能，Th17在某些肿瘤中也具有一定的抗肿瘤作用。B细胞通过产生肿瘤抗原特异性抗体，通过多种方式发挥抗肿瘤作用，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用，或者通过阻断肿瘤细胞表面的生长因子受体来抑制肿瘤细胞的生长和存活。1.2 肿瘤免疫编辑假说 1.2.1 概念和证据 20世纪90年代，应用纯遗传背景下改进的免疫缺陷小鼠模型证明IFN-γ在促进移植肿瘤细胞诱导免疫排斥反应方面的重要性，缺乏IFN-γ反应性和适应性免疫细胞的小鼠更容易在致癌物诱导下发生肿瘤。2002年，华盛顿大学医学院的SHANKARAN等发现免疫功能正常小鼠的肿瘤与免疫缺陷小鼠的肿瘤有质的不同。他们用致癌物处理免疫缺陷或免疫功能正常的野生型(wild type，WT)小鼠，建立肿瘤细胞系，然后将来自WT小鼠的肿瘤细胞注射到WT和免疫缺陷小鼠体内，所有小鼠均出现了肿瘤；同样，来自免疫缺陷小鼠的肿瘤细胞在移植到免疫缺陷小鼠中时逐渐生长，但来自免疫缺陷小鼠的肿瘤细胞则不能在WT小鼠体内生长(图1)。作者认为，来自免疫功能正常小鼠的肿瘤是被机体免疫系统“编辑”过的，它们的免疫原性较低，WT小鼠的免疫系统不能识别肿瘤细胞，故显示生长表型。而来自免疫缺陷小鼠的肿瘤没有被正常的免疫系统“编辑”过，保存了其原有的免疫原性，故在免疫系统正常的WT小鼠中不能生长。图1 肿瘤免疫编辑假说的试验证据基于上述试验证据，DUNN等于2002年提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)假说，认为肿瘤的免疫编辑过程通过3个不同的阶段进行，称之为“清除”(Elimination)、“平衡”(Equilibrium)和“逃逸”(Escape)，因此肿瘤免疫编辑假说又被称为“3E”假说(图2)。清除阶段，先天和适应性免疫系统协同检测肿瘤的存在，并在变得明显之前将其摧毁；平衡阶段，免疫系统将残留的肿瘤细胞维持在休眠状态，隐匿性肿瘤生长受免疫系统特异性调控，这些肿瘤细胞可能在患者体内驻留数十年；逃逸阶段，获得规避免疫识别和/或破坏能力的肿瘤细胞生长成为可见肿瘤。肿瘤免疫逃逸是肿瘤免疫编辑假说中最关键的步骤，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制并加以阻断，是建立肿瘤免疫治疗策略的基础。图2 肿瘤免疫编辑的3个阶段 1.2.2 肿瘤免疫逃逸机制肿瘤微环境的稳态失衡是肿瘤发展中的常见现象，表现为缺氧、慢性炎症和免疫抑制等动态变化，不仅为肿瘤细胞提供了生存庇护，更直接驱动了免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸指肿瘤细胞规避机体免疫系统识别与杀伤，进而在体内存活并增殖的现象，其机制复杂多样。抗原提呈相关机制：肿瘤细胞通过两种方式逃避免疫攻击：一是表面抗原表位减少或丢失，即抗原调变，使免疫系统无法识别；二是分泌可溶性抗原分子，封闭肿瘤抗原表位，干扰免疫识别。MHC分子对免疫识别和杀伤肿瘤细胞至关重要。正常情况下，抗原提呈细胞将肿瘤抗原加工成肽段，形成MHC抗原复合物呈递至表面，激活T细胞免疫反应。若肿瘤细胞表面MHC分子丢失，其抗原提呈功能将显著受损，T细胞便无法被激活和杀伤肿瘤细胞。免疫抑制性分子表达：免疫细胞与肿瘤细胞通过免疫检查点分子相互作用，抑制免疫细胞对肿瘤的杀伤。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)在活化T细胞表达，与抗原提呈细胞表面的B7分子结合，传递抑制信号，抑制T细胞活化。程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)广泛表达于多种免疫细胞，其配体程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)在肿瘤细胞表面高表达，与PD-1结合后抑制T细胞功能，使肿瘤逃避免疫监视。此外，还存在T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains，TIGIT)等其他免疫检查点，肿瘤细胞可通过这些免疫抑制性分子逃避免疫杀伤。肿瘤细胞还可通过调控Fas(CD95)和Fas配体(FasL)表达实现免疫逃逸。肿瘤细胞通过抑制Fas表达使活化T细胞的FasL无法诱导其凋亡；同时，肿瘤细胞高表达FasL可诱导免疫细胞凋亡。免疫抑制细胞浸润：抑制性免疫细胞在肿瘤微环境中浸润增多，形成免疫抑制环境，负向调控免疫反应。肿瘤微环境使DC呈现不成熟抑制状态，其抗原提呈功能缺陷、共刺激分子低表达，且分泌免疫抑制性细胞因子，诱导免疫耐受。调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)通过分泌白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等抑制性细胞因子抑制APC功能及直接接触抑制效应T细胞，削弱抗肿瘤免疫。骨髓来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)抑制T细胞增殖、活化和细胞毒性，促进Treg扩增并分泌抑制性细胞因子，助力肿瘤逃逸。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)分M1(抗肿瘤)和M2(免疫抑制)型，M2型TAM分泌IL-10、TGF-β等，抑制T细胞活化增殖，并促进肿瘤新生血管形成及侵袭转移。免疫抑制性细胞因子分泌：TGF-β能抑制T细胞增殖、活化与细胞毒性，促进Treg细胞扩增及功能发挥，抑制NK细胞活性，推动肿瘤上皮-间质转化与转移，进而抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸。IL-10可抑制巨噬细胞、DC等抗原提呈细胞功能，阻碍T细胞活化增殖，促进Treg扩增与功能，从而削弱抗肿瘤免疫应答，助力肿瘤免疫逃逸。血管内皮生长因子抑制DC成熟与抗原提呈，阻碍T细胞增殖活化，促进Treg增殖及功能，抑制NK细胞活化杀伤，在肿瘤免疫抑制微环境形成与肿瘤免疫逃逸中作用关键。生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)抑制CTL和NK细胞对肿瘤细胞的识别杀伤，阻碍免疫细胞向肿瘤微环境浸润，促进Treg、MDSC等免疫抑制细胞生成或扩增，抑制DC成熟与功能。代谢异常：代谢异常是肿瘤细胞实现免疫逃逸、构建免疫抑制微环境的关键途径。肿瘤糖代谢的“瓦伯格效应”产生大量乳酸，在微环境中堆积酸化局部，抑制免疫细胞增殖、活化及细胞毒性。肿瘤增加脂肪酸合成满足自身膜与能量需求，新合成脂质可诱导巨噬细胞向具有免疫抑制功能的M2亚型极化，抑制T细胞活化增殖，促进Treg细胞分化，形成免疫抑制微环境。肿瘤大量摄取代谢精氨酸、色氨酸等氨基酸。精氨酸酶表达增加使精氨酸水平降低，抑制T细胞；免疫抑制细胞高表达IDO分解色氨酸，致其耗竭、代谢产物积累，抑制T细胞增殖，促进Treg分化、抑制效应T细胞；肿瘤增加谷氨酰胺代谢，其产物抑制免疫细胞，助力免疫逃逸。二、肿瘤免疫治疗的方法肿瘤免疫治疗主要内容包括两部分，即在肿瘤免疫监视假说指导下的激活抗肿瘤免疫反应和在肿瘤免疫编辑假说指导下的阻断肿瘤免疫逃逸机制。2.1 激活抗肿瘤免疫 2.1.1 激活非特异性免疫反应细胞因子治疗：IL-2于1992年被批准用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤治疗，通过促进T细胞、NK细胞等免疫细胞的增殖和活化增强抗肿瘤免疫。IFN-α和IFN-γ具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用，能增强NK和CTL活性，促进MHC分子和肿瘤抗原表达。卡介苗作为减毒牛型结核分枝杆菌疫苗，通过膀胱灌注用于治疗非肌层浸润性膀胱癌，通过激活局部固有免疫和适应性免疫预防肿瘤复发和进展。溶瘤病毒疗法可以特异性感染和裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原和危险信号分子，激活免疫反应。同时，溶瘤病毒还可以通过改造，表达免疫刺激因子(如IL-2、IL-12等)，增强其免疫激活能力。目前已获批的产品主要有Imlygic[T-VEC，2015年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于黑色素瘤]、Delytact(2021年日本批准用于胶质母细胞瘤)、安柯瑞(2005年中国批准用于鼻咽癌)和Rigvir(2004年拉脱维亚批准用于黑色素瘤)。这些病毒还可经改造表达IL-2、IL-12等免疫刺激因子，增强免疫激活能力。 2.1.2 激活特异性免疫反应 2.1.2.1 肿瘤疫苗肿瘤疫苗分为预防性和治疗性两类。预防性肿瘤疫苗通过制备相应病毒及细菌疫苗，在高危人群中接种以预防病原体感染，降低相关肿瘤发生率。已应用的有人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)疫苗，HPV疫苗是全球首个获批用于预防肿瘤的疫苗，可预防由HPV感染引发的宫颈癌、肛门癌等多种癌症；HBV疫苗主要用于预防HBV感染，降低原发性肝癌发病率。鉴于幽门螺杆菌与胃癌、EB病毒与鼻咽癌的密切关联，相关疫苗均在研制中。治疗性肿瘤疫苗主要包括以下几种：①肿瘤细胞疫苗，是指将处理后的肿瘤细胞作为疫苗，这些细胞可表达肿瘤相关抗原，注射后能诱导机体免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性免疫攻击。②肿瘤抗原疫苗，是通过基因工程技术或化学合成的方法，制备肿瘤相关抗原肽或蛋白作为疫苗，以此激活机体特异性抗肿瘤免疫应答。③DC疫苗，通过将肿瘤抗原负载到DC细胞上，使其成熟后回输到患者体内，DC细胞可以将肿瘤抗原提呈给T细胞，激活特异性的T细胞免疫应答。2010年4月29日美国FDA批准上市的Sipuleucel-T是用于前列腺癌治疗的DC疫苗，也是全球首个获批用于治疗的肿瘤疫苗。④mRNA疫苗，是将编码特定抗原的mRNA分子递送到免疫细胞内，经细胞内转录和翻译表达相应抗原蛋白，刺激机体产生特异性免疫反应以识别和清除癌细胞。一些肿瘤mRNA疫苗正在临床试验中并取得积极成果。⑤DNA疫苗，近年来研究进展显著，通过将编码肿瘤特异性抗原的DNA序列直接递送至体内，利用宿主细胞合成抗原分子，触发机体产生特异性免疫应答以识别和清除癌细胞。虽已有多个开展临床研究，但尚无上市产品。⑥个性化肿瘤疫苗，是通过对患者肿瘤组织进行基因测序，分析肿瘤细胞表达的独特抗原，据此设计和制备疫苗。一些临床试验取得鼓舞性成果，不过，其研发和生产过程复杂，存在成本高昂、生产周期长以及对肿瘤抗原准确筛选和鉴定等问题亟待解决。 2.1.2.2 过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗是一种通过输注体外培养扩增或改造的免疫细胞，增强患者免疫功能以治疗肿瘤的治疗方法。20世纪80年代，Steven A. Rosenberg开始探索将体外扩增的淋巴细胞回输到患者体内来治疗肿瘤，主要使用淋巴因子激活的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。20世纪90年代，细胞因子诱导的杀伤细胞疗法逐渐受到关注。21世纪，随着基因工程技术的发展，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)和T细胞受体工程化T细胞对肿瘤，尤其是血液系统肿瘤的成功治疗，使过继性细胞免疫疗法成为了肿瘤免疫治疗的热点领域。CAR-T疗法通过基因工程将能识别肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)基因导入患者自身T细胞，使其表达CAR并具备特异性识别和攻击肿瘤细胞的能力。CAR的结构包括：肿瘤抗原结合区、跨膜区和细胞内信号转导区(图3)。抗原识别区通常是一个单链可变片段，由抗体的轻链和重链可变区组成，可特异性地识别肿瘤细胞表面表达的抗原；跨膜区连接抗原识别区和细胞内信号传导区域，使CAR能够固定在T细胞的细胞膜上；细胞内信号传导区负责将抗原识别的信号传导至T细胞内部，激活T细胞的增殖、杀伤等功能，一般包含共刺激信号域(如CD28、4-1BB等)和激活信号域(如CD3ζ)。不同代CAR-T细胞内信号传导区组成有差异。第一代仅含CD3ζ链，活化能力弱、存活时间短、抗肿瘤效果有限；第二代增加共刺激分子(如CD28或4-1BB)，增强T细胞活化、增殖和存活能力，抗肿瘤效果提升；第三代含两个或更多共刺激分子(如CD28、4-1BB和OX40)，进一步增强T细胞活性和持久性，但增加不良反应风险；第四代在第二代或第三代基础上引入表达细胞因子或共刺激配体的基因元件，增强抗肿瘤效果并克服肿瘤微环境抑制。CAR-T在血液系统恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤)治疗中疗效显著，部分患者可长期缓解甚至治愈。但该疗法也存在局限性，如引发细胞因子释放综合征和神经毒性等不良反应、实体瘤治疗效果不佳、制备成本高昂[36-37]。图3 CAR的结构2.2 阻断肿瘤免疫逃逸 2.2.1 免疫检查点抑制剂 2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国James P.Allison和日本Tasuku Honjo，以表彰他们发现通过抑制免疫负向调控治疗肿瘤的方法——免疫检查点疗法。免疫检查点为免疫系统中发挥负向调控作用的抑制性信号通路，可防止免疫系统过度激活、维持免疫耐受与平衡，但肿瘤细胞能借此逃避免疫攻击。使用抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂，阻断检查点分子与配体结合，能重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞(表1)。表1 已上市的免疫检查点抑制剂 2.2.1.1 CTLA4 CTLA4是一种重要的免疫检查点受体，在免疫调节中发挥着关键作用。1987年，法国Pierre Golstein从活化CD8+T细胞中分离出CTLA-4的cDNA。随后，百时美施贵宝公司Peter Linsley等发现其与B7分子结合亲和度是CD28的20倍，确定其为B7分子第二个受体。CTLA-4主要在Treg中组成型表达，活化后在常规T细胞中上调，与APC表面CD80或CD86结合会抑制T细胞活化。其抑制剂伊匹单抗(Ipilimumab，商品名Yervoy)于2011年在美国获批上市，是全球首款获批用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂。 2.2.1.2 PD1和PD-L1 1992年，日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)实验室的助理教授Yasumasa Ishida利用小鼠T细胞的cDNA文库首次发现PD-1。后来发现PD-1敲除小鼠易患自身免疫性疾病，因此认定PD-1是免疫应答的负调节因子。1999年，耶鲁大学的华裔教授陈列平通过生物信息学方法发现B7家族新分子B7-H1。2000年，本庶佑与哈佛医学院Gordon Freeman合作证实B7-H1是PD-1配体，二者结合可抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，负调控淋巴细胞激活，随后B7-H1更名为PD-L1。2002年发现多数肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸，表明阻断PD-1/PD-L1通路或为肿瘤免疫治疗重要策略。由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)研制的全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)于2014年7月获FDA批准，适用于不可切除或已发生转移的黑色素瘤的临床治疗；默沙东(Merck Sharp &Dohme)研制的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)于2014年9月获批上市。目前多种PD-L1单抗也已获批，如罗氏制药的阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿斯利康的度伐利尤单抗(Durvalumab)等，这些药物在多种肿瘤治疗中显效，适应证不断拓展更新。 2.2.1.3 其他免疫检查点 LAG-3主要表达于活化T细胞、NK细胞、B细胞等免疫细胞表面，可调节免疫细胞功能、抑制免疫反应过度激活，肿瘤细胞借此逃避免疫攻击，抑制LAG-3能重新激活免疫细胞杀伤肿瘤。2022年3月，美国FDA批准LAG-3与PD-1单抗联合药物Opdualag，该药物适用于12岁及以上不可切除或发生转移的黑色素瘤患者的治疗。TIM-3在多种免疫细胞表达，介导T细胞耗竭抑制抗肿瘤免疫，在非小细胞肺癌等肿瘤类型中呈现表达水平显著上调的特征。阻断TIM-3可增强抗肿瘤免疫，抗PD-1/PD-L1治疗耐药或与其表达增加有关，抗TIM-3抗体临床前研究有效，多个相关临床试验正在开展。TIGIT在肿瘤浸润的T细胞和NK细胞上表达普遍上调，与CD155结合可抑制T细胞、诱导耐受性DC形成、抑制NK杀伤作用，多款TIGIT抗体已进入临床试验。 2.2.2 可溶性分子抑制剂 2.2.2.1 TGF-β抑制剂 LY2157299(Galunisertib)是选择性TGF-β受体I型激酶小分子抑制剂，能下调SMAD2磷酸化，阻断TGF-β经典信号通路，在乳腺癌等多种肿瘤模型中显抗肿瘤活性，现正开展针对胶质母细胞瘤等肿瘤的临床试验。Fresolimumab是全人源抗TGF-β单抗，可增强免疫系统抗肿瘤能力，但单独疗效有限，正与其他疗法联合应用以提高效果。 2.2.2.2 GDF-15抑制剂 GDF-15在多种肿瘤中高表达，具有免疫抑制作用，能促进肿瘤免疫逃逸并诱发恶液质。辉瑞的Ponsegromab是首款入临床的GDF15单抗，可改善患者食欲、体质量及疗效。德国CatalYm公司的Visugromab、阿斯利康的AZD8853等GDF15单抗药物也在不同阶段的研究中展现出抗肿瘤潜力。我们实验室研制的GDF15人源化单抗在临床前实验中显示了良好的治疗效果。GDF15单抗的抗肿瘤研究正处于快速发展阶段，有可能成为继CTLA4和PD1/PD-L1之后另一个有效的肿瘤免疫治疗新靶点。 2.2.2.3 IDO抑制剂 IDO是一种参与色氨酸代谢的酶，在肿瘤微环境中常过度表达，通过消耗色氨酸等抑制免疫细胞功能，助力肿瘤逃避免疫监视。IDO抑制剂可恢复色氨酸水平、减少免疫抑制代谢产物，增强免疫系统抗肿瘤能力。Incyte 公司研发的依帕卡司他(Epacadostat)处于临床试验阶段，单独疗效有限，正与其他免疫治疗药物联合研究；纳武单抗联合伊匹单抗和IDO抑制剂BMS-986205的疗法也在临床试验评估中。 2.2.3 清除抑制性免疫细胞在肿瘤微环境中抑制性免疫细胞，如Treg、MDSC等在免疫逃逸中具有重要作用。清除抑制性免疫细胞是免疫治疗中的一种策略，旨在通过减少或消除这些细胞来增强免疫系统的抗肿瘤或其他病原体的能力。使用针对特定抑制性免疫细胞受体的抑制剂，如针对Treg的CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂，可以阻断其抑制功能，从而间接减少其数量或活性；ONTAK(Denileukin diftitox)是一种由IL-2与白喉毒素形成的融合蛋白，能够与Treg表面的IL-2受体(如CD25)结合，将白喉毒素导入细胞内，从而抑制细胞蛋白质的合成并导致Treg死亡。部分药物如吉西他滨已被证明能够显著减少MDSC的数量和功能。三、结语与展望机体免疫系统通过多种激活性及抑制性细胞和分子之间的相互作用实现免疫系统的平衡状态，达到既能有效抵御病原体入侵，同时又能有效规避过度免疫应答引发自身组织损伤的目的。在肿瘤状态下，免疫系统通常会呈现出一系列的复杂变化和失衡，导致激活性免疫功能障碍，如CTL、NK杀伤肿瘤细胞的能力下降；DC抗原提呈能力受损，无法有效地激活初始T细胞来启动免疫应答。抑制性免疫功能亢进，如肿瘤细胞分泌大量的免疫抑制性细胞因子(TGF-β、IL-10、GDF15等)，抑制免疫细胞的活化增殖与效应功能；免疫检查点分子的异常高表达；免疫抑制性细胞增多等。总之，肿瘤状态下机体免疫系统处于被抑制和失衡的状态，使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视和攻击，持续生长和转移。肿瘤免疫治疗的目的是通过阻断肿瘤免疫逃逸机制恢复机体的免疫平衡状态，进一步激活机体抗肿瘤免疫反应，提升免疫系统对肿瘤细胞的特异性识别效能及清除活性。然而，当前仍面临诸多挑战，例如肿瘤微环境中的原发性或获得性耐药机制限制了单一疗法的长期有效性，并且联合治疗策略的时序、剂量及毒性管理仍需进一步优化。众多激活抗肿瘤免疫反应的方法(如肿瘤疫苗、溶瘤病毒等)只有在和阻断肿瘤免疫逃逸的方法(如免疫检查点阻断剂)共同使用时才能起到更好的治疗作用。因此，只有将激活抗肿瘤免疫反应(Activate anti-cancer immunity)与阻断肿瘤免疫逃逸(Block cancer immune escape)的措施共同使用，才能设计一个有效的肿瘤免疫治疗策略(Cancer immune strategy effectively)，即A+B=C，简称为肿瘤免疫治疗的ABC原则。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
复发性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
转移性尿路上皮癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	日本	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	丹麦	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	法国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	德国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	匈牙利	Incyte Corp.	2017-12-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03532295 (CTIM-23, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	51	Radiation therapy+Bevacizumab+Retifanlimab (Regimen A: Retifanlimab+RT+bevacizumab)	網窪壓簾餘糧積選製蓋 = 襯衊鑰顧憲鏇鹹窪積艱窪齋鑰積顧夢構獵衊網 (鏇鹽齋窪衊積齋構餘網, 鹽蓋觸蓋齋遞夢鑰襯夢 ~ 廠廠襯積鹹糧窪製獵製) 更多	-	2025-08-07
				Radiation therapy+Bevacizumab+Epacadostat+Retifanlimab (Regimen B: Retifanlimab+RT+bevacizumab+epacadostat)	網窪壓簾餘糧積選製蓋 = 選襯獵齋鬱蓋觸餘衊壓窪齋鑰積顧夢構獵衊網 (鏇鹽齋窪衊積齋構餘網, 壓糧襯範遞製鹽網夢願 ~ 餘鑰廠憲積網艱範鏇築) 更多
NCT03493945 (QuEST1, CTgov)	临床1/2期	局部晚期恶性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤	59	castration+M7824+BN-Brachyury (Phase IIA Dose Expansion (Dose Exp.), Cohort 2, Arm 2.1A)	繭醖糧醖範膚築遞蓋獵 = 鏇繭積築夢壓醖窪網蓋鏇簾鬱鹽獵壓蓋窪鹽築 (膚鬱範艱網壓鑰簾簾窪, 醖窪觸蓋顧夢蓋顧遞憲 ~ 廠製築餘繭顧顧鏇憲顧) 更多	-	2025-06-08
				N-803+M7824+BN-Brachyury (All Participants in Phase IIA Dose Expansion and Phase IIB Dose Expansion)	繭醖糧醖範膚築遞蓋獵 = 鹹衊膚憲網獵繭網構構鏇簾鬱鹽獵壓蓋窪鹽築 (膚鬱範艱網壓鑰簾簾窪, 艱鏇夢顧醖蓋鑰憲製獵 ~ 鑰醖遞艱夢齋積艱齋淵) 更多
NCT03414229 (CTgov)	临床2期	恶性纤维组织细胞瘤 \| 平滑肌肉瘤 \| 血管肉瘤 ... 更多	30	Pembrolizumab+Epacadostat (UPS, Liposarcoma or Pleomorphic Liposarcoma)	壓鏇醖獵鹽選鏇膚積選 = 遞醖淵憲顧範餘鬱鏇餘鏇糧願遞築獵遞繭鹹積 (觸鏇膚構糧鑰蓋構範鏇, 築觸築壓憲糧鏇鑰衊鑰 ~ 網壓網積鏇憲簾鹽壓夢) 更多	-	2025-05-02
				Pembrolizumab+Epacadostat (Leiomyosarcoma)	壓鏇醖獵鹽選鏇膚積選 = 鑰願選窪範夢獵鹽餘鏇鏇糧願遞築獵遞繭鹹積 (觸鏇膚構糧鑰蓋構範鏇, 窪鑰膚觸鹹鹹艱鹽壓壓 ~ 簾網範築齋鏇醖鑰範願) 更多
NCT04586244 (Optimus, CTgov)	临床2期	肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	30	Epacadostat+Retifanlimab (Epacadostat 600 mg BID + Retifanlimab 500 mg Q4W)	憲餘醖膚範艱齋範鹽鑰 = 蓋獵積齋鑰齋齋簾獵網膚鹽鑰壓糧淵膚鏇鬱壓 (廠糧醖廠齋選製獵壓遞, 願壓夢齋簾簾醖淵鹹壓 ~ 憲廠壓構衊繭鑰積獵糧) 更多	-	2025-03-10
				Retifanlimab (Retifanlimab 500 mg Q4W)	鹹網憲廠壓衊襯網構繭(遞築餘夢鬱窪製窪構範) = 鏇鹽鹽築獵築願壓構鹽遞積夢艱範鬱遞鹽襯淵 (壓選構觸壓窪積製糧鑰, 0.9332) 更多
NCT03374488 (ECHO-303 \| KEYNOTE-698, Pubmed) 人工标引	临床3期	晚期尿路上皮癌二线	42	Epacadostat 100 mg BID plPembrolizumabmab	鑰艱窪積齋壓膚淵選鏇(簾廠壓艱醖淵醖獵範觸) = 壓憲壓襯憲鬱齋繭製廠網壓憲襯鏇鹹繭鬱願廠 (窪膚醖鹽繭選鹽繭壓獵, 16.35 ~ 48.11) 更多	积极	2024-07-25
				Placebo plPembrolizumabmab	鑰艱窪積齋壓膚淵選鏇(簾廠壓艱醖淵醖獵範觸) = 衊窪襯窪鹽製鏇製築築網壓憲襯鏇鹹繭鬱願廠 (窪膚醖鹽繭選鹽繭壓獵, 4.67 ~ 29.50) 更多
NCT03322540 (Pubmed) 人工标引	临床2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌一线 PD-L1	154	pembrolizumab0Epacadostat	製鏇餘艱蓋壓糧鑰膚網(鏇築鬱鏇餘夢積願衊選) = 積觸構襯夢積鬱鹹範廠艱廠膚醖獵糧願獵衊膚 (顧製壓廠淵廠顧鹹窪鹹, 22.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				pembrolizumab	製鏇餘艱蓋壓糧鑰膚網(鏇築鬱鏇餘夢積願衊選) = 窪壓餘齋願壓壓遞網窪艱廠膚醖獵糧願獵衊膚 (顧製壓廠淵廠顧鹹窪鹹, 28.0 ~ 50.8) 更多
NCT03358472 (KEYNOTE-669/ECHO-304, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	头颈部鳞状细胞癌	89	Pembrolizumab plus epacadostat	鏇構簾遞醖壓餘構範獵(鑰觸衊憲鏇夢襯窪夢鹽) = 鏇淵淵製鑰壓顧窪鹽積簾構鹹艱襯築簾醖醖艱 (壓鹽壓鬱積醖構製鏇衊, 17 ~ 49) 更多	积极	2024-07-25
				Pembrolizumab monotherapy	鏇構簾遞醖壓餘構範獵(鑰觸衊憲鏇夢襯窪夢鹽) = 廠廠膚鑰鏇簾獵鑰遞餘簾構鹹艱襯築簾醖醖艱 (壓鹽壓鬱積醖構製鏇衊, 6 ~ 46) 更多
NCT03260894 (KEYNOTE-679/ECHO-302, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌一线	129	Pembrolizumab plus epacadostat	鹹淵製網餘範鏇積鬱構(築鹽繭顧廠願遞襯餘衊) = 鏇鏇鏇觸鏇餘鹽淵範壓衊淵觸鏇夢艱網網繭鑰 (構夢壓顧醖齋鑰鬱簾憲, 20.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				Sunitinib or pazopanib	鹹淵製網餘範鏇積鬱構(築鹽繭顧廠願遞襯餘衊) = 選壓積顧鏇窪簾顧鏇製衊淵觸鏇夢艱網網繭鑰 (構夢壓顧醖齋鑰鬱簾憲, 18.6 ~ 41.8) 更多
NCT03361865 (ECHO-307/KEYNOTE-672, Pubmed) 人工标引	临床3期	尿路上皮癌一线 circulating kynurenine levels	93	Epacadostat plus Pembrolizumab	觸憲鬱蓋構夢製膚構窪(構願積願醖醖鹽築鑰構) = 積繭夢觸遞膚糧憲鹹觸鑰壓壓製鏇廠鬱衊製糧 (製夢憲糧餘鹽鑰壓獵願, 22.46 ~ 55.24) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo plus Pembrolizumab	觸憲鬱蓋構夢製膚構窪(構願積願醖醖鹽築鑰構) = 鑰鹹構築願鬱鹽繭網觸鑰壓壓製鏇廠鬱衊製糧 (製夢憲糧餘鹽鑰壓獵願, 15.33 ~ 43.67) 更多
NCT03322566 (ECHO-306/KEYNOTE-715, Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 tumor proportion score \| tumor histology	178	Epacadostat-Pembrolizumab-Chemotherapy	構憲蓋蓋糧鏇襯築糧鹽(鏇遞襯艱鏇鬱齋繭餘獵) = 範鏇衊願獵觸蓋觸製鹹糧鹹築襯廠醖鹽憲淵鹽 (襯廠淵鑰願壓鏇鏇觸廠, 17.7 ~ 36.7) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo-Pembrolizumab-Chemotherapy	構憲蓋蓋糧鏇襯築糧鹽(鏇遞襯艱鏇鬱齋繭餘獵) = 鏇獵鹽醖鏇簾鹹憲獵選糧鹹築襯廠醖鹽憲淵鹽 (襯廠淵鑰願壓鏇鏇觸廠, 34.1 ~ 55.9) 更多