Exploratory Single-Arm Study on the Efficacy of Oncolytic Virus Combined with Epacadostat, Toripalimab, and Chemotherapy for Conversion Therapy in Unresectable Locally Advanced Biliary Tract Tumors

开始日期2026-07-20

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

ChiCTR2600121995

/ Not yet recruitingN/AIIT

A Prospective, Single-Arm, Open-Label, Single-Center Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of Regorafenib Combined with Epacadostat, Tislelizumab, and TACE as First-Line Treatment for Unresectable, Intermediate-to-Advanced Hepatocellular Carcinoma

开始日期2026-01-31

申办/合作机构-

NCT04586244

/ Terminated临床2期

An Open-Label, Randomized, Phase 2, Umbrella Study to Investigate the Biological Rational of Various Neoadjuvant Therapies for Participants With Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder Who Are Cisplatin-Ineligible or Refuse Cisplatin Therapy and Undergoing Radical Cystectomy

This is a multicenter, open-label, randomized, Phase 2 umbrella study of various neoadjuvant treatment combinations in participants who have muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder and are cisplatin-ineligible or refusing cisplatin therapy and awaiting radical cystectomy.

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

Incyte Corp.

100 项与艾卡哚司他相关的临床结果

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100 项与艾卡哚司他相关的转化医学

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100 项与艾卡哚司他相关的专利（医药）

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192

项与艾卡哚司他相关的文献（医药）

2026-12-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Integrated pan-cancer systems biology and structure-based simulation identifies Annona muricata–derived natural scaffolds as putative IDO1 modulators for cancer immunotherapy

Article

作者: Ali, Md Yeakub ; Mostofa Jamal, Mohammad Abu Hena ; Paul, Apon Chandra ; Riti, Farzana Akter ; Tohura, Umma Sumia ; Mahmud, Tarek Hasan Al ; Azad, Akm ; Hossain, Takbir

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a central immunometabolic checkpoint that promotes tumor immune evasion through dysregulated tryptophan metabolism, yet first-generation inhibitors have shown limited clinical efficacy. This study developed an integrated in silico framework combining pan-cancer systems biology, GC-MS phytochemical profiling, QSAR modeling, molecular docking, ADMET prediction, density functional theory, 100 ns molecular dynamics simulation, and MM-PBSA analysis to identify Annona muricata-derived putative IDO1 modulators. Analysis of > 20,000 TCGA samples across 33 cancer types revealed significant IDO1 overexpression in 11 tumors (p < 0.001), accompanied by recurrent promoter hypomethylation and context-dependent prognostic associations (hazard ratio up to 2.223 and as low as 0.391), within an immune-activated yet immunoregulatory tumor microenvironment. GC-MS profiling identified 52 phytochemicals, of which 49 compounds were prioritized using a validated QSAR model (R² = 0.991, Q² = 0.931). Structure-based docking highlighted lead compounds with stronger predicted binding affinities than epacadostat, including Compound 1 (-12.3 kcal/mol) and Compound 3 (-9.5 kcal/mol). Molecular dynamics simulations (100 ns) demonstrated ligand-induced stabilization of IDO1, with Compound 1 reducing global conformational deviation (RMSD = 1.568 +/- 0.085 Angstrom) and Compound 3 enhancing active-site stability. MM-PBSA analysis further identified Compound 3 as the most energetically favorable binder (72.11 +/- 35.43 kcal mol⁻¹). Collectively, these computational findings identify Annona muricata-derived phytochemicals as promising putative IDO1-binding scaffolds, suggest testable hypotheses involving hydrophobic pocket engagement and ligand-induced conformational stabilization, and provide a focused rationale for future validation through biochemical IDO1 activity assays, kynurenine quantification, cellular target-engagement studies, and pharmacological evaluation.

2026-12-01·LIFE SCIENCES

Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide induces osteoblast senescence and defective mineralization associated with indoleamine 2,3-dioxygenase 1–kynurenine–aryl hydrocarbon receptor signaling

Article

作者: Jiang, Yu ; Han, Shuguang ; Wang, Mingyong ; Zhang, Wenlong ; Zhang, Xiaoli

AIM:

To determine whether Porphyromonas gingivalis-derived lipopolysaccharide (P.g-LPS) is associated with osteoblast senescence and defective mineralization involving inflammation-related indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)-kynurenine (Kyn)-aryl hydrocarbon receptor (AhR) pathway and to examine its upstream regulation.

METHODS:

hFOB1.19 human osteoblasts and zebrafish were exposed to P.g-LPS. Osteogenic differentiation, senescence, IDO1/Kyn/AhR signaling, Toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor kappa B (NF-κB)/RELA regulation, and rescue by the IDO1 inhibitor epacadostat or AhR inhibitor CH223191 were assessed using staining, qPCR, western blotting, ELISA, gene silencing, and dual-luciferase reporter assays.

RESULTS:

P.g-LPS reduced osteogenic differentiation and mineralization and increased senescence-associated markers in hFOB1.19 cells and zebrafish. P.g-LPS increased IDO1 expression and Kyn levels; epacadostat attenuated osteogenic impairment and senescence-associated changes. Exogenous Kyn increased AhR-responsive gene expression and produced similar phenotypes, which were attenuated by CH223191. TLR4 knockdown reduced P.g-LPS-induced IDO1, NFKB1, and RELA expression, and RELA overexpression enhanced wild-type IDO1 promoter activity, with loss of this response after mutation of the predicted NF-κB site.

CONCLUSION:

P.g-LPS-induced osteogenic impairment and senescence-associated changes involve IDO1-Kyn-AhR-related signaling, alongside TLR4-associated responses and RELA-dependent IDO1 promoter activity. Inhibition of IDO1 or AhR attenuated these phenotypes in the experimental models.

2026-10-01·Advanced Science

A Novel IDO1/NE Dual Inhibitor, IMM‐H018 Prevents the Primary and Secondary Sepsis and Ameliorates the Kidney Injury Through Inhibiting the Cytokine Storm and Microthrombosis, and Reversing Immunosuppression

Article

作者: Sheng, Li ; Zhang, Sen ; Wang, Peng ; Wang, Yuchen ; Zhou, Yi ; Pan, Xiaochen ; Cui, Huaqing ; Qin, Kejie ; Wen, Hui ; Ma, Zhiling ; Zhao, Xiaodi ; Liao, Xiufeng

ABSTRACT:

Sepsis is characterized by the simultaneous presence of hyperinflammation, immunosuppression, and coagulation abnormalities, making single‐target therapies insufficient. In this study, we explored a strategy that concurrently suppresses neutrophil‐mediated inflammation and reverses immune dysfunction. Combined treatment with the neutrophil elastase (NE) inhibitor Sivelestat and the indoleamine 2,3‐dioxygenase‐1 (IDO1) inhibitor Epacadostat showed superior efficacy to either monotherapy in LPS‐ and CLP‐induced septic mice. Based on this concept, a novel dual IDO1/NE inhibitor, IMM‐H018, was designed and synthesized. IMM‐H018 effectively inhibited both IDO1 and NE activities in vitro and in vivo and significantly improved survival in CLP‐induced sepsis. In low‐dose LPS models, IMM‐H018 reduced systemic inflammation and restored immune function in peripheral blood, thymus, and spleen, outperforming the combination therapy. Furthermore, IMM‐H018 alleviated sepsis‐associated acute kidney injury by improving renal perfusion and reducing microthrombosis through inhibition of the IDO1‐Kyn‐AhR‐TF pathway. In a two‐hit sepsis model, IMM‐H018 prevented secondary infection, enhanced bacterial clearance through improved phagocytosis, protected against renal damage, and delayed progression from acute kidney injury to chronic kidney dysfunction. These findings identify IMM‐H018 as a promising therapeutic candidate for sepsis and sepsis‐associated kidney injury.

项与艾卡哚司他相关的新闻（医药）

2026-09-28

·今日头条

良好安全性及初步疗效！美国爱荷华大学霍尔登综合癌症中心：生物标志物驱动的尿路上皮癌个性化疗法

近日，美国爱荷华大学霍尔登综合癌症中心研究人员在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase 1 study of KHK2455, a long-acting, potent and selective IDO1 inhibitor, in combination with avelumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma”，本研究中，研究人员在13份可用的基线肿瘤活检样本中评估了PD-L1的表达情况。基线表达谱显示，与PR及疾病进展患者相比，CR患者的免疫激活水平显著更高。CR患者的基线肿瘤炎症特征（TIS）评分最高，达9.06分，而PR患者为4.8分，疾病进展患者的TIS评分更低。与疾病进展患者相比，应答者在基因表达方面出现变化，包括CXCL12、CCND2和MMRN2上调，以及HLA-DRB5、CRABP2和VEGFA下调。KHK2455与阿维鲁单抗联合治疗的安全性良好，初步疗效结果以及转化性生物标志物研究发现，均支持进一步开展深入研究。研究背景 01 尿路上皮癌（UC）的治疗格局已发展为采用靶向免疫疗法，如单独使用或联合使用免疫检查点抑制剂（ICIs），以激活免疫系统产生抗肿瘤反应。尽管PD-L1抑制剂等ICIs在UC中显示出一定的临床活性，但客观缓解率（ORR）仍仅限于20%至30%。艾卡哚司他与帕博利珠单抗联用，其ORR高于帕博利珠单抗联合安慰剂组，提示IDO1抑制剂与ICIs联用可能具有疗效。在UC及其他实体瘤中，已观察到PD-L1与IDO1的共表达，这为靶向治疗提供了有力依据。然而，晚期临床试验尚未证实IDO1抑制的临床获益；靶向黑色素瘤的艾卡哚司他联合帕博利珠单抗的III期ECHO-301/KEYNOTE-252研究显示，与单用帕博利珠单抗相比，在无进展生存期和总生存期方面均未见改善。后续分析表明，这一结果可能反映了靶点抑制不足及药代动力学（PK）方面的局限性，而非IDO1作为治疗靶点的无效。更广泛的综述也得出类似结论：IDO1在生物学上仍具有重要意义，新一代更强效且更具选择性的抑制剂值得继续评估。因此，对KHK2455等药物的研究仍然具有合理性。药物基因组学 02 为了评估KHK2455单药治疗的影响，对接受KHK2455单药治疗后联合治疗的样本与仅接受联合治疗的样本进行了治疗后样本对比。虽然未观察到与临床反应的相关性，但在KHK2455单药治疗后联合治疗组中，免疫激活标志物（CD8、首次去中心化发行1、CTLA-4、TIGIT）的水平更高。此外，仅联合治疗组样本的抗原呈递基因（HLA-DQA1、HLA-DQB1）表达显著较低，而这些基因与结直肠癌的良好预后相关。接受过一次既往治疗的患者反应较好（1例CR，1例PR，3例SD），而接受过两次既往治疗的患者反应较差（全部为PD）。与接受过两次既往治疗的患者相比，接受过一次既往治疗组的治疗后样本显示出更高水平的免疫激活和耗竭特征（TIS、PD-L1、IFN-γ、TIGIT）表达，这表明较少的既往治疗可能与更佳的免疫环境和治疗反应相关。轮图展示了（A）单个PR受试者和（B）CR受试者中每个生物标志物的相对表达水平结论 03 这些研究结果强调，需要在更大样本量中深入探讨机制并采用生物标志物驱动的方法，以优化针对不同癌症类型的IDO1靶向疗法，同时针对更广泛的患者群体，特别是处于疾病早期阶段、拥有更多可用组织样本、原发尿路上皮部位异质性较低且既往接受过铂类化疗的患者，最终开发出生物标志物驱动的个性化疗法。参考资料： https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015178-22 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue

2026-09-23

·阔然生物

阔然基因每日速递精粹（总第1663-1666期）

点击"阔然生物" 关注我们了解更多精准医疗资讯~ 每日速递：上皮性卵巢癌五亚型免疫图谱——巨噬细胞优势+上皮区免疫排斥，按组织学亚型定制免疫治疗才有效标题： 139例TMA、7标mIHC系统绘制高级别/低级别浆液性、内膜样、透明细胞、黏液性卵巢癌及交界性肿瘤免疫图谱：各亚型呈现特异性TME，普遍见巨噬细胞占优与肿瘤上皮免疫排斥；空间免疫表型可预测免疫检查点抑制剂耐药，指导分型联合治疗核心临床价值：打破“卵巢癌=统一免疫微环境”的旧认知：上皮性卵巢癌（EOC）并非单一疾病，高级别浆液性（HGSOC）、低级别浆液性（LGSOC）、内膜样（ENOC）、透明细胞（CCOC）、黏液性（MOC）在遗传背景、分子驱动、化疗敏感性和免疫浸润上差异巨大。本研究用CD45/CD8/CD68/CD163/FoxP3/CD20/角蛋白七标mIHC在139例TMA上做空间定量，证实每一亚型都有独有免疫景观——这解释了为什么未分层的抗PD-1/PD-L1试验在卵巢癌整体有效率仅8%–11%、难以复制其他瘤种的成果。锁定“巨噬细胞占优+上皮免疫排斥”为耐药空间表型：研究示各亚型普遍存在CD68/CD163⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAM）富集，同时CD8⁺T、CD20⁺B等淋巴细胞更多位于间质/边缘，肿瘤上皮巢内相对缺如。外部空间研究将类似现象归为“immune exclusion/排斥型”，并与Treg、纤连蛋白富集相关；此类肿瘤对单药ICI反应差，需联合重编程巨噬细胞或抗血管/基质干预。对临床的直接意义是：报告不能只报“有T细胞浸润”，必须报“在什么位置、和哪些抑制细胞共存”。为按亚型选免疫治疗组合提供循证框架： HGSOC：总体炎症最强、PD-L1/PD-1/Tim-3/IDO1等多检查点并存，但TAM与Treg可抵消疗效；适合“ICI+抗血管/PARP+巨噬细胞重编程”。 LGSOC：弥漫性浸润、STING高表达信号，可探索STING激动剂而非单纯PD-1。 ENOC：CTLA-4信号相对突出，考虑CTLA-4+PD-1双免或IDO联合。 CCOC：CD40/IDO1/VISTA信号更相关，单药PD-1可能无效，需IDO/VISTA或抗血管联合。 MOC：CTLA-4/PD-L1局灶生态位，且常伴错配修复/MSI等另类标志物筛查，免疫方案更个体化。交界性肿瘤：虽非浸润癌，但可建立基线免疫档案，随访中对比是否向对应恶性亚型转化。临床应用前景：新辅助/术前免疫分层：对拟行新辅助化疗或初始减瘤的EOC，用活检行NGP七标，输出三型分类：炎症型（上皮内CD8高、CD20滤泡样、TAM不占优）→ 可试ICI联合化疗/抗血管；排斥型（间质CD8/T/B多、上皮巢CD8低、CD163/FoxP3高）→ 单药PD-1获益低，建议ICI+CSF1R/CCR2拮抗剂或抗血管，必要时先化疗降TAM再免疫；荒漠型（CD45总体低、仅散在TAM）→ 优先化疗/PARP，免疫仅作维持探索。铂耐药复发治疗重定位：铂耐药卵巢癌ICI单药缓解率低。mIHC可区分“真荒漠”和“被TAM/Treg屏蔽的假性荒漠”：后者若CD163⁺TAM高、FoxP3高，可用guadecitabine等去甲基化+PD-1，或联合巨噬细胞抑制剂；前者换非免疫路线。减瘤术后维持决策：NACT后若间质CD8/FOXP3比、CD68/CD163比升高，提示效应/抑制平衡改善、预后更好；若仍CD163主导、上皮CD8缺如，维持阶段加抗血管+ICI或PARP（HRD/BRCA者）更合理。交界性肿瘤随访：对浆液性/黏液性交界性做基线七标，若出现某区域向恶性亚型式TAM富集、上皮内T细胞进一步减少，可缩短影像/内镜随访间隔。产品应用方案（阔然一站式NGP）：在一张FFPE切片同步检测CD45（泛白细胞）、CD8（细胞毒T）、CD68（总巨噬）、CD163（M2样TAM）、FoxP3（Treg）、CD20（B细胞）、角蛋白/CK（上皮），可输出：亚型免疫画像：按HGSOC/LGSOC/ENOC/CCOC/MOC分别统计上皮内vs间质CD8、CD20、Treg、TAM密度，生成亚型参考区间；免疫空间表型：自动判炎症/排斥/荒漠（结合上皮巢CD8阈值、间质淋巴细胞、TAM包围度）；抑制负荷评分：CD163密度、CD163/CD68比、FoxP3/CD8比、TAM-上皮接触指数；联合用药提示：高CD163→CSF1R/CCR2/IL-1β方向；高FoxP3→CTLA-4/Treg清除；HGSOC多检查点→PD-1+抗血管；LGSOC→STING；ENOC→CTLA-4；CCOC→IDO/VISTA；MOC→局灶PD-L1/CTLA-4。（提示均为研究级，需临床试验确认）每日速递：starPEG-肝素水凝胶类器官-巨噬细胞共培养模型——验证PDAC中巨噬细胞M2极化，mIHC（CD68/CD163/CD206）可临床评估免疫抑制微环境标题：患者来源PDAC类器官与巨噬细胞共培养于starPEG-肝素水凝胶，成功重现体内M2极化；配对组织多重免疫组化（CD68/CD163/CD206）验证表型一致性——该模型为巨噬细胞靶向药物筛选提供生理相关平台，mIHC可直接用于临床免疫微环境评估核心临床价值：填补PDAC体外模型缺乏免疫成分的空白：胰腺导管腺癌（PDAC）以密集的纤维化和大量巨噬细胞浸润为特征，但传统类器官培养缺少基质和免疫细胞。本研究利用starPEG-肝素水凝胶构建三维共培养体系，将患者来源类器官（PDO）与初始巨噬细胞共包埋，成功诱导巨噬细胞向M2样（CD163⁺/CD206⁺）极化，且与配对原发肿瘤组织的多重免疫组化（mIHC）结果一致。这意味着该模型可真实模拟PDAC的免疫抑制微环境。为巨噬细胞靶向治疗提供可量化的临床前筛选平台：PDAC中M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）驱动免疫逃逸和化疗耐药。该共培养体系可高通量测试CSF1R抑制剂、CD40激动剂、CCR2拮抗剂等药物能否逆转M2极化或重编程巨噬细胞，大幅提高药物研发效率，减少动物实验依赖。 mIHC（CD68/CD163/CD206）可直接用于临床免疫微环境评估：研究证实共培养模型的极化表型与患者组织mIHC结果高度吻合，因此临床可直接对PDAC活检或手术标本进行CD68（总巨噬细胞）、CD163（M2型）、CD206（甘露糖受体，M2标志）三重染色，定量评估TAM极化状态，作为预后和疗效预测的生物标志物。临床应用前景：术前免疫微环境评估：对可切除或局部晚期PDAC患者，在内镜超声引导下穿刺活检标本中进行mIHC检测CD68/CD163/CD206，评估：高M2负荷组：CD163⁺/CD68⁺比例>60%且CD206高表达 → 提示免疫抑制严重，新辅助治疗应优先选择CSF1R抑制剂（如培西达替尼）+化疗或CD40激动剂（如selicrelumab），而非单纯化疗或PD-1单药。低M2负荷组：M2比例低、M1标志（如iNOS）相对较高 → 可考虑标准新辅助化疗+/-免疫检查点抑制剂。个体化药物敏感性检测：利用患者自身PDO与自体或供体巨噬细胞在starPEG-肝素水凝胶中共培养，体外测试不同药物组合（如吉西他滨+白蛋白紫杉醇±CSF1R抑制剂）对巨噬细胞极化和类器官存活的影响，为患者量身定制联合方案。治疗动态监测：在治疗前后通过穿刺或液体活检（循环单核细胞表型）追踪CD163/CD206表达变化，判断巨噬细胞重编程是否成功，及时调整治疗策略。产品应用方案：阔然生物一站式NGP检测方案，可在一张切片上同时检测CD68（总巨噬细胞）、CD163（M2型）、CD206（M2型甘露糖受体）、CK（肿瘤细胞）等指标，实现：巨噬细胞极化评分：自动识别CD68⁺细胞，计算其中CD163⁺和CD206⁺双阳性比例，输出M2极化指数（CD163⁺CD206⁺/CD68⁺ × 100%）。空间分布分析：评估M2型巨噬细胞相对于肿瘤巢（CK⁺区域）的富集位置——是浸润在肿瘤巢内还是集中在间质边缘，判断免疫排斥程度。治疗靶点匹配：若M2极化指数>50%，报告提示“CSF1R/CCR2通路可能激活，可考虑CSF1R抑制剂或CCR2拮抗剂”；若M2指数低但总巨噬细胞高，提示可能存在M1样表型，可考虑CD40激动剂进一步激活。每日速递：EBV⁺ DLBCL免疫逃逸机制——广谱抗病毒T细胞缺陷与LMP1驱动髓系抑制微环境标题：EBV⁺ DLBCL免疫逃逸机制——广谱抗病毒T细胞缺陷与LMP1驱动髓系抑制微环境核心临床价值速递： 1. EBV⁺ DLBCL存在系统性广谱抗病毒记忆T细胞缺陷，不限于EBV：IFN-γ ELISpot显示DLBCL（尤其EBV⁺）对EBV潜伏/裂解抗原及VZV、CMV、流感等病毒的T细胞应答均下降，提示患者存在广泛的抗病毒记忆T细胞功能受损，而非单纯免疫衰老或EBV特异性耗竭。这一系统性免疫缺陷为疾病发生奠定了宿主基础。 2. 空间蛋白组揭示EBV⁺ DLBCL独特的免疫抑制微环境：38标超多重染色（约150万细胞、12表型）比较EBV⁺/EBV⁻ DLBCL、EBV⁺ cHL及IM扁桃体发现：EBV⁺ DLBCL肿瘤内CD8⁺ T细胞相对缺失，PD-1⁺ Treg/耗竭T细胞增多，IDO1⁺ M2样巨噬细胞与PD-L1⁺巨噬细胞富集，抑制性细胞邻域（如N9）扩张、细胞毒邻域收缩。Bulk RNA显示SPP1、CCL17上调、CCL21下调，ABC亚型中SPP1高表达预后更差。 3. LMP1⁺肿瘤B细胞驱动髓系抑制环路：LMP1⁺肿瘤B细胞高表达HLA、PD-L1、CD30、CD44、vimentin，低表达CD20；空间上被PD-L1⁺/IDO1⁺巨噬细胞包绕，并通过分泌CCL3/CCL5招募单核细胞，其上清可诱导THP-1细胞表达SPP1。与cHL、IM相比，EBV⁺ DLBCL淋巴细胞耗竭最重，证明“系统免疫失败 + LMP1驱动髓系抑制微环境”共同致病。检测方案与临床落地应用： • 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，利用多重荧光免疫组化（mIHC）及空间转录组学技术，可对弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤微环境进行高分辨率空间解析。通过纳入EBER（EB病毒编码RNA，病毒存在标志）、LMP1（EB病毒潜伏膜蛋白1，致癌驱动因子）、CD20（B细胞标志）、CD8（细胞毒性T细胞）、GrB（颗粒酶B，T细胞活化标志）、CD163（M2型巨噬细胞标志）等核心指标，可一次性实现： ◦ EBV感染状态与LMP1表达定位：EBER原位杂交联合LMP1 IHC，明确EBV感染的肿瘤细胞及其LMP1蛋白表达水平； ◦ T细胞耗竭与功能评估：CD8与GrB共定位检测活化T细胞比例，PD-1与CD8/Treg共染评估耗竭状态； ◦ 髓系抑制微环境全景：CD163与IDO1、PD-L1共定位识别M2样抑制性巨噬细胞，量化其与LMP1⁺ B细胞的空间距离及包绕程度； ◦ 抑制性邻域量化：通过细胞邻域分析（CD8⁻/PD-1⁺/CD163⁺区域）计算抑制性邻域扩张指数，与细胞毒邻域（CD8⁺GrB⁺）对比。 • 核心应用： ◦ 免疫逃逸风险分层：在DLBCL初诊活检中，通过NGP检测EBER/LMP1状态及微环境特征，识别“高免疫抑制风险”亚型（LMP1⁺、CD8缺失、CD163⁺IDO1⁺巨噬细胞包绕、抑制性邻域扩张），预警疾病侵袭性和复发风险。 ◦ 治疗决策指导： ▪ 对EBV⁺ DLBCL且呈LMP1⁺/髓系抑制表型的患者，推荐PD-1抑制剂联合IDO1抑制剂（如epacadostat）或CSF1R抑制剂（如pexidartinib）以解除巨噬细胞介导的免疫抑制； ▪ 对CD20低表达（LMP1⁺导致CD20下调）的患者，CAR-T或双特异性抗体（如CD3×CD20）可能优于单抗利妥昔单抗； ▪ 对系统性抗病毒T细胞缺陷的患者，可考虑病毒特异性T细胞输注或免疫检查点阻断联合疫苗策略。 ◦ 预后预测：SPP1高表达（ABC亚型）与更差预后相关，可将SPP1 IHC纳入常规检测。 • 临床价值： ◦ 首次系统揭示EBV⁺ DLBCL的“双重打击”——宿主系统性抗病毒免疫缺陷 + LMP1驱动的局部髓系抑制微环境，为理解其高侵袭性提供了完整框架。 ◦ LMP1导致的CD20下调解释了为何部分EBV⁺ DLBCL对利妥昔单抗反应差，提示需要替代性B细胞靶向策略。 ◦ IDO1、CSF1R、PD-1等靶点均有已上市或在研药物，联合方案可直接进入临床验证。行动建议： 1. 临床验证：在EBV⁺ DLBCL患者中开展前瞻性II期试验，根据NGP检测的LMP1/CD163/IDO1/PD-L1空间表型分层，比较“R-CHOP + 抗PD-1” vs “R-CHOP + 抗PD-1 + IDO1抑制剂” vs “双特异性抗体（如glofitamab）”的疗效差异。 2. 诊断标准化：建立基于NGP的“EBV⁺ DLBCL免疫抑制评分”（EBV-DLBCL Immune Suppression Score, EDISS），整合LMP1⁺细胞比例、CD8⁺ T细胞密度、CD163⁺IDO1⁺巨噬细胞密度、抑制性邻域面积比四个参数，确立cutoff值用于风险分层。 3. 宿主免疫评估：将外周血IFN-γ ELISpot（多病毒抗原面板）纳入EBV⁺ DLBCL基线评估，识别系统性免疫缺陷严重程度，指导是否需预防性抗病毒治疗或免疫重建。 4. 机制深化：研究LMP1下调CD20的分子机制（是否通过NF-κB或JAK/STAT通路），探索联合使用HDAC抑制剂（如西达本胺）恢复CD20表达的可行性；探究SPP1在ABC亚型中的具体促肿瘤作用（是否通过CD44信号促进侵袭）。一句话总结：EBV⁺ DLBCL存在系统性广谱抗病毒T细胞缺陷，肿瘤局部由LMP1驱动PD-L1⁺/IDO1⁺ M2巨噬细胞富集、CD8⁺ T细胞缺失及CD20下调，形成“系统+局部”双重免疫逃逸；阔然NGP方案通过EBER/LMP1/CD20/CD8/GrB/CD163多指标空间解析，可精准评估病毒状态、T细胞耗竭与髓系抑制程度，为PD-1/IDO1/CSF1R联合靶向及双特异性抗体策略提供病理决策依据。每日速递：DCIS 向 IDC 进展中 TLS 重塑、CCL5‑CCR1 轴驱动 T 细胞耗竭，mIHC 可把“原位癌恶变风险”看得见、分得清。主题：三级淋巴结构（TLS）空间重塑与乳腺癌导管原位癌→浸润癌的免疫演进解析核心临床价值速递： 1. 识别 DCIS 中 TLS 数量/体积异常与 B 细胞耗竭，提前预警进展为 IDC 的高危患者 2. 空间呈现 CD8⁺T 细胞、巨噬细胞富集及终末耗竭状态，辅助判断免疫逃逸风险 3. 21‑基因 TLS 签名经 mIHC 表型校验后可支持独立预后与风险分层 4. 为 CCL5‑CCR1 趋化网络及相关靶向干预（如葫芦素衍生物）提供空间生物学依据检测方案与临床落地应用： 1. 阔然一站式 NGP/mIHC 方案：同片多标检测 CD8、CD20、CD21、DC‑LAMP 等，定位 TLS 与细胞邻域 2. 空间量化 TLS 成熟度、面积、细胞组成，把“转录组结论”转成组织可视觉化指标 3. 与单细胞/空间转录组、机器学习签名联动，用于科研队列建模与标志物验证 4. 可嵌入 DCIS 术后/活检样本评估流程，辅助高危人群筛选与随访强度决策行动建议： 1. DCIS 患者常规病理外，加做 mIHC 空间免疫评分，尤其高级别/保乳治疗/复发顾虑者 2. 看到 TLS 大体积但 B 细胞少、CD8⁺T 与巨噬细胞密布者，按“进展高风险”加强影像与随访 3. 科研/专病门诊可建 mIHC+TLS 签名队列，为后续靶向免疫干预入组打底一句话总结：mIHC 让乳腺癌原位癌阶段的免疫微环境“空间可显、风险可判”，把 TLS 重塑变成临床能用的恶变预警工具。 END 关于阔然生物阔然生物医药科技(上海)有限公司成立于2015年，是一家领先的肿瘤数智病理和分子病理高科技企业，旗下拥有多个第三方及CAP认证医学检验实验室和现代化GMP认证生产车间，拥有“阔然基因”和“阔然医疗”两大品牌，服务全国500余家医院和科研机构，拥有总面积达9,200平方米的检测研发中心、5,000平方米的IVD生产智造中心和占地50余亩的智慧医疗产业园。作为下一代AI病理解决方案领航者，阔然生物专注数字病理与AI技术创新，构建了从试剂、设备到 AI 诊断软件的一站式精准病理诊断解决方案。公司自主研发的Kreep®免疫显色试剂盒、Krast® 全自动免疫组化染色机、KRMED全系列扫描系统（KR-MD9®/KR-HT5®）、KRpath®全自动病理图像AI分析系统，形成“仪器 + 试剂 + 软件”的完整产品矩阵，为临床科室及科研机构，提供专业化定制、一站式数智病理整体解决方案。公司拥有100余项授权发明专利和软件著作权为核心的自主知识产权体系，已获得高新技术企业、专精特新“小巨人”企业、临床基因扩增实验室、科技型中小企业、创新型中小企业等多项认证，建立了完善的质量管理体系，零缺陷通过美国病理家学会CAP认证，连续多年百余次满分通过国家临检中心、CAP等权威机构组织的室间质评，始终秉承“践行精准医疗”的使命，推动我国医疗事业发展。扫码关注我们投资合作：gaolei@krgene.com 业务合作：service@kuorangene.com 咨询热线：400-816-6280

2026-09-06

·Jeff5886

创新药五个治疗领域的立项报告（一）

创新药立项报告一：慢性乙肝功能性治愈报告日期：2026年9月报告性质：治疗领域立项评估撰写人：BD策略团队一、疾病背景与临床需求慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是全球重大公共卫生问题。据WHO数据，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约82万人死于乙肝相关肝病（包括肝硬化和肝细胞癌）。中国是乙肝大国，现有慢性乙肝感染者约7000万，其中需要治疗的慢乙肝患者约2000–3000万。现有抗病毒治疗存在重大局限：核苷（酸）类似物（NAs）如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）能有效抑制HBV DNA复制，但需要终身服药，停药后病毒学复发率极高，且无法清除肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。因此，现有治疗无法实现"功能性治愈"——即HBsAg持续消失（伴或不伴HBsAb出现），这是全球公认的慢乙肝治疗终极目标。 HBsAg清除是功能性治愈的核心标志。HBsAg阳性状态与肝硬化、肝癌风险密切相关。研究显示，HBsAg清除后，肝癌发生率显著降低，患者生存期接近正常人。实现HBsAg清除的患者，其5年肝癌累积发生率仅为0.5–1%，远低于持续HBsAg阳性患者。核心临床需求：有限的核苷类似物只能抑制病毒复制，无法清除HBsAg；功能性治愈方案是行业公认未被满足的重大需求，且存在巨大的未开发市场空间。二、全球研发格局与靶点分析功能性治愈的核心策略是"衣壳组装调节剂（CAM）+ siRNA/NAs联合用药"的多靶点组合方案，主要涉及以下靶点：靶点一：衣壳组装调节剂（CAMs）代表品种：· Gilead / Arbutus：Vebicorvir（AB-506）——II期临床，已终止· Assembly Biosciences：ABI-H3733——I期，已终止· 东阳光药：GLS4（甲磺酸莫非赛定）——已进入II/III期，国内进度领先· 齐鲁制药：QL-007——I期靶点逻辑：衣壳蛋白是HBV复制的关键结构蛋白。CAMs通过干扰正常衣壳组装，导致空衣壳形成，抑制rcDNA的复制和脱壳过程，减少pgRNA和病毒抗原（HBsAg、HBeAg）的产生。评估结论：CAMs作为联合疗法核心组分已成行业共识，但单一靶点不足以实现功能性治愈，必须与siRNA或NAs联用。靶点二：RNA干扰（siRNA / ASO）代表品种：· J&J / Arrowhead：JNJ-3989（Arrow-136）——IIb期数据积极，HBsAg下降1–3 log₁₀，联合NAs后部分患者实现HBsAg清除· GSK / Ionis：bepirovirsen（ASO）——III期临床（NUC患者和初治患者），此前IIb期数据显示24周治疗后约10%患者实现HBsAg清除和HBV DNA阴性（功能性治愈）· Aligos：ALG-125755——I期靶点逻辑：siRNA/ASO通过靶向HBV mRNA，实现HBsAg和HBeAg的大幅下调。HBsAg水平持续下降是实现功能性治愈的关键前提。评估结论：siRNA/ASO是当前功能性治愈联合方案的核心驱动力，J&J和GSK的III期数据将决定该策略的行业标准。靶点三：HBsAg释放抑制剂（核酸聚合物，NAPs）代表品种：· Replicor：REP 2139/2165——与TDF + 干扰素α联合，已完成II期，有效率高（功能性治愈率约30–60%，但样本量有限），安全性需关注评估结论：NAPs通过抑制HBsAg从肝细胞释放，在联合方案中表现出高功能性治愈率，但干扰素联用带来的安全性问题限制了其广泛应用。靶点四：程序性死亡受体-1（PD-1）通路代表品种：· 歌礼制药：ASC-22（恩沃利单抗）——皮下注射PD-L1抗体，已完成IIb期，数据显示功能性治愈率与HBsAg基线水平强相关（低HBsAg人群效果更好）评估结论：PD-1/L1通路在慢乙肝中的免疫重建作用正在被重新评估，低HBsAg人群可能是更合适的目标人群。三、国内竞争格局企业靶点/品种阶段备注东阳光药 GLS4（CAM） II/III期国内最快齐鲁制药 QL-007（CAM） I期歌礼制药 ASC-22（PD-L1） IIb期 siRNA联用探索中腾盛博药 BRII-835（siRNA）+ BRII-179（治疗性疫苗） II期联合NAs方案瑞博生物 RBD1016（siRNA） I期自研舒泰神 STSG-001（基因治疗）临床前四、靶点立项建议推荐策略：以siRNA为核心组分，联合CAMs + NAs的三联方案理由： siRNA降HBsAg + CAM抑制新病毒产生 + NAs抑制复制，三管齐下，符合当前全球主流联合用药策略国内已有siRNA和CAMs的早期布局，但联合方案尚属空白，存在差异化空间 J&J和GSK的III期数据预计2026–2027年读出，将为联合方案提供关键循证基础关键里程碑建议：优先推进siRNA的早期研发（先导化合物或license-in），同时布局CAMs，2027年前完成联合方案的临床前概念验证（体内HBV小鼠模型）。致命缺陷提示：若GSK bepirovirsen的III期最终失败（主要终点未达），整个ASO/siRNA路线将面临重大不确定性，需设置动态评估节点。五、商业化潜力评估功能性治愈药物若成功上市，目标人群为接受NAs治疗但HBsAg持续阳性的患者（国内约1000–1500万），年治疗费用若参照肿瘤领域创新药定价（10–20万元/年），理论市场规模超过1000亿元。功能性治愈意味着停药，与终身用药相比，患者支付意愿显著更高，医保覆盖逻辑也更顺畅。创新药立项报告二：肿瘤免疫差异化策略报告日期：2026年9月报告性质：治疗领域立项评估一、背景与核心问题肿瘤免疫治疗（I-O）是过去十年生物医药领域最大的变革。PD-1/L1抑制剂的获批彻底改变了多个瘤种的治疗格局——从黑色素瘤到非小细胞肺癌，从霍奇金淋巴瘤到尿路上皮癌。然而，"免疫检查点抑制剂热"也带来了严峻的现实问题：同质化严重。截至2026年，FDA已批准的PD-1/L1相关药物超过20个，国内获批的PD-1/L1产品超过15个，价格战从2020年延续至今，部分品种年治疗费用已降至3–5万元，接近生物类似药定价逻辑。在这样的背景下，"肿瘤免疫差异化"已不是锦上添花，而是生存命题。二、差异化策略一：新型免疫检查点靶点靶点一：TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白） TIGIT是NK和T细胞表面的抑制性受体，与CD155结合后抑制免疫应答。Tiragolumab（Tigit + 阿替利珠单抗）在SKYSCRAPER-01研究中未达到主要终点（III期，NSCLC），为TIGIT赛道蒙上阴影。但TIGIT并非被判死刑——其失败原因可能与患者选择（PD-L1 TPS评分cutoff）、联合方案设计有关。仍在推进的TIGIT项目包括：· Arcus Biosciences：Domvanalimab（FCGR依赖性TIGIT抗体），与PD-1联用的II期数据积极· Compugen：CGPK，有差异化Fc段设计· 百济神州：BGB-A1217，已进入II期立项建议：关注差异化Fc段设计（FCGR依赖性）或有独特结合表位的TIGIT抗体，或与PD-1/L1联用时采用更精准的患者筛选策略（CD155高表达或免疫热肿瘤）。靶点二：LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3） LAG-3是继CTLA-4、PD-1之后的第三个确定性T细胞抑制性检查点。Opdualag（PD-1 + LAG-3固定剂量复方）已于2022年获FDA批准用于黑色素瘤，验证了LAG-3靶点的成药性。后续机会在于：· LAG-3在多种实体瘤中的表达及临床价值尚未充分探索（尤其是结直肠癌、肺癌、乳腺癌）· LAG-3与PD-1/L1的双重阻断策略在更多瘤种中的扩展靶点三：TIM-3 / VISTA / BTLA / NKG2A 这些是处于早期探索阶段的补充性检查点靶点，目前尚无药物获批。TIM-3赛道有多个分子进入I/II期（诺华MBG453、葛兰素史克TSR-022等），但单药活性有限，联合策略是关键。三、差异化策略二：肿瘤免疫代谢调控肿瘤微环境（TME）的代谢失调是免疫逃逸的重要机制。TME中色氨酸代谢产物犬尿酸（Kynurenine）积累、精氨酸耗竭、乳酸堆积均抑制T细胞功能。靶点：IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1） IDO1是色氨酸代谢通路中的关键酶，在多种肿瘤中过表达并介导免疫抑制。Epacadostat（Incyte）是IDO1抑制剂的先驱，其III期临床（ECHO-301，黑色素瘤）联合帕博利珠单抗未达到主要终点，导致赛道重挫。但机会并未关闭：· Epacadostat的失败可能与患者选择和联合时机有关，而非靶点本身无效· 新一代IDO/TDO双靶点抑制剂正在开发（如NewLink Genetics的NLG919）· IDO通路之外，TDO（色氨酸2,3-双加氧酶）和Kynurenine降解酶（KYNU）是补充性靶点立项建议： IDO通路抑制剂作为联合方案组分仍有探索价值，但需在精准患者筛选（IDO高表达、炎症冷肿瘤转化）的前提下设计临床策略，避免重蹈覆辙。四、差异化策略三：双特异性抗体与新型分子形式靶点：PD-1/CTLA-4双抗 / PD-L1/TGF-β双抗双特异性抗体通过一个分子同时阻断两个靶点，在肿瘤免疫领域展现出独特的临床价值：· 卡度尼利单抗（康方生物，PD-1/CTLA-4双抗）已获NMPA批准用于宫颈癌，ORR显著高于PD-1单药，验证了双抗平台的临床价值· 恒瑞医药：SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）多个瘤种进入II期立项建议：在双抗平台上寻求差异化——同靶点不同结构（BiTE、TandAb、IgG-scFv融合）、不同靶点组合（PD-1/L1 + 新一代检查点）、不同适应证布局（胃癌、肝癌等PD-1响应不够充分的实体瘤）。五、差异化策略四：肿瘤新抗原与治疗性疫苗个性化新抗原疫苗（mRNA-4157，Moderna/默沙东）和治疗性DNA疫苗在黑色素瘤等实体瘤中已显示出临床活性，联合PD-1后疗效进一步提升。这是肿瘤免疫从"广谱"走向"精准"的重要方向。立项建议：该方向更适合有mRNA技术平台或DNA疫苗平台的公司作为中长期布局，短期可考虑与mRNA CDMO合作推进。六、竞争格局与立项建议策略方向靶点/品种风险等级立项优先级新型检查点（TIGIT差异化） FCGR依赖性TIGIT抗体中高 ★★★★ 双特异性抗体 PD-1/CTLA-4、PD-L1/TGF-β 中 ★★★★★ 免疫代谢 IDO/TDO抑制剂高 ★★★ 治疗性疫苗新抗原疫苗高 ★★★ 综合建议：优先推进双特异性抗体平台建设（风险可控，已有成功先例）；同步探索差异化TIGIT分子（联合精准患者筛选）；IDO通路可作为联合方案探索性布局。创新药立项报告三：免疫代谢疾病（Immunometabolic Diseases）报告日期：2026年9月一、什么是免疫代谢疾病免疫代谢（Immunometabolism）是近十年基础免疫学的重大发现之一。其核心概念是：免疫细胞的活化、功能和分化受到代谢通路的深刻调控。简言之，免疫细胞的"能量来源"决定了它是抗炎还是促炎、是保护组织还是攻击自身。这一发现催生了一个全新的疾病治疗范式：通过调控免疫细胞的代谢状态来治疗免疫相关疾病，涵盖代谢性疾病、自身免疫病、肿瘤免疫等多个领域。二、主要疾病谱与靶点布局 2.1 代谢性炎症（Metaflammation）与NASH 疾病背景：非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MAFLD）影响着全球约4–5%的人口，目前尚无药物获批。NASH的核心病理机制之一是代谢性炎症——肝脏脂肪堆积触发巨噬细胞（Kupffer细胞）向促炎表型转化，释放TNF-α、IL-6等炎症因子，加速肝纤维化进程。核心靶点：靶点一：ACC（乙酰辅酶A羧化酶）抑制剂· Firsocostat（ACCi，NGM Bio）——NASH IIb期，肝脏脂肪含量显著下降，但纤维化改善不显著，已战略性转向联合方案· PF-05221304（ACCi，辉瑞）——II期，探索与DGAT2i联用靶点二：FGF19/FGF21类似物· Aldafermin（NGM Bio，FGF19类似物）——IIb期，NASH消退率约30–40%，安全性可控· BMS-986253（PEGylated FGF21）——百时美施贵宝，NASH II期靶点三：甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂· Resmetirom（Madrigal，THR-β激动剂）——已获得FDA突破性疗法认定，III期临床MAESTRO-NASH达到主要终点（纤维化改善≥1期+NASH消退），预计2026年获批，将成为全球首个NASH药物· VK2809（Viking，THR-β激动剂）——IIb期立项建议：THR-β是当前NASH领域确定性最高的靶点，Resmetirom III期成功已验证成药路径。国内跟进者中，歌礼制药的ASC41（THR-β激动剂）处于II期，是国内最快的玩家。若公司暂无THR-β布局，建议优先评估差异化策略：FGF19/FGF21类似物（国内竞争较少）或ACC+DGAT2双靶点策略。 2.2 系统性炎症与自身免疫病中的代谢调控靶点：CSF-1R（集落刺激因子1受体）抑制剂 CSF-1R调控单核/巨噬细胞的分化、存活和功能，在多种自身免疫病和肿瘤相关巨噬细胞（CAM）调控中发挥关键作用。 · PLX3397（Pexidartinib，CSF-1R抑制剂）已获FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT），验证了CSF-1R的成药性· 在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中，CSF-1R抑制剂的探索正在进行靶点：AIM2炎症小体与NLRP3炎症小体 NLRP3炎症小体活化导致IL-1β和IL-18的成熟和释放，是多种炎症性疾病的核心驱动因素：· MCC950（NLRP3小分子抑制剂）——多种临床前自身免疫病模型有效，人体数据有限· 达格列净（SGLT2i）被发现具有NLRP3抑制活性，这可能是其心血管获益的部分机制· 武田制药：Mavrilimumab（GM-CSF受体抗体）——RA IIb期部分积极立项建议： NLRP3抑制剂是小分子药物开发的成熟赛道，国内已有多个公司在研，适合有药物化学能力的团队布局。SLE和RA是确定性最高的适应证方向。 2.3 免疫代谢在肿瘤中的应用 TME中的免疫抑制与代谢失调密切相关。乳酸堆积（Warburg效应）、酸性环境、营养耗竭导致T细胞耗竭和NK细胞功能下降。靶点：乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制通过抑制肿瘤细胞糖酵解通路，减少乳酸产生，改善TME酸性环境，增强免疫细胞活性。处于早期探索阶段。靶点：谷氨酰胺代谢抑制 GLS1（谷氨酰胺酶1）是肿瘤细胞和活化T细胞共同的代谢依赖。Telaglenastat（CB-839，Calithera，GLS1抑制剂）在肾癌联合免疫治疗中显示出协同效应，但单药效果有限。三、竞争格局与立项建议靶点方向代表品种阶段立项建议 THR-β激动剂（NASH） Resmetirom（FDA突破性疗法） III期确定性高，国内跟进空间大 FGF19/FGF21类似物 Aldafermin IIb期差异化选择 NLRP3抑制剂 MCC950 临床前/早期I期小分子优势，适合国内团队 CSF-1R抑制剂 Pexidartinib（已获批）已上市（TGCT）自免适应证扩展值得探索 LDHA/GLS1抑制 Telaglenastat I/II期联合方案探索价值综合建议： NASH领域THR-β赛道已是确定性机会，建议优先评估；NLRP3抑制剂是小分子差异化赛道，适合有化合物库和药化能力的团队；CSF-1R在自身免疫病方向的扩展是蓝海机会。创新药立项报告四：中枢神经系统（CNS）疾病创新药报告日期：2026年9月一、CNS药物开发的挑战与机遇 CNS（中枢神经系统）疾病是全球最大的未满足医疗需求之一，却也是新药开发失败率最高的领域之一。据BioPharma Dive统计，CNS药物从临床I期到批准的成功率约为8%，显著低于肿瘤领域（约13%）。失败率高企的三大核心原因：血脑屏障（BBB）穿透：绝大多数大分子药物（抗体、蛋白）无法有效跨越BBB，导致CNS药物开发高度依赖能够穿越BBB的小分子药物种属差异：临床前动物模型（转基因小鼠）无法充分模拟人类神经退行性疾病的复杂病理机制，导致临床前数据难以复现临床终点设计：CNS疾病的临床终点高度依赖量表评分（如MMSE、ADAS-Cog、CDR），主观性强、变异大，且需要长期随访然而，机遇同样巨大：CNS疾病患者群体庞大，且多年无重磅新药获批，监管机构对CNS创新药的态度日趋积极（突破性疗法、优先审评通道已向CNS药物开放）。二、主要疾病领域的靶点格局 2.1 阿尔茨海默病（AD）疾病背景：全球约有5500万痴呆症患者，其中AD占60–70%。随着人口老龄化，预计2050年患者将突破1.5亿。中国AD患者约1000万，且诊断率和治疗率均严重不足。靶点格局的根本性转变——从Aβ到Tau： AD领域过去十年的核心争议是Aβ级联假说。2023年，Leqembi（lecanemab，渤健/卫材，Aβ抗体）获得FDA全面批准，2024年Donanemab（礼来）同样获批，标志着Aβ方向正式从概念验证走向临床获益——尽管获益幅度温和（CDR-SB下降约0.67分，临床衰退减缓约27%），且ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常）发生率约35%，但它证明了"清除Aβ可以带来临床获益"的核心假设。 Tau蛋白靶点正在成为AD领域的下一个主战场：· Semorinemab（Roche/Genentech，抗Tau抗体）——II期LOmorice研究未达主要终点，但亚组分析显示在早期患者中有获益趋势· BIIB080（Tau ASO，Biogen/Ionis）——Ib期显示Tau蛋白显著降低，II期进行中· ASN-51（Tau ASO，Ascineut）——早期临床立项建议： Aβ赛道已高度拥挤且竞争格局复杂（渤健/礼来双寡头），新入局者应慎重；Tau赛道仍处于早期探索阶段，存在first-in-class机会，尤其是Tau ASO和小分子Tau聚集抑制剂；关注Neurodegeneration-in-Flash（NIH支持的AD研究新范式）的最新进展。 2.2 帕金森病（PD）疾病背景：全球约1000万PD患者，中国约300万。现有治疗（左旋多巴/多巴胺受体激动剂）仅能改善运动症状，无法阻止疾病进展，且长期使用会出现运动并发症（剂末现象、异动症）。核心未满足需求：疾病修饰疗法（Disease-modifying therapy，DMT）——能够减缓或阻止多巴胺能神经元丢失的药物，这是PD药物开发皇冠上的明珠。主要靶点：靶点机制代表品种现状 GBA（葡萄糖脑苷脂酶）溶酶体功能，PD遗传风险基因阿魏酸哌嗪等基因疗法探索 LRRK2（富亮氨酸重复激酶2）溶酶体功能障碍 BIIB122/DNL151（Biogen/Denali，LRRK2抑制剂）II期积极 α-突触核蛋白（α-Syn）聚集传播，假说待验证 Cinpanemab（Biontech）、Prasinezumab（Roche）均II期失败赛道承压 GLP-1R 神经保护，多条证据支持 Semaglutide（GLP-1RA）—NASH/AD探索中真实世界数据积极立项建议： GBA基因治疗和LRRK2抑制剂是目前PD领域最有希望的疾病修饰方向；α-Syn抗体两度失败，需要重新审视靶点本身的科学基础；GLP-1R在CNS方向的外溢效应值得关注（司美格鲁肽已在AD领域布局）。 2.3 渐冻症（待续）

siRNA临床1期临床2期寡核苷酸

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D11049	艾卡哚司他	L01XX58	DB11717

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
复发性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
转移性尿路上皮癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	日本	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	丹麦	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	法国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	德国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	匈牙利	Incyte Corp.	2017-12-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03532295 (CTIM-23, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	51	Radiation therapy+Bevacizumab+Retifanlimab (Regimen A: Retifanlimab+RT+bevacizumab)	積憲選廠範觸顧鬱築醖 = 鑰製襯積願鏇衊蓋網顧製願網襯襯蓋淵築廠鹽 (積願艱獵餘齋淵範膚築, 獵遞簾願製憲襯艱廠餘 ~ 顧憲壓鏇糧鬱糧願鏇壓) 更多	-	2025-08-07
				Radiation therapy+Bevacizumab+Epacadostat+Retifanlimab (Regimen B: Retifanlimab+RT+bevacizumab+epacadostat)	積憲選廠範觸顧鬱築醖 = 觸製鹽鹽鹹齋齋憲獵餘製願網襯襯蓋淵築廠鹽 (積願艱獵餘齋淵範膚築, 壓醖淵觸夢願繭製選衊 ~ 獵餘鏇醖鹽製鬱蓋範廠) 更多
NCT03493945 (QuEST1, CTgov)	临床1/2期	局部晚期恶性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤	59	castration+M7824+BN-Brachyury (Phase IIA Dose Expansion (Dose Exp.), Cohort 2, Arm 2.1A)	顧窪鏇齋簾顧願襯衊遞 = 網製壓衊鹽繭糧獵窪積廠鑰範壓鑰顧網醖鑰齋 (襯壓遞醖襯齋膚遞鬱憲, 製醖餘窪衊衊構淵觸獵 ~ 淵積鬱淵鹹鬱積淵夢繭) 更多	-	2025-06-08
				N-803+N803+M7824+BN-Brachyury (All Participants in Phase IIA Dose Expansion and Phase IIB Dose Expansion)	顧窪鏇齋簾顧願襯衊遞 = 醖糧鏇鏇構醖製夢鬱壓廠鑰範壓鑰顧網醖鑰齋 (襯壓遞醖襯齋膚遞鬱憲, 夢選膚願鏇餘鬱醖觸積 ~ 蓋選範淵襯齋鏇憲遞壓) 更多
NCT03414229 (CTgov)	临床2期	恶性纤维组织细胞瘤 \| 平滑肌肉瘤 \| 血管肉瘤 ... 更多	30	Pembrolizumab+Epacadostat (UPS, Liposarcoma or Pleomorphic Liposarcoma)	衊膚鹽鏇築選糧積壓夢 = 範積夢鑰繭膚艱鏇醖鬱觸齋網築窪遞積積襯願 (鏇膚蓋憲積蓋齋顧鏇鑰, 鏇鹽鑰遞膚膚觸鏇憲鏇 ~ 遞構壓淵襯鏇膚鹹壓鏇) 更多	-	2025-05-02
				Pembrolizumab+Epacadostat (Leiomyosarcoma)	衊膚鹽鏇築選糧積壓夢 = 構壓構膚廠繭襯艱膚膚觸齋網築窪遞積積襯願 (鏇膚蓋憲積蓋齋顧鏇鑰, 膚繭蓋鹹鬱艱夢蓋壓廠 ~ 鹹鹽醖壓顧淵網廠繭壓) 更多
NCT04586244 (Optimus, CTgov)	临床2期	肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	30	Epacadostat+Retifanlimab (Epacadostat 600 mg BID + Retifanlimab 500 mg Q4W)	艱獵餘鹽構夢夢糧鏇廠 = 願壓鹽獵鹽壓膚餘壓淵窪獵醖顧糧網觸獵鬱鬱 (鏇簾範範製蓋範糧鏇鏇, 窪鹹餘遞鏇壓積製鬱鏇 ~ 憲網鏇繭齋衊選積鏇憲) 更多	-	2025-03-10
				Retifanlimab (Retifanlimab 500 mg Q4W)	淵築鑰壓壓觸構齋繭壓(鑰範鑰選獵衊構構鑰選) = 鑰衊壓範製窪選獵築廠衊構築積艱憲選鬱艱繭 (糧鹽壓獵鑰構齋鑰製遞, 0.9332) 更多
NCT03322566 (ECHO-306/KEYNOTE-715, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 tumor proportion score \| tumor histology	178	Epacadostat-Pembrolizumab-Chemotherapy	憲簾獵顧壓鹹夢鹹壓鹽(艱鬱製壓遞範鹹鏇願齋) = 鬱觸遞範構廠願鬱鑰構齋築膚蓋憲鑰衊衊蓋餘 (繭艱構顧鏇襯窪襯願鏇, 17.7 ~ 36.7) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo-Pembrolizumab-Chemotherapy	憲簾獵顧壓鹹夢鹹壓鹽(艱鬱製壓遞範鹹鏇願齋) = 醖廠積鑰餘觸蓋醖齋構齋築膚蓋憲鑰衊衊蓋餘 (繭艱構顧鏇襯窪襯願鏇, 34.1 ~ 55.9) 更多
NCT03374488 (ECHO-303 \| KEYNOTE-698, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	晚期尿路上皮癌二线	42	Epacadostat 100 mg BID plPembrolizumabmab	齋製獵膚糧觸遞製襯夢(鬱積蓋憲鏇簾願醖繭構) = 構築蓋窪餘鹹衊衊襯廠齋鑰廠糧憲廠選壓觸鹹 (衊築憲醖簾鹹糧齋衊夢, 16.35 ~ 48.11) 更多	积极	2024-07-25
				Placebo plPembrolizumabmab	齋製獵膚糧觸遞製襯夢(鬱積蓋憲鏇簾願醖繭構) = 鏇範鏇襯壓蓋網窪膚簾齋鑰廠糧憲廠選壓觸鹹 (衊築憲醖簾鹹糧齋衊夢, 4.67 ~ 29.50) 更多
NCT03260894 (KEYNOTE-679/ECHO-302, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌一线	129	Pembrolizumab plus epacadostat	鹽範顧願鏇範衊鑰糧憲(選鏇壓願顧積齋積蓋憲) = 願糧襯繭範衊膚夢願醖顧選糧蓋夢築觸鏇繭鏇 (網網製積願製鏇齋範範, 20.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				Sunitinib or pazopanib	鹽範顧願鏇範衊鑰糧憲(選鏇壓願顧積齋積蓋憲) = 夢顧顧夢餘蓋淵醖淵鬱顧選糧蓋夢築觸鏇繭鏇 (網網製積願製鏇齋範範, 18.6 ~ 41.8) 更多
NCT03358472 (KEYNOTE-669/ECHO-304, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	头颈部鳞状细胞癌	89	Pembrolizumab plus epacadostat	選簾顧願餘積衊顧餘製(網蓋膚餘淵齋繭鑰膚淵) = 餘製網廠構廠築憲簾繭鹹齋鹽蓋鹹齋夢簾壓蓋 (壓廠顧糧鏇鹹餘窪壓網, 17 ~ 49) 更多	积极	2024-07-25
				Pembrolizumab monotherapy	選簾顧願餘積衊顧餘製(網蓋膚餘淵齋繭鑰膚淵) = 製壓積廠醖繭鹹願壓簾鹹齋鹽蓋鹹齋夢簾壓蓋 (壓廠顧糧鏇鹹餘窪壓網, 6 ~ 46) 更多
NCT03361865 (ECHO-307/KEYNOTE-672, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	尿路上皮癌一线 circulating kynurenine levels	93	Epacadostat plus Pembrolizumab	鬱糧獵鹽鹽製襯鹹繭糧(壓膚構顧構壓鑰衊淵範) = 窪簾願鹹餘淵鏇選壓糧蓋艱網衊遞獵獵憲網繭 (窪醖簾襯蓋鑰築鹽觸範, 22.46 ~ 55.24) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo plus Pembrolizumab	鬱糧獵鹽鹽製襯鹹繭糧(壓膚構顧構壓鑰衊淵範) = 鏇鑰憲網夢憲鬱積積夢蓋艱網衊遞獵獵憲網繭 (窪醖簾襯蓋鑰築鹽觸範, 15.33 ~ 43.67) 更多
NCT03322540 (Pubmed) 人工标引	临床2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌一线 PD-L1	154	pembrolizumab0Epacadostat	膚鹹廠鑰衊壓廠構築獵(艱構憲鬱鹹艱網餘壓窪) = 廠觸淵淵憲窪獵艱築衊獵簾構膚蓋鏇網觸顧淵 (遞構廠蓋顧糧繭淵齋膚, 22.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				pembrolizumab	膚鹹廠鑰衊壓廠構築獵(艱構憲鬱鹹艱網餘壓窪) = 窪構選糧憲壓簾淵餘鑰獵簾構膚蓋鏇網觸顧淵 (遞構廠蓋顧糧繭淵齋膚, 28.0 ~ 50.8) 更多