A Prospective, Single-Arm, Open-Label, Single-Center Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of Regorafenib Combined with Epacadostat, Tislelizumab, and TACE as First-Line Treatment for Unresectable, Intermediate-to-Advanced Hepatocellular Carcinoma

开始日期2026-01-31

申办/合作机构-

NCT04586244

/ Terminated临床2期

An Open-Label, Randomized, Phase 2, Umbrella Study to Investigate the Biological Rational of Various Neoadjuvant Therapies for Participants With Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder Who Are Cisplatin-Ineligible or Refuse Cisplatin Therapy and Undergoing Radical Cystectomy

This is a multicenter, open-label, randomized, Phase 2 umbrella study of various neoadjuvant treatment combinations in participants who have muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder and are cisplatin-ineligible or refusing cisplatin therapy and awaiting radical cystectomy.

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

Incyte Corp.

NCT04463771

/ Completed临床2期

An Umbrella Study of INCMGA00012 Alone and in Combination With Other Therapies in Participants With Advanced or Metastatic Endometrial Cancer Who Have Progressed on or After Platinum-Based Chemotherapy (POD1UM-204)

This is a multicenter, open-label, nonrandomized, Phase 2 umbrella study of retifanlimab in participants who have advanced or metastatic endometrial cancer that has progressed on or after platinum-based chemotherapy. retifanlimab will be administered as monotherapy or in combination with other immunotherapy or targeted agents.

开始日期2021-01-26

申办/合作机构

Incyte Corp.

[+2]

100 项与艾卡哚司他相关的临床结果

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100 项与艾卡哚司他相关的转化医学

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100 项与艾卡哚司他相关的专利（医药）

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207

项与艾卡哚司他相关的文献（医药）

2026-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Current applications and development of dual-target inhibitors of Ido1/TDO: From tumor immunology to neuropsychiatric disorders

Review

作者: Guo, Wei ; Zhang, Juan ; Jiang, Cheng-Shi ; Zhang, Jing-Zheng ; Wang, Kai-Ming ; Cui, Lu-Yuan

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) are rate-limiting enzymes of the kynurenine pathway and are closely associated with tumor immune evasion and neuropsychiatric disorders. The failure of single-target IDO1 inhibition, exemplified by the phase III setback of epacadostat, has highlighted the limitations imposed by compensatory TDO activity and the heterogeneity of the tumor microenvironment. This review focuses on three generations of IDO1 inhibitors, selective TDO inhibitors, and emerging dual-target strategies, and provides a comprehensive overview of IDO1/TDO dual-target inhibitors. We summarize the research progress of β-carboline, indazole, indole, isoquinoline/alkaloid-derived, and other natural product-related scaffolds, with particular emphasis on their structure-activity relationships, binding modes, translational pharmacology, and preclinical efficacy in tumor and central nervous system models. Clinical-stage candidates have further demonstrated the translational potential of simultaneous IDO1/TDO blockade. Overall, this review offers new insights and strategic perspectives for therapeutic paradigms spanning cancer immunotherapy and neuropsychiatric intervention through modulation of the integrated immunity-metabolism-neurology axis.

2026-05-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF UROLOGY

Stage‐Dependent Changes in Kynurenine Pathway Enzyme Expression Suggest Immune‐Related Involvement in Bladder Cancer Progression

Article

作者: Pontes‐Junior, José ; Lemes, Douglas Edgard ; Santos, Aline Áurea de Souza ; Roman‐Ramos, Henrique ; Moreno, Ana Carolina Ramos ; Dellê, Humberto ; de Oliveira, Jéssica Lopes ; Camacho, Cleber Pinto

ABSTRACT:

L‐tryptophan (Trp) metabolism through the L‐kynurenine (Kyn) pathway contributes to immune escape in neoplasms, including bladder cancer (BC). Indoleamine 2,3‐dioxygenase‐1 (IDO1) is a key enzyme, and its catabolites—Kyn, 3‐hydroxykynurenine (3HK), and 3‐hydroxyanthranilate (3HAA)—depend on other enzymes and play a crucial role in immunomodulation.

Objectives:

We investigated the association between Kyn pathway enzyme expression and BC prognostic factors.

Methods:

Data from 165 bc patients in the GEO DataSets were analyzed, comparing staging, tumor grade, progression, and recurrence with the expression of IDO1, arylformamidase (AFMID), kynurenine–oxoglutarate transaminase (KAT), kynureninase (KYNU), kynurenine 3‐monooxygenase (KMO), 3‐hydroxyanthranilate 3,4‐dioxygenase (HAAO), and aminocarboxymuconate‐semialdehyde decarboxylase (ACMSD). Predictive genes were further evaluated in RT4 (low‐grade, non‐invasive) and T24 (high‐grade, invasive) BC cells treated with IFN‐gamma and the IDO1 inhibitor INCB024360. Trp catabolites were quantified in the supernatant.

Results:

Enzyme expression varied widely, especially for IDO1, AFMID, KAT, KMO, and KYNU. IDO1 correlated positively with KMO and negatively with KAT. High IDO1 and KMO levels were linked to advanced‐stage disease, while KAT and KYNU were associated with earlier stages and lower tumor grade. RT4 and T24 cells showed distinct basal enzyme expression, with T24 cells being more responsive to IFN‐gamma, increasing IDO1 and KYNU while decreasing KAT and KMO. These effects were inhibited by INCB024360. High Trp consumption increased Kyn and 3HAA but not 3HK.

Conclusions:

Kyn pathway enzyme expression varies with disease progression and may indicate immune activity by influencing tumor microenvironment catabolites. BC cell sensitivity to immune stimuli differs, potentially shaping distinct immune escape mechanisms.

2025-11-02·Orbit-The International Journal on Orbital Disorders-Oculoplastic and Lacrimal Surgery

Expression of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 in sebaceous glands and related tumors of the eyelid: a potential diagnostic target

Article

作者: Kenneth Morgenstern ; Raul Hernandez-Rubio ; Lisa D. Laury-Kleintop ; Narmien Murdock ; Alexander J. Müller ; Jan P. Ulloa-Padilla ; Cat N. Burkat ; Jacqueline Carrasco

PURPOSE:

Mechanisms that modulate the immune response hold great potential as viable strategies for combating cancer. Among these, novel molecular compounds that inhibit IDO1 have emerged as one of the most promising therapeutic opportunities for impeding tumor growth. The present objective is to describe the expression of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) in sebaceous glands and study its role in diagnosing sebaceous carcinoma of the eyelid.

METHODS:

We conducted a clinical-pathologic study of IDO1 expression in healthy sebaceous glands, sebaceous adenomas (SA), sebaceous hyperplasia (SH), and sebaceous carcinoma (SC). A comparison of immunohistochemical staining intensity and distribution for IDO1 was performed between all groups. Clinical data was correlated with IDO1 staining.

RESULTS:

The study included 38 patients: 6 controls, 5 SA, 6 SH, and 18 SC. The mean H-scores of the control group, SA, SH, and SC were 0, 110, 127.5, and 201.9, respectively. There was a significant relationship between IDO1 h-scores and both patient age and tumor stage (p-values <0.001). There was a significant increase in IDO1 expression between SC and all other groups.

CONCLUSIONS:

Our study demonstrated a statistically significant upregulation and reactivity of IDO1 in sebaceous gland tumors. Prior to these findings, clinical management centered around surgical excision. The use of molecular compounds such as indoximob, epacadostat, BMS-986205 and navoximod, that directly target IDO1 opens new possibilities for targeting these tumors, improving clinical outcomes, and minimizing the morbidities often associated with surgery.

项与艾卡哚司他相关的新闻（医药）

2026-07-13

·泽维生物

CD73会是下一个IDO吗？

过去几年，肿瘤免疫领域已经见过太多“下一个 PD-1”的故事。其中，IDO抑制剂曾经是最令人期待的免疫代谢方向之一。它的逻辑并不复杂：肿瘤可以通过色氨酸代谢塑造免疫抑制环境，抑制 IDO似乎能够重新释放T细胞活性；如果再与PD-1抑制剂联用，理论上就有机会把“免疫刹车”进一步松开。这个故事足够漂亮，也足够符合当时行业对 IO 联用的期待。但ECHO-301的结果让行业重新意识到一个关键事实：一个机制在生物学上成立，并不等于它能在真实人体肿瘤微环境中转化为临床获益。在不可切除或转移性黑色素瘤中，epacadostat联合 pembrolizumab并未相较pembrolizumab单药改善PFS或OS，这也让IDO从“免疫代谢明星靶点”变成了行业反复复盘的失败案例。[1] 今天，CD73/CD39/A2AR代表的腺苷通路正在成为新的免疫代谢热点。CD73抑制剂、CD39抗体、A2A receptor抑制剂不断进入临床，围绕腺苷通路的联合治疗也被寄予厚望。2025年发表于 Journal of Medicinal Chemistry的综述指出，已有18个CD73 抑制剂处于临床试验阶段，覆盖单抗、小分子和不同结构类型的抑制剂。[2] 问题是：CD73会不会成为下一个IDO？这不是一句唱空CD73的判断。更准确地说，它是一个面向研发、转化医学、BD和投资人的尽调问题：如果一个免疫代谢靶点嵌在复杂的肿瘤微环境、代谢网络和免疫细胞状态之中，那么我们到底需要什么样的证据，才能相信它不是另一个“机制合理但临床失真”的故事？。图1：从 IDO 到 CD73，免疫代谢靶点的共同转化风险。 IDO 的真正教训：机制正确，不等于临床可转化复盘IDO的失败，最容易犯的错误是把它简单理解为“靶点错了”。更专业的理解应该是：IDO暴露的不是免疫代谢方向本身无效，而是免疫代谢靶点从机制到临床之间存在很长的证据断层。代谢性免疫抑制从来不是一个简单开关。它往往同时受到肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、缺氧状态、局部代谢物浓度和炎症信号的共同影响。这意味着，即使抑制某个节点能够在实验体系中改变某个代谢物水平，也不代表它一定能在患者体内重塑整个肿瘤免疫生态。IDO留下的真正教训，是行业不能把 “机制合理性”误当作“临床可转化性”。因此，当CD73成为新的免疫代谢热点时，真正值得追问的不是“腺苷通路是否重要”。这个问题的答案大概率是肯定的。更关键的问题是：在具体癌种、具体患者、具体治疗组合中，CD73是否是足以改变临床结局的驱动因素？ CD73 为什么会热：腺苷通路抓住了肿瘤免疫抑制的关键一环 CD73的吸引力，来自腺苷通路在肿瘤免疫抑制中的中心位置。在肿瘤微环境中，细胞外ATP既可以是危险信号，也可以被逐步转化为免疫抑制性代谢物。通常情况下，CD39将ATP/ADP向AMP方向转化，CD73进一步将 AMP水解为腺苷。随后，腺苷可以通过A2A receptor等受体作用于T细胞、NK细胞、MDSC、Treg、DC和巨噬细胞等免疫组分，抑制抗肿瘤免疫反应。[3] 换句话说，CD73位于ATP-CD39-CD73-腺苷-A2AR轴的关键末端步骤。它不像传统免疫检查点那样只是一组受体-配体相互作用，而是连接了代谢状态、缺氧环境、免疫细胞功能和肿瘤微环境结构。这也是CD73被看好的原因。对于已经在PD-1/PD-L1之后寻找新联用方向的行业来说，CD73似乎提供了一个很有吸引力的策略：如果 PD-1/PD-L1解除的是T细胞受体信号层面的刹车，那么 CD73抑制也许可以解除代谢层面的免疫刹车。图2：ATP-CD39-CD73-腺苷-A2AR 轴如何塑造免疫抑制微环境。但越是逻辑顺畅的故事，越容易让行业忽略其中的复杂性。CD73的问题不在于“有没有机制”。它真正的风险在于：我们是否能够证明某一个肿瘤、某一类患者、某一种联用方案，确实依赖CD73驱动的腺苷免疫抑制。这背后至少有三个问题，值得每一个CD73资产在进入临床、推进联用或进行BD交易前认真回答。第一问：这个肿瘤真的由腺苷通路驱动吗？很多CD73项目的早期叙事，都会从表达开始。某个癌种中CD73高表达；某些患者样本中腺苷相关基因集上调；CD73与预后不良相关；CD73表达与免疫抑制表型存在相关性。这些证据都重要，但它们只能说明一个问题：腺苷通路可能参与了这个肿瘤的免疫生态。它们还不能直接证明：这个肿瘤真的由CD73驱动。这一区别非常关键。因为表达不等于依赖，相关不等于驱动。 CD73可以表达在肿瘤细胞上，也可以表达在内皮细胞、癌相关成纤维细胞（CAF）和不同免疫细胞上。不同细胞来源、不同空间位置、不同肿瘤区域中的CD73，可能代表完全不同的生物学意义。2025年的CD73抑制剂综述也强调，CD73在肿瘤微环境中的作用并不局限于肿瘤细胞本身，还涉及内皮细胞、CAF、缺氧诱导、VEGF 相关血管生成以及多种免疫抑制组分。[2] 因此，在 CD73资产尽调中，真正要问的不是一句简单的“CD73 是否高表达”，而是一组更精细的问题。对BD和投资人来说，这里有一个尤其需要警惕的陷阱：最危险的不是没有 biomarker，而是把过于粗糙的biomarker当成患者分层依据。如果一个项目只证明“CD73高表达患者预后更差”，这并不足以说明CD73 抑制剂会让这些患者获益。预后biomarker和预测biomarker是两件事。前者说明患者病情可能更差，后者才说明患者更可能从某种治疗中获益。对于CD73来说，真正有价值的证据应当进一步回答：CD73是否与 CD39、A2AR、缺氧区域、免疫排斥区域和 T 细胞功能耗竭共定位？抑制 CD73之后，患者来源肿瘤体系中的 T 细胞活化、NK细胞杀伤、细胞因子释放或免疫浸润状态是否发生改变？这种改变是否能在多个患者样本中重复出现？如果这些问题没有回答，CD73表达就更像是一个“线索”，而不是一个足以支撑临床推进和资产定价的证据。第二问：抑制 CD73 是否足以改变肿瘤局部免疫状态？即使一个肿瘤确实存在腺苷通路活跃，也仍然要问第二个问题：CD73是不是那个足以撬动系统的关键节点？这是CD73与IDO最相似的风险之一。免疫代谢通路往往不是一条单行道，而是一张网络。通路存在，不等于单点抑制一定有效。 CD73并不是腺苷通路中唯一值得关注的节点。细胞外ATP通常需要先经CD39转化为AMP，再由CD73进一步生成腺苷。因此，在一个 CD73项目的尽调中，真正需要追问的不只是“CD73 是否高表达”，还包括“CD39是否共同上调”“AMP供给是否充足”“肿瘤微环境中的 ATP-AMP-腺苷流量是否真的依赖这一轴”。如果CD39活性不足，CD73高表达未必意味着腺苷生成强。反过来，如果CD39/CD73在不同细胞群或不同空间区域中错位表达，单点抑制CD73的效果也可能受到限制。换言之，CD39在这篇文章中不需要抢走CD73的主线，但它必须被作为CD73资产尽调中的上游关键变量来审视。这里尤其需要强调空间问题。腺苷通路很可能不是一个在全肿瘤组织中均匀分布的信号。它可能与缺氧、坏死边缘、血管结构、基质屏障和免疫细胞定位密切相关。外周血腺苷水平、整块组织平均表达或单一IHC指标，很难完整反映肿瘤内部真实的局部代谢生态。这也是为什么CD73的开发不能只停留在“靶点被抑制”。真正的问题是：靶点被抑制后，患者来源肿瘤微环境中的免疫系统是否真的重新进入战场。换句话说，CD73药物开发的难点，不是证明药物能抑制 CD73；而是证明抑制CD73后，肿瘤局部免疫生态发生了足够强、足够可重复、足够可解释的改变。第三问：与 PD-1/PD-L1 联用的真实协同证据在哪里？ CD73之所以被广泛关注，一个重要原因是它天然具备与PD-1/PD-L1联用的想象空间。但IDO已经提醒过行业：IO联用是一个开发假设，不是临床成功的保证。很多免疫代谢靶点都可以在机制上被包装成checkpoint inhibitor 的增敏器。问题在于，PD-1/PD-L1响应不足的患者中，究竟有多少是因为腺苷通路在发挥主导性免疫抑制？如果一个肿瘤本身是免疫荒漠型，缺少可被重新激活的T细胞，那么解除腺苷刹车未必足以产生有效杀伤。相反，如果一个肿瘤已经存在T细胞浸润，但这些T 细胞被局部腺苷信号压制，那么CD73抑制才更可能与PD-1/PD-L1 形成真正协同。这也是为什么CD73临床开发中已经出现了值得同时解读的正反两类信号。在 III 期不可切除NSCLC放化疗后巩固治疗场景中，AstraZeneca 公布的COAST II期研究显示，durvalumab联合oleclumab 相比 durvalumab单药改善PFS和ORR；中位随访11.5个月时，PFS HR为0.44，确认ORR为30%vs18%。[5] 这提示，在特定适应症、特定治疗背景和特定免疫生态中，CD73联用可能具有临床价值。但在转移性胰腺导管腺癌中，oleclumab±durvalumab联合化疗的随机Ib/II研究则给出了更审慎的结果。该研究安全性可接受，但未达到提高客观缓解率的主要疗效终点；论文也指出，未来研究应考虑biomarker-based selection。[4] 这两个案例放在一起，恰好说明CD73不是一个可以用单一叙事概括的靶点。因此，对一个 CD73 资产而言，BD尽调不应只问它的IC50、选择性、安全性窗口，也不应只问它是否已经进入PD-1/PD-L1联用。更应该问的是：它在哪类 TME 中产生协同？这种协同是否超过相加效应？是否能恢复 T 细胞杀伤、细胞因子释放和免疫浸润？是否在患者来源模型中可重复？是否有 biomarker 能区分可能响应和不响应的人群？如果这些问题没有回答，联用就仍然停留在机制想象层面。图3：CD73 资产最该追问的三个风险问题。避免下一个 IDO：从表达证据走向功能证据如果说IDO给行业留下了什么最重要的教训，那就是：免疫代谢靶点不能只靠线性证据推进。对于CD73这样的靶点，真正有价值的证据体系至少应当分成四层：表达证据、空间证据、功能证据和患者来源转化证据。这也是类器官、肿瘤微环境共培养、免疫细胞重构、空间组学和多参数功能 readout 的价值所在。对CD73来说，单纯的细胞系药效实验很难回答肿瘤微环境中的关键问题。因为腺苷通路本身就依赖局部代谢、免疫细胞状态、基质结构和空间分布。一个更接近患者真实肿瘤生态的模型，应当尽可能保留肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和代谢微环境之间的相互作用，并在药物干预后观察免疫功能是否发生可解释的改变。从研发和BD视角看，这类模型的意义不是替代临床，而是在临床之前帮助团队减少错误假设。它可以帮助回答：某一适应症是否真正存在腺苷通路依赖？CD73抑制是否足以改变患者来源TME？CD39/CD73是否需要共同考虑？联用PD-1/PD-L1、化疗或放疗是否产生真实协同？哪些 biomarker更可能预测响应，而不只是描述预后？对于TRiCBiO这类专注于类器官与肿瘤微环境模型的平台而言，CD73正是一个非常典型的转化验证场景。真正有价值的临床前模型，不应只证明“药物抑制了靶点”，而应证明 “靶点被抑制后，患者来源肿瘤微环境中的免疫功能发生了可解释、可重复、可分层的改变”。图4：CD73 转化证据金字塔。 CD73 的关键，不是热度，而是证据密度 CD73会不会成为下一个IDO？现在还没有答案，也不应该轻易给出答案。 CD73与IDO的相似之处，在于它们都拥有非常有吸引力的免疫代谢机制，也都承载了行业对IO联用的期待。但CD73与IDO的不同之处在于，行业今天已经有了更多教训，也有了更强的转化模型、空间技术和患者来源功能验证工具。真正重要的，不是提前判断CD73会成功还是失败，而是用更严格的方式审视它。对研发团队而言，问题不是CD73是否热门，而是它是否真的驱动某类患者的肿瘤免疫抑制。对BD和投资人而言，问题不是项目是否进入IO联用，而是这种联用是否建立在可重复的功能证据之上。对转化医学团队而言，问题不是有没有biomarker，而是这个 biomarker是否能真正预测药物响应。 CD73不是不能做。但它不能再只靠“靶点表达+机制合理+IO联用想象”的线性逻辑去做。热门靶点可以带来关注度，但只有足够厚、足够接近人体的转化证据，才能真正支撑临床推进和资产定价。关于 TRiCBiO / 泽维生物 TRiCBiO（泽维生物）长期聚焦患者来源类器官、全息类器官、肿瘤微环境共培养与临床前功能验证模型，致力于为创新药研发提供更接近人体肿瘤生态的组织层证据。在CD73、CD39、A2AR等免疫代谢靶点开发中，类器官与TME 共培养模型可用于辅助评估通路依赖、免疫功能恢复、联合用药窗口和潜在biomarker，为研发团队在临床前阶段识别转化风险、优化适应症选择和联用策略提供参考。如果您正在推进腺苷通路、免疫代谢或IO联用项目，欢迎与泽维生物交流更接近真实肿瘤微环境的功能验证方案。联系我们公司名称：南京泽维生物科技有限公司公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1]Epacadostat plus Pembrolizumab in Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805983 [2]Development of CD73 Inhibitors in Tumor Immunotherapy and Opportunities in Imaging and Combination Therapy. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11998006/ [3]Adenosine in cancer immunotherapy: Taking off on a new plane. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37913941/ [4]A Phase Ib/II Randomized Clinical Trial of Oleclumab with or without Durvalumab plus Chemotherapy in Patients with Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11474165/ [5]Imfinzi combined with novel immunotherapies improved clinical outcomes for patients with unresectable, Stage III non-small cell lung cancer. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-combined-with-novel-immunotherapies-improved-clinical-outcomes-for-patients-with-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer.html 长按关注泽维生物

免疫疗法

2026-05-30

·生信小猪莹

机器学习+集成对接+分子动力学：抗癌老药重获新生

在现代药物研发的漫长赛道上，最让人头疼的莫过于“大海捞针”。为了从数百万个化合物中揪出那个能治病的“神药”，科学家们往往需要耗费数年光阴和巨额资金。最近，意大利卡塔尼亚大学的研究团队甩出了一套组合拳，把机器学习、集成对接和分子动力学模拟揉在一起，造出了一个全自动的“淘金漏斗”。他们不仅把这台漏斗对准了狡猾的癌症靶点IDO1，还真就从一堆已上市的老药里，筛出了几个能打的新选手。摘要概括这项研究的核心，就是打造了一个高度可重现的层级虚拟筛选框架。研究人员先把1277个IDO1抑制剂的数据喂给了机器学习模型，让模型学会识别有效分子的骨架特征。接着，他们用这套模型对庞大的FDA已上市药物库进行初筛，挑出39个高置信度的潜力股。随后，这些分子进入了由多个IDO1晶体结构组成的“立体考场”（集成对接），最后还得在长达300纳秒的分子动力学模拟高压测试下存活。结果证明，这套层层递进的流程大幅降低了假阳性，不仅找出了Danicopan和MK-2048这两个老药新用的宝藏分子，还为整个计算药物发现领域提供了一个极其靠谱的通用模板。研究背景 IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）堪称癌细胞的“隐身斗篷”。它能分解免疫细胞赖以生存的色氨酸，顺带释放一堆抑制免疫的物质，帮肿瘤在人体内明目张胆地搞“免疫逃逸”。虽然各大药厂前赴后继地研发IDO1抑制剂，但临床结果却屡屡碰壁，连大名鼎鼎的Epacadostat联合疗法都没能挺进终点线。除了药物机制本身的复杂性，IDO1蛋白还有个特别烦人的毛病——“变脸”。它的活性口袋非常灵活，不同状态下的构象千差万别，这让传统的刚性分子对接常常看走眼，错把无效分子当成宝贝，或者漏掉真正的高手。因此，如何精准捕捉这种柔性靶点的结合模式，成了当下药物重定位的一大痛点。研究问题面对IDO1这个极其狡猾的靶点，传统的单一计算手段往往显得力不从心。首先，普通的QSAR（定量构效关系）模型很容易陷入“死记硬背”的误区，只要分子长得好看就给高分，却忽略了化学骨架的多样性，导致模型在遇到全新结构时彻底抓瞎。其次，传统的分子对接通常只拿一个静态的蛋白质晶体结构来比对，完全无视了IDO1在真实环境下的扭动和变形，这直接导致了大量的误判和高假阳性率。此外，很多筛选流程像个“黑盒子”，缺乏可解释性，且不同对接打分函数之间的偏见也难以消除。这篇文献正是为了系统性解决这些痛点，试图打破单层筛选的局限，构建一个既严谨又防作弊的层级漏斗。研究方案为了堵住传统筛选的各种漏洞，研究团队设计了一套六步走的精密方案，每一步都像是给分子做一次严格的“面试”：数据清洗与骨架拆分：把ChEMBL数据库里的IDO1数据去重清洗，并根据分子的核心骨架进行分组。这样做是为了防止模型在考试时遇到“熟人”，确保它能真正学到化学规律而不是死记硬背。机器学习模型炼成：用随机森林、XGBoost和SVM搭建集成分类器。结合SHAP分析，模型不仅给出了预测概率，还能清楚地告诉你分子的哪个部位决定了它的药效，实现了真正的透明化筛选。初筛FDA老药库：把市面上已有的几千种合法药物丢进训练好的模型里。模型会根据“适用域”判断这些药物是否在它的认知范围内，最终筛出39个最有希望的分子。多结构集成对接：不再只盯着一个蛋白质结构，而是同时拿出三个不同状态的IDO1晶体。引入GNINA深度学习打分函数，让分子在这三个结构中分别“试坐”，再用最优Z-score策略综合评判，完美规避了单一构象的偏差。共识排名与精选：光看单个分数还不够，还得看分子在不同结构中的排名稳不稳定。只有那些在各项指标中都名列前茅的“全能选手”，才能拿到进入下一轮的门票。终极分子动力学模拟：把前两名的候选分子放到全原子的物理环境中，在300纳秒的时间尺度上狂奔。观察它们能不能在动态变化的蛋白质口袋里站稳脚跟，最终确认Danicopan和MK-2048拥有极其稳定的结合姿态。研究结论与创新点经过这一番“过五关斩六将”的折腾，研究得出了几个极具启发性的结论。第一，骨架感知的机器学习确实比传统方法有眼光，它能有效避免数据泄露，在预测全新结构时表现得更加稳健。第二，多结构集成对接配合最优Z-score策略，简直是破解蛋白质“变脸”的神器，大幅提升了早期富集能力和筛选精度。第三，也是最具临床价值的发现，原本用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的Danicopan和抗病毒药MK-2048，被证实能通过抢占血红素位置，强力稳定IDO1的非活性状态，有望成为全新的抗癌辅助药物。点击下方链接-下载原文pdf a-reproducible-hierarchical-virtual-screening-framework-integrating-scaffold-aware-machine-learning-ensemble-docking.pdf 往期好文推荐【bioRxiv】细胞级虚拟筛选：CellVS-Net如何用基因网络重塑药物发现【IF=52.7】单细胞测序+虚拟筛选揭示+分子动力学模拟：髓系Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴驱动MASLD炎症性衰老的新机制【6.2 J Agric Food Chem】Python + 分子对接＋分子动力学模拟揭示米糠肽P15的双重解毒机制：从虚拟筛选到构象重塑零湿实验，全程计算机：如何用虚拟筛选、MM/GBSA和自由能图谱发一篇Scientific Reports 【Biosci Rep】网络药理学+PPI网络构建＋GO/KEGG富集分析+分子对接揭示异丙肾上腺素多靶点抑制cGAS-STING通路治疗糖尿病肾病【15.7 Nat Commun】RNA-seq + 虚拟筛选 + 分子动力学模拟：揭秘Btg2调控UFMylation加剧肝损伤，天然化合物DTA成治疗新星往期课程推荐订阅会员畅享课程超值第三期蛋白体系分子模拟超值第一期分子对接订阅第一期AI-DOCK-VS-MD-RFD3-VibeCoding

2026-05-20

·青苗学堂

从解释到干预：生物机制解释的极高幻觉率

2016年3月，复旦大学将其自主研发的IDO抑制剂全球专利（除大中华区外）授权给美国HUYA公司，潜在交易额高达6500万美元。这笔交易当时被誉为中国高校科技成果转化的里程碑，其背景是IDO靶点在肿瘤免疫治疗中炙手可热。大量顶级研究证实，IDO通过耗竭色氨酸、产生犬尿氨酸，在肿瘤微环境中强烈抑制T细胞功能，是PD-1/PD-L1之外最重要的免疫逃逸机制。临床前数据和早期临床试验（如Incyte公司epacadostat联合Keytruda的II期研究）显示出惊人的协同疗效，让整个行业相信IDO抑制剂将是PD-1药物的“黄金搭档”，市场前景巨大。然而，2018年4月，决定性的III期临床试验（ECHO-301）结果公布：epacadostat联合Keytruda一线治疗晚期黑色素瘤，未能改善无进展生存期和总生存期，疗效与Keytruda单药无异。这一失败直接导致全球IDO抑制剂研发热潮迅速退去，相关公司股价暴跌，HUYA手中的复旦专利价值也大幅缩水。失败的根本原因在于对生物学复杂性的低估。首先，肿瘤代谢网络具有强大的冗余性，抑制IDO1后，其同源酶IDO2或另一条TDO通路可能被上调，继续维持免疫抑制。其次，早期积极的II期数据可能受到小样本量、患者选择偏倚等因素影响，未能预测III期结果。更重要的是，研究缺乏预测性生物标志物来筛选潜在获益人群，导致在广泛患者中疗效信号被稀释。这笔交易并非“愚蠢”，而是在当时有限认知下，基于前沿科学、积极临床信号和巨大市场潜力所做的合乎逻辑的高风险投资。其失败成为肿瘤免疫治疗领域一个代价高昂但至关重要的教训：它深刻揭示了从实验室到临床的转化之难，警示行业对单一热门靶点需保持理性，对复杂生物系统需怀有敬畏，并推动了后续研发向更精细、更基于生物标志物的策略转变。新药研发是一场漫长且充满风险的“闯关游戏”，每一期临床试验都是一道高淘汰率的关卡。最终获批上市，则必须满足监管机构设定的严格标准。临床试验各阶段的“失败率”（成功率1/10）根据行业权威报告（如BIO、Biomedtracker等）的统计数据，从临床I期到最终获批的总体成功率仅为7.9%–12.69%，这意味着每10个进入临床的新药，最终只有不到1个能成功上市。各阶段的具体成功率（可视为“生存率”）如下表所示：临床阶段主要目的成功率备注与挑战 I期初步评估安全性、耐受性及药代动力学。 60% – 70% 主要失败原因为不可接受的毒性或糟糕的药代动力学特性。 II期初步探索有效性，并进一步评估安全性。 30% – 40% “死亡之谷”，失败率最高。主要原因是疗效未达预期，或发现新的安全性问题。2024年数据显示，约31%的II期试验被终止。 III期大规模确证性试验，最终验证有效性和安全性。 50% – 60% 失败代价最大。主要原因是未能证明优于现有标准疗法（优效性）或安慰剂（优效或非劣效），或出现重大安全性问题。肿瘤药物III期失败率（约48%）显著高于非肿瘤药物（约29%）。总体（I期→批准）从进入临床到最终获批上市。 7.9% – 12.69% 综合了各阶段失败风险。肿瘤药物总体成功率（约5.1%）低于非肿瘤药物（约11.9%）。关键洞察：II期是淘汰率最高的阶段，因为它首次在患者中检验药物的疗效假设。而III期的失败虽然发生率略低于II期，但因其规模大、耗资巨，对公司的打击最为沉重。新药获批走向市场的“必要条件” 无论在中国（NMPA）、美国（FDA）还是其他主要监管辖区，新药获批的核心条件万变不离其宗，即必须通过完整、严谨的申报资料，向监管机构证明以下三点：有效性：拥有充分、可靠的临床试验数据（尤其是关键的III期确证性试验），证明该药物对目标适应症具有明确的治疗作用。数据需能回答“是否有效？”、“效果有多大？”、“对哪些人群有效？”等问题。安全性：药物的获益必须大于风险。需要提供从临床前到所有临床阶段的安全性数据，证明在拟定用法用量下，药物的已知和潜在风险是可接受、可管理的。质量可控性：药品的生产工艺稳定、可靠，能持续生产出符合既定质量标准的产品。这涉及原料、生产过程、质量控制等全链条，必须符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求。为了证明以上三点，药企需要提交一份庞大的申请档案（如美国的NDA/BLA，中国的上市许可申请），其中包含：非临床研究资料：药理学、毒理学等数据。临床研究资料：全部临床试验的报告，包括方案、统计分析和结果。药学资料：药物成分、结构、制造工艺、质量控制标准等。拟定的药品说明书：明确标注适应症、用法用量、警告、不良反应等信息。监管机构（如FDA的CDER）会组织多学科团队对全部资料进行严格审评，并可能对生产现场进行核查。只有当审评员确信药物的效益大于风险，且质量有保证时，才会予以批准。总结新药研发是一条“九死一生”的道路，II期临床是最大的“滤网”，而最终的上市许可则是建立在有效性、安全性和质量可控性这三大基石之上。极高的失败率与极严的获批标准，共同构成了现代创新药研发的高门槛与高价值。

100 项与艾卡哚司他相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11049	艾卡哚司他	L01XX58	DB11717

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
复发性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-27
转移性尿路上皮癌	临床3期	美国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	日本	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	丹麦	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	法国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	德国	Incyte Corp.	2017-12-22
转移性尿路上皮癌	临床3期	匈牙利	Incyte Corp.	2017-12-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03532295 (CTIM-23, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	51	Radiation therapy+Bevacizumab+Retifanlimab (Regimen A: Retifanlimab+RT+bevacizumab)	選簾艱製糧範淵選築淵 = 壓齋齋淵網餘鏇憲憲夢顧遞淵鬱簾願鬱艱憲憲 (鏇遞夢獵鏇積餘艱觸齋, 製構積鹽齋衊遞齋製繭 ~ 簾壓膚糧築憲顧糧鹹繭) 更多	-	2025-08-07
				Radiation therapy+Bevacizumab+Epacadostat+Retifanlimab (Regimen B: Retifanlimab+RT+bevacizumab+epacadostat)	選簾艱製糧範淵選築淵 = 簾構蓋憲鬱顧鑰醖膚觸顧遞淵鬱簾願鬱艱憲憲 (鏇遞夢獵鏇積餘艱觸齋, 鹹範糧鹽鑰蓋簾積衊襯 ~ 鏇選憲鏇顧醖製選鏇願) 更多
NCT03493945 (QuEST1, CTgov)	临床1/2期	局部晚期恶性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤	59	castration+M7824+BN-Brachyury (Phase IIA Dose Expansion (Dose Exp.), Cohort 2, Arm 2.1A)	遞構襯顧餘糧夢鬱餘構 = 壓醖壓憲簾襯觸顧獵遞艱淵顧獵鬱餘繭繭鑰製 (廠襯願獵蓋壓淵積糧餘, 鏇鏇顧觸選憲簾餘鏇範 ~ 壓鬱積選鹹齋膚鹽鹽襯) 更多	-	2025-06-08
				N-803+N803+M7824+BN-Brachyury (All Participants in Phase IIA Dose Expansion and Phase IIB Dose Expansion)	遞構襯顧餘糧夢鬱餘構 = 壓築顧積膚製鹽觸顧選艱淵顧獵鬱餘繭繭鑰製 (廠襯願獵蓋壓淵積糧餘, 鹽觸製鑰顧餘製遞鹽鬱 ~ 廠鹽鹹願選獵範蓋鹹壓) 更多
NCT03414229 (CTgov)	临床2期	恶性纤维组织细胞瘤 \| 平滑肌肉瘤 \| 血管肉瘤 ... 更多	30	Pembrolizumab+Epacadostat (UPS, Liposarcoma or Pleomorphic Liposarcoma)	憲範齋範廠壓淵選餘糧 = 蓋餘膚構簾簾繭膚壓鏇餘製窪鏇網醖衊願範鬱 (餘襯鹹顧鬱憲積積獵膚, 範齋廠簾鹹簾範夢膚製 ~ 壓選網憲襯遞襯選餘淵) 更多	-	2025-05-02
				Pembrolizumab+Epacadostat (Leiomyosarcoma)	憲範齋範廠壓淵選餘糧 = 膚簾獵餘膚鏇鹹獵鏇積餘製窪鏇網醖衊願範鬱 (餘襯鹹顧鬱憲積積獵膚, 憲鬱選獵繭構製鹹衊願 ~ 積衊窪襯蓋蓋鏇餘艱醖) 更多
NCT04586244 (Optimus, CTgov)	临床2期	肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	30	Epacadostat+Retifanlimab (Epacadostat 600 mg BID + Retifanlimab 500 mg Q4W)	觸淵選獵醖願艱製艱夢 = 鬱網願築網襯遞繭鑰築築鏇夢醖壓衊餘壓壓蓋 (獵網顧鬱淵製醖蓋廠艱, 糧齋膚構蓋壓鹹艱壓鏇 ~ 淵夢膚網鹹築齋憲廠鏇) 更多	-	2025-03-10
				Retifanlimab (Retifanlimab 500 mg Q4W)	壓鬱膚選鏇廠積齋鹹鬱(鹹遞艱簾積鏇範鏇範廠) = 築選鏇餘鹹獵鹹蓋淵膚鏇築襯範選糧窪獵憲窪 (鹽鬱壓觸窪積艱夢獵餘, 0.9332) 更多
NCT03374488 (ECHO-303 \| KEYNOTE-698, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	晚期尿路上皮癌二线	42	Epacadostat 100 mg BID plPembrolizumabmab	範鏇構醖製獵窪蓋鹹築(範簾窪齋鬱窪構簾餘鏇) = 淵簾鏇蓋壓憲遞鹹簾夢蓋網窪構鑰鏇鑰餘積壓 (積廠廠齋憲窪鏇構鹽鹹, 16.35 ~ 48.11) 更多	积极	2024-07-25
				Placebo plPembrolizumabmab	範鏇構醖製獵窪蓋鹹築(範簾窪齋鬱窪構簾餘鏇) = 壓廠衊構襯積選製顧蓋蓋網窪構鑰鏇鑰餘積壓 (積廠廠齋憲窪鏇構鹽鹹, 4.67 ~ 29.50) 更多
NCT03322540 (Pubmed) 人工标引	临床2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌一线 PD-L1	154	pembrolizumab0Epacadostat	憲構觸顧選觸餘鏇積蓋(鑰膚窪鹹獵築範選夢餘) = 鏇遞鏇築鏇製鏇積淵鬱醖鑰選鹽願蓋鬱壓繭製 (網觸壓簾鹹襯觸醖壓觸, 22.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				pembrolizumab	憲構觸顧選觸餘鏇積蓋(鑰膚窪鹹獵築範選夢餘) = 憲鏇壓鏇鹽範鹽遞獵築醖鑰選鹽願蓋鬱壓繭製 (網觸壓簾鹹襯觸醖壓觸, 28.0 ~ 50.8) 更多
NCT03322566 (ECHO-306/KEYNOTE-715, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 tumor proportion score \| tumor histology	178	Epacadostat-Pembrolizumab-Chemotherapy	襯鬱繭壓繭夢壓願遞鏇(蓋觸簾鑰繭鬱積製顧齋) = 遞繭顧遞顧憲願顧獵觸糧衊艱遞壓憲繭糧獵獵 (觸製夢積築鏇鬱網鹽鏇, 17.7 ~ 36.7) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo-Pembrolizumab-Chemotherapy	襯鬱繭壓繭夢壓願遞鏇(蓋觸簾鑰繭鬱積製顧齋) = 鹽鏇顧醖壓艱膚構觸範糧衊艱遞壓憲繭糧獵獵 (觸製夢積築鏇鬱網鹽鏇, 34.1 ~ 55.9) 更多
NCT03358472 (KEYNOTE-669/ECHO-304, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	头颈部鳞状细胞癌	89	Pembrolizumab plus epacadostat	獵糧餘淵廠壓鏇選鑰鹽(齋糧積製廠憲餘願顧糧) = 構繭艱獵築築鬱築餘觸獵獵繭餘糧壓憲獵選鏇 (繭遞艱簾齋淵夢製衊窪, 17 ~ 49) 更多	积极	2024-07-25
				Pembrolizumab monotherapy	獵糧餘淵廠壓鏇選鑰鹽(齋糧積製廠憲餘願顧糧) = 構鬱鹹襯醖衊築醖構構獵獵繭餘糧壓憲獵選鏇 (繭遞艱簾齋淵夢製衊窪, 6 ~ 46) 更多
NCT03361865 (ECHO-307/KEYNOTE-672, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	尿路上皮癌一线 circulating kynurenine levels	93	Epacadostat plus Pembrolizumab	積齋獵簾餘淵餘鬱衊鏇(顧簾壓淵簾構築製醖襯) = 醖膚遞觸糧遞襯願簾選膚淵選壓簾繭鏇齋憲顧 (顧積選醖醖衊齋鬱積鏇, 22.46 ~ 55.24) 更多	不佳	2024-07-25
				Placebo plus Pembrolizumab	積齋獵簾餘淵餘鬱衊鏇(顧簾壓淵簾構築製醖襯) = 窪鹹選築鏇繭廠窪遞網膚淵選壓簾繭鏇齋憲顧 (顧積選醖醖衊齋鬱積鏇, 15.33 ~ 43.67) 更多
NCT03260894 (KEYNOTE-679/ECHO-302, Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌一线	129	Pembrolizumab plus epacadostat	淵遞築觸醖憲膚築鹽繭(鑰淵鏇鏇顧簾醖積壓淵) = 襯鏇繭築鏇顧獵鹹獵糧廠製鏇簾鹹遞鹹顧窪製 (衊艱壓構鑰蓋築積製醖, 20.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				Sunitinib or pazopanib	淵遞築觸醖憲膚築鹽繭(鑰淵鏇鏇顧簾醖積壓淵) = 艱餘醖繭夢鏇範積憲鹹廠製鏇簾鹹遞鹹顧窪製 (衊艱壓構鑰蓋築積製醖, 18.6 ~ 41.8) 更多